BG106977A - Нови биарилкарбоксамиди - Google Patents

Нови биарилкарбоксамиди Download PDF

Info

Publication number
BG106977A
BG106977A BG106977A BG10697702A BG106977A BG 106977 A BG106977 A BG 106977A BG 106977 A BG106977 A BG 106977A BG 10697702 A BG10697702 A BG 10697702A BG 106977 A BG106977 A BG 106977A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
oct
azabicyclo
carboxamide
thiophene
furan
Prior art date
Application number
BG106977A
Other languages
English (en)
Inventor
Eifion Phillips
Richard Schmiesing
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG106977A publication Critical patent/BG106977A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4

Abstract

Изобретението се отнася до съeдинение с формула@@в която А представлява@ и@D означава кислород илисяра; Е е единична връзка, кислород, сяра или NR10; R означава водород или метил; Ar1 е 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащот нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом и нула или един серен атом; Ar2 е 5- или6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом и нула или един серен атом; или 8-,9- или 10-членна кондензирана ароматна или хетероароматна пръстенна система, съдържаща от нула до три азотни атома, от нула до един кислороден атом иот нула до един серен атом; ароматните пръстени Ar1 и Ar2 евентуално са заместени с един или три заместителя, избрани от халоген, С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 и CF3; R1, R2 и R3 са независимо C1-4 алкил, арил, хетероарил, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8 или R1 и R2 могат заедно да бъдат (CH2)jG(CH2)k, като G е кислород, сяра, NR9 или връзка;j има стойност от 2 до 4, к - от 0 до 2; R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 са независимо C1-4 алкил, арил или хетероарил; или техни енантиомери и фармацевтично приемливи соли, при условие, че: 1) ако D е кислород, Е е единична връзка и А представлява група с формула (II) и или Ar1, или Ar2 означават пиразолов пръстен, тогава всички евентуални заместители на пиразоловия пръстен са водород; 2) ако Ar1 е пиридинов пръстен, Ar2 е арилов пръстен и А представля

Description

ОБЛАСТНА ТЕХНИКАТА
Това изобретение се отнася до нови биарилкарбоксамиди или фармацевтично приемливи техни соли, методи за тяхното получаване, фармацевтични състави, които ги съдържат и тяхното използуване в терапията. Следващ предмет е предлагането на активни съединения, които са силни лиганди за никотин-ацетилхолинови рецептори (nAChRs).
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Използуването на съединения , които свързват никотин-ацетилхолинови рецептори при лечението на област от смущения, включващи намалена холинергична функция, като болест на Алцхаймер, познавателни смущения или смущения при съсредоточаване, безпокойство, депресия, прекъсване на пушене, неврозащита, шизофрения, аналгезия, синдром на Таурет и болест на Паркинсон се обсъждат в McDonald et al. (1995) “Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology“, част 5 в Годишни доклади в Медицинската химия, том 30, стр. 4150, Academic Press Inc., San Diego, СА; и в Williams et al. (1994) “Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors“, Drug News & Perspectives, том 7, стр. 205223.
ОПИСАНИЕ HA ТЕХНИКАТА
Съгласно изобретението е намерено, че съединенията с формула I:
където:
А представлява:
II
III IV
D представлява кислород или сяра;
Е представлява единична връзка, кислород, сяра или NR10;
R представлява водород или метил;
Ar1 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома;
Аг2 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома; или
8-, 9- или 10-членна кондензирана ароматна или хетероароматна пръстенна система, съдържаща от нула до три азотни атома, от нула до един кислородни атома и от нула до един серни атома;
където, когато Аг2 е незаместен фенил, Аг1 не е пиразолил; ароматните пръстени Аг1 и Аг2 евентуално заместени с един до три заместителя избрани от: халоген, СЬ4-алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 и CF3; но ако Ar1 е фенил и Ar2 е хинолинил, тогава Ar2 е заместен c 0,1, 2 или 3 заместителя, избрани от0,.4-алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3 и CO2R4;
R1, R2 и R3 са независимо един от друг С,.4-алкил, арил, хетероарил, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8 или R1 и R2 могат заедно да бъдат (CHsJjQ(CHJk, където Θ е кислород, сяра, NR9 или връзка;
j е 2 до 4;
к е 0 до 2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 са независимо един от друг С1,4-алкил, арил или хетероарил; или техни енантиомери, и техни фармацевтично приемливи соли, при условието, че:
ако D представлява кислород, Е представлява единична връзка и А представлява:
II и или Аг1 или Аг2 представляват пиразолов пръстен, тогава всички евентуални заместители на пиразоловият пръстен са водород; и ако Аг1 представлява пиридинов пръстен, Аг2 представлява арилов пръстен и А представлява
тогава всички евентуални заместители на пиридиновия пръстен ще бъдат водород; и формула I не представлява :
са силни лиганди за никотин-ацетилхолинови рецептори.
Ако не е определено по друг начин, .4-алкиловите групи посочени тук са, например метил, етил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил, третбутил, s-бутил, където сама или част от друга група могат да бъдат с права • · • ; · · ···· ···· • · ··... .. .
• · **······· , ··· ···· ··· ·· ···· ·· ·· .. ....
или разклонена верига, и С3.4-алкиловите групи могат дсъщо така да бъдат циклични, напр. циклопропил, циклобутил. Алкилови групи посочени тук могат да бъдат евентуално заместени с три халогенни атома.
Ако не е определено по друг начин, арил се отнася до фенилов пръстен, който може евентуално да бъде заместен с един до три от следващите заместители, избрани от: халоген, .4-алкил, С2.4-алкенил, С2 .4-алкинил, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, CN, NO2 и CF3.
Ако не е определено по друг начин, хетероарил се отнася до 5- или 6членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома, осигурявайки, това че пръстенът съдържа най-малко един азотен, кислороден или серен атом, който евентуално може да бъде заместен с един или повече от следващите заместители, избрани от: халоген, С, .4алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, CN, NO2 и CF3.
Ако не е определено по друг начин, халоген се отнася за флуор, хлор, бром или йод.
Фармацевтично приемливи производни, включително солвати и соли. Например, съединенияра с формула I могат да образуват соли при прибавяне на киселини, като общоприетите фармацевтично приемливи киселини, например малеинова, хлороводородна, бромоводородна, фосфорна, оцетна, фумарова, салицилова, лимонена, млечна, а-хидроксифенилоцетна, винена и метансулфонова киселини.
Предпочетени съединения от изобретението са съединения, съгласно формула I, където А представлява:
II или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения с формула I, където D представлява кислород; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения с формула I, където Е представлява проста връзка; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения с формула I, където Е представлява кислород или NR10; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения с формула I, където Аг1 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула или един азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома; или техен енантиомер и Ύ техни фармацевтично приемливи соли. Сред тях особено предпочетени са съединения, в които Аг1 представлява бензенов пръстен, фуранов пръстен или тиофенов пръстен.
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения с формула I, където Аг2 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли. Сред тях особено предпочетени са съединения, в които Аг2 представлява бензенов пръстен, фуранов пръстен, тиофенов пръстен или пиридинов пръстен.
• · ···· ···· ···· • · · ···· · · · ··· · · · · ··· ·· ···· ·· ·· · · ····
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения с формула I, в които ароматният пръстен Аг1 е заместен с -ЕАг2 и карбоксамидната или тиокарбоксамидната група, C(=D)NHA, но без следващи заместители; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения с формула I, в които -ЕАг2 и карбоксамидната или тиокарбоксамидната група, C(=D)NHA, заместители при Аг1 са разположени в 1,З-положение един спрямо друг; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения с формула I, в които Аг1 или Аг2 е заместен с нула или един заместител, избран от: халоген, С^д-алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, CN, NO2 и CF3; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съставки от изобретението също така включват съединения с формула I, където А представлява:
II
D представлява кислород;
Е представлява единична връзка;
Аг1 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула или един азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома, и най-предпочетено представлява бензенов пръстен, фуранов пръстен или тиофенов пръстен;
АГ представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома;
Ароматният пръстен Аг1 е заместен с -ЕАг2 и карбоксамидната група, C(=D)NHA, но без следващи заместители и най- предпочетено тези заместители при Аг1 са в 1,З-положение един спрямо друг;
Аг2 е заместен с нула или един заместител, избран от: халоген, .4алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, CN, NO2 , NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 и CF3; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения с формула I, където А представлява:
II
D представлява кислород;
w Е представлява кислород или NH;
Аг1 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула или един азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома, и по-предпочетено представлява бензе нов пръстен, фуранов пръстен или тиофенов пръстен;
Аг2 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома;
···· · · · · · .. .
• · ····· ·· · ··· · · · · ···* ·· ···· ·· 99 ,, ····
Ароматният пръстен Аг1 е заместен с -ΕΑι2 и карбоксамидната група, C(=D)NHA, но без следващи заместители и по- предпочетено тези заместители при Аг1 са в 1,З-положение един спрямо друг;
Аг2 е заместен с нула или един заместител, избран от: халоген, _4алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, CN, NO2 , NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 и CF3; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съставки от изобретението включват съединения, съгласно формула I, където А представлява:
II и конфигурацията на въглеродният атом в хиноклидина, към който е присъединен азотния атом е (R) и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съединения от изобретението включват: И-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)фуран-2*4» карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид); М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(3-фенилбензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид); М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид); М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид);
1Ч-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(3-(3-(Ь1-ацетиламин)фенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-флуорфенил)бензамид);
1Ч-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (З-(З-метилфенил)бензамид);
N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (3-(2-тиенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3)5-дихлорфенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (3-(4-флуорфенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[Ь]фуранил)фуран-2карбоксамид);
М(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
N - (1 -Азаб и ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (4-флуорфенил) фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5'(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
·· ·· ·· ·. 11.» .· • · · · ···· «...
·· ····· ·· , ··· ··»·*♦··* ·· .... ·· ·· .. ····
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
1\1-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифлуорметилфенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламино)фенил)-тиофен·
2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-етоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло( 2.2.2] окт-3-ил) (5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)тиофен-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3карбоксамид);
• · ···· ···· · ·· · • · · · · · · · · · ··*· ··#· •· ···· ·· ·· ·· ····
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2· карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);
N-(1-Азаб ици кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-(4-пи рид ил) тиазол-3-карбоксам и д); М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(М,М-диметиламин)фенил)-тиофен2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофеН'2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (4-фенилтиофен-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианфенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламин)фенил)-тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хидроксифенил)-тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламин)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)-тиофен-2· карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)-тиофен-2карбоксамид);
Ь1-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М,Мдиметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);
• · • ·
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-(3-формилфенил)тиофен-2карбоксамид); и
1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(хидроксиметил)фенил)тиофен-2карбоксамид).
Особено предпочетени съединения от изобретението включват следните:
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (З-(З-тиенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (З-(З-пиридил)бензамид);
(R)- N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид);
(R) - М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (3-(3-(Nацетиламин)фенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-флуорфенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окТ’3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид);
(R)- 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабииикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-флуорфенил)бензамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[Ь]фуранил)фуран-2карбоксамид);
··· · « 4 · 4·· «· *<·· «« ·· JI ·»Μ (R) - Ν - (1 -Азаб и цикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (4-п и ри д ил) фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2карбоксамид);
(R)- N - (1 -Азаб ици кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (2-фу рил) фу ран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)фуран2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифлуорметилфенил)фуран2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло{2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетидамино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-етоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)фуран-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил) (5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- !М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3карбоксамид);
·· ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· ·· ·· 16 , ,, ···· ···· • · ·· · · · • · · ··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ···· (R) - Ν - (1 -Азаб и ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (4-п и ри д ил) тиазол-3карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(М,М-диметиламин)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2· карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4'Пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенил1иофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло( 2.2.2] окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);
(R)- Ь1-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- Щ1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламин)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хидроксифенил)-тиофен-2карбоксамид);
(R)· М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(3-пиридиламин)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло{2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)-тиофен
2-карбоксамид);
. 1?
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- N-(1-A3a6nuMKAo[2.2.2]oKT-3-HA)(5-(3-(N,Nдиметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2карбоксамид); и (R) - N - (1 -Азаб и ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (3(хидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид); и техни фармацевтично приемливи соли.
Сред тези съединения са следните съединения от изобретението, които са по-специално предпочетени (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (3-фенилбензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(Мацетиламин)фенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[Ь]фуранил)фуран-2карбоксамид);
• · • ·
18·
• ·
(R) - N -(1 -Азаб и ци кло( 2.2.2] окт-3-ил) (5- (4-п и рид ил) фу ран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-1иетоксифенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- N-(1 -Азаб ицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(4-флуорфенил)фу ран-2карбоксамид);
(R)- N-(1 -Азаб ици кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-(2-нафтил)фуран-2карбоксамид);
(R)- N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-(3-метилфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- 1\1-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло{ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]о1<т-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R) - N - (1 -Азаб и ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (4- (2-пи рид ил) тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)фуран-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифлуорметилфенил)фуран2-карбоксамид);
• · • · • · • · (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-етоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)фуран-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(М,1Ч-диметиламин)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R) - М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2карбоксамид);
(S) - М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
·· · ···· · · · • · · · · · · ··· · · * · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· (S)- М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламин)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло{2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хидроксифенил)-тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло{2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламин)тиофен-2карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)-тиофен2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(хидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
и техни фармацевтично приемливи соли.
Сред тези съединения, следните съединения от изобретението са най-специално предпочетени (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
··· ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· (R)- N - (1 -Азаб и ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (З-п и ри д ил) фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)фуран2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифлуорметилфенил)фуран2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламино)фенил)· тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
• · • · • · · ···· · · · ·· ···· ·· ·· ♦♦ ···· (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианфенил)тиофен-2· карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хидроксифенил)-тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3(хидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
и техни фармацевтично приемливи соли.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Методи за получаване
В реакционните схеми и текста, които следват по-долу, ако не са определени по друг начин А, Е, Аг1 и Аг2 са, както са дефинирани по-горе във формула I.
Съединенията с формула I, в които Е представлява проста връзка могат да бъдат получени, съгласно схематично представените методи на Схема I.
