JPH10245337A - 薬学的組成物 - Google Patents

薬学的組成物

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JPH10245337A
JPH10245337A JP9343471A JP34347197A JPH10245337A JP H10245337 A JPH10245337 A JP H10245337A JP 9343471 A JP9343471 A JP 9343471A JP 34347197 A JP34347197 A JP 34347197A JP H10245337 A JPH10245337 A JP H10245337A
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nimesulide
piperine
nsaid
bioavailability
composition
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JP9343471A
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Amarjit Singh
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Rajesh Jain
ジャイン ラジェシュ
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Panacea Biotec Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＮＳＡＩＤおよびその誘導体のバイオアベイ
ラビリティーを向上させる、ピペリン、その代謝生成
物、構造類似体、または異性体と、少なくとも１つのＮ
ＳＡＩＤとを含む組成物を提供する。 【解決手段】 非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）
またはその誘導体、特にシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ
（ＣＯＸ−ＩＩ）および／またはリポオキシゲナーゼを
選択的に阻害することにより、その活性を示すカテゴリ
ーに属する非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）また
はその誘導体のバイオアベイラビリティーを向上させる
新規な組成物が開示される。組成物は、薬物の公知の組
成物と比較した場合に、臨床的に有意な、向上したバイ
オアベイラビリティーを有することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、非ステロイド系抗
炎症剤（ＮＳＡＩＤ）またはその誘導体、特にシクロオ
キシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）および／またはリ
ポオキシゲナーゼを選択的に阻害することにより、その
活性を示すカテゴリーに属する非ステロイド系抗炎症剤
（ＮＳＡＩＤ）またはその誘導体のバイオアベイラビリ
ティーを向上させる新規な組成物に関する。より特定す
ると、本発明は、ニメスリド、ナブメトン、テポキサリ
ン、およびフロスリドおよび／またはこれらの誘導体の
ような薬物に関する。新規な組成物は、薬物の公知の組
成物と比較した場合に、臨床的に有意な、向上したバイ
オアベイラビリティーを有することを特徴とする。より
特定すると、本発明は、ニメスリド、ナブメトン、テポ
キサリン、およびフロスリドおよび／またはこれらの誘
導体などのＮＳＡＩＤ、並びにピペリン、その代謝生成
物、構造類似体、または異性体を含む薬学的組成物に関
する。本発明はまた、本発明の方法に用いられ得るキッ
トを含む。キットは、ＮＳＡＩＤの１以上の用量および
ピペリン、その代謝生成物、構造類似体、または異性体
の１以上の用量を含む。
【０００２】バイオアベイラビリティーが向上した結
果、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体の用量が減少し、その
ため、長期の治療を必要とし、その結果薬物の費用が高
くなる関節炎などの疾病の治療代が減少する。また、治
療代が減少すると、ニメスリドなどのＮＳＡＩＤは、よ
り新しい適応症において遙かに広範囲に用いられ得る。
ＮＳＡＩＤの向上したバイオアベイラビリティーは、用
量に関連する副作用が減少するという結果になる。
【０００３】
【従来の技術】ＮＳＡＩＤの抗炎症性メカニズムは、シ
クロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の直接阻害によるプロス
タグランジン合成の減少に起因する。ＣＯＸは、２つの
形態、すなわち、ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩで存在
する（Wallace JL、Cirino G.The development of gast
rointestinal sparing NSAIDs. Trend. Pharmacol. Sc
i.、1994、15、405-406）。ＣＯＸ−Ｉは、ほとんどの
組織内に見いだされ、プロスタグランジン（ＰＧ）の生
理学的生成に関わる（Masferrer JL、Zweifel BS、Mann
ing PTら、Selective inhibition of inducible COX-II
in vivo is anti-inflammatory and non-ulcerogenic.
