CZ20032225A3 - Farmaceutická formulace - Google Patents

Farmaceutická formulace Download PDF

Info

Publication number
CZ20032225A3
CZ20032225A3 CZ20032225A CZ20032225A CZ20032225A3 CZ 20032225 A3 CZ20032225 A3 CZ 20032225A3 CZ 20032225 A CZ20032225 A CZ 20032225A CZ 20032225 A CZ20032225 A CZ 20032225A CZ 20032225 A3 CZ20032225 A3 CZ 20032225A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bicalutamide
enteric polymer
solid dispersion
type
patient
Prior art date
Application number
CZ20032225A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Bateman
Julie Cahill
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0104749A external-priority patent/GB2372444A/en
Priority claimed from SE0102572A external-priority patent/SE0102572D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20032225A3 publication Critical patent/CZ20032225A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické formulace obsahující bicalutamid a enterický polymer mající hodnotu pKa rovnou 3 až 6. Vynález se rovněž týká denní farmaceutické dávky bicalutamidu poskytnuté takovou formulací. Navíc se vynález týká použití takového enterického polymeru v pevné disperzi s bicalutamidem za účelem zvýšení biodostupnosti bicalutamidu, omezení variability koncentrace bicalutamidu v plazmě jednotlivých pacientů a léčení rakoviny prostaty nebo/a snížení rizika rakoviny prostaty u pacientů.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní antiandrogenový bicalutamid je racemátem 4'-a',a',a-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidinu, který je uveden na trh společností Astra-Zeneca pod obchodním označením Casodex. Patentový dokument EP-100172 popisuje 4 '-ot', α', a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin (uvedený v EP-100172 jako 4-kyano-3-fluormethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilin) jako osmou sloučeninu v tabulce příkladu 6. Odpovídající struktura je ilustrována vzorcem I
F (I) • · • ·
Bicalutamid může být použit při léčení rakoviny prostaty. Vlastnosti a použitelnost bicalutamidu jako antiandrogenu byly popsány v B J A Furr a kol., Urology, 1996, 47 (dodatek ΙΑ) , 13-25, a G J C Kolvenbag a kol., Urology, 1996, 47 (dodatek ΙΑ), 70-79.
Bicalutamid se používá v konvenční orální tabletové formě (například jako denní monoterapeutická dávka 150 mg) při léčení rakoviny prostaty u mužů. Biodostupnost bicalutamidu pro pacienta se do určité míry stanoví na základě rozpouštěcí rychlosti a rozpustnosti této účinné látky v gastrointestinálním traktu, přičemž uvedené vlastnosti ovlivňují absorpci účinné látky sliznicemi gastrointestinálního traktu. Relativní biodostupnost bicalutamidu pro řadu formulací může být stanovena určením ploch pod křivkou (AUC, Area Under Curve) grafu, ve kterém je vynesena závislost koncentrace bicalutamidu v plazmě v závislosti na čase uplynulém od podání bicalutamidu. V důsledku suboptimální rychlosti rozpouštění a suboptímální míry rozpouštění účinné látky lze u jednotlivých pacientů pozorovat různou biodostupnost bicalutamidu podaného v konvenční tabletové formě. Tento jev bývá stručně označován jako mezipacientní variabilita. To může mít za následek suboptimální účinnost léčení pacienta. Kromě toho je v tomto případě omezena maximální systemická expozice dosažitelná po podání konvenční tablety, neboť při konvenčních tabletových dávkách přesahujících 150 mg zde dochází k výraznému zhoršení biodostupnosti bicalutamidu. U konvenční tabletové dávky vyšší než 300 mg se již nedosahuje žádné další významné zvýšení systemické expozice.
Bylo by proto žádoucí rozšířit terapeutický potenciál bicalutamidu zvýšením biodostupnosti uvedené účinné látky nebo/a snížením mezipacientní variability koncentrace • · • ·· · bicalutamidu, čehož by se dosáhlo snížením mezipacientní variability absorpce bicalutamidu.
Taková zvýšená biodostupnost by mohla být užitečná pro snížení denní dávky bicalutamidu při dosažení stejné míry biodostupnosti jako v případě použití konvenční formulace.
Možným příznivým důsledkem dosažení relativně vyšší biodostupnosti by rovněž mohla být možnost rozšířit léčení i na pokročilejší stádia rakoviny prostaty, které jsou zatím neléčitelné za použití konvenčních formulací. To by mohlo být užitečné například pro léčení pacientů s metastázující rakovinou prostaty při monoterapeutické terapii (což znamená ne v kombinaci s analogickou terapií LHRH nebo s chirurgickou kastrací).
Další výhodou by rovněž bylo žádoucí snížení mezipacientní variability koncencetrace bicalutamidu, ke kterému by došlo v důsledku snížení mezipacientní variability absorpce bicalutamidu. To be umožnilo předpověditelnost režimu léčení a zvýšení jednotnosti léčení pacientů.
Patentový dokument EP-0988863 se obecně zabývá zvýšením biodostupnosti málo rozpustných účinných látek. Bicalutamid zde není specifiyky uveden. Popsané řešení spočívá v poskytnutí formulace obsahující ve vodě nerozpustný komplex účinné látky a ve vodě nerozpustného iontového polymeru. K tomu není zapotřebí žádná specifická skupina polymerů, přičemž polymer muže být kationtovým nebo aniontovým polymerem, avšak musí mít molekulovou hmotnost vyšší než asi 80 000 D a teplotu přechodu do skelného stavu vyšší nebo rovnou asi 50 °C.
