CZ20022787A3 - Nové biarylkarboxamidy - Google Patents

Nové biarylkarboxamidy Download PDF

Info

Publication number
CZ20022787A3
CZ20022787A3 CZ20022787A CZ20022787A CZ20022787A3 CZ 20022787 A3 CZ20022787 A3 CZ 20022787A3 CZ 20022787 A CZ20022787 A CZ 20022787A CZ 20022787 A CZ20022787 A CZ 20022787A CZ 20022787 A3 CZ20022787 A3 CZ 20022787A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oct
azabicyclo
carboxamide
thiophene
furan
Prior art date
Application number
CZ20022787A
Other languages
English (en)
Inventor
Eifion Philips
Richard Schmiesing
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20022787A3 publication Critical patent/CZ20022787A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4

Description

Tento vynález se týká nových biarylkarboxamidů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v terapii. Dalším předmětem je poskytnutí aktivních sloučenin, které jsou mocnými ligandy nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChRs).
Dosavadní stav techniky
Použití sloučenin, které se váží na nikotinové acetylcholinové receptory při léčení různých poruch včetně snížené cholinergní funkce, jako je Alzheimerova choroba, kognitivní poruchy nebo poruchy pozornosti, úzkost, deprese, ukončení kouření, neuroprotekce, schizofrenie, analgesie, Tourettův syndrom a Parkinsonova choroba, bylo diskutováno v McDonald a kol., „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology, kapitola 5 v Annual Reports in Medicinal Chemistry, sv.
30, str. 41 až 50 (1995), Academie Press lne., San Diego, CA a ve Williams a kol., „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, Drug News & Perspectives, sv. 7, str. 205 až 223 (1994).
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce (I) ry · · · · ·
A
A'NyAr’ Ar2 D (i) »· ·· • · • · • · • · » · · · · · ve kterém představuj e
N
N
představuje atom kyslíku nebo síry;
představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR10;
R představuje atom vodíku nebo methyl;
Ar1 představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
Ar2 představuje 5- nebo β-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry nebo;
8-, 9- nebo 10-členný kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruhový systém obsahující 0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
• · * ·· ·· ·· ···♦ _ ·· » · · • · ···· · » · · · ··· Z ί ♦ * · « ·· · ··· — kde když Ar2 je nesubstituovaný fenyl, Ar1 není pyrazolyl;
aromatické kruhy Ar1 a Ar2 případně substituovány 1 až 3 substítuenty zvolenými z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny N02, skupiny NFdR2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4 a skupiny CF3; ale když Ar1 je fenyl a Ar2 je chinolyl, pak Ar2 je substituován 0, 1, 2 nebo 3 substítuenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny NO2, skupiny NR1R2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3 a skupiny CO2R4;
R1, R2 a R3 jsou nezávisle alkylová skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, skupina C(O)R5, skupina C(O)NHR6, skupina C(O)R7, skupina SO2R8 nebo R1 a R2 mohou dohromady být skupina . (CH2) jG (CH2) k, kde G je atom kyslíku, síry, skupina NR9 nebo vazba;
j je od 2 do 4;
k je 0 až 2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10 jsou nezávisle alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl nebo heteroaryl:
• · » · · • · · • · · · · · ·· 99 * · · nebo její enantiomer a její za předpokladu, že:
• · · · · · * * · farmaceuticky’prijaťelne*soli, když D představuje atom kyslíku, E představuje jednoduchou vazbu a A představuje:
(II) a buď Ar1 nebo Ar2 představuje pyrazolový kruh, pak všechny případné substituenty na pyrazolovém kruhu jsou atom vodíku a
když Ar1 představuje pyridinový kruh, Ar2 představuje arylový kruh a A představuje:
(II) pak všechny případné substituenty budou atom vodíku a na pyridinovém kruhu vzorec (I) nepředstavuje:
*4 • 4 r ♦· ·
J4 · β 4
4 4 ·
44444 4
4 4
4 · ·»·· jsou mocnými ligandy nikotinových acetylcholinových receptoru.
Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku na něž se zde odkazuje, např. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, terc-butyl, sek-butyl, ať už samotný nebo jako součást další skupiny, mohou být s přímým řetězcem nebo rozvětvené, alkylové skupiny se 3 nebo 4 atomy uhlíku mohou být také cyklické, např. cyklopropyl nebo cyklobutyl. Alkylové skupiny, na něž se zde odkazuje mohou případně být substituovány 1 až 3 atomy halogenu.
Pokud není uvedeno jinak, aryl označuje fenylový kruh, který může případně být substituován 1 až 3 z následujících substituentů zvolených z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny NFýR2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4, skupiny CN, skupiny N02 a skupiny CF3.
Pokud není uvedeno jinak, heteroaryl označuje 5- nebo 6-členný aromatický heteroaromatický kruh obsahující 0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry, za předpokladu, že kruh obsahuje alespoň jeden atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jenž může případně být substituován 1 nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny NR1R2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4, skupiny CN, skupiny N02 a skupiny CF3.
Pokud není uvedeno jinak, atom halogenu označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
* · ·
• · · ·· ·
Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují solváty a soli. Například sloučeniny obecného vzorce (I) mohou tvořit adiční.soli s kyselinou a to s kyselinami jako jsou obvyklé farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny podle obecného vzorce (I), kde A představuje:
nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku, nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), kde E představuje jednoduchou vazbu, nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují
.« · ’·
4 4 » 444 4 4 sloučeniny obecného vzorce (I), kyslíku nebo skupinu NR10; nebo farmaceuticky přijatelné soli.
kde E jejich představuje atom enantiomer a jejich
Výhodná ztělesněni tohoto vynálezu zahrnuji sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar1 představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 nebo 1 atom dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry; nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Mezi nimi sloučeniny, 've kterých Ar1 představuje benzenový kruh, furanový kruh nebo thiofenový kruh, jsou obzvláště výhodné.
