MXPA02007543A - Biarilcarboxamidas novedosas. - Google Patents

Biarilcarboxamidas novedosas.

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MXPA02007543A
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MXPA02007543A
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Un compuesto de formula (I), en donde A representa (II), (III), (IV) o (V), D representa oxigeno o azufre; E representa un enlace sencillo D representa el oxigeno o el azufre; E representa un enlace sencillo, el oxigeno, el azufre, o NR10); R representa el hidrogeno o el metilo; Ar1 representa un anillo heteroaromatico o aromatico provisto de 5 o 6 miembros que contien de cero a tres atomos de nitrogeno, cero o un atomo de azufre; Ar2 representa un anillo heteroaromatico o aromatico provisto de 5 o 6 miembros que contiene de cero a tres atomos de nitrogeno, cero o un atomo de oxigeno, y cero o un atomo de azufre, o; un sistema de anillo heteroaromatico o aromatico fusionado provisto de 8, 9 o 10 miembros que contiene de cero a tres atomos de nitrogeno, cero o un atomo de oxigeno, y cero o un atomo de azufre; los anillos aromaticos Ar1 y Ar2 opcionalmente susbtituidos con uno a tres substituyentes seleccionados de: halogerio, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, y CF3; R1, R2 y R3 independientemente son alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8 o R1 y R2 en conjunto pueden ser (CH2)jG(CH2)k, donde G es el oxigeno, azufre, NR9, o un enlace; j es de 2 a 4; k es de 0 a 2; R4, R5, R6o, R7, R8, R9 y R10 independientemente son alquilo C1-4, arilo, o heteroarilo; o un enantiomero de estos, y sales farmaceuticamente aceptables de estos, con las condiciones de que: (1) si D representa el oxigeno, E representa un enlace sencillo, y A representa (II) y ya sea Ar1 o Ar2 representan un anillo de pirazol, entonces todos los substituyentes opcionales en el anillo de pirazol son el hidrogeno; y (2) si Arl representa un anillo piridina, Ar2 representa un anillo arilo, y A representa (II), entonces todos los substituyentes opcionales en el anillo de piridina pueden ser el hidrogeno; y (3) la formula (I) no representa (a); procesos para su preparacion, las composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la terapia, especialmente en el tratamiento o profilaxis de desordenes de deterioro intelectual y psicotico.

Description

BIARILCARBOXAMIDAS NOVEDOSAS Campo técnico Esta invención describe biarilcarboxamidas novedosas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, los proceso para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en la terapia. Un objetivo adicional es el de proporcionar compuestos activos que son ligandos potentes para receptores (nAChRs) de acetilcolina nicotinicos Antecedentes de la invención El uso de los compuestos que unen los receptores de acetilcolina nicotinicos en el tratamiento de un rango de desordenes que involucran la función colinergica reducida, tal como la enfermedad de Alzheimer. Los desordenes cognitivos o de cuidado, la ansiedad, la depresión, el dejar de fumar, la neuroprotección, la esquizofrenia, la analgesia. El síndrome de Tourette, y el padecimiento de Parkinson se han discutido en McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetilcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", capítulo 5 en los Reportes Anuales en Química Medicinal, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA: y en Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetilcholine Receptors". Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223.
Ref. 140384 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a la invención, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I : en donde A representa: D representa el oxigeno o el azufre; E representa un enlace sencillo, el oxigeno, el azufre, o NR10; R representa el hidrógeno o el metilo; Ar1 representa un anillo heteroaromático o aromático provisto de 5 o 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre. Ar2 representa un anillo heteroaromático o aromático ^^ßi ?i^ mtít umtm a m provisto de 5 o 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre, o; un sistema de anillo heteroaromático o aromático fusionado provisto de 8, 9 o 10 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre; en donde cuando Ar2 es un fenilo insubstituido, Ar1 no es el pirazolilo; los anillos aromáticos Ar1 y Ar2 opcionalmente susbtituidos con uno a tres substituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C?_4, alquenilo C2- , alquinilo C2-4, CN, N02, NRXR2, CHsNR^2, OR3, CH2OR3, C02R4, y CF3; pero sí Ar1 es fenilo y Ar2 es quinolinilo, entonces Ar2 se substituye con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de alquilo C?-4, alquenilo C2.4, alquinilo C2-4, CN, N02, NRXR2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3 y C02R4; R1, R2 y R3 independientemente son alquilo C?- , arilo, heteroarilo, C(0)R5, C(0)NHR6, C(0)R7, S02R8 o R1 y R2 en conjunto pueden ser (CH2) 3G (CH2) k, donde G es el oxigeno, azufre, NR9, o un enlace; j es de 2 a 4; k es de 0 a 2; R4 , R5, R6, R7, R8 , R9 y R10 independientemente son ..* ,....., .,.* , .....?-,...2r A .. -j^_ .... |iM|M||HMM|jAt H alquilo C?-, arilo, o heteroarilo; o un enantiomero de estos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos, con las condiciones de que: si D representa el oxigeno, E representa un enlace sencillo, y A representa: II y ya sea Ar1 o Ar2 representa un anillo de pirazol, entonces todos los substituyentes opcionales en el anillo de pirazol son el hidrógeno; y si Ar1 representa un anillo piridina, Ar2 representa un anillo arilo, y A representa: 11 entonces todos los substituyentes opcionales en el anillo de piridina pueden ser el hidrógeno; y la fórmula I no representa: Wm s & mi á .aHÜyaMüiJi que son potentes ligandos para los receptores de acetilcolina nicotinicos. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo C?-4 referidos aquí, por ejemplo, el metilo, etilo, n-propilo, n- butilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, s-butilo, ya sea solo o parte de otro grupo, pueden ser de cadena recta o ramificada, y los grupos alquilo C3-4 pueden ser cíclicos, por ejemplo, el ciclopropilo, ciclobutilo. Los grupos alquilo referidos aquí pueden ser substituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno. A menos que se indique otra cosa, el arilo se refiere a un anillo fenilo que puede ser opcionalmente substituido con uno a tres de los siguientes substituyentes seleccionados del: halógeno, alquilo C?-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, NRXR2, CH2NRXR2, OR3, CH20R3, C02R4, CN, N02, y CF3. A menos que se indique otra cosa, el heteroarilo se refiere a un anillo heteroaromático o aromático provisto de 5 o 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre, siempre que el anillo contenga al menos un átomo de nitrógeno, de oxigeno o de azufre, que puede ser substituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C?_4, alquenilo C2- , alquinilo C2_4, NR1R2, CH2NRXR2, OR3, CH20R3, C02R4, CN, N02, y CF3. A menos que se indique otra cosa, el halógeno se refiere al flúor, el cloro, el bromo o el yodo. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición acida con ácidos, tal como los ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo: el ácido maleico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido acético, el ácido fumárico, el ácido salisílico, el ácido cítrico, el ácido láctico, el ácido mandélico, el ácido tartárico y el ácido metanosulfónico. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de acuerdo a la fórmula I en donde A representa: ÍH üki ^^^.^,^ ^ o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades preferidas de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I en donde D representa el oxigeno; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades preferidas de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I en donde E representa un enlace sencillo; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades preferidas de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I en donde E representa el oxigeno o NR10; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos de la fórmula I en donde Ar1 representa un anillo heteroaromático o aromático provisto de 5 o 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre estos, los compuestos en donde Ar1 representa un anillo de benceno, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, son particularmente preferidos. Las modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos de la fórmula I en donde Ar2 representa un anillo heteroaromático o aromático provisto de 5 o 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre estos, los compuestos en donde Ar2 representa un anillo de benceno, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, o un anillo de pridina son particularmente preferidos . Las modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos de la fórmula I en donde Ar1 anillo aromático se substituye con -EAr2 y el grupo carboxamida, o tiocarboxamida, C(=D)NHA, pero sin sustituyentes adicionales; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos en donde -EAr2 y el grupo carboxamida o tiocarboxamida, C(=D)NHA, pero sin substituyentes adicionales; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos en donde el -EAr2 y el grupo carboxamida o triocarboxamida, C(=D)NHA, los substituyentes en Ar1 se colocan en una relación de 1,3 en relación uno con otro; o un enantiomero de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos de la fórmula I en donde Ar1 o Ar2 se substituye con cero o un substituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C?-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, C02R4, y CF3; o un enantiomero de los mismos, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las modalidades particularmente preferidas de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I en donde A representa: D representa el oxigeno; E representa un enlace sencillo; Ar1 representa un anillo aromático o heteroaromático .,.tjMtMjl^ .fc ^?^«A¿l.¿, provisto con 5 o 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre, y más preferiblemente representa un anillo de furano o un anillo de tiofeno; Ar2 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 o 6 miembros que contiene de cero o tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre; El anillo Ar1 aromático se substituye con -EAr2 y el grupo carboxamida, C(=0)NHA, pero sin substituyentes adicionales, y estos substituyentes en Ar1 son más preferiblemente colocados en una relación de 1,3 en relación uno con otro; Ar2 se substituye con cero o un substituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C?- , alquenilo C2., alquinilo C2-4, CN, N02, NRXR2, CHsNRV, OR3, CH20R3, C02R4, y CF3; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las modalidades particularmente preferidas de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I en donde A representa: mWm?á ihát ^^i? D representa el oxigeno; E representa el oxigeno, o NH; Ar1 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 o 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre, y más preferiblemente representa un anillo de benceno, anillo de furano o un anillo de tiofeno; Ar2 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 o 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de azufre; El anillo Ar1 aromático se substituye con -EAr2 y el grupo carboxamida, C(=0)NHA, pero sin substituyentes adicionales, y estos substituyentes en Ar1 son más preferiblemente colocados en una relación de 1,3 en relación de uno con otro; Ar' se substituye con cero o un substituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C?- , alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, CN, N02, NRXR2, CH?NR^2, OR3, CH20R3, C02R4, y CF3; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las modalidades particularmente preferidas de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I en donde A representa: II Y la configuración del átomo de carbono en la quinuclidina a la cual se une el nitrógeno de amida es (R) , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la invención incluyen lo siguiente: N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenilfuran-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3- (3-tienil) benzamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-fenilbenzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-?iridil) benzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3- -*-^^^^llilÍMlllÉW^^ metoxifenil) benzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-metoxifenil) benzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-N-acetilamino) fenil) benzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-fluorofenil) benzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-metilfenil) benzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-tienil) benzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3, 5-diclorofenil) benzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-naftil) benzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (4-fluorofenil) benzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-tienil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-benzo [b] furanil-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-tienil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; N--(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (2-naftil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-metilfenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-furil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-furil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofeno-2- carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (2-piridíl) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-nitrofenil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-trifluorometilfenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-fluorofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-etoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3, 5-dimetilisoxazol- 4-il) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3, 5-dimetilisoxazol- 4-il) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-aminofenil) tiofeno- 2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofen-3- carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (4-clorofenil) furan-2- carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiazol-3- carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- ( -piridil) tiazol-3- carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N- dimetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (8-quinolinil) tiofeno- 2-carboxamida) ; N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il ) (5-feniltiofeno-3- carboxamida) ; N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) ( 4-feniltiofeno-2- carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-?l) (5- (3-cianofenil) tiofeno- 2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-metilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-hidroxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridilamino) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(4-morfolinil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-aminometil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-fenoxitiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-aminofenil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- (N,N-dimetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-formilfenil) tiofeno-2-carboxamida) ; y N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-hídroximetil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) . |,a.^^ ^A...