• · • ·
I, D=S, E= проста връзка η
АГ2-М
VII ----►
I, d=O, E= проста връзка
Ik
Ar—Άγ2
XI
X
VIII
Схема 1
Съединения c формула I, в които D представлява кислород и Е представлява проста връзка могат да бъдат получени от съединения с формула VI, където J представлява халогенен или OSO2CF3 заместител в положението на пръстен Аг1, при който се образува връзката с пръстен Аг2, посредством взаимодействие с подходящо органометално съединение с формула VII в присъствието на подходящ органометален катализатор и разтворител. Подходящи съединения с формула VII включват борни киселини, в които М представлява В(ОН)2 и органокалаени съединения, в които М представлява подходяща триалкилстанилова група, например триметилстанил или три-нбутилстанил. Подходящи органометални катализатори включват комплекси на паладий (0), например тетра(трифенилфосфин)паладий(0) или комбинация оттри(бензилиденацетон)дипаладий(0) и подходящ триарилфосфинов или триариларарсинов лиганд, например трифенилфосфин, три(орто-толил)фосфин или трифениларсин. Подходящи разтворители включват инертни етерни разтворители, например 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофуран или ·· ·· ·· ·· 74 ·· • ·· · · ·· · · · · ··· · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····
1,4-диоксан, или алкохоли, като етанол, или техни смеси. Ако съединението с формула VII е борна киселина е предпочетено присъствието на подходяща база в допълнение към другите реагиращи вещества. Подходчщи бази включват натриев карбонат, цезиев карбонат и бариев хидрооксид. Реакцията се провежда при температура от 0 - 120°С и предпочетено при температура от 60 - 120°С.
Съединения с формула I, в които D представлява кислород и Е представлява проста връзка могат също така да бъдат получени от органометални съединения с формула VIII чрез взаимодействие със съединение с формула IX, в което J представлява халоген или OSO2CF3 в присъствието на подходящ органометален катализатор и разтворител. Подходящи съединения с формула VIII включват борни киселини, в които М представлява В(ОН)2 и органокалаени съединения, в които М представлява подходяща триалкилстанилова група, например триметилстанил или три-н-нутилстанил. Подходящи органометални катализатори включват комплекси на паладий(О), например тетра(трифенилфосфин)паладий(0) или комбинация от три(дибензилиденацетон)дипаладий(0) и подходящ триарилфосфинов или триариларсинов лиганд, например трифенилфосфин, три(орто-толил)фосфин или трифениларсин. Подходящи разтворители включват инертни етерни разтворители, например 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофуран или 1,4-диоксан, или алкохоли, като етанол, или техни смеси. Ако съединението с формула VIII е борна киселина, присъствието на подходяща база в допълнение към останалите реагиращи вещества е предпочетено. Подходящи бази включват натриев карбонат, цезиев карбонат и бариев хидроксид. Реакцията се провежда при температура от 0 - 120°С и предпочетено при температура от 60 - 120°С.
Съединения с формула I, в които D представлява кислород и Е представлява проста връзка могат също така да бъдат получени от съединения с формула X чрез взаимодействие със съединение с формула XI, в което L представлява подходяща напускаща група, при използуване на подходящ • · • · • · ··· ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· метод за ацилиране. Подходящи напускащи групи L включват: ОН, халоген, Оалкил, Оарил, ОСОАлкил, ОСОАрил. Подходящ метод за ацилиране включва обработка на съединение с формула X със съединение с формула XI при 0 - 120°С в подходящ разтворител. Присъствието на база или, когато Y - ОН, може да бъде необходимо свързващо вещество за протичане на реакцията. Подходящи бази включват: 4-(1Ч,М-диметиламин)пиридин, пиридин, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин. Предпочетената база е Ν,Ν-диизопропилетиламин. Подходящи свързващи вещества, когато L = ОН включват: карбодиимиди, например 1,3-дициклохексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил-3-етилкарбодиимид хидрохлорид; фосфониеви реактиви, например бензотриазол-1-илокситри(диметиламин)фосфониев хексафлуорфосфат или бензотриазол-1-илокситрипиролидинфосфониев хексафлуорфосфат; и урониеви реагенти, например о-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Предпочетено свързващо вещество е о-бензотриазол-1-ил-М,М,Н’,М’-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Подходящи разтворители за взаимодействието включват N.Nдиметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран или хлороформ. Предпочетен разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Предпочетено взаимодействието се провежда при температура от 0 - 50°С и най-предпочетено при температура от 20 - 30°С.
Съединения с формула I, в които D представлява сяра и Е представлява проста връзка могат да бъдат получени от съединения с формула I, където D представлява кислород и Е представлява проста връзка чрез взаимодействие с подходящ сулфид в подходящ разтворител. Предпочетените сулфиди са фосфорни сулфиди, по-специално 4-метоксифенилтионфосфинсулфид димер (“Реагент на Лавесон“) и дифосфоренпентасулфид. Подходчщи разтворители за взаимодействието включват ароматни въглеводороди, например толуен или ксилен. Взаимодействието се провежда при температура от 0 - 200°С и предпочетено при температура от 50 - 180°С.
• ·
2£ • · · · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ····
Някои съединения с формула VI, където J представлява халоген могат да бъдат получени от съединения с формула VI, където J представлява водород посредством взаимодействие с подходящо халогениращо вещество в подходящ разтворител. Подходящи халогениращи вещества включват бром. Подходящи разтворители включват оцетна киселина. Предпочетено взаимодействието се провежда при температура от 0 - 50°С и най-предпочетено при температура от 0 - 25°С.
Съединения с формула VI, в които J представлява OSO2CF3 могат да бъдат получени от съединения с формула VI, където J представлява ОН посредством взаимодействие с трифлуорметансулфонов анхидрид или друго трифлуорметансулфонилиращо вещество в присъствието на база и в подходящ разтворител. Подходящи бази включват пиридин и 2,6-ди-третбутилпиридин. Предпочетено взаимодействието се провежда при температура от -78 до 120°С и най-предпочетено при температура от -78 до 0°С.
• Съединения с формула VI, в които J представлява водород, халоген, ОН или OSO2CF3 могат да бъдат получени от съединения с формула X чрез взаимодействие с подходящо съединение с формула XII, където L представлява подходяща напускаща група и J представлява водород, халоген, ОН или OSO2CF3, при използуване на подходящ метод за ацилиране. Подходящи напускащи групи L включват: ОН, халоген, О-Алкил, О-Арил, ОСОАлкил, ОСОАрил. Подходящ метод за ацилиране включва обработка на съединение с формула X със съединение с формула XII при 0 - 120°С в подходящ разтворител. Присъствието на база или, когато Y = ОН, може да бъде също така необходимо свързващо вещество за протичане на реакцията. Подходящи бази включват: 4-(М,1М-диметиламин)пиридин, пиридин, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин. Предпочетената база е Ν,Ν-диизопропилетиламин. Подходящи свързващи вещества , когато Y = ОН включват: карбодиимиди, например 1,3-дициклохексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил-3-етилкарбодиимид хидрохлорид; фосфониеви реактиви, например бензотриазол-1-илокситри(диметиламин)фосфониев хексафлуорфосфат • * η
• · · ···· a · · ·· ·*·· ·· ·· ·· ···· или бензотриазол-1-илокситрипиролидинфосфониев хексафлуорфосфат; и урониеви реагенти, например о-бензотриазол-1-ил-М,М,М’,М’-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Предпочетено свързващо вещество е о-бензотриазолИ-ил-ЦЦ^ЬГ-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Подходящи разтворители за взаимодействието включват Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран или хлороформ. Предпочетен разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Предпочетено взаимодействието се провежда при температура от 0 - 50°С и най-предпочетено при температура от 20 30°С.
Съединения с формула VIII, в които М представлява В(ОН)2могат да бъдат получени от съединения с формула VI, където и J представлява водород, халоген, ОН или OSO2CF3, при използуване на методи, които са познати на специалистите от областта. Например, съединения с формула VI, където и J представлява водород или халоген могат да бъдат превърнати в съединения с формула VIII, където М представлява В(ОН)2 посредством превръщане на съответните ариллитиеви или арилмагнезиеви съединения, последвано от взаимодействие с триметилборат и следваща хидролиза на полученият боратен естер. Взаимодействието се провежда в подходящ инертен разтворител, например тетрахидрофуран. Алтернативно, съединения с формула VI, където и J представлява халоген или OSO2CF3 могат да бъдат превърнати в съединения с формула VIII, където М представлява В(ОН)2 посредством взаимодействие с бис(пинаколат)диборан и органометален катализатотр, последвано от хидролиза на полученият боратен естер. За типични методи повлияващи такива превръщания виж например Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.
Съединения c формула VIII, в които M представлява триалкилстанилова група могат да бъдат получени от съединения с формула VI, в които J представлява водород, халоген или OSO2CF3, при използуване на методи, които са познати на специалистите от областта. Например, съединения с формула VI, където и J представлява водород или халоген могат да бъдат « * · «··· · ♦ · • · · · · · · · · · · · ·«·· превърнати в съединения с формула VIII, в които М представлява триалкилстанилова група чрез превръщане на съответните ариллитиеви или арилмагнезиеви съединения, последвано от взаимодействие с подходящ триалкилстанилхалогенид. Взаимодействието се провежда при температура от -78 до 20°С и предпочетено при температура от -78 до 0°С. Алтернативно, съединения с формула VI, където и J представлява халоген или OSO2CF3 могат да бъдат превърнати в съединения с формула VIII, където М представлява триалкилстанилова група чрез взаимодействие с подходящият бис(триалкилкалай). Взаимодействието се провежда в подходящ инертен разтворител, например тетрахидрофуран, в присъствието на подходящ органометален катализатор, например тетра(трифенилфосфин). Взаимодействието се провежда при температура от 0 до 150°С, предпочетено при 20°С до 100°С.
Съединения с формула VIII, в които М представлява В(ОН)2или триалкилстанилова група могат да бъдат получени от съединения с формула X чрез взаимодействие с подходчщо съединение с формула XIII, в които L представлява подходяща напускаща група и М представлява В(ОН)2или триалкилстанилова група, при използуване на подходящ метод за ацилиране. Подходящи напускащи групи L включват: ОН, халоген, О-Алкил, ОАрил, ОСОАлкил, ОСОАрил. Подходящ метод за ацилиране включва обработка на съединение с формула X със съединение с формула XIII при 0 120°С в подходящ разтворител. Присъствието на база или, когато L = ОН, за протичане на реакцията може да бъде необходимо свързващо вещество. Подходящи бази включват: 4-(М,М-диметиламин)пиридин, пиридин, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин. Предпочетената база е Ν,Νдиизопропилетиламин. Подходящи свързващи вещества, когато L = ОН включват: карбодиимиди, например 1,3-дициклохексилкарбодиимид или 1(З-диметиламинопропил-З-етилкарбодиимид хидрохлорид; фосфониеви реактиви, например бензотриазол-1-илокситри(диметиламин)фосфониев хексафлуорфосфат или бензотриазол-1-илокситрипиролидинфосфониев «·*· · · * <· · · ·· ·· · · · · · « ·· • · · · · ·· · · · ·* • « · · · « · · · ·· ···· ·· ·· «· ···· хексафлуорфосфат; и урониеви реагенти, например о-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Предпочетено свързващо вещество е о-бензотриазол-Аил-МДЬГ.ЬГ-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Подходящи разтворители за взаимодействието включват Ν,Νдиметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран или хлороформ. Предпочетен разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Предпочетено взаимодействието се провежда при температура от 0 - 50°С и най-предпочетено при температура от 20 - 30°С.
Съединения с формула XI могат да бъдат получени от съединения с формула XII, в които J представлява халогенов или OSO2CF3 заместител в положението на пръстена Аг1, при който се образува връзка към пръстен Аг2, при използуване на органометално съединение с формула VII в присъствието на подходчщорганометален катализатор и разтворител. Подходящи съединения с формула VII включват борни киселини, в които М представлява В(ОН)2и органокалаено съединение, в което М представлява подходяща триалкилстанилова група, например триметилстанил или три-нбутилстанил. Подходящи органометални катализатори включват комплекси на паладий(О), например тетра(трифенилфосфин)паладий(0) или комбинация от три(дибензилиденацетон)дипаладий(0) и подходящ триарилфосфинов или триариларсинов лиганд, например трифенилфосфин, три(отолил)фосфин или трифениларсин. Подходящи разтворители включват инертни етерни разтворители, например 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофуран или 1,4-диоксан, или алкохоли, като етанол, или техни смеси. Ако съединението с формула VII е борна киселина, присъствието на подходяща база в допълнение към останалите реагиращи вещества е предпочетено. Подходящи бази включват натриев карбонат, цезиев карбонат и бариев хидроксид. Реакцията се провежда при температура от 0 - 120°С и предпочетено при температура от 60 - 120°С.
Съединения с формула XI могат също така да бъдат получени от съединения с формула XIII при взаимодействие на съединение с формула • ••ι · · · · · · *· ·« ····· 9 99
9 9 99 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 999999
IX, в които J представлява халоген или OSO2CF3 в присъствието на подходщ органометален катализатор и разтворител. Подходящи съединения с формула XIII включват борни киселини, в които М представлява В(ОН)2и органокалаено съединение, в което М представлява подходяща триалкилстанилова група, например триметилстанил или три-н-бутилстанил. Подходящи органометални катализатори включват комплекси на паладий(О), например тетра(трифенилфосфин)паладий(0) или комбинация от три(дибензилиденацетон)дипаладий(О) и подходящ триарилфосфинов или триариларсинов лиганд, например трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин или трифениларсин. Подходящи разтворители включват инертни етерни разтворители, например 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофуран или 1,4диоксан, или алкохоли, като етанол, или техни смеси. Ако съединението с формула VIII е борна киселина, присъствието на подходяща база в допълнение към останалите реагиращи вещества е предпочетено. Подходящи бази включват натриев карбонат, цезиев карбонат и бариев хидроксид. Реакцията се провежда при температура от 0 - 120°С и предпочетено при температура от 60 - 120°С.