Výhodná ztělesněni tohoto vynálezu zahrnuji sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ar2 představuje a 5nebo β-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahujíc! 0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry; nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Mezi nimi, sloučeniny, ve kterých Ar2 představuje benzenový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh nebo pyridinový kruh jsou obzvláště výhodné.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), kde aromatický kruh Ar1 je substituován skupinou -EAr2 a karboxamidovou nebo thiokarboxamidovou skupinou, C(=D)NHA, ale žádnými dalšími substituenty, nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny, ve kterých skupina -EAr2 a karboxamidová nebo thiokarboxamidová skupina, C(=D)NHA, substituenty na Ar1
1,3, nebo jejich jsoui umístněny ve vzájemných polohách enantiomrer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) , kde Ar1 nebo Ar2 je substituován 0 nebo 1 substituentem zvoleným z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny N02, skupiny NR1R2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4 a skupiny CF3; nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodná ztělesnění tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), kde A představuje:
(II)
D představuje atom kyslíku;
E představuje jednoduchou vazbu;
Ar1 představuje 5- nebo β-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 nebo 1 atom dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry a nej výhodněji představuje benzenový kruh, furanový kruh nebo thiofenový kruh;
Ar2 představuje 5- nebo β-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 až 3 atomy dusíku, O nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
aromatický kruh Ar1 je substituován skupinou -EAr2 a karboxamidovou skupinou, C(=O)NHA, ale žádnými dalšími substituenty, a tyto substituenty na Ar1 jsou nejvýhodněji umístněny ve vzájemné poloze
1,3;
Ar2 je substituován 0 nebo 1 substituentem zvoleným z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny N02, skupiny NRXR2, skupiny CH2NRXR2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4 a skupiny CF3;
nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), kde A představuj e:
(ii:
představuje atom kyslíku;
představuje atom kyslíku nebo skupinu NH;
Ar představuje a 5- nebo β-členný aromatický nebo
W»· t T * ·* *· • 9 9 «4 é f « · « » · · · 4 I « · « • · ···· « 4» · « « 4 9 * · * · · · « · ·· < · · · · · · « · · 13 « heteroaromatický kruh obsahující 0 nebo 1 atom dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry a výhodněji představuje benzenový kruh, furanový kruh nebo thiofenový kruh;
Ar2 představuje 5- nebo β-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
aromatický kruh Ar1 je substituován skupinou -EAr2 a karboxamidovou skupinou, C(=O)NHA, ale žádnými dalšími substituenty, a tyto substituenty na Ar1 jsou nej výhodněji umístněny ve vzájemné poloze
1,3;
Ar2 je substituován 0 nebo 1 substituentem zvoleným z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny N02, skupiny NR1R2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4 a skupiny CF3;
nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná ztělesnění tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce (I), kde A představuje:
(II) • · · 4 4 4 · 4 4 * · 4 4 • 44 4 · 4 4 4
4 > 444 444 · 4 4444 a konfigurace atomu uhlíku v chinuklidinu, na nějž je amidový atom dusíku připojen je (R), a její farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnuj následující sloučeniny:
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5 - (3-fluorfenyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-thienyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-pyridyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylthiofen-2-karboxamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-methoxyfenyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(2-methoxyfenyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){3-[3-(N-acetylamino)fenyl)]benzamid};
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-fluorfenyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2 .2.2]okt-3-yl)[3-(3-methylfenyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(2-thienyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3,5-dichlorfenyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(2-naftyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(4-fluorfenyl)benzamid]
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid] ;
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-thienyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid] ;
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-thienyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)furan-2 -karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-methoxyfenyl)furan-2 karboxamid];
- „ . ' φ φ φ © φ Μ ··
Λ · Φ Φ Φ Φ Φ* ·
Φ φφφφφφ Ο Φ Φ · φ Φ • φφ · φ φ φ « φφ < φ·· ΦΦΦ »· ΦΦΦ»
Ν-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-fluorfenyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid] ;
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methylfenyl)furan-2 -karboxamid];
N- (1-azabicyklo [2.2.2 ] okt-3-yl) [5- (3-furyl) furan-2-ka.rboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-furyl)furan-2-karboxamid] ;
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-pyridyl)furan-2-kar boxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[4-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[4-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[4-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
·« » • · · < · · * • · · · a • · »
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-acetylamino)fenyl]furan-3-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-nitrofenyl)furan-3-karboxamid];
N- (1-azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl) [5- (3-trif luormethylf enyl). furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-chlorfenyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-acetylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-fluorfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-ethoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)thiofen-2
-karboxamid];
• 4 4
4 4
4 4 · « 4 4444 4 « · I ·
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-3-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiazol-3-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiazol-3karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(8-chinolyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-fenylthiofen-3-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenylthiofen-2-karboxamid) ;
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-kyanfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-methylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
·· · · · · · ·· · · · · · · • ····· · • · · · ♦ · * · ·» ·
Ν-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-hydroxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridylamino)thiofen-2-karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-chlorfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N- (l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(4-morfolinyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(aminomethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxythiofen-2-karboxamid);
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl·)furan-2-karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
N- (l-azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl) [5- (3-formylfenyl) thiofen-2-karboxamid) a
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(hydroxymethyl) fenyl]thiofen-2-karboxamid}.
Obzvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnuji následujíc! sloučeniny:
Φ· φ • φ φ • φφφ φ φ φ φ φ φ « • * J • φ 4,
ΦΦ ♦ φ ♦ φ φ * φφφ > φφφ φ · « φ φ φ φ (R)-Ν-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-fluorfenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-thienyl)benzamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-pyridyl)benzamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-fenylthiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-methoxyfenyl)benzamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(2-methoxyfenyl)benzamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){3-[3-(N-acetylamino)fenyl]benzamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.3.2]okt-3-yl)[3-(3-fluorfenyl) benzamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-methylfenyl)benzamid];
4 ·
4« 4 4 4 • 44« · • 44444' · • · 4 · • * 4 4 4 4 4
44 • 4
4 r 4 4 • 4 · 4 4 4 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2 benzamid];
2]okt-3-yl) [3-(2-thienyl)(R) -N- (1-azabicyklo [2.2. 2] okt-3-yl·) [3 - (3,5-dichlorfenyl) benzamid];
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2
2]okt-3-yl) [3- (2-naftyl)benzamid] (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(4-fluorfenyl)benzamid) ;
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-thienyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-benzo[b]furanyl) furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[3.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-{2-thienyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-fluorfenyl)furan • 0 • 0 · · f 0 0 0 0 0 0 0 • * «
-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[4-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[4-2-karboxamid];
0 0 0 · ··· 00* 00 000· (2-naftyl)furan-2~ (3-methylfenyl)(3-furyl)furan-2(2-furyl)furan-2(2-pyridyl)furan-2 (4-pyridyl)thiofen (3-pyridyl)thiofen (2-pyridyl)thiofen (2-pyridyl)thiofen (4-pyridyl)thiofen (R) -N- (1-azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl), [4 - (3-pyridyl) thiofen • · • 4 4 4 4 ·· • 44 44 44 4 4 ·
4444 4 4 .44
444444 4 444 4 »
4 4 · * 444
4 4 444 444 4» 4444
-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-acetylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-nitrofenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-chlorfenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-(N-acetylamino)fenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-fluorfenyl)thiofen-2-karboxamid] ;