• .. ·· ·· ··. ···· ···· ··«· · · · • ·· ···· · · * ·· ··· ·· ··· · · • · · ···· ····
... ·· ·· ·· ·· ··
Patentový dokument EP-1027886 se rovněž obecně zabývá zvýšením biodostupnosti málo rozpustných účinných látek. Ani zde není bicalutamid specificky uveden. Navržené řešení spočívá v poskytnutí formulace obsahující málo rozpustnou účinnou látku a polymer. Posledně uvedený polymer může být zvolen z mnoha možných polymerů za předpokladu, že má teplotu přechodu do skelného stavu alespoň rovnou 100 °C měřenou při 50% relativní vlhkosti. Z tohoto použití jsou explicitně vyloučeny některé enterické polymery (například polymery HPMCP zahrnující produkty HP-50, HP-55 a HP-55S), poněvadž je zde vysvětleno, že všechny takové polymery absorbují po ustavení 50% relativní vlhkosti dostatečné množství vody k tomu, že jejich příslušné teploty přechodu do skelného stavu klesnou pod 100 °C. Vyloučen je rovněž další enterický polymer hydroxypropylmethycelulozoacetát-sukcinát (HPMCAS) v případě, že je použit samotný.
Cílem vynálezu je zlepšit konvenční formulaci bicalutamidu zlepšením výše diskutovaného terapeutického potenciálu bicalutamidu.
Podstata vynálezu
Vynález splňují výše uvedený cíl poskytnutím farmaceutické formulace pro mukózní podání pacientovi, přičemž tato formulace obsahuje bicalutamid v pevné disperzi s enterickým polymerem majícím hodnotu pHa rovnou 3 až 6. Předpokládá se, že bude použit jeden takový polymer nebo směs takových polymerů.
Vynález rovněž poskytuje mukózně aplikovatelnou denní farmaceutickou dávku bicalutamidu podanou pacientovi za účelem léčení nebo/a omezení rizika rakoviny prostaty, přičemž tato • · • · • · · · ·· ·· dávka činí 25 až 1000 mg bicalutamidu v pevné disperzi s enterickým polymerem majícím hodnotu pKa rovnou 3 až 6.
Další předmět vynálezu se týká použití enterického polymeru majícího hodnotu pKa rovnou 3 až 6 v pevné disperzi s bicalutamidem při výrobě léčiva mukózně aplikovatelného pacientovi k dosažení
a) zvýšení biodostupnosti bicalutamidu u pacienta nebo
b) léčení nebo/a snížení rizika rakoviny prostaty u pacienta. Jak bude vysvětleno dále, znamená snížení rizika rakoviny prostaty omezení rizika opětovného výskytu (recidivy) rakoviny prostaty u pacienta.
Kromě toho se vynález týká použití enterického polymeru majícího hodnotu pK& rovnou 3 až bicalutamidem při výrobě mukózně podaného pacientovi k dosažení v pevné disperzi s aplikovatelného léčiva snížení mezípacíentní variability koncentrace bicalutamidu v plazmě.
Popis obrázků na výkresech
Na připojených výkresech
-obr.l graficky znázorňuje rozpouštění bicalutamidu z různých pevných disperzních formulací obsahujících enterické polymery (50 mg bicakutamidu v 900 ml média).
Legenda k obr.l:
kroužky - konvenční bicalutamidová tabletová formulace, přerušovaná čára - HPMCP HP-55S, kosočtverce - EUDRAGIT L100, čtverečky - HPMCAS AQOAT LG.
• · · · · ·
obr.2 graficky znázorňuje rozpouštění z různých pevných disperzních formulací obsahujících enterické nebo neenterické polymery (50 mg bicalutamidu v 900 ml média)
Legenda k obr.2:
kosočtverce - HPMVP PHARMACOAT 606, čtverečky - METOLOSE 60SH 50cp, trojúhelníčky - PEG4000, křížky - PLA:PEG[ 2kD:2kD] , přerušovaná čára - HPMCP PP-55S, kroužky - konvenční bicalutamidová tabletová formulace obr.3 graficky znázorňuje rozpouštění bicalutamidu z pevných disperzních formulací (50 mg bicalutamidu v 900 ml média) obsahujících bicalutamid s HP-55S v různých hmotnostních poměrech.
Legenda k obr.3:
následující údaje uvádějí hmotnostní poměry bicalutamid:HP-55S;
kosočtverečky - 1:5, čtverečky - 1:4, trojúhelníčky - 1:3, křížky - 1:2, kroužky - 1:1, přerušovaná čára - konvenční bicalutamidová tabletová formulace.
obr.4 graficky znázorňuje plazmové profily po podání bicalutamidových formulací psům (n=6, dávka bicalutamidu 450 mg); vertikální úsečky ukazují pacientní variabilitu.
*· > « ·· • »♦ ·
Legenda k obr.4:
spojitá čára - pevná disperze bicalutamidu a HP-553 ve hmotnostim poměru 1:3, přerušovaná čára - konvenčbí bicalutamidová formulace.
Vynálezci se rozhodli zkoumat pevné disperzní formulace jako možný prostředek vedoucí ke zvýšení teraputického potenciálu bilacutamidu. Cílem bylo zvýšit terapeutický potenciál dosažením zvýšení biodostupnosti bicalutamidu nebo/a snížením mezipacientní variability koncentrace bicalutamidu v plazmě.
Dosavadní stav techniky uvádí použití velkého počtu polymerů v pevných disperzích za účelem obecného zvýšení biodostupnosti účinných látek. Vynálezci nyní s překvapením zjistili, že terapeutický potenciál může být zvýšen formulováním bicalutamidu v pevné disperzi specificky s enterickým polymerem majícím hodnotu pKa rovnou 3 až 6. Dále uvedená neomezující příkladová část ukazuje, že takového zvýšení terapeutického potenciálu bicalutamidu se nedosáhne za použití ostatních polymerů.