Съединения с формула VII и съединения с формула XIII са или търговски достъпни или могат да бъдат получени по познати методи за специалистите от областта. По-специално, познати са методи за специалистите от областта за превръщането на арилхалогениди или хетероарилхалогениди в арил- или хетероарилборни киселини или арил- или хетероарил-триалкилстанани, осигурявайки методи за превръщането на съединения с формула IX, в които J представлява халоген в съединения с формула VII и съединения с формула XII, в които J представлява халоген в съединения с формула XIII. Например, борни киселини могат да бъдат получени от арил- или хетероарилхалогениди чрез превръщане в ариллитиевите или арилмагнезиеви съединения, последвано от взаимодействие с триетилборат, или чрез взаимодействие с бис(пинаколат)диборан и органометален катализатотр, последвано от хидролиза на полученият боратен естер (виж например ·· ·· ·· ·· ςι ♦ ·· ···· · · · · · · ♦ • · · ···· ··· ·· ···· ·· ·# ·· ····
Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508). Триалкилстанати могат да бъдат получени от арил- или хетероарилхалогениди чрез превръщане в ариллитиевите или арилмагнезиеви съединения, последвано от взаимодействие с подходящият хлортриалкилкалай, или чрез взаимодействие с подходящият бис(триалкилкалай) и органометален катализатотр.
Съединенията с формула I, в които Е представлява кислород, сяра или NR10 могат да бъдат получени, съгласно методите представени на Схема 2.
I, D=S, E=0,S,NR10
I
XV
XV
Схема 2
Съединения с формула I, в които D представлява кислород и Е представлява NR10 могат да бъдат получени от съединения с формула VI, в които J представлява халогенов или OSO2CF3 заместител в положението на пръстена Аг1, при който се образува връзката към азота чрез взаимодействие на подходящ амин с формула XIV, в които ЕН представлява NHR10. Реакцията може да бъде проведена при загряване в инертен разтворител в присъствието на подходяща силна база. Подходящи инертни разтворители включват етерни разтворители, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан или ди(2-метоксиетил)етер, въглеводороден разтворител, например бензен или толуен, или амид разтворител, например диметилформамид, или М-метил-2-пиролидинон. Предпочетен разтворител е тетрахидрофуран. Подходящи силни бази включват алкоксиди на алкални метали или амиди бази, например натриев трет-бутоксид или калиев трет-бутоксид, литиев бис(триметилсилил)амид, или литиев диизопропиламид. Предпочете33 на силна база е натриев трет-бутоксид. Реакцията може да изисква и предпочетено се провежда в присъствието на органометален каталоизатор. Подходящи органометални катализатори включват комплекси на паладий(О) с подходящ фосфинов лиганд, предпочетено триарилфосфинов лиганд, най-предпочетено бидентатен триарилфисфинов лиганд. Предпочетени лиганди включват 2,2’-бис(дифенилфосфин)-1,1’-бинафтил или 1,1’бис(дифенилфосфин)фероцен. Катализаторът може да бъде получен чрез комбинацията на подходящ източник на паладий(О), например трис(дибензилиденацетон)дипаладий(О) с фосфинов лиганд, и може да бъде получен предварително или едновременно чрез включване на паладиевият източник и фосфиновият лиганд в реакционната смес. Реакцията се провежда при температура от 0 - 150°С и предпочетено при температура от 60 - 120°С.
Съединения с формула I, в които D представлява кислород и Е представлява NR10 могат да бъдат получени от съединения с формула IX, в които J представлява халогенов или OSO2CF3 заместител в положението на пръстена Аг2, при който се образува връзката към азота чрез взаимодействие на подходящ амин с формула XV, в които ЕН представлява NHR10. Реакцията може да бъде проведена при загряване в инертен разтворител в присъствието на подходяща силна база. Подходящи инертни разтворители включват етерни разтворители, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан или ди(2-метоксиетил)етер, въглеводороден разтворител, например бензен или толуен, или амид разтворител, например диметилформамид, или М-метил-2-пиролидинон. Предпочетен разтворител е тетрахидрофуран. Подходящи силни бази включват алкоксиди на алкални метали или амиди бази, например натриев трет-бутоксид или калиев трет-бутоксид, литиев бис(триметилсилил)амид, или литиев диизопропиламид. Предпочетена силна база е натриев трет-бутоксид. Реакцията може да изисква и предпочетено се провежда в присъствието на органометален каталоизатор. Подходящи органометални катализатори включват комплекси на паладий • · • «
(0) с подходящ фосфинов лиганд, предпочетено триарилфосфинов лиганд и най-предпочетено бидентатен триарилфисфинов лиганд. Предпочетени лиганди включват 2,2’-бис(дифенилфосфин)-1,1’-бинафтил или 1,1’-бис(дифенилфосфин)фероцен. Катализаторът може да бъде получен чрез комби нацията на подходящ източник на паладий(О), например трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) с фосфинов лиганд, и може да бъде получен предварително или по време на рреакцията чрез включване на паладиевият източник и фосфиновият лиганд в реакционната смес. Реакцията се провежда при температура от 0 - 150°С и предпочетено при температура от 60 - 120°С.
Съединения с формула I, в които D представлява кислород и Е представлява кислород или сяра могат да бъдат получени от съединения с формула VI, в които J представлява халогенов или OSO2CF3 заместител в положението на пръстена Аг1, при който се образува връзката към кислорода, чрез взаимодействие на подходящо съединение с формула XIV, в които ЕН представлява ОН или SH. Реакцията може да бъде проведена при загряване в инертен разтворител в присъствието на подходяща база. Подходящи инертни разтворители включват етерни разтворители, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан или ди(2-метоксиетил)етер, разтворител амид, например диметилформамид, или М-метил-2-пиролидинон, или базичен хетероцикличен ароматен разтворител, например пиридин. Предпочетен разтворител е придин. Подходящи бази включват алкоксиди на алкални метали или карбонати на алкални метали, например калиев карбонат. Подходящи органометални катализатори включват мед или нейни соли, предпочетено соли на мед (I), и най-предпочетено мед (I) йодид. Реакцията се провежда при температура от 0 - 150°С и предпочетено при температура от 100 - 150°С.
Съединения с формула I, в които D представлява кислород и Е представлява кислород или сяра могат също така да бъдат получени от съединения с формула IX, в които J представлява халогенов или OSO2CF3 • · · ···· ··· ·· ···· ·· ·· tt ···· заместител в положението на пръстена Аг2, при който се образува връзката към азот, чрез взаимодействие на подходящо съединение с формула XV, в които ЕН представлява ОН или SH. Реакцията може да бъде проведена при загряване в инертен разтворител в присъствието на подходяща база. Подходящи инертни разтворители включват етерни разтворители, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан или ди(2-метоксиетил)етер, разтворител амид, например Ν,Ν-диметилформамид, или Nметилпиролидинон, или базичен хетероцикличен ароматен разтворител, например пиридин. Предпочетен разтворител е придин. Подходящи бази включват алкоксиди на алкални метали или карбонати на алкални метали, например калиев карбонат. Подходящи органометални катализатори включват мед или нейни соли, предпочетено соли на мед (I), и найпредпочетено мед (I) йодид. Реакцията се провежда при температура от 0 150°С и предпочетено при температура от 100 - 150°С.
Съединения с формула I, в които D представлява кислород и Е представлява кислород, сяра или NR10 могат също така да бъдат получени от съединения с формула X чрез взаимодействие с подходящо съединение с формула XVI, в което Е представлява кислород, сяра или NR10 и L представлява подходяща напускаща група, при използуване на подходящ метод за ацилиране. Подходящи напускащи групи L включват: ОН, халоген, 0Алкил, О-Арил, ОСОАлкил, ОСОАрил. Подходящ метод за ацилиране включва обработка на съединение с формула X със съединение с формула XI при 0 - 120°С в подходящ разтворител. Присъствието на база или, когато L = ОН, за протичане на реакцията може да бъде необходимо свързващо вещество. Подходящи бази за реакцията включват: 4-(1М,М-диметиламин)пиридин, пиридин, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин. Предпочетената база е Ν,Ν-диизопропилетиламин. Подходящи свързващи вещества , когато L = ОН включват: карбодиимиди, например 1,3-дициклохексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил-3-етилкарбодиимид хидрохлорид; фосфониеви реактиви, например бензотриазол-1-илокситри36.. ..
• · · · · • · « • · · · ·· ·· ·· ···· (диметиламин)фосфониев хексафлуорфосфат или бензотриазол-1-илокситрипиролидинфосфониев хексафлуорфосфат; и урониеви реагенти, например о-бензотриазол-Гил-ЧААА-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Предпочетено свързващо вещество е о-бензотриазол-Гил-АААК-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Подходящи разтворители за взаимодействието включват Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран или хлороформ. Предпочетен разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Предпочетено взаимодействието се провежда при температура от 0 - 50°С и най-предпочетено при температура от 20 - 30°С.
Съединения с формула XV, в които ЕН представлява OH, SH или NHR10 могат да бъдат получени от съединения с формула X чрез взаимодействие с подходящо съединение с формула XVII, в което L представлява подходяща напускаща група и ЕН представлява OH, SH или NHR10, при използуване на подходящ метод за ацилиране. Подходящи напускащи групи L включват: ОН, халоген, О-Алкил, О-Арил, ОСОАлкил, ОСОАрил. Подходящ метод за ацилиране включва обработка на съединение с формула X със съединение с формула XVII при 0 - 120°С в подходящ разтворител. Присъствието на база или, когато L = ОН, за протичане на реакцията може да бъде необходимо също така свързващо вещество. Подходящи бази за реакцията включват: 4-(^№диметиламино)пиридин, пиридин, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин. Предпочетената база е Ν,Ν-диизопропилетиламин. Подходящи свързващи вещества , когато L = ОН включват: карбодиимиди, например 1,3-дициклохексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил-3-етилкарбодиимид хидрохлорид; фосфониеви реактиви, например бензотриазол-1-илокситри(диметиламин)фосфониев хексафлуорфосфат или бензотриазол-1-илокситрипиролидинфосфониев хексафлуорфосфат; и урониеви реактиви, например о-бензотриазол-1-ил-НД№,Н’-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Предпочетено свързващо вещество е о-бензотриазол-1 -ил-N,N,N’,N’-тетраметилурониев тетрафлуорборат. Подходящи разтворители за взаимодействието включват Ν,Ν-диметилформамид, диме37
• · • · · · тилсулфоксид, тетрахидрофуран или хлороформ. Предпочетен разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Предпочетено реакцията се провежда при температура от 0 - 50°С и най-предпочетено при температура от 20 - 30°С.
Съединения с формула I, XIV, XV или XVII, в които Е предствалява NR10 и R10 представлява алкилова група, могат да бъдат получени от съединения със съответната формула, в които R10 представлява водород посредством подходящ метод за алкилиране. Общоприет метод за алкилиране включва обработка с подходящ алкилхалогенид или естер на сулфонат и база, например натриев хидрид, в подходящ разтворител, например Ν,Νдиметилформамид, или редуктивно алкилиране при използуване на подходящ алдехид или кетон заедно с подходящо редуциращо вещество, в присъствието на киселина, като катализатор и в инертен разтворител. Предпочетен метод е редуктивното алкилиране. Подходящи редуциращи вещества включват натриев борхидрид и натриев цианоборхидрид. Предпочетено редуциращо вещество е натриев борхидрид. Подходящи инертни разтворители включват вода, метанол или етанол. Предпочетеният разтворител е метанол. Подходящи киселинни катализатори включват оцетна киселина или цинков хлорид. Предпочетен киселинен катализатор е оцетна киселина. Обикновенно реакцията се провежда при температура от 0 - 100°С и предпочетено при температура от 20 - 65°С.
Съединения с формула I, XIV, XV или XVII, в които Е предствалява NR10 и R10 представлява арилова или хетероарилова група, могат да бъдат получени от съединения със съответната формула, в които R10 представлява водород посредством взаимодействие с подходящ ароматен или хетероароматен халогенид или трифлуорметансулфонат. Реакцията може да бъде проведена при загряване в инертен разтворител в присъствието на подходяща силна база. Подходящи инертни разтворители включват етерни разтворители, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан или ди(2-метоксиетил)етер, въглеводороден разтворител, например бензен или толуен, или амид, като разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид, или
..... .··,.··,38.
• · · · · · · • · · · · · · ···· ·· ··
N-метилпиролидинон. Предпочетен разтворител е тетрахидрофуран. Подходящи силни бази включват алкоксиди на алкални метали или амиди, например натриев трет-бутоксид или калиев трет-бутоксид, литиев бис(триметилсилил)амид, или литиев диизопропиламид. Предпочетена силна база е натриев трет-бутоксид. Реакцията може да изисква и предпочетено се провежда в присъствието на органометален катализатор. Подходящи органометални катализатори включват комплекси на паладий(О) с подходящ фосфинов лиганд, предпочетено триарилфосфинов лиганд и най-предпочетено бидентатен триарилфисфинов лиганд. Предпочетени лиганди включват 2,2’-бис(дифенилфосфин)-1,1’-бинафтил или 1,1’-бис(дифенилфосфин)фероцен. Катализаторът може да бъде получен чрез комбинацията на подходящ източник на паладий(О), например трис(дибензилиденацетон)дипаладий(О) с фосфинов лиганд, и може да бъде получен предварително или по време на реакцията чрез включване на паладиевият източник и фосфиновият лиганд в реакционната смес. Реакцията се провежда при температура от 0 - 150°С и предпочетено при температура от 60 - 120°С.
Съединения с формула I, в които D представлява сяра и Е представлява кислород или NR10 могат да бъдат получени от съединения с формула I, където D представлява кислород и Е представлява кислород или NR10 чрез взаимодействие с подходящ сулфид в подходящ разтворител. Предпочетените сулфиди са фосфорни сулфиди, по-специално 4-метоксифенилтионфосфинсулфид димер (“Реагент на Лавесон“) и дифосфоренпентасулфид. Подходящи разтворители за взаимодействието включват ароматни въглеводороди, например толуен или ксилен. Взаимодействието се провежда при температура от 0 - 200°С и предпочетено при температура от 50-180°С.