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-ethoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiofen-2-karboxamid];
• 4
4
4 4
4 4 4
4 4 44 ·4 4 4 4
44 4 44
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 »
4 4 · · • 44 ··· 4 4 4 4 4 4 (R)-Ν-(1-azabicyklo[2.2 fen-2-karboxamid];
2]okt-3-yl) [5-(3-aminofenyl)thio(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-3-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-chlorfenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiazol-3-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiazol3-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(8-chinolyl)thiofen -2-karboxamid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylthiofen-2-karboxamid);
• ·
9 9
9 999 ·· ··
9 9 · · • · · • · ·
9 9 99 9 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2 -karboxamid);
2]okt-3-yl)(5-fenylthiofen-3(R)-N-(1-azabícyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenylthiofen-2-karboxamid) ;
(R)-N-{1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-kyanfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-methylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-hydroxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridylamino)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-chlorfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(4-morfolinyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(aminomethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxythiofen-2-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)furan
-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
• 4 4 4 4
44444 · *4 44 • 4 * • 4 4 • 4»
4 4
4444 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-formy1fenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(hydroxymethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid} a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mezi těmito sloučeninami jsou následující sloučeniny podle tohoto vynálezu obzvláště nejvýhodnější:
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-fluorfenyl)furan -2-karboxamíd];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-thienyl) benzamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylthiofen-2-karboxamid);
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){3-[3-(N-acetylamino)fenyl]benzamid};
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(2-thienyl)benzamid];
4
4 4
4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 • 4 4
44
4 4
4 ·
4 4
4 4
4 4 «4 4 (R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl) furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-thienyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-thienyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-fluorfenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methylfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-furyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamid];
· ·· ··
9 ·9 9 99
9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · 9 9 9
999 999 99 9999 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[4-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-[3-(N-acetylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-nitrofenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-chlorfenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5—[3—(N-acetylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-fluorfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
·· · ' ·· ·« • * · • 4 4 ·» 4 ···· (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-ethoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-pyridyl)thiofen-3-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-chlorfenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(8-chinolyl)thiofen -2-karboxamid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S)—N—(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylthiofen-2-karboxamid);
·· · * « ·· . ·· • · · · · · · · · · • · · « · · · · · • ··«··· · · · · · · ··· · · · · · ·· · ··· ··· ·· ···· (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylthiofen-3-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-fenylthiofen-2-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-kyanfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-methylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-hydroxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridylamino)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5—[3—(4-morfolinyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R) -N- (1-azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl) { 5- [3- (.aminomethyl) fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxythiofen-2-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
• 4 «4 · · · • · 4 4 • 4 »·4· • · ·
4
44
4 • · • 4 • ♦ · •4 4444 (R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(hydroxymethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid} a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mezi těmito sloučeninami jsou následující sloučeniny podle tohoto vynálezu obzvláště nej výhodnější:
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-fluorfenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-fluorfenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-acetylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
• 4 · • · ·
4 4 4
4 4444 · 4
4
44
4
4
4
4-4 4 •4 44»· (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-nitrofenyl)furan 2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-chlorfenyl)furan -2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-acetylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-3-karboxamid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenylthiofen-2-karboxamíd);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-kyanfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-hydroxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
• 9 9 9 «· »*
9 > 9 9 99 9 9 9 • 999 9 9 « 9 9 • 9 9999 9 9 9 9 9 9 <
• 99 9 · 999 ·> · 999 999 99 *»9«· (R)-Ν-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxythiofen-2-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(hydroxymethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid} a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Způsoby přípravy
V následujících reakčních schématech a textech,
A, E, Ar1 a Ar2 pokud není označeno jinak, mají význam definovaný u obecného vzorce
Sloučeniny obecného jednoduchou vazbu, mohou být uvedených ve schématu 1.
vzorce (I), kde E představuje připraveny podle způsobů
Schéma 1
A^yArr~Ar2
S
I, D = S, jednoduchá vazba
Ar,—M 4 H
VII Ar-Ar
---- A V Ar2
O
XI
O
VIII
X ♦ · ? t • · ti · ύ
Φ Φ · · · • ······ φ • Φ · * • · · · · · ·♦
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku a E představuje jednoduchou vazbu, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar1 na němž se vytvoří vazba na kruh Ar2, reakcí s příhodnou organokovovou sloučeninou obecného vzorce (VII) za přítomnosti vhodného organokovového katalyzátoru a rozpouštědla. Vhodné sloučeniny obecného vzorce (VII) zahrnují‘'kyseliny boritou, kde M představuje B(OH)2 a organocíničité sloučeniny, kde M představuje vhodnou trialkylcíničitou skupinu, například trimethylstannyl nebo tri-n-butylstannyl. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují komplexy palladia(0), například tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) nebo kombinaci tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) a vhodného triarylfosfinového nebo triarylarsinového ligandu, například trifenylfosfinu, tri(o-tolyl)fosfinu nebo trifenylarsinu. Vhodná rozpouštědla zahrnují inertní etherová rozpouštědla, například 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo alkoholy, jako je ethanol, nebo jejich směsi. Pokud sloučenina obecného vzorce (VII) je boritá kyselina, přítomnost vhodné báze vedle dalších činidel je výhodná. Vhodné báze zahrnují uhličitan sodný, uhličitan česný a hydroxid barnatý. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 120 °C, a výhodně při teplotě od 60 do 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku a E představuje jednoduchou vazbu, mohou také být připraveny z organokovové sloučeniny obecného vzorce (VIII) reakcí se sloučeninou obecného vzorce (IX), kde J představuje atom halogenu nebo skupinu OSO2CF3 za přítomnosti vhodného organokovového katalyzátoru a rozpouštědla. Vhodné sloučeniny obecného vzorce (VIII) · 4 • 4 4 • · · • 4 .1 * zahrnují kyselinu boritou, kde M představuje B(OH)2 a organocíničité sloučeniny, kde M představuje vhodnou trialkylcíničitou skupinu, například trimethylstannyl nebo tri-n-butylstannyl. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují komplexy palladia (0)., například tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) nebo kombinaci tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) a vhodný triarylfosfinový nebo triaryl-arsinový ligand, například trifenylfosfin, tri(otolyl)-fosfin nebo trifenylarsin. Vhodná rozpouštědla zahrnují inertní etherová rozpouštědla, například 1,2dimethoxy-ethane, tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo alkoholy, jako je ethanol, nebo jejich směsi. Pokud sloučenina obecného vzorce (VIII) je boritou kyselinou, přítomnost vhodné báze vedle dalších činidel je výhodná. Vhodné báze zahrnují uhličitan sodný, uhličitan česný a hydroxid barnatý. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 120 °C, a výhodně při teplotě od 60 do 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku a E představuje jednoduchou vazbu, mohou také být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (X) reakcí s vhodnou sloučeninou obecného vzorce (XI), kde L představuje vhodnou odstupující skupinu,za použití vhodné acylační procedury. Vhodné odstupující skupiny L zahrnují: skupinu OH, atom halogenu, O-alkylovou skupinu, 0-arylovou skupinu, OCO-alkyovou skupinu nebo OCO-arylovou skupinu. Vhodná acylační procedura zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce (XI) teplotě od 0 do 120 °C ve vhodném rozpouštědle.