Proc. Natl. Acad.Sci. USA.、1994、91、3228-323
2）。胃および腎臓などの器官における有益なＰＧの阻
害は、胃の病変、腎毒性および内出血という結果になり
得る。他方、ＣＯＸ−ＩＩは、サイトカイン誘導性であ
り、炎症性細胞においてのみ発現する（Masferrer JL、
Zweifel BS、Manning PTら、Selective inhibition of
inducible COX-II in vivo isanti-inflammatory and n
onulcerogenic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.、1994、
91、3228-3232）。構成性（ＣＯＸ−Ｉ）および誘導性
（ＣＯＸ−ＩＩ）酵素の同定および分離は、有害なＣＯ
Ｘ−ＩＩを選択的に阻害し、そして有益なＣＯＸ−Ｉ酵
素は阻害しない、より新しいＮＳＡＩＤの開発につなが
った。これらのより新しいＮＳＡＩＤの例は、ニメスリ
ド、フロスリド、およびナブメトン（Insel PA、Analge
sic-Antipyretic and anti-inflammatory agents. In
Goodmanand Gilmans "The Pharmacological Basis of T
herapeutics" Hardman JG、Limbird LE (編) McGraw-HI
ll, New York、617頁）。これらの薬物は、非潰瘍発生
性GIT節約型抗炎症性薬剤として開発されている。ニメ
スリドは、解熱性および鎮痛性をも有するＮＳＡＩＤで
ある。化合物は、弱酸性であり（ｐＫａ＝６．５）、そ
の化学構造がスルホンアニリド部分を酸性基として含む
という点で他のＮＳＡＩＤと異なる（Magni E. Nimesul
ide an overview. Drug Invest 1991; 3 増補 2:1-
3）。
【０００４】ニメスリドは、化学的に以下の化学構造を
有するＮ−（４−ニトロ，２−フェノキシフェニル）メ
タンスルホンアミドである。
【０００５】
【化２】
【０００６】ＮＳＡＩＤの治療効果は、ほとんど、シク
ロオキシゲナーゼの阻害を介してプロスタグランジン合
成を阻害する能力の結果である。不運にも、この効果は
また、胃腸の不耐性につながる胃保護プロスタグランジ
ンの阻害をもたらす。ニメスリドは、インビトロで、プ
ロスタグランジン合成の比較的弱いインヒビターであ
り、様々なメカニズムを介して影響を与えると考えられ
る（Magni E. The effect of nimesulide on prostanoi
d formation. Drugs、1993、46 増補 1:10-4）。実
際、この薬物の作用のメカニズムは、以前考えられてい
たよりも複雑であり、酵素、有毒な酸素誘導体、サイト
カイン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびヒスタミン
などのプロスタグランジン以外の媒介物の生成／作用に
対する干渉を含み得る。
【０００７】ニメスリドは、一般に用いられている他の
ＮＳＡＩＤよりも良好な胃耐性を有する新規な非ステロ
イド系抗炎症剤である。主に選択的ＣＯＸ−ＩＩ阻害を
介して作用するが、さらなる作用メカニズムも想定され
ている。癌の痛みなどにおいて非常に有効であることが
判明しており、異なる痛みモデルまたは炎症モデルにお
いて、他のＮＳＡＩＤ様ジクロフェナクまたはピロキシ
カムに匹敵するか或いはこれもよりも優れている。
【０００８】ニメスリドは、経口および直腸経路を介し
て投与されており、これらの経路の場合におけるその薬
物速度論的研究は十分に文書に記録されてきた。我々の
研究グループは、経皮および注射可能な処方物を介して
ニメスリドの使用を示した。（それぞれ欧州特許出願第
９６３０４４６０．７号および同第９６３０４４６１．
５号、並びに米国特許出願第０８／６６２，７０４号お
よび同第０８／６６２，４７７号）。
【０００９】スルホンアニリドクラスのＮＳＡＩＤであ
るニメスリドの抗炎症性、鎮痛性および解熱性活性は、
多くの実験モデルおよび多くの臨床試験において示され
てきた。ニメスリドは、カラギーナン誘導性ラット足浮
腫および炎症、モルモットの紫外線誘導性紅斑、および
ラットのアジュバント関節炎などの炎症の標準の動物モ
デルにおいて、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロ
キシカム、およびイブプロフェンと同様またはそれより
も大きい力価を示した。
【００１０】ニメスリドの鎮痛性力価は、イブプロフェ
ンのそれと同様であり、マウスの酢酸ライジング試験に
おいて、インドメタシンのそれよりも小さかった。ニメ
スリドは、酵母誘導性熱を有するラットにおいて、イン
ドメタシン、イブプロフェン、アスピリン、およびパラ
セタモール（アセトアミノフェン）に対して、より優れ
た解熱力価を示した。
【００１１】ニメスリドは、インビトロでプロスタグラ
ンジン合成の比較的弱いインヒビターであり、ヒスタミ
ン放出、好中球ミエロペルオキシダーゼ経路、ブラジキ
ニン活性、腫瘍壊死因子−ａ放出、軟骨分解、メタロプ
ロテアーゼ合成、ホスホジエステラーゼタイプＩＶ阻
害、血小板凝集、および血小板活性化因子の合成に影響
を与えると考えられる。動物研究は、ニメスリドが、ア
スピリン、インドメタシン、ナプロキセン、ピロキシカ
ムおよびイブプロフェンよりも潰瘍発生度が低いことを
示唆している。ニメスリドは、ラットにおける腎プロス
タグランジン合成にほとんど影響を及ぼさないと考えら
れる。
【００１２】５０〜２００ｍｇのニメスリドを健康な成
人ボランティアに経口投与した後、１．９８〜９．８５
ｍｇ／Ｌのピーク血清濃度が、１．２２〜３．１７時間
以内に達成される。経口薬物投与で得られる値と比較す
ると、１００〜２００ｍｇのニメスリドを直腸投与した
後のピーク血清濃度は僅かに低く（２．１４〜２．３２
ｍｇ／Ｌ）、よりゆっくりと達成される（３〜４．５８
時間）。経口薬物吸収は、ほとんど完全であり、食物の
同時投与はニメスリド吸収の速度を減少し得るがニメス
リド吸収量は減少しない。薬物は血漿タンパク質に高度
に結合（９９％）しており、経口投与の後０．１９〜
０．３５Ｌ／Ｋｇの推定見かけ分布量を有する。
【００１３】ニメスリドは、いくつかの代謝生成物に、
高度に代謝され（１〜３％の用量が変化せずに尿中で排
泄される）、代謝生成物は主に尿中（〜７０％）および
糞便中（〜２０％）で***される。薬物は、遊離形態お
よび結合形態の両方で４−ヒドロキシ−ニメスリドにほ
とんど完全に生体内変換される。この代謝生成物は、化
合物の抗炎症性活性に寄与すると考えられる。４−ヒド
ロキシ−ニメスリドのピーク濃度は、０．８４〜０．０
３ｍｇ／Ｌの範囲であり、５０〜２００ｍｇのニメスリ
ドを健康な成人ボランティアに経口投与した後、２．６
１〜５．３３時間以内に達成された。４−ヒドロキシ−
ニメスリドの排出半減期は、２．８９〜４．７５時間の
範囲であり、概して親化合物のそれと同様であるか、ま
たは僅かに高い（１．５６〜４．９５時間）。
【００１４】ニメスリドの薬物速度論的プロフィール
は、子供、高齢者ボランティアおよび腎機能に中程度の
障害を有する患者において、有意に変化しなかった（ク
レアチニンクリアランスは１．８〜４．８Ｌ／時間（３
０〜８０ｍｌ／分））。腎機能に中程度の障害を有する
患者において、４−ヒドロキシ−ニメスリドの僅かな蓄
積が認められたが、この発見の臨床的重要性は不明であ
る。
【００１５】臨床試験は、経口で（ほぼ２００ｍｇ／
日）または直腸を介して（４００ｍｇ／日）投与された
ニメスリドの、様々な苦痛を伴う炎症状態の処置におけ
る、鎮痛性、抗炎症性、および解熱性効果を確立した。
上記炎症状態は、骨関節炎、腫瘍、術後の傷害、スポー
ツによる負傷、耳、鼻、および喉の障害、歯科手術、滑
液包炎／腱炎、血栓静脈炎、上気道炎症および婦人科系
障害に関する炎症状態を含む。これらの適応症におい
て、ニメスリドは、プラセボよりも効果的であり、少な
くとも、治療用用量の他のＮＳＡＩＤと同じくらい効果
的である。上記他のＮＳＡＩＤは、ピロキシカム、ケト
プロフェン、ナプロキセン、エトドラク、メフェナム
酸、ジクロフェナク、インフルム酸(influmic acid)、
フェンチアザク、フェプラゾン、およびフルルビプロフ
ェンを含む。ニメスリド治療は、能動的な処置の間に臨
床的効力に関して有意な差が見られた研究において、鎮
痛および症候性の軽減の急速な開始によって特徴づけら
れた。
【００１６】ニメスリドの溶解度を向上させ、それによ
りバイオアベイラビリティーを向上させる様々な試みが
報告されている。Pirotte Bernardら、（ＰＣＴ国際特
許出願第９５／３４５３３号)は、ニメスリドの水溶性
Ｌ−リジン塩の形成を報告している。塩は、さらにシク