Съединения с формула I, в които D представлява кислород и Е представлява NR10 могат да бъдат получени от съединения с формула XII, в които J представлява халогенов или OSO2CF3 заместител в положението на пръстена Аг1, при който се образува връзката към азота чрез взаимодей39
• · ствие на подходящ амин с формула XIV, в който ЕН представлява NHR10 или алтернативно, от съединения с формула XVII, в които ЕН представлява NHR10 чрез взаимодействие с подходящо съединение с формула IX, в което J представлява халогенов или OSO2CF3 заместител в положението на пръстена Аг2, при който се образува връзката към азота Реакцията може да бъде проведена при загряване в инертен разтворител в присъствието на подходяща силна база. Подходящи инертни разтворители включват етерни разтворители, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан или ди(2-метоксиетил)етер, въглеводороден разтворител, например бензен или толуен, или амид разтворител, например диметилформамид, или Nметил-2-пиролидинон. Предпочетен разтворител е тетрахидрофуран. Подходящи силни бази включват алкоксиди на алкални метали или амиди бази, например натриев трет-бутоксид или калиев трет-бутоксид, литиев бис(триметилсилил)амид, или литиев диизопропиламид. Предпочетена силна база е натриев трет-бутоксид. Реакцията може да изисква и предпочетено се провежда в присъствието на органометален каталоизатор. Подходящи органометални катализатори включват комплекси на паладий(0) с подходящ фосфинов лиганд. предпочетено триарилфосфинов лиганд, найпредпочетено бидентатен триарилфисфинов лиганд. Предпочетени лиганди включват 2,2’-бис(дифенилфосфин)-1,1’-бинафтил или 1,1'-бис(дифенилфосфин)фероцен. Катализаторът може да бъде получен чрез комбинацията на подходящ източник на паладий(О), например трис(дибензилиденацетон)дипаладий(О) с фосфинов лиганд, и може да бъде получен предварително или едновременно чрез включване на паладиевият източник и фосфиновият лиганд в реакционната смес. Реакцията се провежда при температура от 0 - 150°С и предпочетено при температура от 60 - 120°С.
Съединения с формула XVI, в които D представлява кислород и Е представлява кислород или сяра могат да бъдат получени от съединения с формула XII, в които J представлява халогенов или OSO2CF3 заместител в положението на пръстена Аг1, при който се образува връзката към кисло.-..-. .-..-.40.......
• · · ···· ·· · • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· род или сяра чрез взаимодействие на подходящо съединение с формула XIV, в което ЕН представлява ОН или SH, или алтернативно, от съединения с формула XVII, в които ЕН представлява ОН или SH чрез взаимодействие с подходящо съединение с формула IX, в което J представлява халогенов или OSO2CF3 заместител в положението на пръстена Аг2, при който се образува връзката към кислород или сяра. Реакцията може да бъде проведена при загряване в инертен разтворител в присъствието на подходяща силна база. Подходящи инертни разтворители включват етерни разтворители, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан или ди(2-метоксиетил)етер, амид, например Ν,Ν-диметилформамид, или 1Ч-метил-2-пиролидинон, базични хетероциклични ароматни разтворители, например пиридин. Предпочетен разтворител е пиридин. Подходящи бази включват алкоксиди на алкални метали или карбонати на алкални метали, например калиев карбонат. Подходящи органометални катализатори включват мед или нейни соли, предпочетено соли на мед (I), и най-предпочетено мед (I) йодид. Реакцията се провежда при температура от 0 - 150°С и предпочетено при температура от 100 - 150°С.
Съединения с формула IX, X и XII, XIV и XVII са или търговски достъпни, известни в литературата, или могат да бъдат получени по познати методи за специалистите от областта.
Специалист от областта би могъл да прецени, че някои евентуални ароматни заместители в съединенията от изобретението могат да бъдат въведени чрез използуване на реакции за ароматно заместване, или трансформиране на функционални групи за промяна на съществуващ заместител, или тяхна комбинация. Такива реакции могат да бъдат осъществени или преди или незабавно след процесите споменати по-горе, и са включени като част от обхвата на изобретението. Реагиращите вещества и реакционните условия за такива процеси са известни в областта. Специфични примери на методи, които могат да се използуват включват, но не се ограничават до електрофилно функционализиране на ароматно ядро, • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· например чрез нитриране, халогениране или ацилиране; превръщане на нитро група в амино група, например чрез редукция, като чрез каталитично хидрогениране; ацилиране, алкилиране, сулфонилиране на амино или хидроксилна група; заместване на амино група с друга функционална група през превръщане в междинна диазониева сол, последвано от нуклеофилно или радикалово заместване на диазониевата сол; или заместване на халоген с друга функционална група, например чрез реакции на нуклеофилно или органометално-катализирано заместване.
Хидроксилови, амино или други реактивоспособни групи могат да бъдат защитени, където е необходимо, при използуване на защитни групи, както е описано в стандартният текст '‘Protectinggroups in Organic Synthesis“, 3 Edition (1999) by Greene and Wuts.
Описаните по-горе реакции, освен ако не е отбелязано по друг начин, обикновенно се провеждат под налягане от около една до около три атмосфери, предочетено при нормарно налягане (около една атмосфера).
Описаните по-горе реакции, освен ако не е отбелязано по друг начин, обикновенно се провеждат в инертна атмосфера, предочетено под азотна атмосфера.
Съединенията от изобретението и междинните продукти могат да бъдат изолирани от техните реакционни смеси по стандартни методи.
Солите на киселинно прибавяне на съединенията с формула I, които могат да бъдат споменати включват соли на минерални киселини, например хлороводородни и бромоводородни соли; и соли получени от органични киселини, като формиатни, ацетатни, малеатни, бензоатни, винени и фумаратни соли.
Солите на киселинно прибавяне на съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез взаимодействие на свободната база или тяхна сол, енантиомер или производно, с един или повече еквивалента от подходяща киселина. Реакцията може да се проведе в разтворител или среда, в които солта е неразтворима или разтворител, в който солта е разтворима, напри42 мер вода, диоксан, етанол, тетрахидрофуран или диетилов етер, или смес от разтворители, които могат да бъдат отстраненипри сушене под вакуум или замръзяване. Реакцията може да бъде метатетичен процес или може да бъде проведена върху йонообменна смола.
Съединенията с формула I съществуват в тавтомерни и енантиомерни форми, всички те са включени в обхвата на изобретението. Различните оптични изомери могат да бъдат изолирани чрез разделяне на рацемични смеси на съединенията при използуване на общоприети техники, например фракционна кристализация или хирална Високоефективна течна хроматография (ВЕТХ). Алтернативно, отделните енантиомери могат да взаимодействуват с подходящи оптически активни съединения при реакционни условия, които не водят до рацемизация.
Междинни продукти
Следваща страна на изобретението се отнася до междинни продукти. Средцмеждинните продукти от интерес са съединения с формула VI от Схема 1. Тези междинни продукти са полезни при получаването на съединения с формула I, но тяхната употреба не е ограничена само до получаването на такива съединения. Например, съединения с формула VI са активни, като лиганди за ацетилхолинови рецептори и поради това споделят полезността описана за съединения с формула I.
Следователно, предлага се също така съединение с формула VI:
Н
VI • · · ·· ·· · · · · · ··· ···· ··· • · · · · · · · ·· · · · · · · в което:
Аг1 представлява бензенов, фуранов или тиофенов пръстен;
J представлява халоген или OSO2CF3 , осигурявайки това, че Аг1 представлява бензенов пръстен, J може единствено да представлява бром, йод или OSO2CF3 в мета- или пара-положение по отношение на карбоксамидната група; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочетени съединения от тази старана на изобретението включват следните:
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид);
1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбебзамид); М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромбензамид);
N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (3-йодбензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-йодбензамид); 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид); или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочетени съединения от тази старана на изобретението включват следните:
(В)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид);
(П)-М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-бромтиофен-2-карбоксамид);
(П)-М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (3-бромбебзамид); (Р)-[Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромбензамид);
(R)-N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (3-йодбензамид);
(Р)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-йодбензамид);
(Н)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид); (Р)-1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид); или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
Междинни продукти също така съществуват под формата на енантиомери и могат да бъдат използувани, като чисти енантиомери, рацемати или смеси.
фармацевтични състави
Следваща страна от изобретението се отнася до фармацевтични състави за лечение или предпазване от състояние или смущение, както е дадено за пример по-долу, които се появяват от нарушена функция на невропредаване на никотин-ацетилхолинови рецептори при бозайници, предпочетено хора, включващи количество от съединение с формула I, негов енантиомер или фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за лечение или предпазване от такова смущение или състояние, в смес с инертен фармацевтично приемлив разредител или носител.
При споменатата по-горе употреба , разбира се прилаганите дози ще варират с използуваното съединение, начина на приложение и желаното лечение. Обаче, обикновенно се получават задоволителни ресултати, когато съединенията от изобретението се прилагат в дневна доза от около 0.1 mg до около 20 mg за килограм животинско телесно тегло, предпочетено давано на разделени дози 1 до 4 пъти дневно или продължително отделяща форма. Общата дневна доза за човек е в интервала от 5 mg до 1,400 mg, попредпочетено от 10 mg до 100 mg, и единични дози подходящи за орална употреба съдържат от 2 mg до 1,400 mg от съединението, размесено с твърд или течен фармацевтично приемлив носител или разредител.
Съединенията с формула I или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли могат да бъдат използувани самостоятелно или под формата на подходящи лечебни състави за ентерално или парентерално приложение. Съгласно по-нататъшна страна на изобретението се предлага фармацевтичен състав, включващ предпочетено по-малко от 80% и попредпочетено по-малко от 50% тегловни от съединение от изобретението в смес с инертен фармацевтично приемлив разредител или носител.
···· ···· · · · · • · · ···· · · · • · · ·· ·· · · · » · ··· · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····
Примери на разредители и носители са:
- за таблетки и дражета: лактоза, нишесте, талк, стеаринова киселина; за капсули: винена киселина или лактоза;
- за разтвори за инжектиране: вода, алкохоли, глицерин, растителни масла; за супозитории: природи или втвърдени масла или восъци.
Предлага се също така метод за получаването на такива фармацевтични състави, които съдържат смес от съставките.
Използуване
Следващ аспект от изобретението е използуването на съединение, съгласно изобретението, негов енантиомер или негова фармацевтично приемлива сол, в производството на лекарство за лечението или профилактиката на една от по-долу споменатите болести и състояния; и метод за лечението или профилактиката на една от по-горе споменатите болести и състояния, който включва приложението на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно изобретението, или негов енантиомер или негова фармацевтично приемлива сол, към пациент.
Съединения съгласно изобретението са агонисти на никотинацетилхолинови рецептори. Докато не са ограничени от теорията смята се, че агонисти на а7 nAChRs (никотин-ацетилхолинов рецептор) подвидтрябва да бъдат полезни при лечението и профилактиката на психотични смущения и смущения свързани с намаляване на умствените способности, и имат предимство пред съединения, които са или са също така агонисти на ос4 nAChRs подвид. Поради това са предпочетени съединения, които са избирателно за а7 nAChRs подвида. Съединенията от изобретението са посочени, като лекарства, по-специално за лечението и профилактиката на психотични смущения и смущения свързани с намаляване на умствените способности. Примери на психотични смущения включват шизофрения, мания и маниакална депресия и безпокойство. Примери на смущения свързани с намаляване на умствените способности включват болест на Алцхаймер, • · · · · * · · ···· « · · ···· · · · • · · · · * · ··· · Φ ··· « · ♦ ♦ ··· ·· ···· «· ·· ·· ·»·· намаляване на способността за научаване, познавателна недостатъчност, недостиг на внимание, Lewy телесна деменсия, загуба на памет и смущения свързани с липса на внимание свръхактивност. Съединенията от изобретението могат също така да бъдат полезни, като аналгетици при лечението на болка (включително хронична болка) и при лечението или профилактиката на болестта на Паркинсон, болест на Хюнтингтон, синдром Тоурете и невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис. Съединенията могат по-нататък да бъдат посочени за лечението и профилактиката на отпадналост, за използуване при предизвикване на отказване от пушене, и за лечението и профилактиката при пристрастяване към никотин (включително тези произхождащи от излагане на продукти, съдържащи никотин).
Смята се също така, че съединенията съгласно изобретениетоса полезни при лечението и профилактиката на възпален колит.
фармакология
Фармакологичната активност на съединенията от изобретението може да бъде измерена в тестовете обяснени по-долу:
Тест А Проба за афинитет при а, nAChRs подвида 1251-а-Бунгаротоксин свързване към хипокампални мембрани на плъх. Хипокампи на плъх се хомогенизират в 20 обеми от студен хомогенизационен буфер (ХБ: концентрации на съставките (тМ): трис(хидроксиметил)аминометан 50; MgCI2 1; NaCl 120; KCI 5; pH 7.4). Хомогенатът се центрофугира за 5 минути при 1000 д, горният слой се запазва и пелетите се екстрахират отново. Събраните горни слоеве се центрофугират 20 минути при 12000 д, промиват се и отново се суспендират в ХБ. Мембрани (30 - 80 цд) се инкубират с 5 пМ [1251]-а-Бунгаротоксин, 1 mg/ml волски серум албумин, тестувано съединение и или 2 тМ СаС12 или 0.5 тМ EQTA [етиленгликол-бис(р-аминоетилетер)] за 2 часа при 21°С, и след това се филтрува и промива 4 пъти над филтър Whatman със стъклени влакна • ·
47.
> · · · · · · · ♦ · • · · « · · · » · · »· ·«·· ·· ·· ·· ··♦· (дебелина С), използувайки клетъчен събирател Brandel, Предварителна обработка на филтрите за 3 часа с 1% волски серум албумин/ 0.01% полиетиленамин във вода е критична за долните празни места на филтъра (0.07% общо броя за минута). Неспецифично свързване се описва чрез 100 μΜ (-)-никотин, и специфично свързване е обикновенно 75%.
Тест Б - Проба за афинитет към оц nAChRs подвида [ЗН1-(-)-никотиново свързване. При използуване на метод, който е видоизменен от Martino-Barrows и Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174), мозък от плъх (кортекс и хипокампус) се хомогенизира, както в пробата за 1251-а-Бунгаротоксин свързване, центрофугира се за 20 минути при 12000 х д, промива се двукратно и след това се суспендира отново в хомогенизиращ буфер съдържащ 100 μΜ диизопропилфлуорфосфат. След 20 минути при 4°С, мембраните (приблизително 0.5 mg) се инкубират с 3 пМ [ЗН]-(-)-никотин, тестувано лекарство, 1 μΜ атропин и или 2mM СаС12 или 0.5 тМ EGTA за 1 час при 4°С, и след това се филтрува и промива 4 пъти над филтър Whatman със стъклени влакна (дебелина С) (предварително обработен за 1 час с 0.5% полиетиленимин), използувайки клетъчен колектор Brandel. Неспецифично свързване се описва чрез 100 μΜ « карбакол, и специфично свързване е обикновенно 84%.