Přítomnost báze nebo, když Y = OH, kondenzačního činidla, může také být nezbytná pro průběh reakce. Vhodné báze pro reakci zahrnují 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, pyridin, ía o ··· ··· ·· ···· triethylamín a N,N-diisopropylethylamin. Výhodnou bází je N,N-diisopropylethylamin. Vhodná kondenzační činidla, když L = OH, zahrnují karbodiimidy, například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidu; fosfoniová činidla, například benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát nebo benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinofosfonium-hexafluorofosfát; uroniová činidla, například O-benzotriazol-l-yl-N,N,N,N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Výhodným kondenzačním činidlem je O-benzo- ; triazol-l-yl-N,N,N,N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo chloroform. Výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Reakce se výhodně provádí při teplotě od 0 do 50 °C, nejvýhodněji při teplotě od 20 do 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom síry a E představuje jednoduchou vazbu, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (I), . kde D představuje atom kyslíku a E představuje jednoduchou vazbu reakcí s vhodným sulfidem ve vhodném rozpouštědle. Výhodnými sulfidy jsou sulfidy fosforu, obzvláště dimer 4-methoxyfenylthionofosfinsulfidu (Lawessonovo činidlo), a pentasulfid fosforečný. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují aryluhlovodíková rozpouštědla, například toluen nebo xylen. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 200 °C, a výhodně při teplotě od 0 do 180 °C.
Jisté sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje atom halogenu, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (VI), kde J představuje atom vodíku, reakcí s vhodným halogenačním činidlem ve vhodném ·· « • * « · • · Φ • « σ φφφ φ · · • φ φ φ φ φ rozpouštědle. Vhodná halogenační činidla zahrnuji brom. Vhodná rozpouštědla zahrnuji kyselinu octovou. Reakce se výhodně provádí při teplotě od 0 do 50 °C, a nejvýhodněji při teplotě od 0 do 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje skupinu OSO2CF3, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje skupinu OH, reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové nebo jiným trifluoromethansulfonylačnim činidlem, za přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla. Vhodné báze zahrnují pyridin a 2,6-di-terc-butylpyridin. Reakce se výhodně provádí při teplotě od -78 do 120 °C, a nejvýhodněji při teplotě od -78 do 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje atom vodíku, atomu halogenu, skupinu OH nebo skupinu OSO2CF3, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (X) reakcí s vhodnou sloučeninou obecného vzorce (XII), kde L představuje vhodnou odstupující skupinu a J představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu OH nebo skupinu OSO2CF3, za použití vhodné acylační procedury. Vhodné odstupující skupiny L zahrnují skupinu OH, atom halogenu, O-alkylovou skupinu, 0-aryloovu skupinu, OCO-alkylovou skupinu nebo OCO-arylovou skupinu. Vhodná acylační procedura zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce (XII) při teplotě od 0 do 120 °C ve vhodném rozpouštědle. Přítomnost báze nebo, když L = OH, kondenzačního činidla, může také být nezbytná k průběhu reakce. Vhodné báze pro reakci zahrnují 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, pyridin, tri-ethylamin a N,N-diisopropylethylamin. Výhodnou bází je N,N-diisopropylethylamin. Vhodná kondenzační činidla, když (!·* * · « · »··
4·· » 4 ·· » • 4 4 4 44 4 4 4 4 4 · 4
4 · « · · · · <4 4 ··· ·44 ·· 4444
Υ - OH, zahrnují karbodiimidy, například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidu; fosfoniová činidla, například benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát nebo benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinofosfonium-hexafluorofosfát; uroniová činidla, například O-benzotriazol-l-yl-N,N,N', N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Výhodným kondenzačním činidlem je O-benzotriazol-l-yl-N, N,N', N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo chloroform. Výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Reakce se výhodně provádí při teplotě od 0 do 50 °C, a nejvýhodněji při teplotě od 20 do 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde M představuje B(OH)2, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu OSO2CF3, způsoby odborníkovi v oboru známými. Například sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje atom vodíku nebo atom halogen, mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde M představuje B(OH)2, konverzí na odpovídající aryllithiové nebo arylmagnesiové sloučeniny, následuje reakce s trimethylborátem a následná hydrolýza výsledného esteru kyseliny borité.
Reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje atom halogenu nebo skupinu OSO2CF3, mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde M představuje B(OH)2, reakcí s bis(pinakolato)diborem a organokovovým katalyzátorem, následovanou hydrolýzou výsledného esteru kyseliny borité. Obvyklé procedury pro provádění takovýchto konverzí, viz a · *) • * · φ • · · • ♦ · 4 ·> · například Organic Syntheses, Coll. Vol. ý, 68 (1963); J. Org. Chem., 60, 7508 (1995).
Sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde M představuje trialkylstannylovou skupinu, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (VI), kde J představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu OSO2CF3, způsoby odborníkovi v oboru známými. Například sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje atom vodíku nebo atom halogenu, mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde M představuje trialkylstannylovou skupinu, konverzí na odpovídající aryllithiové nebo arylmagnesiové sloučeniny, následovanou reakcí s příhodným trialkylstannylhalogenidem. Reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu. Reakce se provádí při teplotě od -78 °C do 20 °C, výhodně od -78 °C do 0 °C. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce (VI), kde J představuje atom halogen nebo skupinu 0SO2CF3, mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde M představuje trialkylstannylovou skupinu, reakcí s příhodným bis(trialkyl-cínem). Reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za přítomnosti vhodného organokovového katalyzátoru, například tetrakis(trifenylfosfinu). Reakce se provádí při teplotě od 0 °C do 150 °C, výhodně při teplotě od 20 °C do 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde M představuje B(OH)2 nebo a trialkylstannylovou skupinu, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (X) reakcí s vhodnou sloučeninou obecného vzorce (XIII), kde L představuje vhodnou odstupující skupinu, M představuje B(OH)2 nebo trialkylstannylovou skupinu, za použití vhodné o · · · » « ·«;·· / · · · · · · · · · o » · ♦ · · « · · · • ·····« · · · · · ·.
• · · · · « · · φ ··· ··· ·« ···· acylační procedury. Vhodné odstupující skupiny L zahrnují skupinu OH, atom halogenu, O-alkylovou skupinu, O-arylovou skupinu, OCO-alkylovou skupinu nebo OCO-arylovou skupinu.