ロデキストリンと複合体化された。可溶化が必要である
場合の投薬形態を形成するために、より可溶な形態が用
いられ得る。より可溶な形態は、固体投薬形態由来の、
より良好なバイオアベイラビリティーを有することが意
図される。
【００１７】Filippo Dragoの米国特許第５，２８３，
２６１号は、白内障の処置においてニメスリドを可溶化
するための、ジメチルスルホキシドの使用を報告してい
る。このアプローチは、局所的または眼(occular)の薬
物送達における使用に限られる。
【００１８】多くの研究者が、共ミリング、混練、また
はスプレー−乾燥技術などにより、様々なシクロデキス
トリンとの包接化合物を形成することによって、ニメス
リドの可溶性およびバイオアベイラビリティーが向上す
ることを報告している。以下はその例である。
【００１９】 オーストラリア特許第７，８６６，５９１号 フランス特許第２，６６２，３６０号 ＰＣＴ国際特許出願第９１／１７７７４号 ＰＣＴ国際特許出願第９４／２８０３１号 Chang, S.F.ら、（Academy of Pharmaceutical Science
s, Atlanta, Georgia1975bの会報のAbstract No. 74）
は、イヌおよびヒトのボランティア体内における、微粉
化されていないタブレットと微粉化されたタブレットと
の間のバイオアベイラビリティーの比較を報告してい
る。彼らの発見は、微粉化された処方物の場合に、有意
に高いＡＵＣ値（約２倍）およびより高いピーク血漿中
濃度を示した。
【００２０】文献を調べることにより、６世紀および紀
元前３世紀のインドの医学システムにおいて、ある種の
ハーブ、例えば、Piper longumおよびPiper nigrumが補
助剤として用いられていたことがわかった(Charakaら、
Charak Samhita, 第３版, Nirnaya Sagar Press, Bomba
y, 1991 (サンスクリット語）、Kaviraj, K.B. Sushrta
Samhita, 第２版、Chowk hamba Sanskrit Series, 第
３巻, Varanasi, India1953；Vagbmat, Ashtang Hriday
a, Chowkhamba Sanskrit Series, Varanasi, India 196
2（サンスクリット語）)。
【００２１】Boseは、抗喘息剤としてのVasakaの効力を
向上させる、長コショウ(long pepper)の特性を肯定的
に述べている(Bose, K.G.、 Pharmacopoeia Indica, Bo
se Laboratories, Calcutta, India, 1928)。
【００２２】上記ハーブの科学的使用を研究する試みに
おいて、研究グループ(Usha ZutshiおよびJ.L. Koul, I
ndian Drugs, 19(12), 476-479, 1982)は、Trikatu（Pi
pernigrum、Piper longum、およびZingiber officinali
sを同量ずつ(w/w)含む組成物）全体の、ワセリンに対す
る影響を観察した。結果は、この薬剤のバイオアベイラ
ビリティー（従って活性）が大幅に向上した。Piper lo
ngumおよびPiper nigrumは両方とも、ほとんど同等に効
果的であるが、ショウガ(Zingiber officinalis)単独で
はそのような有意な向上効果は有していない。
【００２３】最近の技術では、米国特許第５，４３９，
８９１号において、Piper longumおよびPiper nigrumの
活性成分であるピペリンが、リファンピシン、イソニア
ジド、ピラジナミド、エタンブトールおよびダプソンな
どの、ある種の抗結節性および抗ハンセン病薬剤のバイ
オアベイラビリティーを向上させることが示された。薬
物速度論的データの分析は、処方物が組成物の一部とし
てピペリンを含む場合、ピペリンを含まない処方物と比
較すると、リファンピシンのＡＵＣ平均増加率が３７．
６％であり、イソニアジドのそれが１３１％であり、ピ
ラジナミドのそれが３６％であったことを示す。米国特
許第５，４３９，８９１号に記載の発明は、治療におい
て、ピペリンを、リファンピシン、イソニアジド、ピラ
ジナミド、エタンブトールおよびダプソンのみのバイオ
アベイラビリティーエンハンサーとして用いることに限
られる。この研究において、ピペリンの、薬剤に対する
相乗活性は均一でなく選択的であることが特に言及され