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen los siguientes: (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenilfuran- carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-tienil) benzamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-fenilbenzamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-piridil) benzamida) ; (R) -N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxa ida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-metoxifenil-benzamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-metoxifenilbenzamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-(N-acetilammo) fenil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-fluorofenilbenzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-metilfenil) benzamida) ; ********** * ?J. ^ÉS ¡¡É^L¿** (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-tienil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3, 5-diclorofenil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(2-naftil)benzam?da) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (4-fluorofenil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) furan2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-tienil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-?l) (5- (2-benzo [b] furanil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-tienil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-?l) (5-(3-metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (4- fc,»^.-.^a*.^^a*^giataa^jlg fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-naftil) furan-2- carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-metilfeñil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-furil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-furil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) ( 5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-nitrofenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-trifluorometilfenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-fluorofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-etoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- piridil) tiofeno-3-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [5- (4- clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiazol- 3-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) tiazol- 3-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N-dimetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(8-quinolinil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-3-carboxamida) ; (R) -N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-feniltiofeno-2-carboxamida) ; itiitf ?'- -"f ff '^nt tintí (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-cianofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-metilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-hidroxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridilamino) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (4-morfoliml) fenil) t?ofeno-2-carboxam?da) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminometil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenoxitiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-(N,N-dimetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-formilfenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- hidroximetil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre estos compuestos, los siguientes compuestos de la invención son los más particularmente preferidos: (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenilfuran-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3- fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-tienil) benzamida) ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) (3-fenilbenzamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-(N-acetilamino) fenil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-tienil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-tienil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-benzo [b] furanil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-tienil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-naftil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-metilfeml) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-furil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (2- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N- acetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) ( 5- ( 3- nitrof nil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- trifluorometilfenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-fluorofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-etoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [5- (4- clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N- dimetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(8-quinolinil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxam?da) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-3-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-feniltiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-cianofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N-metilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- hidroxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridilamino) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (4-morfolinil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-aminometil) fenil) t?ofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenoxitiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N-dimetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- (hidroximetil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre estos compuestos, los siguientes compuestos de la invención son los más particularmente preferidos: (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) furan- i » ? **«** 2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- etoxifenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4- fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N- acetilammo) fenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-?l) (5- (3- nitrofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-trifluorometilfenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-píridil) tiofeno-3-carboxamida) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-feniltiofeno-2- carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- cianofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- hidroxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenoxitiofeno-2- carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- aminofenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- (hidroximetil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Métodos de preparación En los esquemas de reacción y el texto que sigue, A, E, Ar1, y Ar2 a menos que se indique otra cosa, son como se definió anteriormente en la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I en donde E representa un enlace sencillo se puede preparar de acuerdo a los métodos resumido en el Esquema de Reacción 1 ..M _.Aí. Af., '• ? S i, OsS, G=.enlace sencillo t ?A' i 0 "-' Ar— M I I H ,NH. XII Vil 6 0 ncillo V6II ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Los compuestos de la fórmula I en donde D representa el oxigeno y E representa un enlace sencillo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula VI en donde J representa un substituyente de halógeno o 0S02CF3 en la posición del anillo Ar1 en donde el enlace con el anillo Ar2 se forma, por medio de la reacción con un compuesto organometálico apropiado de fórmula VII en presencia de un catalizador y un solvente organometálico adecuados. Los compuestos adecuados de la fórmula VII incluyen ácidos borónicos, en donde M representa B(0H)2 y compuestos organoestaño, en donde M representa un grupo trialquilestanilo adecuado, por ejemplo el trimetilestanilo o tri-n-butilestanilo . Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos del paladio (0) , por ejemplo el tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o una combinación de tris (dibenzilidenoacetona) dipaladio (0) y un ligando triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo la trifenrlfosfina, tri (o-tolil) fosfina o trifenilarsina. Los solventes adecuados incluyen solventes de éter inertes, por ejemplo el 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4- dioxano, o alcoholes, tal como el etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VII es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen el carbonato de sodio, el carbonato de cesio, y el hidróxido de bario. La reacción se lleva acabo a una temperatura de 0-120°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula I en donde D representa el oxigeno y E representa un enlace sencillo, se pueden preparar a partir de los compuestos organometálicos de fórmula VII por medio de la reacción con un compuesto de fórmula IX en donde J representa un halógeno o OS02CF3 en presencia de un catalizador y un solvente organometálico adecuados. Los compuestos adecuados de la fórmula VIII incluyen ácidos borónicos, en donde M representa B(0H)2 y compuestos organoestaño, en donde M representa un grupo trialquilestanilo adecuado, por ejemplo el trimetilestanilo o tri-n-butilestanilo. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos del paladio (0) , por ejemplo el tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) o una combinación de tris (dibenzilidenoacetona) dipaladio (0) y un ligando triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo la trifenilfosfina, tri (o-tolil) fosfina o trifenilarsina. Los solventes adecuados incluyen solventes de éter inertes, por ejemplo el 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tal como el etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VIII es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen el carbonato de sodio, el carbonato de cesio, y el hidróxido de bario. La reacción se lleva acabo a una temperatura de 0-120°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de fórmula I en donde D representa el oxigeno y E representa un enlace sencillo también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula X por medio de la reacción con un compuesto adecuado de fórmula XI, en donde L representa un grupo saliente adecuado, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos L salientes adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOAlquilo, OCOArilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI a una temperatura de 0-120 °C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando Y=OH, 5 un agente de acoplamiento, también puede ser necesario para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (N, N-dimetilamino) piridina, piridina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina. La base preferida es la N, N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento 10 adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo 1, 3-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida) ; reactivos de fosfonio, por ejemplo el hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de 15 benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1- il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio. El agente de acoplamiento adecuado es el tetrafluroborato de O-benzotr?azol-1-il- N,N,N' , N' -tetrametiluronio. Los solventes adecuados para la 20 reacción incluyen la N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es la N, N-diemtilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50 °C, y más preferiblemente a una temperatura de 20-30°C. Los compuestos de fórmula I en donde D representa el azufre y E representa un enlace sencillo, también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I en donde D representa el oxigeno y E representa un enlace sencillo por medio de la reacción con un sulfuro adecuado en un solvente adecuado. Los sulfuros preferidos son los sulfuros fosforosos, en particular el dimero de sulfuro de 4-metoxifeniltionofosfma ("Reactivo de Lawesson") , y el pentasulfuro difosforoso. Los solventes adecuados para la reacción incluyen los solventes de hidrocarburo de arilo, por ejemplo el tolueno o xileno. La reacción se realiza a una temperatura de 0-200°C, y preferiblemente a una temperatura de 50-180°C. Ciertos compuestos de fórmula VI en donde J representa el halógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula VI en donde J representa hidrógeno por medio de la reacción con un agente de halogenación adecuado en un solvente adecuado. Los agentes de halogenación adecuado incluyen el bromo. Los solventes adecuados incluyen el ácido acético. La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de 0-50°C, y mas preferiblemente a una temperatura de 0-25°C. < ^ml.i*» - -^»t¿^^ Los compuestos de fórmula VI en donde J representa OSO2CF3 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula VI en donde J representa OH por medio de la reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico u otro agente de trifluorometanosulfonilación en presencia de una base y un solvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen la piridina, y 2, 6-di-t-butilpiridina. La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de -78 a 120°C, y más preferiblemente a una temperatura de -78 a 0°C. Los compuestos de fórmula VI en donde J representa el hidrógeno, halógeno, OH, o OSO2CF3 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula X por medio de la reacción con un compuesto adecuado de fórmula XII, en donde L representa un grupo saliente adecuado y J representa el hidrógeno, halógeno, OH, o OS02CF3, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos L salientes adecuados incluyen: OH, halógeno, OAlquilo, OArilo, OCOAlquilo, OCOArilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula de fórmula XII a una temperatura de 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando L=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesario para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (N,N-díemtilamino)piridina, piridina, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina. La base preferida es la N,N- diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento adecuados cuando Y=OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo la 1,3- diciciohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida) ; reactivos de fosfonio, por ejemplo, el hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio. El agente de acoplamiento adecuado es el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio. Los solventes adecuados para la reacción incluyen la N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es la N,N-diemtilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50°C, y más preferiblemente a una temperatura de 20-30°C. Los compuestos de fórmula VII en donde M representa B(0H)2 se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI en donde J representa el hidrógeno, halógeno, o OSO2CF3 por medio de los métodos conocidos por aquellos con la experiencia en la técnica. Por ejemplo los compuestos de fc^^.^^>^^«^a^t ariL^ftfc ftg fórmula VI en donde J representa el hidrógeno o halógeno se pueden convertir a los compuestos de fórmula VIII en donde M representa B(OH)2 por medio de la conversión a los compuestos arillitio o arilmagnesio correspondientes seguido por la reacción con trimetilborato y la subsiguiente hidrólisis del éster de borato resultante. La reacción se realiza en un solvente inerte adecuado, por ejemplo, el tetrahidrofurano. Alternativamente, los compuestos de fórmula VI en donde J representa el halógeno o OSO2CF3 se pueden convertir a los compuestos de fórmula VIII en donde M representa B(OH)2 por medio de la reacción con bis (pinacolato) diboro y un catalizador organometálico, seguido por la hidrólisis del éster de borato resultante. En los procedimientos típicos para efectuar tales conversiones, ver, por ejemplo, Organic Syn theses , 1963, col , Vol . 4 , 68; J. Org. Chem . 