Vhodná acylační procedura zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce (XIII) při teplotě od 0 do 120 °C ve vhodném rozpouštědle. Přítomnost báze nebo, když L = OH, kondenzačního činidla, může také být nezbytné pro průběh reakce. Vhodné báze pro reakci zahrnují 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, pyridin, triethylamin a N,N-diisopropylethylamin. Výhodnou bází je N, N-diisop.ropylethylamin. Vhodná kondenzační činidla, kdž L = OH, zahrnují karbodiimidy, například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidu); fosfoniová činidla, například benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát nebo benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinofosfonium-hexafluorofosfát; uroníová činidla, například O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Výhodným kondenzačním činidlem je O-benzotriazol-l-yl-N,N,N1,N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Vhodná rozpouštědla pro reakcí zahrnují N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo chloroform. Výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Reakce se výhodně provádí při teplotě od 0 do 50 °C, a nejvýhodněji při teplotě od 20 do 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (XI) mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (XII), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar1, kde se tvoří vazba na kruh Ar2, reakcí s příslušnou organokovovou sloučeninou obecného vzorce · * · 9 ♦ «· »» • · « »» »· « · « • · · 9 9 · » » » « ·····♦ 9 9 <« 9 « · 9 9 9 9 · · 9 • 9 9 999 999 9« 999» (VII) za přítomnosti vhodného organokovového katalyzátoru a rozpouštědla. Vhodné sloučeniny obecného vzorce (VII) zahrnují borité kyseliny, kde M představuje B(OH)2 a organostannylové sloučeniny, kde M představuje vhodnou trialkylstannylovou skupinu, například trimethylstannyl nebo tri-n-butylstannyl. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnuji komplexy palladia(0), například tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) nebo kombinaci tris(dibenzylididenaceton)-dipalladium(0) a vhodný triarylfosfinový nebo triarylarsinový ligand, například trifenylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin nebo trifenylarsin. Vhodná rozpouštědla zahrnují inertní etherová rozpouštědla, například 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo alkoholy, jako je ethanol, nebo jejich směsi. Pokud sloučenina obecného vzorce (VII) je boritou kyselinou, je výhodná přítomnost vhodné báze vedle dalších činidel. Vhodné báze zahrnují uhličitan sodný, uhličitan česný a hydroxid barnatý. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 120 °C a výhodně při teplotě od 60 do 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (XI) mohou také být připraveny z organokovových sloučenin obecného vzorce (XIII) reakcí se sloučeninou obecného vzorce (IX), kde J představuje atom halogenu nebo skupinu OSO2CF3, za přítomnosti vhodného organokovového katalyzátoru a rozpouštědla. Vhodné sloučeniny obecného vzorce (XIII) zahrnují borité kyseliny, kde M představuje B(OH)2, a organostannylové sloučeniny, kde M představuje vhodnou trialkylstannylovou skupinu, například trimethylstannyl nebo tri-n-butylstannyl. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují komplexy palladia(0), například tetrakis(trifenylfosf in) palladium ( 0) nebo kombinaci tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) a vhodného triarylfosfinového nebo • 4 4 ·
4 4 4 ·
4 4 4 4
444444 4
4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4» 44 «4 « · 4 « 4 4 ·
4 4 4 4
4 4 4
4 4 9 4 4444 triarylarsinového ligandu, například trifenylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin nebo trifenylarsin. Vhodná rozpouštědla zahrnují inertní etherová rozpouštědla, například 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo alkoholy, jako je ethanol, nebo jejich směsi. Pokud sloučenina obecného vzorce (VIII) je boritou kyselinou, je výhodná přítomnost vhodné báze vedle dalších činidel. Vhodné báze zahrnují uhličitan sodný, uhličitan česný a hydroxid barnatý. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 120 °C, a výhodně při teplotě od 60 do 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) a sloučeniny obecného vzorce (XIII) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými odborníkovi v oboru. Obzvláště jsou odborníkovi v oboru známy způsoby konverze arylhalogenidů nebo heteroarylhalogenidů na aryl- nebo heteroarylborité kyseliny nebo aryl- nebo heteroaryltrialkylstannylany, což poskytuje způsoby konverze sloučenin obecného vzorce (IX), kde J představuje atom halogenu na sloučeniny obecného vzorce (VII) a sloučeniny obecného vzorce (XII), kde J představuje atom halogenu na sloučeniny obecného vzorce (XIII). Například borité kyseliny mohou být syntetizovány z aryl- nebo heteroarylhalgenidů konverzí na aryllithiové nebo arylmagnesiové sloučeniny, následovanou reakcí s trimethylborátem nebo reakcí s bis(pinakolato)diborem a orgakovovým katalyzátorem, následovanou hydrolýzou výsledného borátového esteru (viz například, Organic Syntheses, Coll. Vol. _4, 68 (1963); J. Org. Chem., 60, 7508 (1995)). Trialkylstannylany mohou být syntetizovány z aryl- nebo heteroarylhalogenidů konverzí na aryllithiové nebo arylmagnesiové sloučeniny, následovanou reakcí s příhodným chlor-
• · • · ·· · alkylstannylem nebo reakcí s příhodným bis(trialkylstannylem) a organokovovým katalyzátorem·.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR10, mohou být připraveny podle způsobů popsaných ve schématu 2.
Schéma 2
Α'ΝγΑΓι s
'Ar,
I, D = S, E = O, S neboNR 1
X «
0· 0 0 0 0 • · · 0 • 0 »·00 « ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku a E představuje skupinu NR10, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (VI), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar1 na kterém vazba na atom dusíku, reakcí s příhodným aminem obecného vzorce (XIV), kde EH představuje skupinu NHR10. Reakce se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné silné báze. Vhodná inertí rozpouštědla zahrnují etherová rozpouštědla, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyeth-an nebo di(2-methoxyethyl)ether, a uhlovodíková rozpouštědla, například benzen nebo toluen, nebo amidová rozpouštědla, například dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrolidinon. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Vhodné silné báze zahrnují alkoxid alkalického kovu nebo amidové báze, například terc-butoxid sodný nebo terc-butoxid draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný nebo diisopropylamid lithný. Výhodnou silnou bází je terc-butoxid sodný. Reakce může vyžadovat, a výhodně se provádí za přítomnosti organokovového katalyzátoru. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují komplexy palladia(0) s vhodným fosfinovým ligandem, výhodně triarylfosfinovým ligandem, a nejvýhodněji a bidentátovým triarylfosfinovým ligandem.
Výhodné ligandy zahrnují 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl nebo 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen.
Katalyzátor může být syntetizován spojením vhodného zdroje palladia(0), například tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(O), s fosfinovým ligandem, a může být buď předem vytvořen nebo vytvořen in sítu zahrnutím zdroje palladia fosinového ligandu do reakční směsi. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 150 °C, a výhodně při teplotě od 60 do 120
C.