ている。このことは、発明者らが、ピペリンはトルブタ
ミドなどの合成抗糖尿病性薬剤のバイオアベイラビリテ
ィーを向上させる効果を有していないという発見をした
ことに基づいた。
【００２４】米国特許第５，４３９，８９１号は、ピペ
リンが、薬剤リファンピシン、ピラジナミド、イソニア
ジド、エタンブトールおよびダプソンにおけるバイオア
ベイラビリティーエンハンサーとして有用であり得るこ
とを示している。これらはすべて、低分子量薬剤であ
り、これらの薬剤のバイオアベイラビリティーはいずれ
も、ＮＳＡＩＤ、特にニメスリドが示すような低いもの
ではない。
【００２５】Patel、Modiらの欧州特許出願第９４１１
６７３１．４号（欧州特許出願公開明細書第７０９，０
９８号（Ａ１）に対応）は、いくつかの広い薬剤カテゴ
リーに亘ってピペリンをバイオアベイラビリティーエン
ハンサーとして用いることを記載している。また、非ス
テロイド系抗炎症剤についても記載されている。しか
し、この欧州特許出願は、本発明に開示されるような新
しいクラスのＮＳＡＩＤにおけるピペリンの利用性をテ
ストしていない。Patel、Modiらが、上記欧州特許出願
において、このような実験に関して以前の刊行物も動物
データへの言及も何ら行わず、ヒトのボランティアのデ
ータを報告していることは驚くべきである。上記明細書
を詳細に検討して、本発明者らはまた、バイオアベイラ
ビリティーが向上したと報告されている薬剤の数が、こ
のような実験に必要な人間の努力および時間を鑑みると
道理に合わないと考える。
【００２６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、ＮＳＡＩＤおよびその誘導体のバイオアベイラビリ
ティーを向上させる、ピペリン、その代謝生成物、構造
類似体、または異性体と、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ
とを含む組成物を開示することにある。
【００２７】
【課題を解決するための手段】本発明の、向上した治療
効力を有する多様体を有する薬学的組成物は、活性成分
としての少なくとも１つのＮＳＡＩＤまたはその誘導
体、およびピペリンまたはその代謝産物、構造類似体、
または異性体を含み、そのことにより上記目的が達成さ
れる。
【００２８】本発明の一つの実施の形態において、ＮＳ
ＡＩＤは、ニメスリド、ナブメトン、テポキサリン(Tap
oxalin)、およびフロスリドから選択される。
【００２９】本発明の一つの実施の形態において、薬学
的組成物は、ＮＳＡＩＤまたはその誘導体、および以下
の構造式を有するピペリンを含む。
【００３０】
【化３】
【００３１】本発明のキットは、ＮＳＡＩＤまたはその
誘導体の１以上の薬学的に受容可能な用量、およびピペ
リン、その代謝産物、構造類似体、または異性体、また
はその混合物の１以上の薬学的に受容可能な用量を含
み、そのことにより上記目的が達成される。
【００３２】本発明の一つの実施の形態において、ＮＳ
ＡＩＤは、ニメスリド、ナブメトン、テポキサリン(Tap
oxalin)およびフロスリドから選択される。
【００３３】
【発明の実施の形態】ピペリン、その代謝生成物、構造
類似体、または異性体と、ＮＳＡＩＤ、特にニメスリド
またはその誘導体とを含むことにより、ＮＳＡＩＤ、特
にニメスリドおよびその誘導体の予期しないほどに向上
したバイオアベイラビリティーを有する相乗的組成物が
得られる。従って、本発明は、成分の単純な混合を含ま
ない。また、ピペリンは薬理学的特性を有していない
が、ＮＳＡＩＤ、特にニメスリドまたはその誘導体と混
合されると、ＮＳＡＩＤ、特にニメスリドに対する相乗
効果を有するという結果になり、その活性およびバイオ
アベイラビリティーを向上させることに注目すべきであ
る。
【００３４】ピペリン、すなわち（Ｅ、Ｅ）１−[５−
（１，３−ベンゾジオキシル−５−イル）−１−オキソ
−２，４−ペンタデニル]ピペリジンは、多くのコショ
ウ種の主要な成分である。これは、ほとんど、業として
培養されるPiper longum（３〜５％）またはPiper nigr
um（３〜９％）から得られる。
【００３５】ピペリンの構造式は、以下の通りである。
【００３６】
【化４】
【００３７】ピペリンおよびその代謝生成物を図１に示
す。親分子としてのピペリンおよび／またはその代謝生
成物および／またはその類似体の１以上が、薬剤のバイ