1995, 60, 7508. Los compuestos de fórmula VIII en donde M representa un grupo trialquilestannilo se puede preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI en donde J representa el hidrógeno, halógeno, o OS02CF3 por medio de los métodos conocidos por aquellos con la experiencia en la técnica. Por ejemplo los compuestos de fórmula VI en donde J representa el hidrógeno o halógeno se pueden convertir a los compuestos de fórmula VIII en donde M representa un grupo trialquilestannilo por medio de la conversión a los compuestos arillitio o arilmagnesio correspondientes seguido por la reacción con un haluro de trialquilestannilo apropiado. La reacción se realiza en un solvente inerte adecuado, por ejemplo, el tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de -78°C a 20°C, preferiblemente a -78°C a 0°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula VI en donde J representa el halógeno o OSO2CF3 se pueden convertir a los compuestos de fórmula VIII en donde M representa un grupo trialquilestannilo por medio de la reacción con bis (trialquilestaño) . La reacción se realiza en un solvente inerte adecuado, por ejemplo el tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador organometálico adecuado, por ejemplo el tetraquis (trifenilfosfina) . La reacción se realiza a una temperatura de 0°C a 150°C, preferiblemente de 20°C a 100°C. Los compuestos de fórmula VIII en donde M representa B(0H)2 o un grupo trialquilestannilo se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula X por medio de la reacción con un compuesto adecuado de fórmula XIII, en donde L representa un grupo M saliente adecuado que representa B(OH)2 o un grupo trialquilestannilo, usando un procedimiento |A,^^i^a,<riÉ^.4^.!fe^^ de acilación adecuado. Los grupos L salientes adecuados incluyen: OH, halógeno, OAlquilo, OArilo, OCOAlquilo, OCOArilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula de fórmula XII a una temperatura de 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando L=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesario para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (N,N-diemtilamino) piridina, piridina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina. La base preferida es la N, N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo la 1, 3-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida) ; reactivos de fosfonio, por ejemplo, el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxítris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N,N' , ' -tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio . Los solventes adecuados para la reacción incluyen la N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es la aaUa^ÉJÉÉ 'gftiil?l|ftf-i ¿^L-t- N,N-diemtilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50 °C, y más preferiblemente a una temperatura de 20-30 °C. Los compuestos de la fórmula XI se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XII en donde J representa un substituyente de halógeno o OSO2CF3 en la posición del anillo Ar1 en donde el enlace al anillo Ar2 se forma, por medio de la reacción con un compuesto organometálico apropiado de fórmula VII en presencia de un catalizador y un solvente organometálico adecuados. Los compuestos adecuados de la fórmula VII incluyen ácidos borónicos, en donde M representa B(OH)2 y compuestos organoestaño, en donde M representa un grupo trialquilestanilo adecuado, por ejemplo el trimetilestanilo o tri-n-butilestanilo. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos del paladio (0), por ejemplo el tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o una combinación de tris (dibenzilidenoacetona) dipaladio (0) y un ligando triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo la trifenilfosfina, tri (o-tolil) fosfina o trifenilarsina. Los solventes adecuados incluyen solventes de éter inertes, por ejemplo el 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tal como el etanol, o mezclas de estos. Si el compuesto de fórmula VII es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen el carbonato de sodio, el carbonato de cesio, y el hidróxido de bario. La reacción se lleva acabo a una temperatura de 0-120°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula XI también se pueden preparar a partir de los compuestos organometálicos de fórmula XIII por medio de la reacción con un compuesto de fórmula IX en donde J representa un halógeno o OSO2CF3 en presencia de un catalizador y un solvente organometálico adecuados. Los compuestos adecuados de la fórmula XIII incluyen ácidos borónicos, en donde M representa B(OH)2 y compuestos organoestaño, en donde M representa un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo el trimetilestannilo o tri-n-butilestannilo. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos del paladio (0), por ejemplo el tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o una combinación de tris (dibenzilidenoacetona) dipaladio (0) y un ligando triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo la trifenilfosfina, tri (o-tolil) fosfina o trifenilarsina. Los solventes adecuados incluyen solventes de éter inertes, por ejemplo el 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tal como el etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VII es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen el carbonato de sodio, el carbonato de cesio, y el hidróxido de bario. La 5 reacción se lleva acabo a una temperatura de 0-120°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de fórmula VII y los compuestos de fórmula XIII son o disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos por una persona con 10 experiencia en la técnica. En particular, los métodos se conocen por aquellos con la experiencia en la técnica para la conversión de los haluros de arilo o haluros de heteroarilo a ácidos borónicos de arilo o heteroarilo o trialquilestannanos de arilo o heteroarilo, siempre que los métodos para la 15 conversión de compuestos de fórmula IX en donde J representa el halógeno a los compuestos de fórmula VII y los compuestos de fórmula XII en donde J representa el halógeno a los compuestos de fórmula XIII. Por ejemplo, los ácidos borónicos se pueden sintetizar a partir de los haluros de arilo o 20 heteroarilo por medio de la conversión a los compuestos aillitio o arilmagnesio seguido por la reacción con trimetilborato, o vía la reacción con bis (pinacolato) diboro y un catalizador organometálico, seguido por la hidrólisis del **»!, éster de borato resultante (ver, por ejemplo, Organi c Syn theses, 1963, col , Vol . 4 , 68; J. Org. Chem . 1995 , 60, 7508) . Los trialquilestannanos se pueden sintetizar de los haluros- de arilo o heteroaplo por medio de la conversión a los compuestos arillitio o arilmagnesio seguido por la reacción con el clorotrialquilestaño apropiado, o vía la reacción con el bis (trialquilestaño) apropiado y un catalizador organometálico. Los compuestos de fórmula I en donde E representa el oxigeno, azufre, o NR10 se pueden preparar de acuerdo a los métodos resumidos en el Esquema de Reacción 2.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 H Ar" ^?r. s 1, DaS, e=o, S, o R10 I, D=S, E=Q S, o fK10 L?Ar' — J XII ?*.r XIV ?x Ar, o o XV t ?? ^JÉÁikl?ui^...itfcttiAft ti, Los compuestos de fórmula I en donde D representa el oxigeno y E representa NR10 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula VI en donde J representa un sustituyente halógeno o OSO2CF3 en la posición del anillo Ar1 en donde el enlace al nitrógeno se forma, por medio de la reacción con una amina apropiada de fórmula XIV en donde EH representa NHR10. La reacción se puede realizar por medio del calentamiento en un solvente inerte en presencia de una base fuerte adecuada. Los solventes inertes adecuados incluyen los solventes de éter, por ejemplo el tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de hidrocarburo, por ejemplo el benceno o tolueno, o un solvente amida, por ejemplo la dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El solvente preferido es el tetrahidrofurano. Las bases fuertes adecuadas incluyen las bases de amida o de alcóxido de metal alcalino, por ejemplo el t-butoxido de sodio o el t-butóxido de potasio, la bis (trimetilisil) amida de litio, o la diisopropilamida de litio. La base fuerte preferida es el t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen los complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un Ú ^^ .^?^?.Jtati ligando de triarilfosfina, y más preferiblemente un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2,2'-bis (difenilfosfino)-l, l'-binaftil o 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno. El catalizador se puede sintetizar por medio de la combinación de una fuente adecuada de paladio (0) , por ejemplo el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0), con el ligando de fosfina, y se puede o pre-formar o formar in situ al incluir la fuente de paladio y el ligando fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se realiza a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de fórmula I en donde D representa el oxigeno y E representa NR10 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IX en donde J representa un sustituyente halógeno o OSO2CF3 en la posición del anillo Ar2 en donde el enlace al nitrógeno se forma, por medio de la reacción con una amina apropiada de fórmula XV en donde EH representa NHR10. La reacción se puede realizar por medio del calentamiento en un solvente inerte en presencia de una base fuerte adecuada. Los solventes inertes adecuados incluyen los solventes de éter, por ejemplo el tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de hidrocarburo, por ejemplo el benceno o tolueno, o un solvente amida, por ejemplo la dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El solvente preferido es el tetrahidrofurano. Las bases fuertes adecuadas incluyen las bases de amida o de alcóxido de metal alcalino, por ejemplo el t-butoxido de sodio o el t-butóxido de potasio, la bis (trimetilisil) amida de litio, o la diisopropilamida de litio. La base fuerte preferida es el t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen los complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y más preferiblemente un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftil o 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno. El catalizador se puede sintetizar por medio de la combinación de una fuente adecuada de paladio (0), por ejemplo el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0), con el ligando de fosfina, y se puede o pre-formar o formar in situ al incluir la fuente de paladio y el ligando fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se realiza a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de fórmula I en donde D representa el oxigeno y E representa el oxigeno o el azufre se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula VI en donde J representa un substituyente halógeno o OS02CF3 en la posición del anillo Ar1 en donde el enlace al oxigeno se forma, por 5 medio de la reacción con un compuesto apropiado de fórmula XIV en donde EH representa OH o SH. La reacción se puede realizar por medio de calentamiento en un solvente inerte apropiado en presencia de una base adecuada. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de 10 un catalizador. Los solventes inertes adecuados incluyen los solventes de éter, por ejemplo el tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, 1, 2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de amida, por ejemplo la dimetilformamida, o N- metil-2-pirrolidinona, o un solvente aromático heterocíclico 15 básico, por ejemplo la piridina. El solvente preferido es la piridina. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos, o carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo el carbonato de potasio. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen el cobre o sus sales, preferiblemente las 20 sales de cobre (I), y más preferiblemente el yoduro de cobre (I) . La reacción se lleva acabo a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 100-150°C. Los compuestos de fórmula I en donde D representa el -$> oxigeno y E representa el oxigeno o el azufre se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IX en donde J representa un substituyente halógeno o OS02CF3 en la posición del anillo Ar2 en donde el enlace al oxigeno se forma, por medio de la reacción con un compuesto apropiado de fórmula XV en donde EH representa OH o SH. La reacción se puede realizar por medio de calentamiento en un solvente inerte apropiado en presencia de una base adecuada. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador. Los solventes inertes adecuados incluyen los solventes de éter, por ejemplo el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de amida, por ejemplo la dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona, o un solvente aromático heterocíclico básico, por ejemplo la piridina. El solvente preferido es la piridina. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos, o carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo el carbonato de potasio. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen el cobre o sus sales, preferiblemente las sales de cobre (I), y más preferiblemente el yoduro de cobre (I). La reacción se lleva acabo a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 100-150°C. Los compuestos de fórmula I en donde D representa el oxigeno y E representa el oxigeno, el azufre, o NR10, también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula X por la reacción con un compuesto adecuado de fórmula XVI, en donde E representa el oxigeno, el azufre o NR10 y L representa un grupo saliente adecuado, que usa un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos L salientes adecuados incluyen: OH, halógeno, OAlquilo, OArilo, OCOAlquilo, OCOArilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula de fórmula XI a una temperatura de 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando Y=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesario para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (N, N-diemtilamino) piridina, piridina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina. La base preferida es la N, N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo la 1, 3-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida) ; reactivos de fosfonio, por ejemplo, el hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1- il-N, N, N' ,N' -tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il- N,N,N' , N' -tetrametiluronio. Los solventes adecuados para la reacción incluyen la N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es la N, N-diemtilformamida. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de 0-50°C, y más preferiblemente a una temperatura de 20-30°C. Los compuestos de fórmula XV en donde EH representa OH, SH, o NHR10 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula X por medio de la reacción con un compuesto adecuado de fórmula XVII, en donde L representa un grupo saliente adecuado y EH representa OH, SH o NHR10, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos L salientes adecuados incluyen: OH, halógeno, OAlquilo, OArilo, OCOAlquilo, OCOArilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula de fórmula XVII a una temperatura de 0- 120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando L=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesario para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (N, N-diemtilamino) piridina, piridina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina. La base preferida es N,N-diísopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento adecuados cuando L=OH incluyen carbodiimidas, por ejemplo clorhidrato de 1, 3-diciclohexilcarbodiimida o 1- (3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida; reactivos de 5 fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio, y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il- N,N, N' , N' -tetrametiluronio. Los solventes adecuados para la 10 reacción incluyen N, -dimetilformamida, dimetiisulfoxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es N,N- dimetilformamida. La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de 0-50 °C, y más preferiblemente a una temperatura de 20-30°C. 15 Los compuestos de la fórmula I, XIV, XV o XVII en los cuales E representa NR10 y R10 representa un grupo alquilo se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula correspondiente en donde R10 representa el hidrógeno por un procedimiento de alquilación adecuado. El procedimiento de 20 alquilación típico incluye el tratamiento con un haluro de alquilo apropiado o un sulfonato éster y la base, por ejemplo el hidruro de sodio, en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida, o la alquilación de reducción usando el ' 2*** aldehido apropiado o cetona junto con un agente de reducción adecuado en al presencia de un catalizador ácido y en un solvente inerte. El método preferido es la alquilación de reducción. Los agentes de reducción adecuados incluyen el borohidruro de sodio y el cianoborohidruro de sodio. Los agentes de reducción adecuados incluyen el borohidruoro de sodio y el cianoborohidruro de sodio. El agente de reducción preferido es el borohidruro de sodio. Los solventes inertes adecuados incluyen el agua, el metanol o el etanol. El solvente preferido es el metanol. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen el ácido acético o el cloruro de zinc. El catalizador ácido preferidos es el ácido acético. La reacción usualmente se conduce a una temperatura de 0-100°C, y preferiblemente a 20-65°C. Los compuestos de la fórmula I, XIV, XV o XVIII en donde E representa NR10 y R10 representa un grupo arilo o heteroarilo que se puede preparar a partir de los compuestos de la fórmula correspondiente en donde R10 representa hidrógeno por la reacción con un haluro heteroaromático o aromático apropiado o el trifluorometanosulfonato. La reacción se puede llevar a cabo por calentamiento en un solvente inerte en la presencia de una base fuerte adecuada. os solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, a ******* »* ^* por ejemplo el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de hidrocarburo, por ejemplo el benceno o tolueno, o un solvente de amida, por ejemplo la N, N-dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El solvente preferidos es el tetrahidrofurano. Las bases fuertes adecuadas incluyen el alcóxido de metal alcalino o bases de amida, por ejemplo el t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, bis (trimetilsilil) amida de litio, o diisopropilamida de litio. La base fuerte preferida es el t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, presencia de un catalizador organometálico. El catalizador organometálico adecuado incluye complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y más preferiblemente un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen el 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftil o 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno. El catalizador puede ser sintetizado por la combinación de una fuente adecuada de paladio (0), por ejemplo el tris (dibencilidienoacetona) dipaladio (0), con el ligando de fosfina, y pueden o preformarse o formarse in situ al incluir la fuente de paladio y el ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0- l^fc^ 150°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula I en donde D representa azufre y E representa oxígeno o NR10 se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I en donde D representa oxígeno y E representa oxígeno, o NR10 por la reacción con un sulfuro adecuado en un solvente adecuado. Los sulfuros preferidos son los sulfuros de fósforo, en particular el dímero de sulfuro de 4-metoxifeniltionofosfina ("Reactivo de Lawesson") , y el pentasulfuro de difosforo. Los solventes adecuados para la reacción incluyen los solventes de hidrocarburo de arilo, por ejemplo tolueno o xileno. La reacción se realiza a una temperatura de 0-200°C, y preferiblemente a una temperatura de 50-180 °C. Los compuestos de la fórmula XVI en donde D representa oxígeno y E representa NR10 se puede preparar a partir de los compuestos de la fórmula XII en donde J representa un substituyente de halógeno o de OS02CF3 en la posición del anillo de Ar1 en donde el enlace al nitrógeno se forma, por la reacción con una amina apropiada de la fórmula XIV en donde EH representa NHR10, o, alternativamente, a partir de los compuestos de la fórmula XVII en donde EH representa NHR10 por la reacción con un compuesto apropiado de la fórmula IX en donde J representa un substituyente de halógeno o de OS02CF3 en la posición del anillo Ar en donde se forma el enlace al nitrógeno. La reacción se puede realizar por el calentamiento en un solvente inerte en la presencia de una base fuerte adecuada. Los solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, por ejemplo el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de hidrocarburo, por ejemplo el benceno o tolueno, o un solvente de amida, por ejemplo N, N-dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El solvente preferido es el tetrahidrofurano. Las bases fuertes adecuadas incluyen el alcóxido de metal alcalino o bases de amida, por ejemplo el t-butóxido de sodio o el t-butóxido de potasio, bis (trimetilsilil) amida de litio, o diisopropilamida de litio. La base fuerte preferida es el t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, la presencia de un catalizador organometálico. El catalizador organometálico adecuado incluye complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y más preferiblemente un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftil o 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno . El catalizador se puede sintetizar por la combinación de una fuente adecuada de paladio (0), por ejemplo el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0), con el ligando de fosfina, y puede o preformarse o formarse in situ al incluir la fuente de paladio y el ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0- 150 °C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula XVI en donde D representa el oxígeno y E representa el oxígeno o azufre se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XII en donde J representa un substituyente de halógeno o de OSO2CF3 en la posición del anillo Ar1 en donde se forma el enlace al oxígeno o azufre, por la reacción con un compuesto apropiado de la fórmula XIV en donde EH representa OH o SH, o, alternativamente, a partir de los compuestos de la fórmula XVII en donde EH representa OH o SH por la reacción con un compuesto apropiado de la fórmula IX en donde J representa un substituyente de halógeno o de OS02CF3 en la posición del anillo Ar2 en donde se forma el enlace al oxígeno o azufre. La reacción se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte en presencia de una base adecuada. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, la presencia de un catalizador. Los solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, por ejemplo el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un .¿tí solvente de amida, por ejemplo N, -dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona, o un solvente aromático heterocíclico básico, por ejemplo la piridina. El solvente preferido es la piridina. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos, o carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, carbonato de potasio. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen cobre o sus sales, preferiblemente sales de cobre (I) , y mas preferiblemente yoduro de cobre (I) . La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 100-150°C. Los compuestos de la fórmula IX, X y XII, XIV, y XVII son disponibles ya sea comercialmente, conocidos en la literatura, o se pueden preparar por métodos conocidos por un persona con experiencia en la técnica. Se apreciará por una persona con experiencia en la técnica que ciertos substituyentes aromáticos opcionales en los compuestos de la invención se pueden introducir al emplear reacciones de substitución aromática, o transformaciones del grupo funcional para modificar un substituyente existente, o una combinación de los mismos. Tales reacciones se pueden efectuar ya sea antes o inmediatamente siguiendo los procesos mencionados anteriormente, y se incluyen como parte del aspecto del ¡ÉiiÁIs proceso de la invención. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos se conocen en la técnica. Los ejemplos específicos de los procedimientos los cuales se pueden emplear incluyen, pero no están limitados a, la funcionalización electrofílica de un anillo aromático, por ejemplo vía la nitración, halogenación, o acilación; la transformación de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo vía la reducción, tal como por la halogenación catalítica; la acilación, alquilación, sulfonilación de un grupo amonio o hidroxilo; el reemplazo de un grupo amino por otro grupo funcional vía la conversión a una sal de diazonio intermedia seguido por la substitución del radical libre o nucleofílica de una sal de diazonio; o el reemplazo de un halógeno por otro grupo funcional, por ejemplo vía las reacciones de substitución catalizadas de manera organometálica o nucleofílica. Cuando sea necesario, el hidroxi, amino u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis", 3a Edición (1999) por Greene y Wuts. Las reacciones descritas anteriormente, a menos que se indique otra cosa, usualmente se conducen a una presión de cerca de una a cerca de tres atmósferas, preferiblemente a la ^r .aaaaiaT^f^J^-ftf^j*^*. presión del ambiente (cerca de una atmósfera) . A menos que se establezca otra cosa, las reacciones descritas anteriormente se conducen bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno. Los compuestos de la invención e intermediarios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción por técnicas estándar. Las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I los cuales se pueden mencionar incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo las sales de clorhidrato y bromohidrato; y las sales formadas con ácidos orgánicos tales como las sales de formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato, y fumarato. Las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I se pueden formar al reaccionar la base libre o una sal, el enantiomero o el derivado protegido del mismo, con uno mas equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o el medio en donde la sal sea insoluble o en un solvente en donde la sal sea soluble, por ejemplo, el agua, el dioxano, el etanol, el tetrahidrofurano, o dietiléter, o una mezcla de solventes la cual se puede remover por vacío o por secado por congelación. La reacción puede ser un proceso metatético o puede ser llevado a cabo en una resina de intercambio iónico. Los compuestos de la fórmula I existen en las formas tautoméricas o enantioméricas, todas las cuales se incluyen dentro del campo de la invención. Los varios isómeros ópticos se pueden aislar por la separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, la cristalización fraccionada, o HPLC quiral. Alternativamente los enantiómeros individuales se puede producir por la reacción de los materiales de inicio activos ópticamente apropiados bajo las condiciones de reacción las cuales no causarán la racemización. Intermediarios Un aspecto adicional de la invención describe los intermediarios. Entre los intermediarios de interés están los compuestos de la fórmula VI en el Esquema de Reacción I. Estos intermediarios son útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, pero su uso no esta limitado a la síntesis de tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula VI son activos como ligandos para los receptores de acetilcolina, y por lo tanto dividen las utilidades descritas para los compuestos de la fórmula I. De conformidad, también se proporciona un compuesto de fórmula VI: •^-^-^-a""*»—^ VI en donde: Ar1 representa un anillo de benceno, furano o tiofeno; J representa halógeno, o 0S02CF3, con la condición de que cuando Ar1 representa un anillo de benceno, J puede solo representar el bromo, yodo, o 0S02CF3, en una posición meta o para al grupo carboxamida; o un enantiómero del mismo y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos preferidos de este aspecto de la invención incluyen los siguientes: N- (1-azab?ciclo [2.2.2] oct-3-?l) (5-bromofuran-2-carboxamida) ; N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) ; N- (1-azab?c?clo [2.2.2] oct-3-il) (4-bromobenzamida) ; N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-?l) (3-yodobenzamida) ; N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-yodobenzamida) ; N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-bromotiofeno-2-carboxamida) ; j.-^-> X?.Í i t.. ^^tt N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-bromotiofeno-3-carboxamida) ; o un enantiómero de los mismos, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos preferidos particularmente de este aspecto de la invención incluyen los siguientes: (R) -N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-bromofuran-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-bromot?ofeno-2-carboxamida) ; (S) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) ; (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-bromobenzamida) ; (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-yodobenzamida) ; (R) -N- ( 1-azab?ciclo [2.2.2] oct-3-il ) ( 4-yodobenzamida) ; (R) -N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-bromotiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (1-azabic?clo [2.2.2] oct-3-?l) (5-bromot?ofeno-3-carboxamida) ; o un enantiómero de los mismos, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos intermediarios también existen en formas É£^¿^É ÍíÍÉtfM enantioméricas y se pueden usar como enantiómeros, racematos o mezclas purificados. Composiciones farmacéuticas Un aspecto adicional de la invención describe una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición o desorden como se ejemplifica abajo como consecuencia de la disfunción de la neurotransmisión del receptor de acetilcolina nicotínico en una mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, efectivo en el tratamiento o prevención de tal desorden o condición en la mezcla con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente, inerte. Para los usos anteriormente mencionados la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria de cerca de 0.1 mg a cerca de 20 mg por kg del peso del cuerpo del animal, preferiblemente dado en dosis divididas de 1 a 4 veces en un día o en una forma de liberación sostenida. Para un hombre, la dosis diaria total esta en el rango de cerca de 5 mg a cerca de 1,400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosis unitaria adecuadas para la administración oral comprende de 2 mg a 1,400 mg del compuesto mezclado con un diluyente o portador farmacéutico sólido o líquido. Los compuestos de la fórmula I, o un enantiómero de los mismos, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, se pueden usar en si o en la forma de preparaciones medicinales apropiadas para la administración parenteral o enteral. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos del 80% y más preferiblemente menos del 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente, inerte. Los ejemplos de diluyentes y portadores son: - para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: el ácido tartárico o lactosa; para soluciones inyectables: el agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: ceras o aceites endurecidos o naturales. También se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica la cual comprende el mezclado de los ingredientes.