Pro povlékání farmaceutických tablet, kapslí a granulí určených ke slisování do tablet nebo použitých jako náplň kapslí se konvenčně používají různé materiály. V tomto ohledu lze odkázat na publicaci Schroeter L.C., Coating of Tablets, Capsules and Pills, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 13.vydání, 1965, str.604, ve které je popsáno více než 60 enterických povlakových materiálů. Tyto materiály zahrnují povlakové materiály (například karnaubský vos, kyselina stearová a parafin), které počítají s erozí v intestinálním traktu, a enterické polymery, které mají odolat destruktivnímu účinku žaludeční tekutiny a mají se desintegrovat v íntestinálním traktu. Enterické polymery jsou definičně citlivé na pH a mají ionizovatelné kyselé skupiny. K ionizaci a tedy ke zvýšené rozpustnosti dochází v íntestinálním traktu, takže uvedené polymery jsou v podstatě nerozpustné při hodnotě pH žaludeční tekutiny (pH 1 až 3,5), avšak rozpouštějí se při hodnotě pH intestinální tekutiny. Specifické enterální polymery použitelné v rámci vynálezu jsou enterickými polymery, které mají hodnotu pHa rovnou 3 až 6. V jednom příkladném provedení je spodní hranice tohoto rozmezí rovna 3,5, 4 nebo 4,5. V jiném příkladném provedení je horní hranice uvedeného rozmezí rovna 5 nebo 5,6.
Odborník v daném oboru zná, že hodnota pKa může být stanovena pomocí Henderson-Haselbachovy rovnice, mající následující tvar:
pKa = pH - log(koncentrace neionizovaného polymeru-koncentrace ionizovaného polymeru)
Při pH o dvě jednotky nižším než pKa bude ionizováno pouze asi 1 % kyselých skupin a polymer bude málo rozpustný v žaludeční tekutině. Tou měrou, jak hodnota pH roste, roste i procentický podíl ionizovaných kyselých skupin, takže když pH překročí pK& o dvě jednotky, je ionizováno přibližně 100 % kyselých skupin a polymer bude ve střevě rozpustný.
V rámci jednoho provedení se polymer zvolí z množiny zahrnuj ící:
hydroxypropylmethylcelulozoacetát-sukcinát (HPMCAS), hydroxypropylmethylcelulozoacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulozoacetát, hydroxypropylmethylcelulozosukcinát, ·· · ♦ Λ * · ♦ • ·
4» ·»
Ί 9 9 · • « · * • · · · « * · · · ♦ * ·» *· ♦»·* ♦ ί» · * · · • ♦ » • · · · • r ·· kopolymer kyseliny methakrylové, polyvinylacetát-ftalát (PVAP), celulozoacetát-ftalát (CAP), methylcelulozoacetát-ftalát, ethylcelulozoacetát-ftalát, hydroxypropylcelulozoacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulozoftalát (HPMCP), hydroxypropylcelulozobutyrát-ftalát, hydroxypropylcelulozoacetát-ftalát-sukcinát, hydroxypropylmethylcelulozotrimellitát, celulozoacetát-trimellitát (CAT), methylcelulozoacetát-trimellitát, ethylcelulozoacetát-trimellitát, hydroxypropylcelulozoacetát-trimellitát, hydroxypropylmethylcelulozoacetát-trimellitát, hydroxypropylcelulozoacetát-trimellitát-sukcinát, celulozopropionát-trimellitát, celulozobutyrát-trimellitát, celulozoacetát-tereftalát a celulozoacetát-isoftalát.
Použitý výraz hydroxypropylmethylcelulozoftalátový polymer nebo HPMCP je pro odborníka v daném oboru známý jako výraz klasifikují skupinu polymerů, které sdílí stejné základní strukturní znaky a hypromellozoftalát, celulózu,
2-hydroxypropylmethyl, HP-55, HP-55S a HP-50 zahrnují takové polymery jako methylhydroxypropylcelulozoftalát, hydrogen-1,2-benzendikarboxylát, jakož i komerčně dostupné polymery (které jsou komerčně dostupné přímo u Ltd., Japonsko společnosti Shin-Etsu Chemical Industry Co., nebo u autorizovaných distributorů)
Výhodně má hydroxypropylmethylcelulozoftalátový polymer molekulovou hmotnost (Mw) v rozmezí od 20 do 200 kDa, například • · · · • · ·
v rozmezí od 80 do 130 kDa. V rámci jednoho provedení je molekulová hmotnost Mw nižší než 150 kDa nebo menší než 100 kDa. Produkty HP-50, HP-55 a HP-55S jsou polymery, které jsou známé z literatury a které jsou v široké míře používané jako enterické povlaky pro orální formulace. Produkt HP-55 má molekulovou hmotnost Mw 84 kDa. Produkt HP-55S má molekulovou hmotnost Mw rovnou 132 kDa. Produkt HP-50 má molekulovou hmotnost Mw 78 kDa. Produkt HP-50 je rozpustný při hodnotě pH větší nebo rovné 5, zatímco produkt HP-55 a produkt HP-55S jsou rozpustné při hodnotě pH větší nebo rovné 5,5. V rámci jednoho provedení je bicalutamid v pevné disperzi s alespoň jedním polymerem zvoleným z množiny zahrnující HP-50, HP-55 a HP-55S. Takto je zřejmé, že může být použita i směs dvou nebo více polymerů HPMCP.
HPMCAS (obchodní název AQOAT; tento polymer je komerčně dostupný přímo u společnosti Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd, Japonsko nebo u autorizovaných distributorů) je dostupný v následujících kvalitách: AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG a AS-HG. Produkty AS-L jsou rozpustné při hodnotě pH vyšší nebo rovné 5,5, produkty AS-M jsou rozpustné při hodnotě pH vyšší nebo rovné 6,0 a produkty AS-H jsou rozpustné při hodnotě pH vyšší nebo rovné 6,5. V rámci jednoho provedení je bicalutamid v pevné disperzi s alespoň jedním polymerem zvoleným z množiny zahrnující HPMCAS-polymerní produkty AS-L, AS-M a AS-H. Takto se tedy předpokládá i použití směsí dvou nebo více těchto polymerů HPMCAS.
Kopolymer kyseliny methakrylové je zcela polymerovaným kopolymerem kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové. Kopolymer je dostupný v kvalitě A (obchodní označení EUGRAGIT K100; tento produkt je komerčně přímo dostupný u společnosti Rohm Pharma nebo u autorizovaných distributorů) a v kvalitě B (obchodní označení EUDRAGIT S 100).