4« • 4 4 ·4*
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku a E představuje skupinu NR10, mohou také být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (IX), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar1, kde se tvoří vazba na atom dusíku, reakcí s příhodným aminem obecného vzorce (XV), kde EH představuje skupinu NHR10. Reakce se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné silné báze. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují etherová rozpouštědla, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan nebo di(2-methoxyethyl)ether, uhlovodíková rozpouštědla, například benzen nebo toluen nebo amidová rozpouštědla, například dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrolidinon. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Vhodné silné báze zahrnují alkoxidy alkalických kovů nebo amidové báze, například terc-butoxid sodný nebo terc-butoxid draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný nebo diisopropylamid lithný. Výhodnou silnou bází je terc-butoxid sodný. Reakce může vyžadovat, a výhodně se provádí za přítomnosti organokovového katalyzátoru. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují komplexy palladia(0) s vhodným fosfinovým ligandem, výhodně triarylfosfinovým ligandem, a nejvýhodněji bidentátovým triarylfosfinovým ligandem. Výhodné ligandy zahrnují 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl nebo 1,1'-bis(difpnylfosfino)ferrocen. Katalyzátor může být syntetizován spojením vhodného zdroje palladia(0), například tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), s fosfinovým ligandem, a může být buď předem vytvořen nebo vytvořen in šitu zahrnutím zdroje palladia a fosfinového ligandu do reakční směsi. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 150 °C, a výhodně při teplotě od 60 do 120 °C.
Φ φ φ φφ φφ φφφ φ φ φ φφφφ φ φ φφφφφφ φ φφφ φ φφ φ φφφ φ
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku a E představuje atom kyslíku nebo síry, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (VI), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar1, kde se tvoří vazba s atomem kyslíku, reakcí s příhodnou sloučeninou obecného vzorce (XIV), kde EH představuje skupinu OH nebo skupinu SH. Reakce se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze. Reakce může vyžadovat přítomnost katalyzátoru, a výhodně se za ní provádí. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují etherová rozpouštědla, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan nebo di(2-methoxyethyl)ether, amidová rozpouštědla, například dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon, nebo bázická heterocyklická aromatická rozpouštědla, například pyridin. Výhodným rozpouštědlem je pyridin. Vhodné báze zahrnují alkoxidy alkalických kovů nebo uhličitany alkalických kovů, například uhličitan draselný. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují měď nebo její soli, výhodně měďné soli, a nejvýhodněji jodid měďný. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 150 °C, a výhodně při teplotě od 100 do 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku a E představuje atom kyslíku nebo atom síry, mohou také být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (IX), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar2, kde se tvoří vazba na atom dusíku, reakcí s příhodnou sloučeninou obecného vzorce (XV), kde EH představuje skupinu OH. nebo skupinu SH.
Reakce se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle za přítomností vhodné báze. Reakce může vyžadovat přítomnost katalyzátoru a výhodně se za ní provádí. Vhodná «· · • · · • · · · • · · · · · · • · · inertní rozpouštědla zahrnují etherová rozpouštědla, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan nebo di(2-methoxyethyl)ether, amidová rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid nebo N-methylpyrolidinon, nebo bázická heterocyklická aromatická rozpouštědla, například pyridin. Výhodným rozpouštědlem je pyridin. Vhodné báze zahrnují alkoxidy alkalických kovů nebo uhličitany alkalických kovů, například uhličitan draselný. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují měď nebo její soli, výhodné měďné soli, a nejvýhodněji jodid měďný. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 150 °C a výhodně při teplotě od 100 do 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku a E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR10, mohou také být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (X) reakcí s vhodnou sloučeninou obecného vzorce (XVI), kde E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR10 a L představuje vhodnou odstupující skupinu, za použití vhodné acylační procedury. Vhodné odstupující skupiny L zahrnují skupinu OH, atom halogenu, O-alkylovou skupinu, 0-arylovou skupinu, OCO-alkylovou skupinu nebo OCO-arylovou skupinu. Vhodná acylační procedura zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce (XI) při teplotě od 0 do 120 °C ve vhodném rozpouštědle. Přítomnost báze nebo, když Y = OH, kondenzačního činidla, může také být k průběhu rekace nezbytná. Vhodné báze pro reakci zahrnují 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, pyridin, triethylamin a N,N-diisopropylethylamin. Výhodnou bází je N,N-diisopropylethylamin. Vhodná kondenzační činidla, když L = OH, zahrnují karbodiimidy, například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylamínopropyl)-345 < · · 44 44 · « · • •44 4 « » « » • ······ · · ·· · e • 44 · · ··« ·'· · 444 ··· ·« 4·4·
-ethylkarbodiimidu; fosfoniová činidla, například benzotriazol-l-ýloxytris (dimethylamino) fosfoniuirt-hexafluorofosfát nebo benzotriazol-l-yloxytripyrolidinofosfonium-hexafluorofosfát; uroniová činidla, například O-benzotriazol-l-yl-N,N,N', N ’-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Výhodným kondenzačním činidlem je O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo chloroform.
Výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Reakce se výhodně provádí při teplotě od 0 do 50 °C, a nejvýhodněji při teplotě od 20 do 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (XV),. kde EH představuje skupinu OH, skupinu SH nebo skupinu NHR10, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (X) reakcí s vhodnou sloučeninou obecného vzorce (XVII), kde L představuje vhodnou odstupující skupinu a EH představuje skupinu OH, skupinu SH nebo skupinu NHR10, za použití vhodné acylační procedury. Vhodné odstupující skupiny L zahrnují skupinu OH, atom halogenu, O-alkylovou skupinu, 0-arylovou skupinu, OCO-alkylovou skupinu a OCO-aryloovu skupinu. Vhodná acylační procedura zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce (XVII) při teplotě 0 až 120 °C ve vhodném rozpouštědle. Přítomnost báze nebo, když L - OH, kondenzačního činidla, může také být pro průběh reakce nezbytná. Vhodné báze pro reakci zahrnují 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, pyridin, triethylamin a N,N-diisopropylethylamin. Výhodnou bází je N,N-diisopropylethylamin. Vhodná kondenzační činidla, když L = OH, zahrnují karbodiimidy, například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochorid • ······ · · · · · · • · · · · « · · ·* · · · · · ·· ··«···