Utilidad Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo a la invención, un enantiómero del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o condiciones mencionadas más adelante; y un método de tratamiento o profilaxis de una de las condiciones o enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de acuerdo a la invención, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente. Los compuestos de acuerdo a la invención son agonistas de los receptores de acetilcolina nicotínicos. Mientras no se limite por la teoría, se cree que los agonistas del subtipo a nAChR (receptor de acetilcolina nicotínico) deberían ser útiles en el tratamiento o profilaxis de desórdenes psicópatas y desórdenes del deterioro intelectual, y tienen ventajas sobre los compuestos los cuales son o también son agonistas del subtipo a nAChR. Por lo tanto, se prefieren los compuestos los cuales son selectivos para el subtipo a nAChR. Los compuestos de la invención se indican como farmacéuticos, en particular en el tratamiento o profilaxis de los desórdenes psicópatas y desórdenes del deterioro intelectual. Los ejemplos de los desórdenes psicópatas incluyen la esquizofrenia, la manía y la depresión maniaca, y la ansiedad. Los ejemplos de los desórdenes de deterioro intelectual incluyen el padecimiento de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de conocimiento, déficit de atención, Demencia de Lewy Body, pérdida de la memoria, y Desorden de Hiperactividad de Déficit de Atención. Los compuestos de la invención también son útiles como analgésicos en el tratamiento de dolor (que incluye el dolor crónico) y en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, y desordenes neurodegenerativos en las cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos además pueden ser los indicados para el tratamiento o profilaxis del retraso de la reacción, para el uso en la inducción de dejar de fumar, y para el tratamiento o profilaxis de la adicción a la nicotina (que incluye la que resulta de la exposición a los productos que contienen nicotina) . También se cree que los compuestos de acuerdo a la invención son útiles en el tratamiento y profilaxis de colitis ulcerativa. jta |¡fe? i ¿Üi^^ tÉEi Farmacología La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se pueden medir en las pruebas expuestas abajo. Prueba A - Ensayo para la afinidad en el subtipo a nAChR Fijación de 125I-a-bungarotoxina (BTX) a las membranas de la rata de hipocampo. La rata de hipocampos se homogeneiza en 20 volúmenes de amortiguador de homogeneización frío (HB: concentraciones de constituyentes (mM) : tris (hidroximetil) aminometano 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7.4). El homogenado se centrifuga por 5 minutos en 1000 g, el sobrenadante se salva y las pelotillas se re-extraen. Los sobrenadantes combinados se centrifugan por 20 minutos en 12000 g, se lavan, y se re-suspenden en HB. Las membranas (30-80 µg) se incuban con
[1251] a-BTX 5 nM, 1 mg/ml de BSA (albúmina de suero bovino) , fármaco de prueba, y ya sea con CaCl2 2 mM o EGTA [glicol-bis (ß-aminometiléter) ] 0.5 mM por 2 horas a 21 °C, y después se filtra y se lava cuatro veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) usando un dispositivo para cosechar celular Brandel. Se pre-tratan los filtros por 3 horas con BSA al 1%/ PEÍ (polietilenoimina) al 0.01% en agua que es critico para los espacios inferiores del filtro (0.07% de las cuentas totales por minuto). Las fijaciones no específicas se describen por (-) -nicotina 100 µM, y la fijación específica típicamente es de 75%. Prueba B - Ensayo para la afinidad al subtipo a nAChR Fijación de [3H] -(-) -nicotina . Usando un procedimiento modificado de Martino-Barro s y Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174), el cerebro de rata (corteza e hipocampo) se homogeneiza como en el ensayo de fijación
[1251] -BTX, se centrifuga por 20 minutos a 12,000 x g, se lava dos veces y después se re-suspende en HB que contiene 100 µM de fluorofosfato de diisopropilo. Después de 20 minutos a 4°C, las membranas (aproximadamente 0.5 mg) se incuban con [3H]-(-) -nicotina 3 nM, medicamento de prueba, atropina 1 µM, y ya sea caCl2 2 mM o EGTA 0.5 mM por 1 hora a 4°C, y después se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) (pre-tratado por 1 hora con PEÍ al 5%) usando un dispositivo para cosechar celular Brandel. Las fijaciones no específicas se describen por carbacol 100 µM, y las fijaciones específicas son típicamente del 84%. Análisis de datos de fijación para las Pruebas A y B Los valores de IC5o y los coeficientes pseudo Hill (nH) se calculan usando el programa ALLFIT de ajuste de curva no lineal (DeLean A, Munson P J y Rodbard D (1977) Am. J. É^M ^ g^j^i Physiol., 235-E97-E102) . **Las curvas de saturación se ajustan a un modelo del sitio, usando el programa ENZFITTER de regresión no lineal (Leatherbarro , R.J. (1987)), que produce valores de KD de 1.67 y 1.70 nM para los ligandos 125I-a-BTX y [3H] -(-) -nicotina respectivamente. Los valores de K se estiman usando la ecuación de Cheng-Prusoff general : Ki=[IC50]/( (2+ ( [ligando] /KD])n)1/n -1) donde un valor de n = 1 se usa cuando nH < 1.5 y un valor de n = 2 se usa cuando nH = 1.5. Las muestras se prueban en triplicado y típicamente son ± 5%. Los valores de Kj. se determinan usando 6 o más concentraciones de medicamento. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de fijación (K. de menos de 10 µM ya sea en la Prueba A o en la Prueba B, indicando que se espera tener la actividad terapéutica útil. Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, tener una activación más larga, tener un rango más amplio de actividad, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, ser más fácilmente absorbidos o tener otras propiedades farmacológicas útiles. Procedimientos experimentales generales . Los reactivos comerciales se usan sin una purificación adicional. Los espectros de masa se registran usando o un Hewlett Packard 5988A o un espectrómetro de Masa Quattro-1 MicroMass y se reportan como m/z para el ion molecular principal. Las temperaturas ambientales se refieren a 20- 25°C. Ejemplos Los siguientes ejemplos son ejemplos no limitantes, preferidos que abarcan los aspectos preferidos de la invención. Intermediario 1 (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromofuran-2- carboxamida) Se agita una mezcla de diclorhidrato de (R)-l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamina (655 mg) , ácido 5-bromofuran-2-carboxílico (681 mg) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (457 mg) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N,N' ,N' -tetrametiluronio (1.069 g) , y N, N-diisopropiletilamina (2.5 ml) en N, -dimetilformamida (10 ml) hasta obtener una solución homogénea y después se deja permanecer a temperatura ambiente toda la noche. Se evapora la solución, y se divide el residuo entre el hidróxido de sodio acuoso y el cloroformo. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora y se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice en un cartucho de extracción de fase sólida usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente. El compuesto después se disuelve en tetrahidrofurano (20 ml) , se añade el cloruro de hidrógeno en exceso (5 ml; solución 1M en dietiléter), y se evapora la solución y después se recristaliza a partir de metanol/dietiléter para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro (538 mg) ; MS (ES+) 299, 301 (MH+) . Intermediario 2 (R) -N- (1-azabicilo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) Se agita a temperatura ambiente toda la noche una mezcla de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina (4 g) , ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (4.25 g) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2.77 g) , tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-íl-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (6.6 g) , y N, N-diisopropiletilamina (14 ml), en N, -dimetilformamida (100 ml) . Se evapora la solución y se divide el residuo entre el hidróxido de sodio acuoso y el cloroformo. Se seca la capa de cloroformo sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice y se eluye con mezclas de amoniaco metanólico 3.5 N/cloroformo al 5%-20%. La evaporación del solvente proporciona un sólido amarillo (5.87 g) ; MS (ES+) 315, 317 (MH+) . Intermediario 3 (B)-N-(l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2- carboxamida) Se agita a temperatura ambiente toda la noche una mezcla de diclorhidrato de (S) -N-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamina (1.9 g) , ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (1.97 g) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.28 g) , tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (3.06 g) y N, N-diisopropiletilamina (8.3 ml) en N, -dimetilformamida (20 ml) . Se evapora la solución, y se divide el residuo entre el hidróxido de sodio acuoso y el cloroformo. La capa de cloroformo se seca (Mg2S04) , se filtra y evapora. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice y se eluye con mezclas de amoniaco metanólico 3.5 M/cloroformo al 5%-20%. La evaporación del solvente proporciona un sólido blanco (3g) ; MS(ES+) 315, 317 (MH+) . Intermediario 4 (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) El compuesto preparado por un método análogo al que se describe para la preparación del Intermediario 1 a partir del diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido 3-bromobenzoico; se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente. Después se disuelve el compuesto en tetrahidrofurano, se añade el cloruro de hidrógeno en exceso (solución 1M en dietiléter) , y la solución se evapora y después se recristaliza a partir de metanol/dietiléter para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido incoloro; MS (ES+) 309, 311 (MH+) . Intermediario 5 (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-bromobenzamida) El compuesto preparado por un método análogo al que se describe para la preparación del Intermediario 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido 4-bromobenzoico; se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente. Después se disuelve el compuesto en tetrahidrofurano, se añade el cloruro de hidrógeno en exceso (solución 1M en dietiléter) , y se evapora la solución y después se recristaliza a partir de metanol/t-butil metiléter para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 309, 311 (MH+) .
Intermediario 6 (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-yodobenzamida) El compuesto preparado por un método análogo al que se describe para la preparación del intermediario 1 a partir del diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido 3-yodobenzoico; se purifica por la extracción en fase sólida sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente seguido por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporan, se disuelve el residuo en metanol, se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (4M en 1,4-dioxano) y la solución se evapora para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 357 (MH+) . Intermediario 7 (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-yodobenzamida El compuesto preparado por un método análogo al que se describe para la preparación del intermediario 1 a partir del diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido 4-yodobenzoico; se purifica por la extracción en fase sólida sobre gel de sílice usando mezclas de metanol Lx&mM ¿ & ñilí í [ liiii llÉtt amoniacal/cloroformo como el eluyente seguido por HPLC de fase inversa sobre una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporan, se disuelve el residuo en metanol, se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (4M en 1,4-dioxano) y la solución se evapora para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 357 (MH+) . Intermediario 8 (R) -N- (l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) (4-bromotiofeno-2- carboxamida) (A) Ácido 4-bromotiofeno-2-carboxílico Se disuelven en agua (50 ml) óxido de cromo (VI) (20 g) , y ácido sulfúrico concentrado (32 g) y cuando la disolución se termina, el volumen se completa hasta 100 ml con agua, se añaden gota a gota 55 ml de la solución resultante a una solución de 4-bromotiofeno-2-carboxaldehído (19.1 g) en acetona (200 ml) agitada a 0°C. Después de 2 horas, se diluye la solución con agua y se extrae con cloroformo. Se lavan los extractos orgánicos, después se extraen con hidróxido de sodio acuoso. Se acidifica la mezcla alcalina por medio de la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado después de ser extraído con cloroformo. Después se seca la capa orgánica con (Mg2S04) , se filtra, y se evapora. Se recristaliza el sólido resultante a partir de dietiléter/hexano para proporcionar un sólido incoloro; MS (ES+) 207, 209 (MH+) . (B) (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.23oct-3-il) (4- bromotiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe para la preparación del intermediario I a partir del diclorhidrato de (R) -l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamina y ácido 4- bromotiofeno-2-carboxílico. El residuo de la evaporación de la mezcla de reacción se divide entre el ácido clorhídrico acuoso y el cloroformo. Después se basifica la capa acuosa con hidróxido de sodio acuoso y se extrae con cloroformo. Se secan los extractos orgánicos (MgS04) , se filtran, y se evaporan y el sólido resultante se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 315, 317 (MH+) . Intermediario 9 (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-3- carboxamida) (A) Ácido 5-bromotiofeno-3-carboxílico Se añade gota a gota bromo (46.5 g) en ácido acético (200 ml) a una solución áf, ácido tiofeno-3-carboxílico (38 g) en ácido acético (300 ml) . Después de que la adición se termina, se continua la agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Se vierte la mezcla de reacción en 2000 ml de hielo/agua y se colecta el sólido precipitado y se recristaliza a partir de agua para proporcionar un sólido incoloro; MS (ES") 205, 207 (MH+) . (B) (R)-N-(l-azabicilo[2.2.2]oct-3-il) (5-bromotiofeno-3-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe para la preparación del intermediario 1 a partir del diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido 5-bromotiofeno-3-carboxílico. El compuesto se purifica por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporan, se disuelven los residuos en metanol, se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (4M en 1,4-dioxano) y se evapora la solución. Después del secado bajo vacío, se obtiene la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 315, 317 (MH+) . Ejemplo 1 (R)-N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenilfuran-2- ,^.^^^.^^ i^ay^.ai^ ^.^.^.^^. ^.A^^fc^Á i^< carboxamida) Se agita bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno por 17 horas el clorhidrato de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromofuran-2-carboxamida) (100 mg) , ácido fenilboronico (45 mg) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg) , carbonato de cesio (547 mg) , en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (6 ml) , etanol (1.5 ml) y agua (1 ml). Se evapora la solución y se disuelve el residuo en cloroformo. Se lava la solución con carbonato de sodio acuoso y después se seca la capa orgánica (Mg2S04) , se filtra, y se evapora, la purificación por HPLC usando un gradiente de 1:1 de metanol amoniacal en cloroformo, y el cloroformo proporciona el compuesto del titulo como un sólido incoloro (63 mg) ; MS (ES+) 297 (MH+) . Ejemplo 2 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-fluorofenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-fluorobencenoboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetox?etano y agua. El compuesto se purifica por filtración a través de un cartucho de extracción de fase sólida de gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y después por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación del solvente proporciona la sal trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 315 (MH+) . Ejemplo 3 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-tienil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) y ácido 3-tiofenoboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purifica por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación del solvente proporciona el trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+) .