• · • ·
Obě uvedené kvality se liší poměrem volných karboxylových skupin k esterovým skupinám, v důsldku čehož mají tyto dva typy produktu různé profily rozpustnosti. Typ A má uvedený poměr přibližně rovný 1:1 a je rozpustný při hodnotě pH vyšší nebo rovné 6. Typ B má uvedený poměr přibližně rovný 1:2 a je rozpustný při hodnotě pH vyšší nebo rovné 7. Jiná kvalita (EUDRAGIT L 30 D-55) je rozpustná při hodnotě pH vyšší nebo rovné 5,5.. V rámci jednoho provedení je bicalutamid v pevné disperzi s alespoň jedním kopolymerem kyseliny methakrylové. Takto se předpokládá i použití směsi dvou nebo více takových polymerů (například použití produktů A a B) .
Produkt PVAP je rozpustný při hodnotě pH vyšší nebo rovné 5 a je komerčně dostupný přímo u společnosti Colorcon lne. nebo u autoritovaných distributorů.
Produkt CAP (tento produkt je komerčně dostupný u společnosti FMC Corporation jako součást práškového produktu AQUATERIC) je rozpustný při hodnotě pH vyšší nebo rovné 6,5.
Produkt CAR je komerčně dostupný u společnosti Eastman Fine Chemicals, Curych, Švýcarsko.
Výhodným hmotnostním poměrem bicalutamidu k enterickému polymeru je poměr pohybující se od 1:0,25 do 1:10. Výhodněji je spodní hranice tohoto rozmezí rovna 1:0,5, 1:0,75 nebo 1:1. Výhodně je horní hranice uvedeného rozmezí rovna 1:3 nebo 1:5. Nejvýhodněji má uvedený poměr hodnotu pohybující se v rozmezí od 1:1 do 1:3.
• · » « • · * · · 4 * · · « «· ftft
V rámci jednoho předmětu vynálezu vynález poskytuje mukózně aplikovatelnou farmaceutickou dávku bicalutamidu pro léčení nebo/a snížení rizika rakoviny prostaty pacientů, přičemž tato dávka činí 25 až 1000 mg bicalutamidu v pevné disperzi s enterickým polymerem majícím hodnotu pH& rovnou 3 až 6. Výhodně tato dávka má horní hranici rovnou 900 mg, 800 mg, 750 mg, 600 mg, 500 mg, 450 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg, 150 mg, 125 mg, 100 mg, 75 mg nebo 50 mg bicalutamidu. V rámci jednoho provedení tato dávka činí 150 nebo 450 mg bicalutamidu.
V uvedené formulaci nebo dávce mohou být obsaženy i další pomocné látky. Tak například tato formulace nebo dávka může obsahovat alespoň jedno plnivo, pojivo, desintegrační činidlo nebo/a mazivo.
Vhodná plniva zahrnují například laktózu, cukr, škroby, modifikované škroby, mannitol, sorbitol, anorganické soli, deriváty celulózy (například mikrokrystalická celulóza, celulóza), síran vápenatý, xylitol a laktitol.
Vhodná pojivá například zahrnují polyvinylpyrrolidon, laktózu, škroby, modifikované škroby, cukry, arabskou gumu, guarovou gumu, pektin, vosková pojivá, mikrokrystalickou celulózu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, kopolyvidon, želatinu a alginát sodný.
Vhodná desintegrační činidla například zahrnují natriumkroskarmelózu, krospovidon, polyvinylpyrrolidon, škrobglykolát sodný, mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
• · • · · *· ·· • · • fc · fc · · • · · · · · ·· fcfc ·· ··
13
Vhodná maziva například zahrnují stearát hořečnatý,
kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, stearát vápenatý,
talek, karnaubský vosk, hydrogenované rostlinné oleje,
minerální olej, polyethylenglykoly a stearylfumarát sodný.
Dodatečné konvenční pomocné látky, které mohou být obsaženy v uvedené formulaci nebo dávce, zahrnují konzervační činidla, stabilizátory, antioxidační činidla, silikové modifikátory tečení, antiadhezní přísady a kluziva.
Další plniva, pojivá, desintegrační činidla, maziva a dosatečné pomocné látky, které mohou být použity v rámci vynálezu, jsou popsané v publikaci Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. vydání; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. vydání 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3. vydání 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences, 2%. vydání 2000.
Výhodně bude bicalutamid přítomen v množství 1 až 80 % hmotnosti, a výhodně v množství 1 až 50 % hmotnosti, výhodněji v množství 2 až 25 % hmotnosti nebo v množství 2 až 1,5 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost pevné disperze.
Výhodně bude alespoň jedno plnivo přítomno v množství 1 až 70 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
Výhodně bude alespoň jedno pojivo přítomno v množství 2 až 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
Výhodně bude alespoň jedno desintegrační činidlo přítomno v množství 1 až 10 % hmotnosti a zejména v množství 4 až 6 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
Je třeba uvést, že určitá pomocná látka může současně působit jako pojivo nebo plnivo nebo jako pojivo, plnivo a desintegrační činidlo. Typicky kombinované množství plniva, pojivá a desintegračního činidla činí například 1 až 90 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
Výhodně bude alespoň jedno mazivo přítomno v množství 0,5 až 3 % hmotnosti a zejména v množství 1 až 2 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost formulace nebo dávky.
Výhodně bude alespoň jedno smáčedlo přítomno v uvedené pevné disperzi v množství 0,1 až 5 % hmotnosti, výhodněji v množství 1 až 2 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost pevné disperze. Přítomnost smáčedla poskytuje další zlepšení ve zvýšení terapeutického potenciálu dosaženého v rámci vynálezu. Příklady vhodných smáčedel zahrnují dodecylsulfát sodný (laurylsulfát sodný), dokusát sodný, polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin, například polysorbaty 20, 40, 60 a 80, polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje, například produkt Cremophor RH40, a poloxamery.