Свързващ данни анализ за Тест А и Б
Стойностите 1С50 и псевдо Hill коефициенти (пн) ссе изчисляват при използуване на нелинейна напасваща криви програма ALLFIT (DeLean A., Munson P. J. and Rodbard D. (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102). Кривите на насищане се нагласяват до модел с едно положение, използувайки нелинейна регресионна програма ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), получавайки KD стойности от 1.67 и 1.70 пМ за [1251]-а-Бунгаротоксин и [ЗН]-(-)-никотин лиганди, съответно. К, стойности се оценяват, използувайки общото уравнение на Cheng-Prusoff:
48.
• · · ·· ·· ··· · · • · · < · · · ··· • · ···· ·· · 9 ·· ··♦·
Ki = [10^/((2 + Длиганд]/К0])п)1/п 1) където се използува стойност на п=1, когато пн<1.5 и се използува стойност на п=2, когато пн> 1.5. Пробите се изпитват трикратно и са обикновенно ± 5%. Стойностите К| се определят, използувайки 6 или повече лекарствени концентрации. Съединенията от изобретението са съединения с афинитет на свързване К, от по-малко от 10 μΜ в Тест А или Тест Б, показвайки това се очаква те да имат полезна терапевтична активност. Съединенията от изобретението имат преимуществото, че могат да бъдат по-малко токсични, по-ефикасни, с по-дълго действие, имат по-широка област на действие, по-мощни, предизвикват по-малко странични ефекти, по-лесно се абсорбират или имат други полезни фармакологични свойства.
ОПИСАНИЕ НА ПРИМЕРИТЕ
Общи експериментални методи
Търговските получените реагиращи вещества се използуват без понататъшно пречистване. Масспектрите са записани при използуване или на Hewlett Packard 5988А или MicroMass Quattro-1 Mass спектрометри и са докладвани като m/z за молекулният йон. Стайна температура се отнася за 20 - 25°С.
Следващите примери са предпшочетени неограничаващи примери, включващи предпочетени страни от изобретението.
Междинен продукт 1 (К)-1Ч-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) Смес от (П)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид (655 mg), 5-бромфуран-2-карбоксилова киселина (681 mg), 1-хидроксибензотриазол хидрат (457 mg), О-бензотриазол-1-ил-МДМ’,М’-тетраметилуроний тетрафлуорборат (1.069 д) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (2.5 ml) в Ν,Ν..49 • ··»··♦··· · • ♦ · · a · · · a t ·· ·♦«♦ ♦< ·· ·· ··«· диметилформамид (10 ml) се разбърква до получаването на хомогенен разтвор и след това се оставя да престои при стайна температура за една нощ. Разтворът се изпарява и остатъкът се фракционира между воден разтвор на натриева основа и хлороформ. Хлороформеният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел в твърдофазен екстракционен патрон, използувайки като елуент смес от наситен с амонйк метанол/ хлороформ. След това съединението се разтваря в тетрахидрофуран (20 ml) и се прибавя излишък от хлороводород (5 ml; 1М разтвор в диетилов етер), и разтворът се изпарява и прекристализира из метанол/диетилов етер, при което се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество (538 mg); Масспектрометрия (ES+) 299, 301 (МН+).
Междинен продукт 2 (В)-1\1-(1-Азабицикло( 2.2.21 окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) Смес от (П)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид (4 д), 5бромтиофен-2-карбоксилова киселина (4.25 д), 1-хидроксибензотриазол хидрат (2.77 д), 0-бензотриазол-1-ил-М,М,1Ч’,М’-тетраметилуроний тетрафлуорборат (6.6 д) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (14 ml) в Ν,Ν-диметилформамид (100 ml) се разбърква при стайна температура за една нощ. Разтворът се изпарява и остатъкът се фракционира между воден разтвор на натриева основа и хлороформ. Хлороформеният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел и се елуира със смес от 5%-20% 3.5N наситен с амоняк метанол/ хлороформ. Разтворителят се изпарява, при което се получава жълто твърдо вещество (5.87 д); Масспектрометрия (ES+) 315, 317 (МН+).
·· ··♦······ · ··· ···· ··· ·* ···· ·· ♦· ·· ····
Междинен продукт 3 (3)-1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид)
Смес от (3)-М-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид (1.9 д), 5-бромтиофен-2-карбоксилова киселина (1.97 д), 1-хидроксибензотриазол хидрат (1.28 д), 0-бензотриазол-1-ил-М,М,М’,М'-тетраметилуроний тетрафлуорборат (3.06 д) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (8.3 ml) в Ν,Ν-диметилформамид (20 ml) се разбърква при стайна температура за една нощ. Разтворът се изпарява и остатъкът се фракционира между воден разтвор на натриева основа и хлороформ. Хлороформеният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел и се елуира със смес от 5%-20% 3.5N наситен с амоняк метанол/ хлороформ. Разтворителят се изпарява, при което се получава бяло твърдо вещество (3 д); Масспектрометрия (ES+) 315,317 (МН+).
Междинен продукт 4 (R)-N-(1-A3a6nuHKAoi 2.2.2]окт-3-ил) (3-бромбензамид)
Получава се по метод, който е аналогичен на този описан за междинен продукт 1 от (Р)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и 3бромбензоена киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел и се използува, като елуент смес от наситен с амоняк метанол/ хлороформ. След това съединението се разтваря в тетрахидрофуран, прибавя се излишък от хлороводород (1М разтвор в диетилов етер) и разтворът се изпарява и след това прекристализира из метанол/диетилов етер, при което се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 309, 311 (МН+).
·· ·· ·· ·· ···· ···· • · · · · ·· • · · · · · · ·· ···· ·· ·· • ·· • · · • · · • · « • · · ·· ····
Междинен продукт 5 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(4-бромбензамид)
Получава се по метод, който е аналогичен на този описан за междинен продукт 1 от (В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и 4бромбензоена киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел и се използува, като елуент смес от наситен с амоняк метанол/ хлороформ. След това съединението се разтваря в тетрахидрофуран, прибавя се излишък от хлороводород (1М разтвор в диетилов етер) и разтворът се изпарява и след това се прекристализира из метанол/третбутилметилов етер, при което се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 309,311 (МН+).
Междинен продукт 6 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2,21окт-3-ил)(3-йодбензамид)
Получава се по метод, който е аналогичен на този описан за междинен продукт 1 от (В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и 3йодбензоена киселина; съединението се пречиства чрез твърдофазна екстракция върху силикагел и се използува, като елуент смес от наситен с амоняк метанол/ хлороформ, последвано от Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Фракциите, които съдържат продукта се изпаряват, остатъкът се разтваря в метанол, прибавя се излишък от хлороводород (4М разтвор в 1,4-диоксан) и разтворът се изпарява, при което се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 357 (МН+).
Междинен продукт 7 (В)-М-(1-Азабицикло| 2.2.2] окт-3-ил)(4-йодбензамид)
Получава се по метод, който е аналогичен на този описан за междинен продукт 1 от (Н)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и 4йодбензоена киселина; съединението се пречиства чрез твърдофазна екстракция върху силикагел и се използува, като елуент смес от наситен с амоняк метанол/хлороформ, последвано от Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С13 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. фракциите, които съдържат продукта се изпаряват, остатъкът се разтваря в метанол, прибавя се излишък от хлороводород (4М разтвор в 1,4-диоксан) и разтворът се изпарява, при което се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 357 (МН+).
Междинен продукт 8 (П)-1Ч-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид) (А) 4-Бромтиофен-2-карбоксилова киселина
Хром (VI) оксид (20 д) и концентрирана сярна киселина (32 д) се разтварят във вода (50 ml) и когато разтварянето завърши, обемът се допълва до 100 ml с вода. Към разтвор на 4-бромтиофен-2-карбоксалдехид (19.1 д) в ацетон (200 ml), при разбъркване при 0°С се прибавят на капки 55 ml от полученият разтвор. След 2 часа разтворът се разрежда с вода и екстрахира с хлороформ. Органичните екстракти се промиват с вода, след това се екстрахират с воден разтвор на натриева основа. Алкалнаата смес се подкиселява чрез внимателно прибавяне на концентрирана солна киселина и след това се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши (MgSO4), филтрува и изпарява. Полученото твърдо вещество се прекристализира из диетилов етер/хексан, при което се получава безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 207, 209 (МН+).
53.. ..
• · · · · • · · • · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· (Б) (Б)-М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид) Получава се по метод, който е аналогичен на този описан за получаването на междинен продукт 1 от (Б)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и 4-бромтиофен-2-карбоксилова киселина. Остатъкът от изпаряването на реакционната смес се разпределя между воден разтвор на солна киселина и хлороформ. Водният слой се алкилира с воден разтвор на натриева основа и се екстрахира с хлороформ. Органичните извлеци се сушат (MgSOJ, филтруват и изпаряват и полученото твърдо вещество се прекристализира из етилацетат/хексан, при което се получава безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 315, 317 (МН+).
Междинен продукт 9 ^)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-илМ5-бромтиофен-3-карбоксамид) (А) 5-Бромтиофен-З-карбоксилова киселина
Към разтвор на тиофен-3-карбоксилова киселина (38 д) в оцетна киселина (300 ml) се прибавя на капки бром (46.5 д) в оцетна киселина (200 ml). След приключване на прибавянето разбъркването продължава 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се излива в 2000 ml от лед/ вода и утаеното твърдо вещество се събира и прекристализира из вода, при което се получава безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES‘) 205, 207 (МН+).
(Б) (Б)-М-(1-АзабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид)
Получава се по метод, който е аналогичен на този описан за получаването на междинен продукт 1 от (Б)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и 5-бромтиофен-З-карбоксилова киселина. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Фракциите, които съдържат продукта се изпаряват, остатъкът се разтваря • · · ···· · · · ·· ···· ·· ·· ♦ · ···· в метанол, прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (4М разтвор в 1,4-диоксан) и разтворът се изпарява. След сушена под вакуум се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 315, 317 (МН+).
Пример 1 (R)-N-(1-АзабициклоГ 2.2.21 окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид) (П)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) хидрохлорид (100 mg), фенилборна киселина (45 mg), тетра(трифенилфосфин)паладий(О) (20 mg), цезиев карбонат (547 mg), в смес от 1,2-диметоксиетан (6 ml), етанол (1.5 ml) и вода (1 ml) се разбъркват при кипене на обратен хладник, под азотна атмосфера за 17 часа. Разтворът се изпарява и остатъкът се разтваря в хлороформ. Разтворът се промива с воден разтвор на натриев карбонат и след това органичният слой се суши (MgSO4), филтрува и изпарява. Пречистването чрез Високоефективна течна хроматография при използуване на градиент от 1 :1 наситен с амоняк метанол в хлороформ и хлороформ, дава съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество (63 mg); Масспектрометрия (ES+) 297 (МН+).
Пример 2 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)фуран-2-карбоксамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-флуорбензенборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез филтруване през силикагел твърда фаза екстракционен патрон, използувайки наситен с амоняк метанол/хлороформ смес, като елуент, и високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху Ci8 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпа........ 55 ....
···· ········ • · · · · 9 9 9 99 · · · · · · ··· ·· • · · 9 · · · 9 99
9999 99 99 99999 9 ряването на разтворителя се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 315 (МН+).
Пример 3 ^)-М-(1-Азабицикло|2.2.21окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 3-тиофенборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С1В колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряването на разтворителя се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 313 (МН+).
Пример 4 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(3-фенилбензамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и фенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел и се елуира със смес от 3%-10% 3.5 N метанолен амоняк/ хлороформ. След изпаряването на разтворителя се получава съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 307 (МН+).
• · · · ♦ · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····
Пример 5 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и пиридин-3-борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остаъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След сушене под вакуум се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 308 (МН+).
Пример 6 (Н)-М-(1-АзабициклоГ2.2.2]окт-3-ил) (5-фенилтиофен-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и фенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 313 (МН+).
Пример 7 (В)-М-(1-Азабицикло|2.2.21окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид)
........57..
···· ···· ·· ·· · ···· ·· ··· · · · · ·· • · ···· ·· ·· ··
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 3-метоксифенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С10 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 337 (МН+).
Пример 8 (В)-1Ч-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 2-метоксифенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С13 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (Е3+) 337 (МН+).
Пример 9 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(3-(М-ацетиламино)фенил)бензамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 3-(М-ацетиламин)фенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се
.... 58··.
• · · · · · • · · · · · • · · · · · пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 364 (МН+).
Пример 10 (В)-М-(1-Азабицикло|~2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-флуорфенил)бензамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 3-флуорбензенборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и цезиев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 325 (МН+).
Пример 11 (В)-М-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 3-метилфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и цезиев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната • · • ·
59· • · • · · ···· · · · ··· · · · · · · ♦ ·· ···· ·· ·· ·· ···· сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 321 (МН+).
Пример 12 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 2-тиофенборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и цезиев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) (МН+).
Пример 13 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 3,5-дихлорфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и цезиев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С1а колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 375,377 (МН+).
• ·
6Q • · • · · · * · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····
Пример 14 (Ю-М-П-Азабицикло! 2.2.21 окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 2-нафталенборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и цезиев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 357 (МН+).
Пример 15 (В)-М-(1-Азабицикло12.2.21окт-3-ил)(3-(4-флуорфенил)бензамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид) и 4-флуорфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и цезиев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С10 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 325 (МН+).
Пример 16 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и пиридин-3·· ·· ·· ·· 61·^ ·· ···· ···« ···· • · · ···· ь ·· • · · ·· ·· ··· ·· • · · « · · · · ·· ·· ···· ·· ·· ·· ···· борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След сушене под вакуум се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 298 (МН+).
Пример 17 (П)-1\1-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-тиофенборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С19 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 303 (МН+).
Пример 18 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[Ь1фуранил)фуран-2· карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и бензо[Ь]фуран-2-борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) • ·
62.
·· · · · · · ·· · • · ···· · · · ·· ···· ·· «· ·· ···· и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 337 (МН+).
Пример 19 (В)-М-(1-Дзабицикло[2.2.21окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и пиридин-4борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметолсиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това, фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След сушене под вакуум се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 298 (МН+).
Пример 20 (В)-М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 2-тиофенборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази • · • ·
.. 63 ··· · · · ♦ ··· • · ···· ·· ·· ·· ···· върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 303 (МН+).
Пример 21 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил) (5-(3-метоксифенил)фуран-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-метоксифенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 327 (МН+).