Ejemplo 4 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-fenilbenzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (3-bromobenzamida) y ácido fenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice y se eluye con mezclas de amoniaco metanólico 3.5 M/cloroformo al 3%-10%. La evaporación del solvente proporciona el compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 307 (MH+) . Ejemplo 5 (R)-N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-piridil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) y ácido piridina-3-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M de dietiléter) y se evapora la solución. Después del secado bajo vacío, se obtiene la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 308 (MH+) . Ejemplo 6 (R) -N- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-feniltiofeno-2- carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (3-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido fenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+) . Ejemplo 7 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-metoxifenil) benzamida) . ?ff? l^f.^ Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) y ácido 3-metoxifenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cxe Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 337 (MH+) . Ejemplo 8 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-metoxifenil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabic?clo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) y ácido 2-metoxifenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 337 (MH+) . Ejemplo 9 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-(N-acetilammo) fenil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (3-bromobenzam?da) y ácido 3- (N-acetilamino) fenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido tpfluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 364 (MH+) . Ejemplo 10 (R)-N-(l-azabic?clo[2.2.2]oct-3-?l) (3- (3-f luorofenil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azab?c?clo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzam?da) y ácido 3-f luorobencenoboronico, usando tetraquis (tpf enilfosf ina) paladio (0) y carbonato de cesio en MtfiMÉMÉi^^l^iÜ una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 325 (MH+) . Ejemplo 11 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-?l) (3- (3-metilfenil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) y ácido 3-metilfenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 321 (MH+) . Ejemplo 12 (R)-N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-(2- *-*-•*-'"-"' M?j tienil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (3-bromobenzamida) y ácido 2-tiofenoboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) (MH+) . Ejemplo 13 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3, 5-diclorofenil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) y ácido 3, 5-diclorofenilboronico, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-d?metoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La ¡ "S '*í__#w*_ * evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 375, 377 (MH+) . Ejemplo 14 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-naftil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- il) (3-bromobenzamida) y ácido 2-naftalenoboronico, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 357 (MH+) . Ejemplo 15 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (4-fluorofenil) benzamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) y ácido 4-fluorofenilboronico, usando áJ??ÉA,m?mÍ?*m* ^^^.i.^ tfe tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 325 (MH+) . Ejemplo 16 (R) -N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido piridina-3-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cis Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. Después del secado bajo vacío, se obtiene la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 298 (MH+) . Ejemplo 17 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-tienil) furan- 2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-tiofenoboronico, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Ci8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 303 (MH+) . Ejemplo 18 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-?l) (5- (2- benzo [b] furanil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- ( 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido benzo [b] furan-2- boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el 5 eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 337 (MH+) . Ejemplo 19 10 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) furan- 2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido piridina-4-boronico, 15 usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las 20 fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. Después del secado bajo vacío, se obtiene la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 298 (MH+) . Ejemplo 20 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-tienil) furan- 2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 2-tiofenoboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cíe Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 303 (MH+) . Ejemplo 21 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- metoxifenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3- metoxifenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de tpfluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 327 (MH+) . Ejemplo 22 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2joct-3-il) (5- (2-metoxifenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 2-metoxifenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cis Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 327 (MH+) .
Ejemplo 23 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4- fluorofenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 4- fluorofenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 315 (MH+) . Ejemplo 24 (R) -N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-naftil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 2-naftalenoboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica ^.. j **»**. ---•-*"fcm?ti el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 347 (MH+) . Ejemplo 25 (R)-N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-metilfenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-metilfenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-d?metoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cíe Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 311 (MH+) . Ejemplo 26 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-furil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-furanboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de cesio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Ci8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 287 (MH+) . Ejemplo 27 (R) -N- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (2-furil) furan-2-carboxamida) Se agita bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno por 5 horas una mezcla de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromofuran-2-carboxamida) (146 rng), 2-(tri-n-butilestanil) furan (0.15 ml) , tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (13 mg) , cloruro de litio (59 mg) , y tri (O-tolil) fosfina (44 mg) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) . Se filtra y se evapora la solución. Se purifica el compuesto por filtración a través de un cartucho de extracción de fase sólida de gel de sílice usando mezclas itáfrflftfof»-. „*MJ*T a^l de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y después por HPLC de fase inversa fen una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro (59 mg) ; MS (ES+) 287 (MH+) . Ejemplo 28 (R) - (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) furan-2- carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 29 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y 2-(tri-n-butilestanil) piridina . Se purifica el compuesto por filtración a través de un cartucho de extracción de fase sólida de gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y después por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. Después .?^—M. . ?^? ?lu?aí^ ^??iM del secado bajo vacío, se obtiene la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como vx? sólido amarillo ligero; MS (ES+) 298 (MH+) . Ejemplo 29 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido piridina-4-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cíe Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recpstalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+) . Ejemplo 30 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- II piridil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido piridina-3- boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+) . Ejemplo 31 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 27 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y 2- (tri-n-butilestanil) piridina . Se purifica el compuesto por filtración a través de un cartucho de extracción de fase sólida de gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y después por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido amarillo ligero; MS (ES+) 314 (MH+) . Ejemplo 32 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 27 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y 2-(tri-n-butilestanil) piridina. Se purifica el compuesto por filtración a través de un cartucho de extracción de fase sólida de gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente, y después por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un lM????é+L».^ nírf|?- ^...^.^^A,,^^^^, mj íft|¡ | 11 HügjB gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. Después del secado bajo vacío, se obtiene la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido amarillo ligero; MS (ES+) 314 (MH+) . Ejemplo 33 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido piridina-4-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. Después del secado bajo vacío, se obtiene la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+) . Ejemplo 34 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (3- piridil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (4-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido piridina-3-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+) . Ejemplo 35 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetila ino) fenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-(N-acetilamino) fenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido amarillo; MS (ES+) 354 (MH+) . Ejemplo 36 (R)-N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-nitrofenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-nitrofenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de etilenglicol dimetiléter y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cis Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido amarillo; MS (ES+) 342 (MH+) . Ejemplo 37 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- trifluorometilfenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3- trifluorometilfenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. Después del secado bajo vacío, se obtiene la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 365 (MH+) . Ejemplo 38 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- clorofenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-clorofenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. Después del secado bajo vacío, se obtiene la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 331 (MH+) .
Ejemplo 39 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N- acetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido 3-N- acetilamino) fenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 370 (MH+) . Ejemplo 40 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-fluorofenil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azab?ciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido 3-fluorofenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en « MfTiÉrtüÉiüff'iÉ é^i^ft una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 331 (MH+) . Ejemplo 41 (R)-N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-metoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido 3-metoxifenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 343 (MH+) . ^^i^.^ ....»^ ^?^tJiS ?^ ?x, Ejemplo 42 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- etoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabíciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido 3- etoxifenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporcionan la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 357 (MH+) . Ejemplo 43 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3, 5- dimetilisoxazol-4-il) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3,5- dimetilisoxazolil-4-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 316 (MH+) . Ejemplo 44 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido 3,5-dimetilisoxazolil-4-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cis Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrílo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las É^i? É fr' ÉfcirÉlÉ fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 332 (MH+) . Ejemplo 45 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-aminofenil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y clorhidrato del ácido 3-aminofenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cis Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 328 (MH+) . Ejemplo 46 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridii) tiofeno-3-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido piridina-3-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna CX8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Las fracciones que contienen el producto después se evaporan y se disuelve el residuo en metanol. Se añade una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y se evapora la solución. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+) . j^&gH^ Ejemplo 47 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-4- clorofenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R)-(l- azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido 5- (4- clorfenil) furoico; se purifica el compuesto por cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como el eluyente; MS (ES+) 331, 333 (MH+) . Ejemplo 48 (R)-N-(l-azabicilo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiazol-3-carboxamida) Se agita a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de diclorhidrato de (R) -N-1-azabiciclo [2.2.2 }oct-3-ilamina (294 mg) , ácido 2- (3-piridil) tiazol-4-carboxílico (304 mg) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (199 mg) , tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-íl-N,N, N' , ' -tetrametiluronio (473 mg) , y N, N-diisopropiletilamina (1.0 ml) en N, N-dimetilformamida (10 ml) . Se evapora la solución, y se divide el residuo entre el hidróxido de sodio acuoso y el cloroformo. Se evapora la solución y se purifica el residuo por HPLC de fase inversa en una columna C?d Waters _,.* ¿..M láA. O c J^?j^ WiMlMÉáttliaUMÜÍÉiÜlm Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de la solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro (428 mg) ; MS (ES+) 315 (MH+) . Ejemplo 49 (R)-N-(l-azabicilo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiazol- 3-carboxamida) Se agita a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de diclorhidrato de (R) -N-1-azabiciclo [2.2.2 }oct-3-ilamina (236 mg) , ácido 2- (3-piridil) tiazol-4-carboxílico (243 mg) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (159 mg) , tetrafluoroborato de 0-benzotríazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (379 mg) , y N, N-diisopropiletilamina (0.82 ml) en N, N-dimetilformamida (10 ml) . Se evapora la solución, y se divide el residuo entre el hidróxido de sodio acuoso y el cloroformo. Se evapora la solución y se purifica el residuo por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de la solución de cloruro de hidrógeno en exceso - (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un Sólido incoloro (428 mg) ; MS (ES+) 315 (MH+) . Ejemplo 50 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N-dimetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) Se añade formaldehído (solución al 37% en agua, 0.18 ml) a una solución de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-aminofen?l) -tiofeno-2-carboxamida) (92 mg) en ácido acético al 1% en metanol (5 ml) . Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añade el cianoborohidruro de sodio (35 mg) , y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 1 hora. Se evapora la solución y se purifica el residuo por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de la solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro (54 mg) ; MS (ES+) 356 (MH+) . Ejemplo 51 (R) -N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (8-quinolinil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido 8-quinolinaboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , carbonato de sodio en una mezcla de DME y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de la solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 364 „ ^>M^*^*ul ^»~±ukA.?á?? Uim? (MH+) . Ejemplo 52 (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (S) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido piridina-3-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de la solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+) . Ejemplo 53 (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en mi?mi t mM¡á? *? m& á el Ejemplo 1 a partir de (S) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido piridina-4-boronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de 1, 2-dimetoxietano y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de la solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+) . Ejemplo 54 (S)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 27 a partir de (S) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y 2- (tri-n-butilestanil) piridina . Se purifica el compuesto por cromatografía instantánea la mezcla de metanol amoniacal 3.5N/cloroformo al 5%-20% como el eluyente. Se prepara la sal ifÉÉIttíÉiIrÉÉÉlÉ^ de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de la solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 314 (MH+) Ejemplo 55 (S) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (S) -N- (1-azab?ciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido fenilboronico, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C_.8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporciona la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+) . Ejemplo 56 (R) -N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-3- «^«. ,*^«&fa¡fMfci .Ba«l carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromotiofeno-3-carboxamida) y ácido fenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Ci8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contienen el producto proporciona la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+) . Ejemplo 57 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-feniltiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido fenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna Cíe Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se ^^^l^j gÉ prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir del acetato de etilo proporciona la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 313 (MH+) . Ejemplo 58 (R)-N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-cianofenil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido 3-cianofenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. El compuesto se purifica por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La - ' lipiirtllÉil.i^^ recristalización a partir del metanol/acetato de etilo proporciona la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 338 (MH+) . Ejemplo 59 (R)-N-(l-azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-metilamino) fenil) t?ofeno-2-carboxamida) Se añade metóxido de sodio (14 ml, solución 0.5M en metanol) a la solución de (R) -N- (l-azabic?clo[2.2.2] oct-3- íl) (5- (3-aminofenil) tiofeno-2-carboxamida) (550 mg) en metanol (5 ml) , después se añade paraformaldehído (117 mg) . Se calienta la mezcla bajo reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añade borohidruro de sodio (175 mg) , y después se calienta la solución bajo reflujo por 2 horas. Se añade hidróxido de potasio acuoso (1M, 1.4 ml) . El calentamiento bajo reflujo se reanuda por 2 horas y la mezcla de reacción después se de a a temperatura ambiente por 16 horas. Se evapora el solvente y se purifica el residuo por HPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro (120 mg) ; MS (ES+) 342 (MH+) . Ejemplo 60 (R)-N-(l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-hidroxifenil) tiofeno-2-carboxamida) Se añade a la (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-metoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) (900 mg) , ácido bromhídrico acuoso al 48% (10 ml) y ácido acético glacial (10 ml) . Después del calentamiento bajo reflujo por 4 horas, se añade carbonato de sodio acuosos saturado y carbonato de sodio sólido para ajustar el pH a 10. Se extrae la capa acuosa con cloroformo y se secan los extractor combinados sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y evaporación, se purifica el residuo por cromatografía instantánea usando mezclas de amoniaco metanólico 3.5M/cloroformo al 5%-20% como el eluyente. Se purifica el producto obtenido por HPLC de fase inversa en una columna Ci8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de una ^* ß-"^^ ÍÉÍÉ ÜMMÉIÍMÉÜIÉIÍM Í' " ' solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido incoloro (32 mg) ; MS (ES+) 329 (MH+) . Ejemplo 61 (R)-N-(l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-(3-piridilamino) tiofeno-2-carboxamida) Se calienta bajo reflujo por 20 horas la mezcla de (R)-N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) ( 5-bromotiofeno-2-carboxamida) (315 mg) , 3-aminopiridina (188 mg) , tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (46 mg) , racemic- 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (62 mg) , y t-butóxido de sodio (192 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) . Se filtra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía instantánea usando mezclas de amoniaco metanólico 3.5M/cloroformo al 5%-20% como el eluyente. Se purifica el compuesto además por HPLC de fase inversa en una columna CX8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por medio de la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalizacíón a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido amarillo (77 mg) ; MS (ES+) 329 (MH+) . Ejemplo 62 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido 3-clorofenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por cromatografía instantánea usando un gradiente de mezclas de amoniaco metanólico 3.5M/cloroformo al 5%-20% como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro; MS (ES+) 347 (MH+) . Ejemplo 63 (R)-N-(l-azabic?clo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (4-morfolin) fenil) tiofeno-2-carboxamida) Se calienta bajo reflujo por 20 horas en nitrógeno una mezcla de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-clorofenil) tiofeno-2-carboxamida) (0.98 g) , morfolina (0.5 —**-»*»— ^«-«"- iT -aptriin niiiiri ml), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (132 mg) , racemic-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (180 mg) , y t-butóxido de sodio (554 mg) en tetrahidrofurano (25 ml) . Se filtra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía instantánea usando un gradiente de mezclas de amoniaco metanólico 3.5M/cloroformo del 5%-20% como el eluyente. Después se somete la mezcla a HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de diclorhidrato del compuesto del titulo como un sólido (400 mg) ; MS (ES+) 398 (MH+) . Ejemplo 64 (R)-N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-aminometil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) Se añade a la solución de (R)-N-(l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-cianofenil) tiofeno-2-carboxamida) (311 mg) en metanol y ácido acético (1:1 10 ml) una cantidad catalítica de Pd-C al 10% y se hidrogena la mezcla a 3.52 kg/cm2 (50 p.s.i) por 36 horas. Se filtra la mezcla a través de una almohadilla de celita. Se purifica el residuo primero por cromatografía instantánea usando mezclas de amoniaco metanólico 3.5M/cloroformo al 5%-20% como el eluyente y después por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la base libre por la basificación de las fracciones que contiene el producto y la extracción en cloroformo seguida por la evaporación para proporcionar el compuesto del titulo (23 mg) : MS (ES+) 342 (MH+) . Ejemplo 65 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) ( 5-fenoxitiofeno-2- carboxamida) Se añade a una solución de (R)-N-(l- azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) (463 mg) en piridina (10 ml) fenol (158 mg) , yoduro de cobre (32 mg) y carbonato de potasio (97 mg) . Se agita la mezcla a una temperatura de 125°C por 65 horas bajo nitrógeno. Se añade agua y se extrae la solución acuosa con cloroformo. Seguido a la evaporación, se purifica el residuo por cromatografía instantánea usando mezclas de amoniaco metanólico 3.5M/cloroformo al 5-20% como el eluyente y después por HPLC de fase inversa en columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la base libre por la basificación de las fracciones que contienen el producto y la extracción en cloroformo seguida por la evaporación para proporcionar el compuesto del titulo (80 mg) ; MS (ES+) 329 (MH+) . Ejemplo 66 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- aminofenil) furan-2-carboxamida) Preparado por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- ( 1-azobiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromofuran-2-carboxamida) y ácido 3-amonifenilboronico, usando tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por cromatografía instantánea usando mezclas de amoniaco metanólico 3.5M/cloroformo al 5-20% como el eluyente y después por HPLC de fase inversa en una columna Cíe Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la base libre por la basificación de las fracciones que contienen el producto y la extracción en cloroformo seguida por la evaporación para proporcionar el compuesto del titulo; MS (ES+) 312 (MH+) . Ejemplo 67 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N- dimetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) Se añade a la solución de (R)-N-(l- azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-aminofenil) furan-2- carboxamida) (220 mg) en ácido acético al 1% en etanol (10 ml) formaldehído (0.26 ml) . Después de 45 minutos, se añade cianoborohidruro de sodio (89 mg) . Se agita la mezcla por 4 horas. Se añade agua y se basifica la solución a un pH>10 por medio de la adición de carbonato de sodio sólido. Se extrae la capa acuosa con cloroformo y se secan los extractos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el compuesto por cromatografía instantánea usando mezclas de amoniaco metanólico 3.5M/cloroformo al 5-20% como el eluyente. Se prepara la sal de clorhidrato por la evaporación de las fracciones que contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de una solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1M en dietiléter) y la evaporación. La recristalización a partir de metanol/dietiléter proporciona la sal de clorhidrato del compuesto del titulo como un sólido (141 mg) ; MS (ES+) 340 (MH+) . Ejemplo 68 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- formilfenil) tiofeno-2-carboxamida) Preparado por el método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) y ácido 3- formilfenilboronico, tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0), carbonato de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua. Se purifica el compuesto por HPLC de fase inversa en una columna C?8 Waters Bondapak® usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. Se prepara la base libre por la basificación de las fracciones que contienen el producto. Se extrae la capa acuosa por cloroformo y se evapora para proporcionar el compuesto del titulo; MS (ES+) 341 (MH+) . Ejemplo 69 (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (hidroximetil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) Se añade a la solución de (R)-N-(l- azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-form?lfen?l) tiofeno-2- carboxamida) (875 mg) en metanol (15 ml), borohidruro de sodio (92.7 mg) . Después se agita la mezcla a temperatura ambiente por 4 horas. Se divide el residuo entre el agua y el cloroformo. Se secan los extractos sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan, y después se purifica el residuo por cromatografía instantánea usando mezclas de amoniaco metanólico 3.5M/cloroformo al 5-20% como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (547 mg) ; MS (ES+) 343 (MH+) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solictante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. ^**m . ¿L^^ -*J~> *+ * > ..? ^

Claims (37)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula I: caracterizado porque A es: D representa el oxígeno o el azufre; E representa un enlace sencillo, el oxígeno, el azufre, o NR10; R representa el hidrógeno o el metilo; Ar1 es un anillo heteroaromático o aromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno, o de azufre, en donde no existe más de 1 átomo de oxígeno o de azufre; Ar2 representa un anillo heteroaromático o aromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, de oxígeno, o de azufre, en donde no existen más de 2 átomos de oxígeno o de azufre; o un sistema de anillo heteroa-romático o aromático fusionado provisto de 8, 9 ó 10 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, de oxígeno, o de azufre. en donde cuando Ar2 es un fenilo insubstituido, Ar1 no es el pirazolilo; los anillos aromáticos Ar1 y Ar2 opcionalmente susbtituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C?-4, alquenilo C2_4 alquinilo C2-4, CN, N02, NR2R2, C^NR^2, OR3, CH2OR3, C02R4, y CF3; pero sí Ar1 es fenilo y Ar2 es quinolinilo, entonces Ar2 se substituye con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo C?-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, N02, NRXR2, CH2NR1R2/ OR3, CH2OR3 y C02R4; R1, R2 y R3 independientemente son alquilo C?-4 arilo, heteroarilo, C(0)R5, C(0)NHR6, C(0)R7, S02R8 o R1 y R2 en conjunto pueden ser (CH2) 3G (CH2) k, donde G es el oxígeno, azufre, NR9, o un enlace sencillo; j es 2, 3 ó 4; k es 0, 1 ó 2; R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 independientemente son alquilo C?~4, arilo, o heteroarilo; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que: (1) si D representa el oxígeno, E representa un enlace sencillo, y A representa: II y ambas Ar1 o Ar2 representa un anillo de pirazol, entonces todos los substituyentes opcionales en el anillo de pirazol son el hidrógeno; y (2) si Ar1 representa un anillo piridina, Ar2 representa un anillo arilo, y A representa: entonces todos los substituyentes opcionales en el anillo de piridina pueden ser el hidrógeno; y (3) la fórmula I no representa: •mJtitr?"*-H¿'**"*•' -*"-* -« _a_______L¡i,?4iJ í I jS^^bS^
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D representa el oxígeno.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque E representa un enlace sencillo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque E representa el oxígeno o NR10.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa:
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar1 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 representa el fenilo, furilo, tíofenilo o tiazolilo.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar1 representa el fenilo, furilo, tiofenilo o tiazolilo.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar2 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar2 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ar2 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ar2 representa un fenilo, furilo, tiofenilo o piridinilo.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ar2 representa un fenilo, furilo, tiofenilo o piridinilo.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 se substituye con el grupo C(=D)NHA carboxamida o tiocarboxamida, pero sin substituyentes adicionales.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Ar1 se substituye con el grupo C(=D)NHA carboxamida o tiocarboxamida, pero sin substituyentes adicionales.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque -EAr2 y los substituyentes C(=D)NHA grupo carboxamida o tiocarboxamida en Ar1 se colocan en una Íí?ií? 'ÜL¿UÍ,k^ :,.:.. relación 1,3 en relación de uno con otro.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque -EAr2 y los substituyentes C(=D)NHA grupo carboxamida o tiocarboxamida en Ar1 se colocan en una relación 1,3 en relación de uno con otro.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 o Ar2 se substituye con cero o un substituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C?-4, alquenllo C-4, alquinilo C2-4, CN, N02, R^2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, C02R4, y CF3.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Ar1 o Ar2 se substituye con cero o un substituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C?-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, N02, NRXR2, CH2NR1R2, OR3, CH20R3, C02R4, y CF3.