Způsoby přípravy disperzí jsou známé a typicky zahrnují stupeň rozpuštění účinné látky a polymeru ve společném rozpouštědle a stupeň odpaření rozpouštědla. Rozpouštědlo může být rutinně zvoleno podle použitého polymeru a zvolené preparativní metody. Příklady použitelných rozpouštědel zahrnují aceton, aceton/dichlormethan, methanol/díchlormethan, aceton/voda, aceton/alkohol, dichlormethan/ethanol nebo • * ·; ·.-· · · · ♦ ♦ · • ·♦ ···· · · • · · · · ·· · * · · ethanol/voda. V případě produktu HP-50 mohou být například použita posledně uvedená čtyři rozpouštědla. V případě produktu HPMCAS mohou být například použity jako rozpouštědlo aceton, methanol, ethanol/voda a methylenchlorid/ethanol. V případě kopolymerů kyseliny methakrylové může být například jako rozpouštědlo použit isopropylalkohol·. V případě polyvinylacetátu může být jako rozpouštědlo použit methanol, ethanol, aceton/methanol, aceton/ethanol a methanol/methylenchlorid. V případě produktu CAP mohou být jako rozpouštědla například použity ether/alkoholy, ketony (například aceton), estery a cyklické ethery. Způsoby odpaření rozpouštědla zahrnují odpaření v rotační odparce, sušení rozprašováním, lyofilizaci a odpaření ve filmové odparce. Mohou být použity i další způsoby, jakými jsou například rozpouštědlem indukované srážení, změnou pH indukované srážení, sprejové vymražení a superkritické fluidní techniky (jako například technika označovaná zkratkou SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluid).
Když se zde uvádí výraz pevná disperze, přihlašovatel nevylučuje možnost, že určitý podíl bicalutamidu může být rozpuštěn v použitém polymeru, přičemž přesná velikost tohoto podílu, pokud existuje, bude záviset na zvoleném specifickém enterickém polymeru nebo na zvolených specifických enterických polymerech.
Ve formulacím podle vynálezu může být alespoň část bicalutamidu přítomna v amorfní formě v pevné disperzi s enterickým polymerem. Poskytnutí části bicalutamidu v amorfní formě poskytuje dodatečnou výhodu, poněvadž ještě dále zvyšuje rozpustnost a rychlost rozpouštění bicalutamidu, čímž se ještě dále zlepší terapeutický potenciál dosažený v rámci vynálezu. Skutečnost, zda účinná látka je přítomna v amorfní formě či nikoliv, může být určena konvenční termální analýzou. V rámci • ·· ·
jednoho provedení je alespoň 25 % bicalutamidu přítomného ve formulaci v amorní formě. Výhodněji toto množství činí alespoň 30 %, 40 %, 50 %, 75 %, 90 %, 95 % nebo 99 %.
V rámci nejvýhodnějšího provedení je 100 % bicalutamidu přítomného ve formulaci v amorfní formě.
Uvedené formulace a dávky jsou aplikovatelné mukózně, tj. aplikovatelné na sliznice za účelem jejich absorpce těmito siiznicemi. Pro dosažení takové aplikace zahrnují vhodné způsoby podání inhalační podání, jakož i orální, intranasální a rektální podání. Obzvláště výhodné je orální podání. Podle způsobu podání bude ošetřujícím lékařem zvoleno použití tablet nebo jiné formy formulace.
Bicalutamid je vhodný pro dosažení antiandrogenního účinku tím, že tato sloučenina blokuje účinek androgenu u pacientů. Tento antiandrogenní účinek je využitelný při léčení rakoviny, například rakoviny prostaty. Specifickými příklady rakoviny prostaty jsou pokročilá rakovina prostaty a časná rakovina prostaty. Uvedený antiandrogenní účinek může být využit i v rámci profylace s cílem omezit riziko výskytu rakoviny prostaty u pacientů nebo recidiv rakoviny prostaty (například po prostatektomii nebo terapii ozařováním). Tento účinek by mohl být zejména využit u mužů predisponovaných k rakovině prostaty. Konvenčními metodami pro klasifikování pacientů podle jejich náklonnosti k rakovině prostaty jsou například sledování výskytu rakoviny v rodině pacienta a měření v průběhu času specifických krevních proteinů, mezi které patří například prostatový specifický antigen PSA. Další možnost využití antiandrogenního účinku v rámci vynálezu je léčení nemagních onemocnění prostatové žlázy, mezi které patří například benigní prostatová hyperplasie nebo hypertrofie, a léčení akné.
• · • ·· ·
Pacientem může být osoba mužského pohlaví, například dospělá osoba mužského pohlaví, i když se předpokládá léčení i ostatních savců.
Příklady provedení vynálezu
Vyhodnocení in vitro různých pevných disperzních formulací
Vynálezci formulovali pevnou disperzi bicalutamidu s reprezentativními enterickými polymery majícími hodnotu pKa v rozmezí od 3 do 6 (v tomto případě HPMCP HP-55S, EUDRAGIT L100 a HPMCAS AQOAT LG) a srovnali tyto formulace s konvenční tabletovou formulací bicalutamidu a rovněž (za použití HPMCP HP-55S jako reprezentativního enterického polymeru) s pevnými disperzemi, ve kterých je použito několik odlišných neenteríckých polymerů (polyethylenglykol (PEG) 4000, PLA:PEG [ 2kD:2kD] (polylaktid:methoxypolyethylenglykol [ 2kD:2kD] ), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) PHARMACOAT 606 a METOLOSE 60SH 50cp) s bicalutamidem. Všechny formulace mají hmotnostní poměr bicalutamid:polymer rovný 1:5. Tyto formulace byly vyhodnoceny s cílem stanovit jejich příspěvek ke zlepšení terapeutického potenciálu bicalutamidu za použití rozpouštěcího testu in vitro.
Rovněž byla vyhodnocena účinnost pevných disperzí s měnícím se hmotnostním poměrem bicalutamid:HP-55S.
Příprava pevných disperzních formulací ·· » « ·· ·· ··· ·
Pevné rovný 1:5 disperze mající hmotnostní poměr bicalutamid:polymer byly připraveny následujícím způsobem.