オアベイラビリティーを向上させる役割を有し得る。ピ
ペリン類似体の例は、ピペリジンリングが例えば、ＯＨ
基を含む代謝生成物のアミノ基またはエステル（例えば
Ｃ1-6アルキルエステル）により置換される誘導体であ
る。
【００３８】ピペリンは、エタノールから単斜晶プリズ
ムを形成する（融点１３０℃）。はじめは味がないが、
２〜３秒後に焼けるような感覚を誘導する。リトマスに
対しては中性である（ｐＫａ１２．２２）。ベンゼン、
クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、アルコール、および酢酸に可溶であり、水、および
石油エーテルに不溶である。
【００３９】ピペリンは、アルカリ加水分解で処理する
と、塩基のピペリジンおよび酸、すなわち、ピペリン
酸、融点２１６℃を生じる。これは、適切な条件下にお
いて２つの成分を凝縮することにより合成され得る。
【００４０】ピペリンは、以下のスペクトル特性を有す
る。
【００４１】ＵＶ（メタノール）：最大３４０ｍｕ（３
２，０００） ＩＲ（ＫＢｒ）；１６３３、１６１０、１５８０、１５
１０、１４４０、１２５０、１１９０、１１３０、１０
３０、９９５、９３０、８４２ｃｍ-1。
【００４２】ピペリンは、市販されている。さらに、ピ
ペリンは、Piper nigrum（黒コショウ）またはPiper lo
ngum（長コショウ）の含油樹脂から単離され得る。植物
(Piper nigrum)の粉末化された実は、ジクロロメタンを
用いて室温で１２時間攪拌しながら抽出される。抽出物
は、濾過され、真空中で濃縮されて、残渣がアルミナカ
ラム上で精製される。ピペリンは、石油エーテル／酢酸
エチル画分またはジクロロメタンのいずれかから得られ
得て、粗ピペリンが与えられる。純粋なピペリンは、エ
タノールからの結晶化によって得られ得る。ピペリンは
また、アルコール中の抽出、濾過および連続的結晶化に
よって、より少量で粗残渣から直接得られ得る。ピペリ
ン代謝生成物、類似体、および異性体は、合成的に調製
され得る。
【００４３】好適には、ニメスリドなどのＮＳＡＩＤ
が、体重１キロ当たり０．１ｍｇ〜６．０ｍｇで組成物
内に存在し、ピペリンが、体重１キロ当たり０．０１ｍ
ｇ〜１０．０ｍｇで組成物内に存在する。
【００４４】好適には、ナブメトンが、体重１キロ当た
り０．１ｍｇ〜５０．０ｍｇで組成物内に存在し、ピペ
リンが、体重１キロ当たり０．０１ｍｇ〜１０．０ｍｇ
で組成物内に存在する。
【００４５】実験Ｉ 新規な組成物の効果を示すために、予め決められた用量
でニメスリドとピペリンとを含む組成物を用いて、ラッ
トに対して実験を行った。実験結果を表１に示す。本発
明の組成物を実験用動物に投与する間に、バイオアベイ
ラビリティーの向上は、用量を低下させ、従って関節炎
のような長期に亘る疾病の治療費を減少させることが判
明した。また、用量に関連する副作用の減少も予想され
得る。
【００４６】組成物からのニメスリドのバイオアベイラ
ビリティーに対するピペリンの影響を証明するために、
いずれかの性の体重２００ｇア１０ｇのシロネズミを採
用した。ラットを１ケージに５匹ずつ収容して適宜、食
餌および水を供給した。
【００４７】実験の日に、ラットを１バッチ５匹ずつ、
１０バッチにランダムに入れた。４つのグループを形成
した。グループＩは、１バッチ５匹のラットを含み、薬
剤処理を受けないコントロールとして保持した。グルー
プＩＩは、各バッチに５匹ずつ４バッチのラットを含ん
だ。このグループには、ニメスリドのみを含む組成物
を、体重１キロ当たり１．８ｍｇの用量レベルで、蒸留
水中での微粉化した薬剤の懸濁液という形態で投与し
た。グループＩＩのバッチ１のラットを、処置の６０分
後にクロロホルムで麻酔してから屠殺した。バッチ２、
３および４も同様に、それぞれ処置後１２０分、２４０
分、および３６０分で屠殺した。血液を、ラットの心室
からヘパリン処理した管に収集した。
【００４８】グループＩＩＩは、５匹のラットを含む１
バッチを含む。グループＩＩＩのラットには、ピペリン
のみを、体重１キロ当たり１．０ｍｇの用量レベルで投
与した。動物を処置の１６０分後にクロロホルムで麻酔
してから屠殺した。血液を、ラットの心室からヘパリン
処理した管に収集した。
【００４９】グループＩＶは、各５匹ずつ４バッチのラ
ットを含んだ。このグループには、ニメスリドを体重１
キロ当たり１．８ｍｇの用量レベルで含み、且つピペリ
ンを体重１キロ当たり１．０ｍｇの用量レベルで含む組