1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidu; fosfoniová činidla, například benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát nebo benzotriazol-1-yloxytripyrolidinofosfonium-hexafluorofosfát; a uroniová činidla, například O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Výhodným kondenzačním činidlem je O-benzotriazol-l-yl-N,N,N;N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo chloroform. Výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Reakce se výhodně provádí při teplotě od 0 do 50 °C, a nejvýhodněji při teplotě od 20 do 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I), (XIV), (XV) nebo (XVII), kde E představuje skupinu NR10 a R10 představuje alkylovou skupinu, mohou být připraveny ze sloučenin odpovídajícího vzorce, kde R10 představuje atom vodíku, vhodnou alkylační procedurou. Obvyklé alkylační procedury zahrnují zpracování s příhodným alkylhalogenidem nebo esterem kyseliny sulfonové a bází, například hydridem sodným, ve vhodném rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu, nebo redukční alkylací za použití příhodného aldehydu nebo ketonu spolu s vhodným redukčním činidlem za přítomnosti kyselého katalyzátoru a v inertním rozpouštědle. Výhodným způsobem je redukční alkylace. Vhodná redukční činidla zahrnují borohydrid sodný a kyanoborohydrid sodný. Výhodným redukčním činidlem je . borohydrid sodný. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují vodu, methanol nebo ethanol. Výhodným rozpouštědlem je methanol. Vhodné kyselé katalyzátory zahrnují kyselinou octovou nebo chlorid zinečnatý. Výhodným kyselým katalyzátorem je kyselina octová. Reakce se obvykle • 4 · 4 4 44 44
444 44 44 «44
4444 4 4 44 · • ······ · « 4· · 4
444 4 4 444
4 444 444 44 4 4,4 4 provádí při teplotě od 0 do 100 °C, a výhodně při teplotě od 20 do 65 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I), (XIV), (XV) nebo (XVII), kde E představuje skupinu NR10 a R10 představuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu, mohou být připraveny ze sloučenin odpovídajícího obecného vzorce, kde R10 představuje atom vodíku, reakcí s příhodným aromatickým nebo heteroaromatickým halogenidem nebo trifluormethansulfonátem. Reakce se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné silné báze. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují etherová rozpouštědla, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan nebo di(2-methoxyethyl)ether, uhlovodíková rozpouštědla, například benzen nebo toluen, nebo amidová rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Vhodné silné báze zahrnují alkoxidové báze alkalického kovu nebo amidové báze, například terc-butoxid sodný nebo terc-butoxid draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný nebo diisopropylamid lithný. Výhodnou silnou bází je terc-butoxid sodný. Reakce může vyžadovat přítomnost organokovového katalyzátoru a výhodně se za ní provádí. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují komplexy palladia(0) s vhodným fosfinovým ligandem, výhodně triarylfosfinový ligand, a nejvýhodněji bidentátový triarylfosfinový ligand. Výhodné ligandy zahrnují 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl nebo 1,1’-bis(difenyl-fosfino)ferrocen. Katalyzátor může být syntetizován spojením vhodného zdroje palladia(0), například tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), s fosfinovým ligandem, a mohou být buď předem vytvořeny nebo vytvořeny in šitu zahrnutím zdroje palladia a fosfinového ligandu do reakční směsi. Reakce • 4
4 • 4 .
*4 • 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4
4*4 44 4444 se provádí při teplotě od 0 do 150 teplotě od 60 do 120 °C.
°C, a výhodně při
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D představuje atom síry a E představuje atom kyslíku nebo skupinu NR10, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (I), kde D představuje atom kyslíku a E představuje atom kyslíku nebo skupinu NR10, reakcí s vhodným sulfidem ve vhodném rozpouštědle. Výhodnými sulfidy jsou sulfidy fosforu, obzvláště dimer 4-methoxyfenylthionofosfinsulfidu (Lawessonovov činidlo), a pentasulfid fosforečný. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují aryluhlovodíková rozpouštědla, například toluen nebo xylen. Reakce se provádí pří teplotě od 0 do 200 °C, a výhodně při teplotě od 50 do 180 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (XVI), kde D představuje atom kyslíku a E představuje skupinu NR10, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (XII), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar1, kde se tvoří vazba na atom dusíku, reakcí s příhodným aminem obecného vzorce (XIV), kde EH představuje skupinu NHR10 nebo, alternativně, ze sloučeniny obecného vzorce (XVII), kde EH představuje skupinu NHR10, reakcí s příhodnou sloučeninou obecného vzorce (IX), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar1, kde se tvoří vazba na atom dusíku. Reakce se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné silné báze. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují etherová rozpouštědla, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxari, 1,2-dimethoxyethan nebo di(2-methoxyethyl)ether, uhlovodíková rozpouštědla, například benzen nebo toluen, nebo amidová rozpouštědla, například N,N-dimethyl49 • 4 « * • · • · • · ·· • · 4444 ·
··· 4 • 4 *4
Μ · 4
4 » · · • · 4 «4 ···« formamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Vhodné silné báze zahrnují alkoxidy alkalického kovu nebo amidové báze, například terc-butoxid sodný nebo terc-butoxid draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný nebo diisopropylamid lithný. Výhodnou silnou bází je terc-butoxid sodný. Reakce může vyžadovat přítomnost organokovového katalyzátoru a výhodně se za ní provádí. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují komplexy palladia(0) s vhodným fosfinovým ligandem, výhodně triarylfosfinový ligand, a nejvýhodněji bidentátový triarylfosfinový ligand. Výhodné ligandy zahrnují 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl nebo 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen. Katalyzátor může být syntetizován spojením vhodného zdroje palladia(0), například tris(dibenzylidienaceton)dipalladia(0), s fosfinovým ligandem, a mohou být buď předem vytvořeny nebo vytvořeny in šitu zahrnutím zdroje palladia a fosfinového ligandu do reakční směsi. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 150 °C, a výhodně při teplotě od 60 do 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (XVI), kde D představuje atom kyslíku a E představuje atom kyslíku nebo atom síry, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (XII), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar1, kde se tvoří vazba na atom kyslíku nebo síry, reakcí s příhodnou sloučeninou obecného vzorce (XIV), kde EH představuje skupinu OH nebo skupinu SH nebo, altenativně, ze sloučeniny obecného vzorce (XVII), kde EH představuje skupinu OH nebo skupinu SH, reakcí s příhodnou sloučeninou obecného vzorce (IX), kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar2, kde se tvoří vazba na atom kyslíku nebo síry. Reakce se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze. Reakce může vyžadovat přítomnost katalyzátoru a výhodně se za ní provádí. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují etherová rozpouštědla, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan nebo di(2-methoxyethyl)ether, amidová rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon, nebo bázická heterocyklická aromatická rozpouštědla, například pyridin. Výhodným rozpouštědlem je pyridin. Vhodné báze zahrnují alkoxidy alkalických kovů nebo uhličitany alkalických kovů, například uhličitan draselný. Vhodné organokovové katalyzátory zahrnují měď nebo její soli, výhodně měďné soli, a nejvýhodněji jodid měďný. Reakce se provádí při teplotě od 0 do 150 °C, a výhodně při teplotě od 100 do 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (IX), (X) a (XII), (XIV) a (XVII) jsou buď komerčně dostupné, známé v literatuře nebo mohou být připraveny způsoby odborníkovi v oboru známými.