Přímo v baňce s kulatým dnem bylo odváženo 0,5 g bicalutamidu a 2,5 g polymeru a obsah baňky byl rozpuštěn v 80 ml směsi acetonu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:1. Rozpouštědlo bylo potom odehnáno v rotační odparce. Formulace byla uložena do vakuové sušárny a sušena za hlubokého vakua při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin.
Formulace byla potom z baňky odstraněna a potom za sucha mleta ve Fritchově mlýnu. Následně byla formulace sušena za hlukokého vakua při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin.
Při přípravě formulaci mající jiný hmotnostní poměr než 1:5 byly hmotnosti a objemy použitých složek příslušným způsobem modifikovány.
Rozpouštěcí test in vitro
a) Pevná disperze s enterickými polymery verš. pevná disperze s neenterickými polymery
Formulace odváží do tvrdé želatinové kapsle (množství ekvivalentní 50 mg účinné látky) a rozpouští v 900 ml média [buď 0,25% roztok dodecylsulfátu sodného nebo pufr s pH=6,5) po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C (rychlost otáčení lopatek míchadla 75 otáček za minutu). Potom se odebere 5 ml vzorek pomocí plastové injekční stříkačky po
5, 10, 20, 30, 45 a 60 minutách. Každý ze vzorků byl odstřeďován při teplotě místnosti po dobu 15 minut a potom analyzován vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií za použití následujících podmínek:
• · · « 9 <
• · · 9 1 ♦· ·« eluční soustava kolona:
detekční vlnová délka:
průtok:
teplota:
nástřik:
doba retence:
směs 58 % ACN, 42 % vody a 0,2 % kyseliny mravenčí,
15cm Luna 5μτη, vnitřní průměr 3 mm (s chráničem),
270 nm, ml/min, teplota místnosti, μΐ, přibližně 2 minuty.
Obr.l a obr.2 ukazují výsledky rozpouštěcího testu in vitro provedeného za použití různých pevných disperzí. Jak je patrné z obr.l bylo dosaženo převedení 100 % bicalutamidu do roztoku v případě pevných disperzí HPMCP HP-55S, EUDRAGIT L100 a HPMCAS AQOAT LG, přičemž supernasycení trvalo po celých 60 minut testu (což znamená, že nebylo pozorováno žádné srážení účinné látky), což je významné zlepšení oproti konvenční tabletě. Naproti tomu výsledky (obr.2) získané pro pevnou disperzi PLA:PEG ukazují, že v tomto případě nedošlo k žádnému zlepšení oproti konvenční tabletové formulaci. Rovněž pevná disperze PEG4000 se ukazuje být mnohem horší ve srovnání s formulacemi obsahujícími enterické polymery (obr.2), kdy bylo dosaženo pouze převedení 40 % bicalutamidu do roztoku. Navíc obr.2 ukazuje, že u pevných disperzí s produktem METOLOSE 60SH 50cp a HPMC PHARMACOAT 606 bylo dosaženo pouze převedení 58 % resp. 70 % bicalutamidu do roztoku.
b) Pevné disperze s měnícím se poměrem bicalutamid:HP-55S
99
9 « * ·· • · ♦ • 9 9
9 • ♦ ♦ ·
Byly připraveny pevné disperze s hmotnostními poměry bicalutamid:HP-55S 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 a 1:5. Tyto disperze byly potom testovány v rámci rozpouštěcího testu a získané výsledky jsou graficky uvedeny na obr.3. Pro účely srovnání byl proveden rozpouštšcí test i s konvenční tabletovou formulací bicalutamidu.
Jak je to patrné z obr. 3, bylo u všech formulací obsahujících HP-55S dosaženo 100% převedení bicalutamidu do roztoku, přičemž stav supernasycení trval po celou 60 minutovou dobu trvání testu. Tyto výsledky jsou výrazně lepší než výsledky získané pro konvenční tabletovou formulaci bicalutamidu.
Vyhodnocení in vivo
Psům v režimu půstu (n=6) byly podány orální dávky bicalutamidu (ekvivalentní 450 mg) . Dávkovacími formulacemi byly konvenční tabletová formulace CASODEX a pevná disperze obsahující bicalutamid a HP55S ve hmotnostním poměru 1:3. Tato pevná disperze byla připravena výše uvedeným způsobem, avšak rozpouštědlo bylo odehnáno sušením rozprašování a nikoliv v rotační odparce. Po každé orální dávce bylo psům podáno 20 ml vody. Pokusným zvířatům byly před dávkou a po dávce odebírány vzorky v časech 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 144 a 168 hodin. Tyto vzoky byly odstřeďovány při 3000 otáček za minutu a plazma byla převedena do hladkých krevních ampulí a takto přechovávána při teplotě -20 °C až do okamžiku provedení analýzy. Vzorky byly analyzovány za použití vhodné extrakční metody a následné analýzy LC-MS.
···· ·♦ ··
Souhr farmakokinetických parametrů
Formulace Cpmax(gg/ml) Tmax(h) AUC (ng/h/ml)*
Pevná disperze s HP-55S 13 30 1504+309
Konvenční formulace 5 30 500+405
*) AUC od 0 do 144 hodin
Tyto údaje stejně jako obr.4 ukazují, že biodostupnost bicalutamidu je vyšší v případě pevných disperzí, ve kterých je použit enterický polymer HP-55S. Ve skutečnosti meření AUC ukazují pro pevnou disperzi s HP-55S hodnoty, které jsou téměř třikrát vyšší než hodnoty získané pro konvenční tabletovou formulaci. Kromě toho hodnota Cmax pro pevnou disperzi s HP-55S je skoro trojnásobkem hodnoty získané pro konvenční tabletovou formulaci. Navíc je mezipacientní variabilita koncentrace bicalutamidu v plazmě nižší v případě pevné disperze s HP-55S oproti konvenční tabletové formulaci (tato nižší variabilita vyplývá zejména ze srovnání hodnoty AUC 309/1504 ng/h/ml pro pevnou disperzi s HP-55S a hodnoty AUC 405/500 ng/h/ml pro konvenční tabletovou formulaci).