成物を、蒸留水中での微粉化した薬剤の懸濁液という形
態で投与した。グループＩＶのバッチ１のラットを、処
置の６０分後にクロロホルムで麻酔してから屠殺した。
バッチ２、３および４も同様に、それぞれ処置後１２０
分、２４０分、および３６０分で屠殺した。血液を、ラ
ットの心室からヘパリン処理した管に収集した。
【００５０】血液サンプルを３７００ｒｐｍで遠心分離
し、血漿を分離した。１ｍｌの血漿にＨＣｌ ０．５ｍ
ｌを添加し、次いで２ｍｌのベンゼンで抽出した。抽出
されたベンゼンを９５℃で水浴中でエバポレートし、１
００μｌの移動相で再構成し、１０μｌをＨＰＬＣに注
入した。
【００５１】Ｃ18μBondapackを取り付けたWatersＨＰ
ＬＣを、WatersＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２５４ｎｍ）と共
に用いた。濾過した（０．２２μ）二次蒸留水中のアセ
トニトリル５０％とリン酸二水素アンモニウム５０％
（０．０１Ｍ）との混合物を移動相として用いた。
【００５２】ニメスリドのための保持時間は４．２６分
であった。不対スチューデントＴテスト（Unpaired stu
dent T test）をデータに適用した。有意水準をｐ＜
０．０５に固定した。
【００５３】グループＩの動物において、ニメスリドの
保持時間に対応するピークは見られなかった。ニメスリ
ドのみを含む組成物を投与したグループＩＩの動物にお
いて、６０分間の投与により薬剤が検出され得た。この
時点で達した血漿レベルは、血漿１ｍｌ当たり５．８ア
１．７（Ｓ．Ｄ．）ｍｇであった。統計的な有意水準
（Ｐ＜０．０５）は、処理後１２０分で達成され、血漿
中の薬剤濃度は、７．９ア２．３ｍｇ／ｍｌであった。
２４０分および３６０分後の薬剤濃度は、それぞれ４．
６ア１．４ｍｇ／ｍｌおよび２．２ア１．１ｍｇ／ｍｌで
あった。
【００５４】本研究は、有意な量のニメスリドが、ニメ
スリドのみを含む組成物を経口経路で６０分間投与する
ことにより全身性循環に達すること、および薬剤レベル
は処置後３６０分まで見られ得ることを示す。研究はま
た、ニメスリドをピペリンとともに含む組成物が投与さ
れると、平均血漿レベルは、ニメスリドのみを含む組成
物を投与した後に得られる血漿レベルに比べて、処置後
６０分後で４３％高く、１２０分後で９５％高く、２４
０分後で１１３％高く、そして３６０分後で２７２％高
いことを示す。
【００５５】本明細書で上記に提供したデータは、ニメ
スリドにピペリンを添加することにより、ニメスリドの
バイオアベイラビリティーを有意に向上させるという本
発明者らの発見を明示的に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】実験ＩＩ マウスの別のセットの実験において、ニメスリドを単独
で、およびピペリンと組み合わせて、サブ閾値用量レベ
ルで投与し、酢酸誘導性ライジング技術によりモニター
された鎮痛性活性の閾値レベルと比較した。薬物速度論
的研究もまた、ラットで行った。実験の目的は、ニメス
リドが、ピペリンと共に低用量で投与されたときに、有
意な薬理学的応答を生成し得るか否かを調べることであ
った。
【００５８】マウスの酢酸誘導性ライジングの研究設計
は以下の通りであった。
【００５９】
【表２】
【００６０】単一のテストポイントでの薬物速度論的研
究を、２グループのラットで行った。グループＩには、
ニメスリドのみを、１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し
た。グループＩＩには、ニメスリド（１０ｍｇ／ｋｇ）
をピペリン（１０ｍｇ／ｋｇ）と共に経口投与した。ラ
ットを処理後９０分で屠殺し、血液サンプルをＨＰＬＣ
で分析した。
【００６１】酢酸誘導性ライジングの結果により、非常
に驚くべき結果が得られた。６．５ｍｇ／ｋｇの用量を
越えるニメスリドは、鎮痛性活性を全く示さなかった
が、ピペリンと共に投与されると、有意な鎮痛性を示し
た。実験の結果を以下に示す。
【００６２】
【表３】
【００６３】薬物速度的研究の結果は、ピペリンがニメ
スリドのバイオアベイラビリティーを向上させたことを
実証した。ニメスリドの血漿濃度は、ピペリンと共に投
与された場合、ニメスリドのみが投与された場合に比べ
て高く、このことは組成物の治療上の鎮痛作用とうまく
相関する。
【００６４】
【表４】
【００６５】ここで、本発明を以下の実施例に照らして