Пример 22 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 2-метоксифенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като • · ··· · · · · ··· ·· ··>· it tt ·· ···· елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 327 (МН+).
Пример 23 (В)-М-(1-Азабицикло|2.2.21окт-3-ил)(5-(4-флуорфенил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 4-флуорфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 315 (МН+).
Пример 24 (Н)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 2-нафтилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и цезиев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху C1S колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 347 (МН+).
• · • е • t « · · · · · · · ·· ··»· ·· ·· «· ····
Пример 25 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-метилфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и цезиев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 311 (МН+).
Пример 26 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-фуранборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и цезиев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 287 (МН+).
Пример 27 (В)-М-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид) Смес от (В)-Ь1-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) (146 mg), 2-(три-н-бутилстанил)фуран (0. i5 ml), три(дибензилиден• · ·· ·· ·♦ 66 · ·♦ • · · · · · · · * · » · ♦ · ·«·««« « · * · · · · · · ··· · · • · * ···· ·» t ·· ···· a· ·· ··«4·· ацетон)дипаладий(О) (13 mg), литиев хлорид (59 mg) и три(о-толил)фосфин (44 mg) в 1,2-диметоксиетан (2 ml) се разбърква под атмосфера от азот и кипене на обратен хладник в продължение на 5 часа. Разтворът се филтрува и изпарява. Съединението се пречиства чрез филтруване през силикагел твърда фаза екстракционен патрон при използуване на смес наситен с амоняк метанол/хлороформ, като елуент и след това чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта води до получаването на трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество (59 mg); Масспектрометрия (ES+) 287 (ΜΙ-Γ).
Пример 28 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 29 от (R)И-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 2-(три-нбутилстанил)пиридин. Съединението се пречиства чрез филтруване през силикагел твърда фаза екстракционен патрон при използуване на смес наситен с амоняк метанол/хлороформ, като елуент и след това чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След сушене под вакуум се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като светложълто твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 298 (МН+).
»· 67 »·«
Пример 29 (Н)-М-(1-АзабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N (1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и пиридин-4борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С1а колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. Прекристализацията из метанол/ диетилов етер води до получаването на дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 30 (Н)-1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и пиридин-3борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. Прекристализацията из метанол/ диетилов етер води до получаването на дихидрохлоридната сол на съедине·· • ♦ · · · · · 9 9 9
9999 99 99 99 9999 нието от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 31 (П)-М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 27 от (R)М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 2-(три-нбутилстанил)пиридин. Съединението се пречиства чрез филтруване през силикагел твърда фаза екстракционен патрон при използуване на смес наситен с амоняк метанол/хлороформ, като елуент и след това чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. Прекристализацията из метанол/ диетилов етер води до получаването на дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като светложълто твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 32 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 27 от (R)· 1М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид) и 2-(три-нбутилстанил)пиридин. Съединението се пречиства чрез филтруване през силикагел твърда фаза екстракционен патрон при използуване на смес наситен с амоняк метанол/хлороформ, като елуент и след това чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фра62·..
• · ····· ·· · • · · ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· кциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След сушене под вакуум се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като светложълто твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 33 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид) и пиридин-4борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След сушене под вакуум се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 34 (П)-М-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид) и пиридин-3борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това • ·
7α.
• · ··· ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. Прекристализацията из метанол/ диетилов етер води до получаването на дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 35 (В)-М-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)фуран-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-(М-ацетиламин)фенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин) паладий(О) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С1а колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като жълто твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 354 (МН+).
Пример 36 ^)-М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-нитрофенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от диметилов етер на етиленгликол и вода. Съединение........71.. ..
• · · · · · · · ···· • · · · · · · ·· · • · · ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· то се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като жълто твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 342 (МН+).
Пример 37 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3-трифлуорметилфенил)фуран-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-трифлуорметилфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)-паладий(О) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След сушене под вакуум се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 365 (МН+).
Пример 38 (Н)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-хлорфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След сушене под вакуум се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 331 (МН+).
Пример 39 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)тиофен-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 3-(1Ч-ацетиламин)фенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(О) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 370 (МН+).
Пример 40 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)тиофен-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 3-флуорфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 331 (МН+).
Пример 41 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 3-метоксифенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С1а колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 343 (МН+).
Пример 42 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(5-(3-етоксифенил)тиофен-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 3-етокси........ 74 ·. ..
• ·· · · ·· · · ·· · • · · ···· ·· · ··· ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···· фенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След изпаряване на фракциите, които съдържат продукта се получава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 357 (МН+).
Пример 43 (В)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3,5-диметилизоксазолил-4-борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(О) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 316 (ΜΗ+).
Пример 44 (В)-М-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен2-карбоксамид)
........ 75 .. ..
• · · · · · · · ···· • · · ···· ·· · ··· ···· ··· • · ···· ·· ·· ·· ····
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 3,5-диметилизоксазолил-4-борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(О) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 332 (МН+).
Пример 45 (В)-М-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 3-аминофенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 328 (МН+).
„ 76.ч • · · · · · • · · · · · • · · · · ·
Пример 46 ^)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и пиридин-3борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. След това фракциите, които съдържат продукта се изпаряват и остатъкът се разтваря в метанол. Прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и разтворът се изпарява. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 47 (П)-М-(1-АзабициклоГ2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-(1азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид и 5-(4-хлорфенил)фуронова киселина; съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел при използуване на смес от наситен с амоняк метанол/хлороформ, като елуент; Масспектрометрия (Е8+) 331, 333 (МН+).
Пример 48 ^)-М-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3карбоксамид)
Смес от (Р)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид (294 mg), 2-(3-пиридил)тиазол-4-карбоксилова киселина (304 mg), 1-хидроксибензотриазол хидрат (199 mg), О-бензотриазол-1-ил-М,М,М’,1Ч'-тетраметил• · • · • ·· · · · · · ··· · • · · ···· ··· • · · · · · · · · · ·· ··· · · · · ·· · • · ···· ·· ·· · · · · · · урониевтетрафлуорборат (473 g) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (1.0 ml) в Ν,Ν· диметилформамид (10 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се изпарява и остатъкът се разпределя меж· ду воден разтвор на натриева основа и хлороформ. Разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, остатъкът се разтваря в метанол, прибавя се излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и се изпарява. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество (428 mg); Масспектрометрия (ES+) 315 (МН+).
Пример 49 (В)-№(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиазол-3карбоксамид)
Смес от (Н)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламин дихидрохлорид (236 mg), 2-(4-пиридил)тиазол-4-карбоксилова киселина (243 mg), 1-хидроксибензотриазол хидрат (159 mg), О-бензотриазол-1-ил^Х№К-тетраметилурониевтетрафлуорборат (479 mg) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.82 ml) в Ν,Ν-диметилформамид (10 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се изпарява и остатъкът се разпределя между воден разтвор на натриева основа и хлороформ. Разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество (428 mg); Масспектрометрия (ES+) 315 (МН+).
Пример 50 (ГО-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламин)фенил)тиофен-2карбоксамид)
Към разтвор на (Р)-1Ч-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид) (92 mg) в 1%-ен разтвор на оцетна киселина в метанол (5 ml) се прибавя формалдехид (37% разтвор във вода, 0.18 ml). След 30 минути при стайна температура се прибавя натриев цианоборхидрид (35 mg) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество (54 mg); Масспектрометрия (ES+) 356 (МН+).
Пример 51 ^)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 8-хинолинборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 • · • ·
79.
• ·
колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и
0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 364 (МН+).
Пример 52 (3)-М-(1-АзабициклоГ2.2.2]окт-3-илК5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (S)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и пиридин-3борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 53 (3)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (S)-N· (1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и пиридин-4борна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натри• ·
80.
···· · · · · ···· • · · ···· ·· · • · · ···· · · · ·· ···· ·· ·♦ ·· ···· ев карбонат в смес от 1,2-диметоксиетан и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 54 (3)-М-(1-АзабициклоГ2.2.21окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 27 от (S)М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 2-(три-нбутилстанил)пиридин. Съединението се пречиства чрез флеш хроматография и смес от 5%-20% 3.5N наситен с амоняк метанол/ хлороформ, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 314 (МН+).
Пример 55 (3)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид) Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (S)-N(1-азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и фенилборна киселина, тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високо• · ··· ···· · · · ·· ···· 99 99 99 9999 ефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта, дава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 313 (МН+).
Пример 56 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(5-фенил)тиофен-3-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид) и фенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Изпаряването на фракциите, които съдържат продукта, дава трифлуорацетатната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 313 (МН+).
Пример 57 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(4-фенилл)тиофен-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид) и фенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат • ·· · · · · · · ··· • · · ···· ···
9 9 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999999 продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из етилацетат се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 313 (МН+).
Пример 58 (П)-1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2'|окт-3-ил)(5-(3-цианфенил)тиофен-2-карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 3-цианфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 338 (МН+).
Пример 59 ^)-М-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(5-(3-ПЧ-метиламин)фенил)тиофен-2карбоксамид)
Към разтвор на (П)-М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид) (550 mg) в метанол (5 ml) се прибавя натриевметоксид (14 ml, 0.5М разтвор в метанол) и след това параформалдехид (117 mg). Сместа се загрява при кипене на обратен хладник за 1 час. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура се прибавя • ·
83.
• · • · · ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· натриев борхидрид (175 mg) и тогава разтворът се загрява при кипене на обратен хладник за 2 часа. Прибавя се воден разтвор на калиева основа (1М, 1.4 ml). Загряването при кипене на обрсатен хладник се продължава за 2 часа и след това реакционната смес се оставя при стайна температура за 16 часа. Разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество (120 mg); Масспектрометрия (ES+) 342 (МН+).
Пример 60 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(5-(3-хидроксифенил)тиофен-2карбоксамид)
Към (П)-М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2карбоксамид) (900 mg), се прибавя 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (10 ml) и ледена оцетна киселина (10 ml). След загряване при кипене на обратен хладник за 4 часа, се прибавят наситен воден разтвор на натриев карбонат и твърд натриев карбонат до достигане на pH 10. Водният слой се екстрахира с хлороформ и обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат. След филтруване и изпаряване, остатъкът се пречиства чрез флеш хроматография, използувайки смес от 5%-20% 3.5N наситен с амоняк метанол/ хлороформ, като елуент. Полученият продукт се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент.
• · • · · · ···· · · · · • · · · · · · ·· · ··* «··· ··· ·· ···· ·· ·· ····
Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество (120 mg); Масспектрометрия (ES+) 329 (МН+).
Пример 61 (В)-М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(5-(3-пиридиламин)тиофен-2карбоксамид)
Сместа от (П)-1Ч-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) (315 mg), 3-аминопиридин (188 mg), трис(дибензилиденацетон)дипаладий(О) (46 mg), рацемичен-2,2’-бис(дифенилфосфин)-1,Г-бинафтил (62 mg) и натриев трет-бутоксид (192 mg) в тетрахидрофуран (10 ml) се загряват на обратен хладник за 20 часа. Сместа се филтрува и остатъкът се пречиства чрез флеш хроматография, използувайки смес от 5%-20% 3.5М наситен с амоняк метанол/ хлороформ, като елуент. По-нататък съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като жълто твърдо вещество (77 mg); Масспектрометрия (ES+) 329 (МН+).
Пример 62 (П)-М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2-карбоксамид) • · « · е · ♦ · · ··· • · · 9 · · · · *· • · · « · · · ·· · «« «»·· ·· ·· ·« ····
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 3-хлорфенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез флеш хроматография при използуване на градиент от 5% 20% 3.5М разтвор на наситен с амоняк метанол/ хлороформ смес, като елуент до получаване на съединението от заглавието, като безцветно твърдо вещество; Масспектрометрия (ES+) 347 (МН+).
Пример 63 (В)-М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил) (5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2карбоксамид)
Смес от (В)-1\1-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2карбоксамид) (0.98 д), морфолин (0.5 ml), трис(дибензилиденацетон)дипаладий(О) (132 mg), рацемичен-2,2’-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (180 mg) и натриев трет-бутоксид (554 mg) в тетрахидрофуран (25 ml) се загряват на обратен хладник за 20 часа под азотна атмосфера. Сместа се филтрува и остатъкът се пречиства чрез флеш хроматография, използувайки смес от 5%-20% 3.5 М наситен с амоняк метанол/ хлороформ, като елуент. По-нататък съединението се пречиства чрез Високоефективна 'Μχί.ί* течна хроматография с обърнати фази върху С13 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване. След прекристализация из метанол/ диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като твърдо вещество (400 mg); Масспектрометрия (ES+) 398 (МН+).
« * ·«·· · · · · ···« * · · · · · · · · · • · · ««·· ··· ·· ···· ·· ·· »» ·««·
Пример 64 (П)-М-(1-Азабицикло{2.2.2]окт-3-ил) (5-(3-(аминометил)фенил)тиофен-2карбоксамид!
Към разтвор от (В)-М-(1-азабицикло{2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианфенил)тиофен-2-карбоксамид) (311 mg) в метанол и оцетна киселина (1:1,10 ml) се прибавя каталитични количество от 10% Pd-C и сместа се хидрогенира при 50 p.s.i. за 36 часа. Сместа се филтрува през слой от целит. Остатъкът се пречиства чрез флеш хроматография, използувайки смес от 5%-20% 3.5 М наситен с амоняк метанол/ хлороформ, като елуент. По-нататък съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С13 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Свободната база се получава чрез алкилиране на фракциите, които съдържат продукта и екстракция с хлороформ, последвано от изпаряване, което дава съединението от заглавието (23 mg); Масспектрометрия (ES+) 342 (МН+).
Пример 65 (В)-1М-(1-Азабицикло(2.2.21окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2карбоксамид)
Смес от (В)-М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) (463 mg) в пиридин (10 ml) се прибавя фенол (158 mg), меден йодид (32 mg) и калиев карбонат (97 mg). Сместа се разбърква при 125°С в продължение на 65 часа под азотна атмосфера. Прибавя се вода и водният слой се екстрахира с хлороформ. След изпаряване, остатъкът се пречиства чрез флеш хроматография, използувайки смес от 5%-20%3.5 М наситен с амоняк метанол/хлороформ, като елуент и след това чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Свободната база се •· ·* ·· «· 87·* ·· • ·· ♦ · · · · * · ·« ·· · · · · · 9 99 • · · « · · · ·· · • · ·*·· ·· *· ·· «»·· получава чрез алкилиране на фракциите, които съдържат продукта и екстракция с хлороформ, последвано от изпаряване, което дава съединението от заглавието (80 mg); Масспектрометрия (ES+) 329 (МН+).