Claims (19)

1. Farmaceutická formulace pro mukózni podání pacientovi, vyznačená tím, že obsahuje bicalutamid v pevné disperzi s enterickým polymerem majícím hodnotu pKa rovnou 3 až
6.
2. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje enterický polymer zvolený z množiny zahrnuj ící hydroxypropylmethylcelulozoacetát-sukcinát (HPMCAS), hydroxypropylmethylcelulozoacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulozoacetát, hydroxypropylmethylcelulozosukcinát, kopolymer kyseliny methakrylové, polyvinylacetát-ftalát (PVAP), celulozoacetát-ftalát (CAP) , methylcelulozoacetát-ftalát, ethylcelulozoacetát-ftalát, hydroxypropylcelulozoacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulozoftalát (HPMCP) , hydroxypropylcelulozobutyrát-ftalát, hydroxypropylcelulozoacetát-ftalát-sukcinát, hydroxypropylmethylcelulozotrimellitát, celulozoacetat-trimellitát (CAT), methylcelulozoacetát-trimellitát, ethylcelulozoacetát-trimellitát, hydroxypropylcelulozoacetát-trimellitát, hydroxypropylmethylcelulozoacetát-trimellitát, hydroxypropylcelulozoacetát-trimellitát-sukcinát, celulozopropionát-trimellitát, celulozobutyrát-trimellitát, ··· · celulozoacetát-tereftalát a celulozoacetát-isoftalát.
3. Farmaceutická formulace podle nároku 2, vyznačená tím, že enterický polymer je zvolen z množiny zahrnující HPMCp typu HP-50, HPMCP typu HP-55, HPMCP typu HC-55S, HPMCAS typu AS-LF, HPMCAS typu AS-MF, HPMCAS typu AS~HF, HPMCAS typu AS-LG, HPMCAS typu AS-MG, HPMCAS typu AS-HG, kopolymer kyseliny metakrylové typu A a kopolymer kyseliny methakrylové typu B.
4. Farmaceutická formulace podle nároku 3, vyznačená tím, že enterický polymer je zvolen z množiny zahrnující HPMCP typu HP-55S, HPMCAS typu AS-LG a kopolymer kyseliny methakrylové typu A.
5. Farmaceutická formulace podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že hmotnostní poměr bicalutamidu k enterickému polymeru činí 1:0,25 až 1:10.
6. Farmaceutická formulace podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že pevná disperze obsahuje smáčedlo.
7. Denní farmaceutická dávka bicalutamidu mukózně aplikovatelná pacientovi pro léčení nebo/a snížení rizika rakoviny prostaty u pacienta, vyznačená tím, že obsahuje 25 až 1000 mg bicalutamidu v pevné disperzi s enterickým polymerem majícím hodnotu pKa rovnou 3 až 6.
•Μ ·«♦♦
8. Denní farmaceutická dávka podle nároku 7, vyznačená tím, že enterickým polymerem je enterický polymer definovaný v některém z nároků 2 až 4.
9. Denní farmaceutická dávka podle nároku 7 nebo 8, vyznačená t í m, že hmotnostní poměr bicalutamidu k enterickému polymeru je roven 1:0,25 až 1:10.
10. Denní farmaceutická dávka podle některého z nároků 7 až 9, vyznačená tím, že pevná disperze obsahuje smáčedlo.
11. Pevná disperze enterického polymeru majícího hodnotu pKa rovnou 3 až 6 s bicalutamidem pro použití jako léčivo.
12. Pevná disperze podle nároku 11, vyznačená tím, že enterickým polymerem je enterický polymer definovaný v některém z nároků 2 až 4.
13. Pevná disperze podle nároku 11 nebo 12, vyznačená tím, že obsahuje smáčedlo.
14. Použití enterického polymeru majícího hodnotu pKa rovnou 3 až 6 v pevné disperzi s bicalutamidem pro výrobu léčiva mukózně aplikovatelného pacientovi a určeného pro zvýšení biodostupnosti bicalutamidu u pacienta.
15. Použití enterického polymeru majícího hodnotu pK rovnou 3 až 6 v pevné disperzi s bicalutamidem pro výrobu léčiva mukózně aplikovatelného pacientovi a určeného pro snížení mezipacientní variability koncentrace bicalutamidu v plazmě.
16. Použití enterického polymeru majícího hodnotu pKa rovnou 3 až 6 v pevné disperzi s bicalutamidem pro výrobu léčiva mukózně aplikovatelného pacientovi a určeného pro léčení nebo/a omezení rizika rakoviny prostaty u pacienta.
17. Použití podle některého z nároků 14 až 16, při kterém se léčivo poskytuje jako denní dávka bicalutamidu a obsahuje 25 až 1000 bicalutamidu.
18. Použití podle některého z nároků 14 až 17, při kterém hmotnostní poměr bicalutamidu k enterickému polymeru činí 1:0,25 až 1:10.