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque: A representa: D representa el oxígeno; < «. i i i ÍLIM Í , ~^. ßitaMtti E representa un enlace sencillo; Ar1 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto con 5 ó 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre;- Ar2 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene de cero o tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; el anillo Ar1 aromático se substituye con Ar2 y el grupo carboxamida, C(=0)NHA, pero sin substituyentes adicionales; y Ar2 se substituye con cero o un substituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C?_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, N02, NRXR2, CH?NR^2, OR3, CH20R3, C02R4, y CF3.
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Ar1 representa un anillo de benceno, anillo furan, o un anillo de tiofeno; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A representa: atwA.^k.t, ->««.....^Jtodfai D representa el oxígeno; E representa el oxígeno, o NH; Ar1 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene cero o un átomo de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; Ar2 representa un anillo aromático o heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; El anillo Ar1 aromático se substituye con EAr2 y el grupo C(=0)NHA, pero sin substituyentes adicionales; Ar2 se substituye con cero o un substituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C?-, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, N02, NRXR2, CH2NR1R2, OR3, CH20R3, C02R4, y CF3.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Ar1 representa un anillo de benceno, anillo furan, o un anillo de tiofeno; o un enantiomero de los •^^-^^--^iliiffí í I JlÉÉÉ mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque EAr2 y el grupo carboxamida, C(=0)NHA en Ar1, se colocan en una relación 1,3 en relación uno con otro, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo de: N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenilfuran-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3- (3-tienil) benzamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-fenilbenzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-piridil) benzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-metoxifenil) benzamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) (3- (2- etoxifenil) benzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-N- * J**~M^^A~ , acetilamino) fenil) benzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3- fluorofenil) benzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-metilfenil) benzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-tienil) benzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3, 5-diclorofenil) benzamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3- (2-naftil) benzamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(4-fluorofenil) benzamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) furan-2-carboxa ida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-tienil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-benzo [b] furanil-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-tienil) furan-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; ? ^ ,l,l l N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-naftil) furan-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-metilfenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-furil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-furil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (4-piridil) tiofeno-2- carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-nitrofenil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-trifluorometilfenil) furan-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N-acetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-fluorofenil) t?ofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-?l) (5- (3-metoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-etoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) furan-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) tiofeno-2-carboxamida) ; ^ N- (1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5- (3-aminofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofen-3-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-clorofenil) furan-2- carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiazol-3-carboxa ida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-p?ridil) tiazol-3-carboxamida) ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N-di etila mo) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (8-quinolm?l) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-3-carboxa ida) ; N- (l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-il) (4-fenilt?ofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-cianofen?l) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-?l) (5- (3- (limetilamino) fenil) t?ofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- hidroxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridilamino) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-clorofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N-(l-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (4-morfolinil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-aminometil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenoxitiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-aminofenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N,N-dimetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-formilfenil) tiofeno-2-carboxamida) ; y N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-hidroximetil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) . y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo de: (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenilfuran- carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-tienil) benzamida) ; (R) -N- (l-Azab?ciclo[2.2.2] oct-3-il) (3-fenilbenzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-piridil) benzamida) ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-metoxifeníl-benzamida) ; (R)-N- (l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2-metoxifenil-benzamida) ; (R)-N-(l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-(N-acetilamino) fenil) benzamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3-fluorofenil-benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-?l) (3-(3-raet?lfenil)benzam?da) ; (R)-N-(l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(2-tienil) benzamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3,5- r-r XX—iftTTr -*¡ lm?~- --^^->»-*^*L^** »* diclorofenil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2- naftil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (4- 5 fluorofenil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-?iridil) furan- 2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-tienil) furan-2- carboxamida) ; 10 (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2- benzo [b] furanil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) furan- 2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-tienil) furan-2- 15 carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-?l) (5-(3- metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2- metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; 20 (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4- fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-naftil) furan-2- carboxamida) ; ,£i_.,Sí==S=Sb (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2 ^]oct-3-il) (5- (3-metilfenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-furil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-furil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N-acetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N-(l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- nitrofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-trifluorometilfenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N-acetila ino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-fluorofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-etoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-a inofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil) tiofeno-3-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [5- (4-clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiazol- 3-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) tiazol- 3-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N- dimetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (8- quinolinil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2- carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-3- carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-feniltiofeno-2- carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- cianofenil) t?ofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N- metilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- hidroxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- piridilamino) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- clorofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (4- morfolinil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- a mometil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) ( 5-fenoxitiofeno-2- carboxa ida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- a mofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-(N,N- dimetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- formilfenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- hidroximetil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuels€b se selecciona del grupo que consiste de: (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenilfuran-2- carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (3- tienil) benzamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-fenilbenzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2- carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-(N- acetilamino) fenil) benzamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- (2- tienil) benzamida) ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5- (3-piridil) furan- 2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-tienil) furan-2- carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2- benzo [b] furanil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) furan- 2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-tienil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4- fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-naftil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-metilfenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-furil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-?l) (5- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(2-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N- acetilamino) fenil) furan-2-carbc amida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- nitrofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- trifluorometilfenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N- acetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- fluorofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- metoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- etoxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5- dimetil?soxazol-4-il) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- aminofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [5-(4- clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N,N-dimetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (8-quinolinil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-píridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2-pipdil) tiofeno-2-carboxamida) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-feniltiofeno-3-carboxamida) ; (R)-N- (1-Azabic?clo [2.2.2] oct-3-il) (4-feníltiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabic?clo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-cianofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azab?c?clo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N-metilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-hidroxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- -^^—^^¡ililnt ff-f 1 piridilamino) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (4- morfolinil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- aminometil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenoxitiofeno-2- carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- aminofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N- di etilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (hidroxi etil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (R)-N- (l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) furan- 2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil) furan- 2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.ajoct-3-il) (5- (3-metoxifenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-fluorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (N-acetilamino) fenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-nitrofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-trifluorometilfenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-clorofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetilamino) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-aminofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-piridil) tiofeno-3-carboxamida) ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- ^ ...^^^^^ »,,^^^ ¿Á?: piridil) tiofeno-2-carboxamída); (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (2- piridil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-feniltiofeno-2- carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- cianofenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- hidroxifenil) tiofeno-2-carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenoxitiofeno-2- carboxamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- aminofenil) furan-2-carboxamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3- (hidroximetil) fenil) tiofeno-2-carboxamida) ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para su uso en la terapia.
31. El uso de un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desordenes psicópatas o desordenes del deterioro intelectual.
32. El uso de un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones humanas en donde la activación del receptor nicotínico a7 es benéfica.
33. El uso de un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer, del déficit de aprendizaje, déficit del entendimiento, déficit de la atención, pérdida de la memoria, Demencia de Lewy Body, Desorden de Hiperactividad Deficitaria de la Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maniaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, desordenes neurodegenerativos en donde existe pérdida de sinapsis colinérgica, retardo a la reacción, dejar de fumar, adicción a la nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, fatiga, o colitis ulcerativa.
34. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque comprende: la reacción de un compuesto VI: vi en donde J representa el substituyente halógeno, o OS02CF3 en la posición del anillo Ar1 en donde el enlace al anillo Ar2 se forma con un compuesto organometálico de fórmula VII; Ar2-M VII en presencia de un catalizador organometálico y solvente.
35. Un compuesto de fórmula VI: VI caracterizado porque: Ar1 representa el anillo benceno, furan, o tiofeno; J representa el halógeno, o 0S02CF3, con la condición de que cuando Ar1 representa un anillo de benceno, J solo puede representar bromo, yodo, o OS02CF3 en una posición meta o para al grupo carboxamida; irti?i?tniiiÉili &É-- ^Ai^-'- - ----^^^^^^-^^^^^^^ o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo : N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-?l) (5-bromofuran-2-carboxamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-bromotiofeno-2-carboxamida) ; N- (1-Azab?ciclo [2.2.2]oct-3-il) (3-bromobenzamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-bromobenzamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-yodobenzamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-?l) (4-yodobenzamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-?l) (4-bromotiofeno-2-carboxamida) ; o N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-3-carboxamida) ; o un enantiomero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo : (R)-N- (l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-bromofuran-2- carboxamida (R)-N- 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2- carboxamida r (S)-N- 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-2- carboxamida , (R)-N- 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-bromobenzamida) ; (R)-N- 1-Azabiciclo [2.2 ,2]oct-3-il) (4-bromobenzamida) ; (R)-N- 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-yodobenzamida) ; (R)-N- 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-yodobenzamida) ; (R)-N- 1-Azab?ciclo [2.2.2] oct-3-il) (4-bromotiofeno-2- carboxamida ; o (R)-N- 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-bromotiofeno-3- carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto de fórmula (I), en donde A representa (II), (III), (IV) o (V), D representa oxígeno o azufre; E representa un enlace sencillo D representa el oxígeno o el azufre; E representa un enlace sencillo, el oxígeno, el azufre, o NR10; R representa el hidrógeno o el metilo; Ar1 representa un anillo heteroaromático o aromático provisto de 5 ó 6 miembros que confien de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de azufre; Ar2 representa un anillo heteroaromático o aromático provisto de 5 ó 6 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o; un sistema de anillo heteroaromático o aromático fusionado provisto de 8, 9 ó 10 miembros que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre; los anillos aromáticos Ar1 y Ar2 opcionalmente susbtituidos con uno a tres substituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C?-4, alquenilo C2-, alquinilo C2-4, CN, N02, NRXR2, CH2NRXR2, OR3, CH2OR3, C02R4, y CF3; R1, R2 y R3 independientemente son alquilo C?-4, arilo, heteroarilo, C(0)R5, C(0)NHR6, C(0)R7, S02R8 o R1 y R2 en conjunto pueden ser (CH2) ^G (CH2) , donde G es el oxígeno, azufre, NR9, o un enlace; j es de 2 a 4; k es de 0 a 2; R4, R5, R6, R7, R8, R9 y °*/ KY3 !lí R10 independientemente son alquilo C?-4, arilo, o heteroariío; o un enantiomero de estos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos, con las condiciones de que: (1) si D representa el oxígeno, E representa un enlace sencillo, y A representa (II) y ya sea Ar1 o Ar2 representan un anillo de pirazol, entonces todos los substituyentes opcionales en el anillo de pirazol son el hidrógeno; y (2) si Ar1 representa un anillo piridina, Ar2 representa un anillo arilo, y A representa (II), entonces todos los substituyentes opcionales en el anillo de piridina pueden ser el hidrógeno; y (3) la fórmula (I) no representa (a); procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la terapia, especialmente en el tratamiento o profilaxis de desórdenes de deterioro intelectual y psicótico.
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