Пример 66 (В)-М-(1-Азабицикло{ 2.2.21 окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид) и 3-аминофенилборна киселина, използувайки тетра(трифенилфосфин)паладий(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез флеш хроматография при използуване на градиент от 5% - 20% 3.5М разтвор на наситен с амоняк метанол/ хлороформ смес, като елуент и след това чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Свободната база се получава чрез алкилиране на фракциите, които съдържат продукта и екстракция с хлороформ, последвано от изпаряване, което дава съединението от заглавието; Масспектрометрия (ES+) 312 (МН+).
Пример 67 (В)-1М-(1-Азабицикло[2.2.21окт-3-ил)(5-(3-(М,М-диметиламин)фенил)фуран-2карбоксамид)
Към разтвор на (В)-1Ч-(1-азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид) (220 mg) в 1%-ен разтвор на оцетна киселина в етанол (10 ml) се прибавя формалдехид (0.26 ml). След 45 минути се прибавя натриев цианоборхидрид (89 mg). Сместа се разбърква в продължение на 4 часа. Прибавя се вода и разтворът се алкилира до pH > 10 чрез прибавяне на твърд натриев карбонат. Водният слой се екстрахира с хлороформ ·· ·· • · · · • · ·
.. 88 • · · · · · · · ♦ « ·· ···· «· ·· ·· ···· и извлеците се сушат над магнезиев сулфат, филтруват и изпаряват. Съединението се пречиства чрез флеш хроматография при използуване на смес от 5 - 20% 3.5 М разтвор на наситен с амоняк метанол/ хлороформ, като елуент. Хидрохлоридната сол се получава чрез изпаряване на фракциите, които съдържат продукта, разтваряне на остатъка в метанол, прибавяне на излишък от разтвор на хлороводород (1М в диетилов етер) и изпаряване.
След прекристализация из метанол/диетилов етер се получава дихидрохлоридната сол на съединението от заглавието, като твърдо вещество (141 mg); Масспектрометрия (ES+) 340 (МН+).
Пример 68 (В)-1Ч-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2карбоксамид)
Получава се по метод аналогичен на този описан в Пример 1 от (R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид) и 3-формилфенилборна киселина, тетра(трифенилфосфин)паладиЙ(0) и натриев карбонат в смес от тетрахидрофуран, етанол и вода. Съединението се пречиства чрез Високоефективна течна хроматография с обърнати фази върху С18 колона Waters Bondapak® при използуване на градиент от ацетонитрил и 0.1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина, като елуент. Свободната база се получава чрез алкилиране на фракциите, които съдържат продукта. Водният слой се екстрахира с хлороформ, последвано от изпаряване, което дава съединението от заглавието; Масспектрометрия (ES+) 341 (МН+).
Пример 69 (В)-1М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хидроксиметил)фенил)тиофен-2карбоксамид)
Към разтвор на (В)-М-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2-карбоксамид) (875 mg) в метанол (15 ml) се прибавя натри • · ·· • · · · • · · ·· ·· • · · · • · ··
• · · ·· ···· • · ·· ·♦ • · · ·· ···· ев борхидрид (97.2 mg). Сместа се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура. Остатъкът се разпределя между вода и хлороформ. Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат, филтруват и изпаряват и остатъкът се пречиства чрез флеш хроматография при използуване на смес от 5 - 20% 3.5 М разтвор на наситен с амоняк метанол/ хлороформ, като елуент, при което се получава съединението от заглавието (547 mg); Масспектрометрия (ES+) 343 (МН+).

Claims (40)

1. Съединение с формула I:
където:
А е:
II III IV V или
D представлява кислород или сяра;
Е представлява единична връзка, кислород, сяра или NR10;
R представлява водород или метил;
Аг1 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ 0,1, 2 или 3 азотни, кислородни или серни атома, в които няма повече от 1 кислороден или серен атом;
Аг2 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ 0,1, 2 или 3 азотни, кислородни или серни атома, в които няма повече от 2 кислородни или серни атома; или
8-, 9- или 10-членна кондензирана ароматна или хетероароматна пръстенна система, съдържаща 0,1, 2 или 3 азотни, кислородни или серни атома, в които няма повече от 2 кислородни или серни атома;
където, когато Аг2 е незаместен фенил, Аг1 не е пиразолил;
където ароматните пръстени Аг1 и Аг2 евентуално заместени с о, 1, 2
Чивили 3 заместителя избрани от: халоген, С^-алкил, С2.4-алкенил, С2.4алкинил, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3 CH2OR3 CO2R4 и CF3; но ако Ar1 e фенил и Ar2 е хинолинил, тогава Ar2 е заместен c 0,1, 2 или 3 заместителя, избрани отС^-алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил. CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2 OR3, CH2OR3 и CO2R4;
R1, R2 и R3 са независимо Ci ,4-алкил, арил, хетероарил, C(O)R5, C(O)NHR6 C(O)R7, SO2Rs или R1 и R2 могат заедно да бъдат (CH2)jG(CH2)k, където G е кислород, сяра, NR9 или единична връзка;
j е 2, 3 или 4;
к е 0,1 или 2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 са независимо Ci _4 -алкил, арил или хетероарил; или техен енантиомер, и техни фармацевтично приемливи соли, при условието, че:
(1) ако D представлява кислород, Е представлява единична връзка и
А представлява: и или Аг1 или Аг2 представляват пиразолов пръстен, тогава всички евентуални заместители на пиразоловия пръстен са водород; и (2) ако Аг1 представлява пиридинов пръстен, Аг2 представлява арилов пръстен и А представлява • ·
II тогава всички евентуални заместители на пиридиновия пръстен ще бъдат водород;и (3) формула I не представлява :
2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че D представлява кислород.
3. Съединение, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че Е представлява единична връзка.
4. Съединение, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че Е представлява кислород или NR10.
5. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
А представлява.
II • · ··· ···· ··· • 4 ·>·· ·· ·· ·· ····
6. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг1 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула или един азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
7. Съединение, съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че Аг1 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула или един азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
8. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг1 представлява фенил, фурил, тиофенил или тиазолил.
9. Съединение, съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че Аг1 представлява фенил, фурил, тиофенил или тиазолил.
10. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг2 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
11. Съединение, съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че Аг2 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
12. Съединение, съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че Аг2 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
• · ··· ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····
13. Съединение, съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че Аг2 представлява фенил, фурил, тиофенил или пиридинил.
14. Съединение, съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че Аг2 представлява фенил, фурил, тиофенил или пиридинил.
15. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг1 е заместен с карбоксамидната или тиокарбоксамидната група C(=D)NHA, но без следващи заместители.
16. Съединение, съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че Аг1 е заместен с карбоксамидната или тиокарбоксамидната група C(=D)NHA, но без следващи заместители.
17. Съединение, съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че -ЕАг2 и карбоксамидната или тиокарбоксамидната група C(=D)NHA заместители при Аг1 са в положение 1,З-място по отношение на един друг.
18. Съединение, съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че -ЕАг2 и карбоксамидната или тиокарбоксамидната група C(=D)NHA заместители при Аг1 са в положение 1,З-място по отношение на един друг.
19. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг1 или Аг2 е заместен с нула или един заместител, избран от: халоген, С1 .4-алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, и CF3.
20. Съединение, съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че Аг1 или Аг2 е заместен с нула или един заместител, избран от: халоген, С^ _4-алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, CN. NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3 CO2R4, и CF3.
21. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
А представлява:
II
D представлява кислород;
Е представлява единична връзка;
Аг1 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула или един азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома;
Аг2 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома;
ароматният пръстен Аг1 е заместен с Аг2 и карбоксамидната група C(=D)NHA, но без следващи заместители; и
Аг2 е заместен с нула или един заместител, избран от: халоген,
С.4-алкил. С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 и CF3.
22. Съединение, съгласно претенция 21, характеризиращо се с това, че Аг1 представлява бензенов пръстен, фуранов пръстен или тиофенов пръстен; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
23. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
А представлява:
II • ·
D представлява кислород;
Е представлява кислород или NH;
Аг1 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ нула или един азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома;
Аг2 представлява 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислородни атома и нула или един серни атома;
ароматният пръстен Аг1 е заместен с -ЕАг2 и групата C(=D)NHA, но без следващи заместители;
Аг2 е заместен с нула или един заместител, избран от: халоген, Сь4-алкил, С2.4-алкенил, С2.4-алкинил, CN, NO2 , NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 и CF3
24. Съединение, съгласно претенция 23, характеризиращо се с това, че Аг1 представлява бензенов пръстен, фуранов пръстен или тиофенов пръстен; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
25. Съединение, съгласно претенция 23, характеризиращо се с това, че -ЕАг2 и карбоксамидната група C(=D)NHA при Аг1 са разположени в 1,3положение един спрямо друг; или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
26. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е избрано от групата от:
N - (1 -Азаб ицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-фенилфу ран-2-карбоксам ид);
1\1-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);
1Ч-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (3-фенилбензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид);
N -(1 -Азаби ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-фенилтиофен-2-карбоксам ид);
9.7 ··· · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····
1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид);
1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид):
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(Мацетиламин)фенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(3-(3-флуорфенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид);
х М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-флуорфенил)бензамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);
N -(1 -Азаб ицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (2-бензо[ Ь] фуранил) фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);
1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);
N - (1 -Азаб и ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (4-п иридил) тиофен-2карбоксамид);
··· · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····
М-(1-Азабицикло{2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2карбоксамид):
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(3-трифлуорметилфенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламино)фенил)-тиофен2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фдуорфенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-етоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)тиофен-2-карбоксамид);
• · • 4 • ·
99’..
• · · 4 · 4 4 444
44 44 44 44 4 4 44 4444
1М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
И-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-(4-пиридил)тиазол-3-карбоксамид); М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(М,М-диметиламин)фенил)-тиофен2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);
1М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(3-цианфенил)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламин)фенил)-тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хидроксифенил)-тиофен-2w карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3Ил)(5-(3-пиридиламин)тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофеН’2карбоксамид);
1\1-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)-тиофен-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)-тиофен-2карбоксамид);
N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-фенокситиофен-2-карбоксамид);
100
1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М,Мдиметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2карбоксамид); и
М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(3-(хидроксиметил)фенил)тиофен-2карбоксамид);
и техни фармацевтично приемливи соли.
27. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това,
F че споменатото съединение е избрано от групата от:
(R)- N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-фенилфуран-2-карбоксамид);
(R)- 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(Мацетиламин)фенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-флуорфенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(З-(З-метилфенил)бензамид);
(R)- N (1 -Азабици кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (3- (2-тиенил) бензамид);
(R)- 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид);
(R)- N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (3-(2-нафтил)бензамид) ;
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-флуорфенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2карбоксамид);
• · .Г01 .·· ··· ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]о1<т-3-ил)(5-(2-бензо[Ь]фуранил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3’Ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
(R) - N - (1 -Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (4-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)> М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фураН'2карбоксамид);
(R)· М-(1*Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2карбоксамид);
(R)- N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(2-фурил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3’Ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
14)2 ..
• · · ·· ·· ··· · · ··· ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- Ν-(1 -Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (4-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)фуран2-карбоксамид);
(R) - N - (1 -Азаб ицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (3-нитрофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифлуорметилфенил)фуран2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- N - (1 -Азаб и ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-(3- (Ν -ацетилам и н) фенил) тиофен-2-карбоксамид);
(R) - N - (1 -Азаб и ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (3-флуорфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R) - N - (1 -Азаб ицикло( 2.2.2] окт-3-ил) (5- (3-метоксифенил) тиофен-2карбоксамид);
(R) - N- (1 -Азабици кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (3-етоксифенил) тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)фуран-2-карбоксамид);
(R) - N - (1 -Азаб ицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (3,5-диметилизоксазол-4ил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2· карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3карбоксамид);
• ·
103 ·· · · · · · · · · • · ...·.···· · ··· «··· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2· карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3· карбоксамид);
(R)- 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиазол-3карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(М)М-диметиламин)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R) - N-(1 -Азаб ици кло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(8-хинолинил)тиофен-2карбоксамид);
(S) - М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(S)- N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид):
(R) - N - (1 -Азаби ци кло( 2.2.2] окт-3-ил) (4-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламин)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хидроксифенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламин)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2карбоксамид);
Чййг ·· ·· ·· ·· 1Θ4 ·· ···· · · · · · · • « · · · · · ·· ·
•....... · • · · ···· * ·· «· ·♦*· ·· · · · · · · * · (R)- М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)-тиофен2-карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2’ карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(1Ч,1Чдиметиламин)фенил)фуран-2-карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(хидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
и техни фармацевтично приемливи соли.
28. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е избрано от групата от:
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид):
(R)- Ь1-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);
(R) - N - (1 -Азаб ици кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(Мацетиламин)фенил)бензамид);
(R)- 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2карбоксамид);
14)5 ·.
• ·· · · · · * · · · · ·· · · » ·· · · · ·· ··<······ · ··· ···· · · · ·· ··«· ·· «· ·· ···· (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2· карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[Ь]фуранил)фуран-2· карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2карбоксамид);
(R) - N - (1 -Азаб ицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (3-метоксифенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- N - (1 -Азаб ици кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (2-нафтил) фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид):
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)фуран2-карбоксамид);
·« *· ·· ·· W6 ·· • · · · ···· »··♦ • · ····· * » · • t · · » · · · · · ·· ···« ·· »· ·· ···· (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифлуорметилфенил)фуран· 2-карбоксамид);
(R)- Ν-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(3-хлорфенил)фу ран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламино)фенил)· тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)тиофен-2· карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-етоксифенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- Ν-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(3,5-д иметилизоксазол-4ил)фуран-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2карбоксамид);
ч·»(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3карбоксамид);
(R) Ν- (1 -Азаб ицикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (5- (4-хлорфенил) фуран-2карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(М,М-диметиламин)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R) - М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2карбоксамид);
(S) - М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
JO?.·· ·· ·♦ ·· «· ···· · · · · «· ····· ··'· ··· ···· · · · ·· ···· ·· е· ·· ···· (S)- 14-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2· карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабициклс<2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2· карбоксамид);
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-фенилтиофен-З-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- 1М-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-метиламин)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)· М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хидроксифенил)-тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламин)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)-тиофен2-карбоксамид);
(R)- 14-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил) (5-(3-(14,Nдиметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);
(R)- 14-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил) (5-(3(хидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
и техни фармацевтично приемливи соли.
29. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е избрано от групата от:
14)8 ·· · ···· ·· · ·· ········· · ··· ···· ··· ·· · · · · ·· ·· · · ···· (R)> М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(4'Пиридил)фуран-2карбоксамид);
(R)- 1Ч-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2карбоксамид):
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-флуорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-г1иридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламин)фенил)фуран2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло(2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2· карбоксамид);
w (R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифлуорметилфенил)фуран2-карбоксамид);
(R)- N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (5-(3-хлорфенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(М-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2· карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3карбоксамид);
L09 ..
(S)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(S)- 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксамид);
(R)· N-(1 -Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил) (4-фенилтиофен-2-карбоксамид);
(R)- 1М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианфенил)тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хидроксифенил)-тиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабициклс(2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2карбоксамид);
(R)- М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3(хидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);
и техни фармацевтично приемливи соли.
30. Съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 29, характеризиращо се с това, че се използува в терапията.
31. Използуване на съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 29, в производството на лекарство за лечението или профилактиката на психотични смущения или смущения свързани с намаляване на интелекта.
32. Използуване на съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 29, в производството на лекарство за лечението или профилактиката на болести и състояния при хора, в които се подпомага активирането на ос7 никотинов рецептор.
33. Използуване на съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 29, в производството на лекарство за лечението или профилактиката на болест на Алцхаймер, намаляване на способността за научаване, познавателна недостатъчност, намалено съсредоточаване, загуба на памет, Lewy телесна деменсия, смущения свързани с липса на внимание свръхактив• · • ·
110 • · ·· ···· ·· ·· ·· ···· ност, чувство на безпокойство, шизофрения, мания и маниакална депресия, болестта на Паркинсон, болест на Хюнтингтон, синдром на Тоурете и невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис, отпадналост, отказване от пушене, пристрастяване към никотин, включително тези произхождащо от излагане на продукти, съдържащи никотин, болка или възпален колит.
34. Метод за лечението или профилактиката на психотични смущения или смущения свързани с намаляване на интелекта, характеризиращ се с това, че включва приложение на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 29.
35. Метод за лечението или профилактиката на болести и състояния при хора, в които се подпомага активирането на а7 никотинов рецептор, характеризиращ се с това, че включва приложение на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 29.
36. Метод, съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че смущението е болест на Алцхаймер, намаляване на способността за научаване, познавателна недостатъчност, намалено съсредоточаване, загуба на памет, Lewy телесна деменсия, смущения свързани с липса на внимание свръхактивност, чувство на безпокойство, шизофрения, мания и маниакална депресия, болестта на Паркинсон, болест на Хюнтингтон, синдром на Тоурете и невродегенеративни смущения, при които има загуба на холинергичен синапсис, отпадналост, отказване от пушене, пристрастяване към никотин, включително тези произхождащо от излагане на продукти, съдържащи никотин, болка или възпален колит.
37. Метод за получаването на съединение с формула I, съгласно всяка една от претенции 1 до 29, характеризиращ се с това, че включва:
взаимодействие на съединение с формула VI:
Ul • · • · ·
VI където J представлява халоген или OSO2CF3 заместител в положение на пръстен Аг1, при който връзката към пръстен Аг^се образува с органометално съединение с формула VII;
Аг2-М
VII в присъствието на органометален катализатор и разтворител.
38. Съединение с формула VI:
VI където:
Аг1 представлява бензенов, фуранов или тиофенов пръстен;
J представлява халоген или OSO2CF3 , осигурявайки това, че Аг1 представлява бензенов пръстен, J може единствено да представлява бром, йод или OSO2CF3 в мета- или пара-положение по отношение на карбоксамидната група;
или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
39. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е избрано от групата от:
1Ч-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид);
N-(1 -Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (3-бромбебзамид);
N - (1 -Азаб и цикло[ 2.2.2] окт-3-ил) (4-6 ромбензами д);
М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-йодбензамид);
1Ч-(1-Азабицикло[ 2.2.2]окт-3-ил) (4-йодбензамид);
N - (1 -Азаби ци кло[ 2.2.2] окт-3-ил) (4-6 ромтиофен-2-карбоксами д); М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид); или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
40. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е избрано от групата от:
(Н)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромфуран-2-карбоксамид); (1=1)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид);
(3)-М-(1-Азабицикло[ 2.2.2] окт-3-ил)(5-бромтиофен-2-карбоксамид); (П)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-бромбензамид);
(1=1)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромбензамид); (П)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-йодбензамид);
(В)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил) (4-йодбензамид); (К)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-бромтиофен-2-карбоксамид);
или (П)-М-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-бромтиофен-3-карбоксамид); или техен енантиомер и техни фармацевтично приемливи соли.
D означава кислород или сяра; Е е единична връзка, кислород, сяра или NR10; R означава водород или метил; Аг1 е 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом и нула или един серен атом; Аг2 е 5- или 6-членен ароматен или хетероароматен пръстен, съдържащ от нула до три азотни атома, нула или един кислороден атом и нула или един серен атом; или 8-, 9- или 10-членна кондензирана ароматна или хетероароматна пръстенна система, съдържаща от нула до три азотни атома, от нула до един кислороден атом и от нула до един серен атом; ароматните пръстени Аг* и Аг2 евентуално са заместени с един или три заместителя, избрани от халоген, С, 4 алкил, С2 4 алкенил, С2 4 алкинил, CN, NO2, NR'R2, CHjNR'R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 и CF3; R1, R2 и R3 са независимо C14 алкил, арил, хетероарил, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8 или R1 и R2 могат заедно да бъдат (CH2).G(CH2)k, като G е кислород, сяра, NR’ или връзка; j има стойност от 2 до 4, к - от 0 до 2; R4, RJ, R6, R7, R8, R9 и R10 са независимо С( 4 алкил, арил или хетероарил; или техни енантиомери и фармацевтично приемливи соли, при условие, че: 1) ако D е кислород, Е е единична връзка и А представлява група с формула (II) и или Аг1, или Аг2 означават пиразолов пръстен, тогава всички евентуални заместители на пиразоловия пръстен са водород; 2) ако Аг1 е пиридинов пръстен, Аг2 е арилов пръстен и А представлява група с формула (II), тогава всички евентуални заместители на пиридиновия пръстен ще бъдат водород и 3) съединението с формула (I) е различно от това с формула
Изобретението се отнася и до метод за получаването на посочените съединения, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до тяхното използване при лечение или профилактика на психопатични смущения или смущения, свързани с намаляване на интелекта.
40 претенции
BG106977A 2000-02-18 2002-08-02 Нови биарилкарбоксамиди BG106977A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000540A SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 New compounds
PCT/SE2001/000329 WO2001060821A1 (en) 2000-02-18 2001-02-15 Novel biarylcarboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106977A true BG106977A (bg) 2003-05-30

Family

ID=20278508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106977A BG106977A (bg) 2000-02-18 2002-08-02 Нови биарилкарбоксамиди

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7001914B2 (bg)
EP (1) EP1259508B1 (bg)
JP (1) JP4084570B2 (bg)
KR (1) KR100769394B1 (bg)
CN (1) CN100345847C (bg)
AR (1) AR029798A1 (bg)
AT (1) ATE252099T1 (bg)
AU (1) AU782693B2 (bg)
BG (1) BG106977A (bg)
BR (1) BR0108456A (bg)
CA (1) CA2397233A1 (bg)
CO (1) CO5280046A1 (bg)
CZ (1) CZ20022787A3 (bg)
DE (1) DE60100996T2 (bg)
DK (1) DK1259508T3 (bg)
EE (1) EE05149B1 (bg)
ES (1) ES2208556T3 (bg)
HK (1) HK1050007A1 (bg)
HU (1) HUP0301069A3 (bg)
IL (1) IL150544A0 (bg)
IS (1) IS6492A (bg)
MX (1) MXPA02007543A (bg)
MY (1) MY123580A (bg)
NO (1) NO20023917L (bg)
NZ (1) NZ520094A (bg)
PL (1) PL202044B1 (bg)
PT (1) PT1259508E (bg)
RU (1) RU2263114C2 (bg)
SE (1) SE0000540D0 (bg)
SK (1) SK11792002A3 (bg)
TR (1) TR200400072T4 (bg)
UA (1) UA73540C2 (bg)
WO (1) WO2001060821A1 (bg)
ZA (1) ZA200205479B (bg)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016356A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
EP1381603A2 (en) 2000-08-18 2004-01-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituedaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
PE20021019A1 (es) * 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2458375A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
BR0212477A (pt) * 2001-09-12 2004-08-24 Upjohn Co 7-aza[2.2.1] bicicloheptanos substituìdos para o tratamento de doenças
BR0213612A (pt) 2001-10-02 2004-08-24 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
US20040259909A1 (en) * 2001-10-16 2004-12-23 Mccarthy Dennis Treatment of fibromyalgia syndrome
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511574A (ja) * 2001-10-26 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
JP2005511613A (ja) * 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
MXPA04004373A (es) 2001-11-09 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos heterociclicos condensados con fenilo azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
MXPA04007936A (es) * 2002-02-15 2004-11-26 Upjohn Co Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades.
EP1476448A2 (en) * 2002-02-19 2004-11-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
BR0312446A (pt) * 2002-06-10 2005-04-19 Bayer Healthcare Ag 2-heteroaril carboxamidas
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
JP2006510662A (ja) * 2002-12-11 2006-03-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとその他の化合物との組合せによる疾患の治療
AU2004206107A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
GB0310867D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000250A2 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging alpha 7-nicotinic cholinergic receptor
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
EP1699786A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-13 AstraZeneca AB Nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP1699787A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-13 AstraZeneca AB Nicotinic acetylcholine receptor ligands
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
JP2008544982A (ja) * 2005-06-29 2008-12-11 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アルファ７ニコチン性受容体調節剤としてのチオフェン−２−カルボキサミド誘導体
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
ES2569660T3 (es) 2007-06-08 2016-05-12 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1alfa
TW200911808A (en) * 2007-07-23 2009-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
IN2012DN02968A (bg) 2009-10-13 2015-07-31 Msd Oss Bv
PT3029039T (pt) 2010-05-17 2017-11-28 Forum Pharmaceuticals Inc Formulações farmacêuticas que compreendem formas cristalinas de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida mono-hidratado
KR101925971B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101928505B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
TWI589576B (zh) 2011-07-15 2017-07-01 諾華公司 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
CA2872005A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
EP2953940B1 (en) 2013-02-07 2018-08-22 Heptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
CN105324372B (zh) 2013-06-21 2018-03-06 武田药品工业株式会社 作为前动力蛋白受体调节剂的1‑磺酰基哌啶衍生物
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
FI20145054L (fi) * 2014-01-21 2015-07-22 Tellabs Oy Tiedonsiirtoverkon verkkoelementti
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
KR101623138B1 (ko) 2014-10-28 2016-05-20 한국원자력연구원 베타 아밀로이드 플라크 검출 및 알츠하이머 질환 진단 또는 치료용 조성물
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
FI791491A (fi) * 1979-05-10 1980-11-11 Kopo Konepohja Oy Traebitshugg
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
AU8405891A (en) * 1990-08-31 1992-03-30 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivative and medicine
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
FR2809730B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
EP1381603A2 (en) 2000-08-18 2004-01-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituedaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016356A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
EP1311505A2 (en) 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
ATE385497T1 (de) 2000-12-01 2008-02-15 Neurosearch As 3-substituierte quinuclidin-derivate und deren verwendung als nikotinischen agonisten
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
EP1699787A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-13 AstraZeneca AB Nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE60100996D1 (de) 2003-11-20
AU3259401A (en) 2001-08-27
EE200200459A (et) 2003-12-15
NO20023917D0 (no) 2002-08-16
WO2001060821A1 (en) 2001-08-23
HUP0301069A3 (en) 2004-09-28
US7214688B2 (en) 2007-05-08
US7491734B2 (en) 2009-02-17
ZA200205479B (en) 2003-12-31
BR0108456A (pt) 2003-04-01
JP2003523342A (ja) 2003-08-05
HUP0301069A2 (hu) 2003-08-28
PT1259508E (pt) 2004-03-31
DK1259508T3 (da) 2004-02-16
EE05149B1 (et) 2009-04-15
CA2397233A1 (en) 2001-08-23
CN100345847C (zh) 2007-10-31
NO20023917L (no) 2002-09-16
AU782693B2 (en) 2005-08-18
IS6492A (is) 2002-08-08
US7001914B2 (en) 2006-02-21
US20070149563A1 (en) 2007-06-28
AR029798A1 (es) 2003-07-16
EP1259508B1 (en) 2003-10-15
TR200400072T4 (tr) 2004-02-23
US20060128749A1 (en) 2006-06-15
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18
IL150544A0 (en) 2003-02-12
CZ20022787A3 (cs) 2003-02-12
PL202044B1 (pl) 2009-05-29
DE60100996T2 (de) 2004-09-02
KR20020072585A (ko) 2002-09-16
CN1400973A (zh) 2003-03-05
HK1050007A1 (en) 2003-06-06
ATE252099T1 (de) 2003-11-15
UA73540C2 (en) 2005-08-15
SK11792002A3 (sk) 2003-04-01
EP1259508A1 (en) 2002-11-27
US20030008867A1 (en) 2003-01-09
CO5280046A1 (es) 2003-05-30
NZ520094A (en) 2005-01-28
KR100769394B1 (ko) 2007-10-22
MXPA02007543A (es) 2002-12-13
ES2208556T3 (es) 2004-06-16
RU2263114C2 (ru) 2005-10-27
MY123580A (en) 2006-06-30
PL357565A1 (en) 2004-07-26
JP4084570B2 (ja) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106977A (bg) Нови биарилкарбоксамиди
EP1539765B1 (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
MXPA04010193A (es) Compuesto de tienilo.
JP2020502195A (ja) 疼痛および疼痛に関連する状態を処置するための窒素含有二環式誘導体
JP2007515485A (ja) ３−キヌクリジニルアミノ−置換ビアリール誘導体