19. Použití podle některého z nároků 14 až 18, při kterém pevná disperze obsahuje smáčedlo.
CZ20032225A 2001-02-27 2002-02-22 Farmaceutická formulace CZ20032225A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104749A GB2372444A (en) 2001-02-27 2001-02-27 A pharmaceutical formulation comprising bicalutamide and a hydroxypropylmethylcellulose polymer
SE0102572A SE0102572D0 (sv) 2001-07-19 2001-07-19 Pharmaceutical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032225A3 true CZ20032225A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=26245766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032225A CZ20032225A3 (cs) 2001-02-27 2002-02-22 Farmaceutická formulace

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20040067257A1 (cs)
EP (1) EP1368001B1 (cs)
JP (2) JP3548566B2 (cs)
KR (1) KR20030077042A (cs)
CN (1) CN1503662A (cs)
AR (1) AR032912A1 (cs)
AT (1) ATE307571T1 (cs)
CA (1) CA2439366A1 (cs)
CZ (1) CZ20032225A3 (cs)
DE (1) DE60206889T2 (cs)
EE (1) EE200300416A (cs)
HU (1) HUP0302847A3 (cs)
IL (1) IL157389A0 (cs)
IS (1) IS6915A (cs)
MX (1) MXPA03007641A (cs)
NO (1) NO20033785L (cs)
NZ (1) NZ527532A (cs)
PL (1) PL365746A1 (cs)
RU (1) RU2003128971A (cs)
SK (1) SK10722003A3 (cs)
UY (1) UY27186A1 (cs)
WO (1) WO2002067893A2 (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
SE0103838D0 (sv) * 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation & product
TWI355276B (en) * 2003-01-14 2012-01-01 Akira Tsuji Gastrointestinal absorption enhancer mediated by p
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions
JP4982084B2 (ja) * 2004-02-09 2012-07-25 株式会社サンギ 抗腫瘍剤
KR100539706B1 (ko) * 2005-01-25 2005-12-28 지엘팜텍 주식회사 타크로리무스 및 장용성 고분자를 함유하는 고체분산체
JP2008531531A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 方法
EP1872798B1 (en) * 2005-04-06 2013-06-05 Kabushiki Kaisha Sangi Intestinal absorptive anti-tumor agent
US7785629B2 (en) * 2005-06-21 2010-08-31 Helm Ag Bicalutamide-adsorbates, process for preparing same, and pharmaceutical compositions thereof
JP5052051B2 (ja) * 2006-06-16 2012-10-17 トーアエイヨー株式会社 腸溶性顆粒剤及びその製造方法
US20080045600A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Gawande Rahul S Bicalutamide compositions
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
WO2009038112A1 (ja) 2007-09-21 2009-03-26 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｐｙｙ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤
JP5204452B2 (ja) * 2007-10-02 2013-06-05 日医工株式会社 ビカルタミド含有製剤
JP2011503048A (ja) * 2007-11-08 2011-01-27 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤
NZ594398A (en) 2009-04-03 2014-03-28 Plexxikon Inc Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CN101987086B (zh) * 2009-08-03 2012-07-18 北京化工大学 一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法
KR20120102669A (ko) 2009-11-06 2012-09-18 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증
AU2010332797B2 (en) 2009-12-18 2015-05-28 Catalent Pharma Solutions Gmbh Pharmaceutical oral dosage form containing a synthetic oligosaccharide
CN102525876B (zh) * 2010-12-15 2014-03-12 西安力邦医药科技有限责任公司 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
CN102552103B (zh) * 2010-12-20 2013-11-20 西安力邦医药科技有限责任公司 拉米夫定固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
US9624213B2 (en) 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TWI673051B (zh) 2012-09-11 2019-10-01 美商梅維森***療法有限責任公司 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物
SG11201700849XA (en) * 2014-08-07 2017-03-30 Pharmacyclics Llc Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
ES2883187T3 (es) 2014-12-05 2021-12-07 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerosas
CN109674752B (zh) * 2016-12-15 2022-10-11 华领医药技术（上海）有限公司 葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法
MX2021012354A (es) 2019-04-11 2021-10-22 Scherer Technologies Llc R P Formulación para suministro oral de proteínas, péptidos y moléculas pequeñas con poca permeabilidad.
US11173291B2 (en) * 2020-03-20 2021-11-16 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11344526B2 (en) 2020-03-20 2022-05-31 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100172B1 (en) * 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
DK0580860T4 (da) * 1991-04-16 2005-03-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
WO1995019770A1 (en) * 1994-01-21 1995-07-27 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
US20030059471A1 (en) * 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
DE60211139T2 (de) * 2001-04-02 2007-03-01 Astrazeneca Ab Feste arzneizusammensetzung enthaltend 4'-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide und pvp
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
SE0103839D0 (sv) * 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation & product

Also Published As

Publication number Publication date
CN1503662A (zh) 2004-06-09
WO2002067893A2 (en) 2002-09-06
EP1368001A2 (en) 2003-12-10
AR032912A1 (es) 2003-12-03
JP2004143185A (ja) 2004-05-20
SK10722003A3 (sk) 2004-02-03
HUP0302847A2 (hu) 2003-12-29
RU2003128971A (ru) 2005-03-10
NO20033785D0 (no) 2003-08-26
EE200300416A (et) 2003-12-15
DE60206889D1 (de) 2005-12-01
CA2439366A1 (en) 2002-09-06
MXPA03007641A (es) 2003-12-04
HUP0302847A3 (en) 2005-05-30
JP2004521918A (ja) 2004-07-22
WO2002067893A3 (en) 2003-01-16
DE60206889T2 (de) 2006-07-27
IL157389A0 (en) 2004-05-12
NO20033785L (no) 2003-10-24
KR20030077042A (ko) 2003-09-29
NZ527532A (en) 2004-12-24
US20040067257A1 (en) 2004-04-08
EP1368001B1 (en) 2005-10-26
PL365746A1 (en) 2005-01-10
UY27186A1 (es) 2002-09-30
ATE307571T1 (de) 2005-11-15
JP3548566B2 (ja) 2004-07-28
IS6915A (is) 2003-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032225A3 (cs) Farmaceutická formulace
ES2951547T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib
CA2673334C (en) Oral extended-release composition
JP7023945B2 (ja) レナリドミドの経口用錠剤組成物
US20060058381A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising (r)-bicalitamide
WO2010144339A2 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
US20050038111A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
AU2017339246A1 (en) Delayed release pharmaceutical composition of pantoprazole and process for preparation thereof
JP2023071923A (ja) レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
WO2019131891A1 (ja) 苦味がマスキングされた薬物含有粒子及び該薬物含有粒子を含む製剤
US10898444B2 (en) Extended release multiparticulates of ranolazine
EA029586B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекций
KR20230067636A (ko) 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형
TR201801650T1 (tr) Kontrollü salim propi̇veri̇n formülasyonlari
JP2004532258A (ja) 薬剤組成物
RU2795085C2 (ru) Дозированная форма с немедленным высвобождением
AU2002232012A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
GB2372444A (en) A pharmaceutical formulation comprising bicalutamide and a hydroxypropylmethylcellulose polymer
EP4340847A1 (en) Composition of mesalazine enteric tablet formulation
AU2002336169A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising (R) -bicalutamide