説明する。
【００６６】
【実施例】 （実施例Ｉ）テポクサリンとピペリンとを含むカプセル
用の異なる組成物
【００６７】
【表５】
【００６８】（実施例ＩＩ）ナブメトンタブレット用の
異なる組成物
【００６９】
【表６】
【００７０】（実施例ＩＩＩ）ニメスリドのタブレット
とピペリンのタブレットとを含むキット用の異なる組成
物
【００７１】
【表７】
【００７２】（実施例ＩＶ）ニメスリドとピペリンとを
含むタブレット用の異なる組成物
【００７３】
【表８】
【００７４】（実施例Ｖ）ニメスリドとピペリンとを含
むカプセル用の異なる組成物
【００７５】
【表９】
【００７６】（実施例ＶＩ）ニメスリドとピペリンとを
含むタブレット（コーティング）用の異なる組成物
【００７７】
【表１０】
【００７８】（実施例ＶＩＩ）ニメスリドとピペリンと
を含む懸濁液用の異なる組成物
【００７９】
【表１１】
【００８０】上述した処方物の例は、本発明の範囲を制
限すると考えられるべきではない。実際、これらの実施
例に従って、ＮＳＡＩＤ、特にニメスリドを含む任意の
適切な又は所望の薬学的処方物が調製され得る。
【００８１】本発明の組成物は、投与に一般に用いられ
る任意の形態、すなわち飲料用溶液、使用前に希釈すべ
き濃縮飲料用溶液、柔らかいゼラチンカプセルに封入さ
れた溶液、適切な吸着剤に吸着されてタブレット、カプ
セル、および顆粒などの処方物になる溶液、経口投与の
ためにフリーズドライされた溶液、局所用溶液または注
入可能投薬形態などであり得る。
【００８２】本発明の組成物は、局所的に、経口によ
り、直腸を介して、膣を介して、非経口的に、吸入によ
り、または他の任意の従来の投与方法によって投与され
る処方物であり得る。また、当業者に公知の任意の他の
薬学的形態、例えば、発泡性タブレット、急速に溶解す
る生成物、持続性放出／制御性放出／ゼロオーダー放出
生成物などが考えられる。本発明の別の実施の形態は、
１以上の薬学的に受容可能な用量のＮＳＡＩＤまたはそ
の誘導体、またはそれと１以上の薬学的な用量のピペリ
ン、その代謝生成物、構造類似体、異性体、またはこれ
らの混合物との混合物を含むキットである。
【００８３】
【発明の効果】以上述べたように、本発明によると、Ｎ
ＳＡＩＤおよびその誘導体のバイオアベイラビリティー
を向上させる、ピペリン、その代謝生成物、構造類似
体、または異性体と、少なくとも１つのＮＳＡＩＤとを
含む組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】（Ａ）〜（Ｅ）は、ピペリンおよびその代謝生
成物の構造式を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596157986 102 Ａｓｈｏｋ Ｐｌａｚａ， 24 Ｓ ｃｈｏｏｌ Ｌａｎｅ， Ｎｅｗ Ｄｅｌ ｈｉ 110001， Ｉｎｄｉａ (72)発明者 ラジェシュ ジャイン インド国 ニューデリー 110001， スク ール レーン 24， アショック プラザ 102内

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 向上した治療効力を有する多様性を有す
    る薬学的組成物であって、活性成分としての少なくとも
    １つのＮＳＡＩＤまたはその誘導体、およびピペリンま
    たはその代謝産物、構造類似体、または異性体を含む、
    薬学的組成物。
  2. 【請求項２】 前記ＮＳＡＩＤが、ニメスリド、ナブメ
    トン、テポキサリン(Tapoxalin)、およびフロスリドか
    ら選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 ＮＳＡＩＤまたはその誘導体、および以
    下の構造式を有するピペリンを含む、請求項１に記載の
    組成物。 【化１】
  4. 【請求項４】 ＮＳＡＩＤまたはその誘導体の１以上の
    薬学的に受容可能な用量、およびピペリン、その代謝産
    物、構造類似体、または異性体、またはその混合物の１
    以上の薬学的に受容可能な用量を含む、キット。
  5. 【請求項５】 前記ＮＳＡＩＤが、ニメスリド、ナブメ
    トン、テポキサリン(Tapoxalin)およびフロスリドから
    選択される、請求項４に記載のキット。
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