Odborník v oboru zjistí, že jisté případné aromatické substituenty ve sloučeninách podle tohoto vynálezu mohou být zavedeny aromatickými substitučními reakcemi nebo transformacemi funkčních skupin k modifikaci existujícího substituentu nebo a jejich kombinací, takové reakce se mohou provádět před nebo bezprostředně po způsobech uvedených výše a jsou zahrnuty jako součást způsobového aspektu tohoto vynálezu. Činidla a reakční podmínky takových procedur jsou v oboru známy. Specifické příklady procedur, které mohou být použity, zahrnují elektrofilní funkcionalizaci aromatického kruhu, například nitrací, halogenací nebo acylací; transformaci nitroskupiny na aminoskupinu, například redukcí, jako je katalytická hydrogenace; acylaci, alkylaci, sulfonylaci aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny; nahrazení aminoskupiny jinou funkční skupinou konverzí na meziproduktovou diazoniovou sůl následovanou nukleofilní nebo volnou radikálovou substitucí díazoniové soli nebo nahrazením atomu halogenu jinou funkční skupinou, například nukleofilnímí nebo organokovově katalyzovanými substitučními reakcemi, výčet tím však není omezen.
Kde je to nezbytné, hydroxy-, amino- nebo jiné reaktivní skupiny mohou být chráněny za použití chránící skupiny podle popisu ve standardním textu Protecting Groups in Organic Synthesís, 3. vydání (1999), Greene a Wuts.
Výše popsané reakce, pokud není poznamenáno jinak, se obvykle provádějí při tlaku od asi 101,3 kPa do asi 303,9 kPa, výhodně při okolním tlaku (okolo 101,3 kPa) .
Pokud není uvedeno jinak, provádějí se výše popsané reakce pod inertní atmosférou, výhodně pod atmosférou dusíku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a meziprodukty mohou být isolovány ze svých reakčních směsí standardními postupy.
Adiční soli sloučeniny obecného vzorce (I) s kyselinou, které mohou být uvedeny, zahrnují soli minerálních kyselin, například hydrochloridové a hydrobromídové soli, soli vytvořené s organickými kyselinami, jako je formiátová, acetátová, maleátová tová a fumarátová sůl.
• ♦ » ; ·» .
« : ··:· · ; ; .» . ♦ •Z · *·♦ · benzoátová, tartráAdiční soli sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinou, mohou být vytvořeny reakcí volné báze nebo soli, enantiomeru nebo jejich chráněného derivátu, s 1 . nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Reakce se může provádět v rozpouštědle nebo prostředí, kde je sůl
- nerozpustná nebo v rozpouštědle, kde je sůl rozpustná, např. ve vodě, dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo ve směsi rozpouštědel, která může být odpařena ve vakuu nebo lyofilizací. Reakce může být metathetickým procesem nebo se může provádět na iontoměničové pryskyřici.
Sloučeniny obecného vzorce (I) existují v tautomerních nebo enantiomerních formách, přičemž všechny z nich jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Různé optické isomery mohou být isolovány rozdělením racemické směsi sloučenin za použití obvyklých postupů, např. frakční krystalizace nebo chírálního HPLC. Alternativně mohou jednotlivé enantiomery vyrobeny reakcí příhodných opticky aktivních výchozích materiálů za reakčních podmínek, které nezpůsobí racemizaci.
Meziprodukty
Další aspekt tohoto vynálezu se týká meziproduktů. Předmětem zájmu mezi meziprodukty jsou sloučeniny obecného vzorce (VI) ve schématu 1. Tyto meziprodukty jsou užitečné při syntéze sloučenin obecného vzorce (I), ale jejich použití není omezeno na syntézu takových sloučenin. Například sloučeniny obecného vzorce (VI) jsou aktivní jako ligandy acetylcholinových receptorů a tudíž sdílejí využití popsaná pro sloučeniny obecného vzorce (I) .
Tudíž je také poskytnuta sloučenina obecného vzorce (VI):
(VI) ve kterém
Ar1 představuje benzenový, furanový nebo thiofenový kruh;
J představuje atom halogenu nebo skupinu OSO2CF3, za předpokladu, že když Ar1 představuje benzenový kruh, J může představovat pouze brom, jod nebo skupinu OSO2CF3 v poloze meta nebo para vzhledem ke karboxamidové skupině;
nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny podle tohoto aspektu tohoto vynálezu zahrnují následuje! sloučeniny:
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamid);
•4 • 444 9 ·· · • 44 4
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) amid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)
N-(l-azabícyklo[2.2.2)okt-3-yl) amid) a
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) amid) nebo jejich enantiomer a jejích soli.
(5-bromthiofen-2-karbox(3-brombenzamid);
(4-brombenzamid);
(3-jodbenzamid);
(4-jodbenzamid);
(4-bromthiofen-2-karbox(5-bromthiofen-3-karboxfarmaceuticky přijatelné
Obzvláště výhodné sloučeniny tohoto aspektu tohoto vynálezu zahrnují následující sloučeniny:
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamid);
(R) -N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamid);
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamid);
• · · • ♦ · • · · 4 • * · · · • · · •· · •9 • « · • Λ « · « • · · • · ···· (R)-Ν-(1-azabicyklo[2.2 (R)-N-(l-azabicyklo[2.2 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2 (R)-N-(l-azabicyklo[2.2 boxamid) a (R)-N-(l-azabicyklo[2.2 boxamid)
2]okt-3-yl)
2]okt-3-yl)
2]okt-3-yl)
2]okt-3-yl)
2]okt-3-yl) (4-brombenzamid);
[3-jodbenzamid);
(4-jodbenzamid);
(4-bromthiofen-2-kar5-bromthiofen-3-karnebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Meziproduktové sloučeniny také existují v enantiomerních formách a mohou být použity jako vyčištěné enantiomery, racemáty nebo směsi.
Farmaceutické prostředky
Další aspekt tohoto vynálezu se týká farmaceutických prostředků pro léčení nebo prevenci stavu nebo poruchy, který je příkladmo uveden dále, pocházejících z dysfunkce nuerotransmise na nikotinovém acetylcholinovém receptoru u savce, výhodně člověka, zahrnující množství sloučeniny obecného vzorce (I), jejího enantiomeru nebo její farmaceuticky přijatelné soli, účinné při léčení nebo prevenci takové poruchy nebo stavu ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
·» · :::. «·· ·» : · ··:. .: : ί : · .
·· · z ···» « ·· · .:. .:. · · .
··· ·· ··..
Pro výše uvedená použití se budou dávky samozřejmě lišit s použitou sloučeninou, způsobem podání a požadovaným léčením. Obecně však se uspokojivých výsledků dosáhne, když sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají v denní dávce od asi 0,1 do asi 20 mg na kg tělesné hmotnosti živočicha, výhodně podané v dělených dávkách 1až 4-krát za den ve formě s pomalým uvolňováním. U člověka je celková denní dávka v rozmezí od 5 do 1 400 mg, výhodněji od 10 do 100 mg, přičemž formy dávkové jednotky vhodné pro orální podání obsahují od 2 do 1 400 mg sloučeniny smísené s tuhým nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich enantiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity samotné nebo ve formě příhodných léčivých přípravků pro enterální nebo parenterální podání. Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je tudíž poskytnut farmaceutický prostředek obsahující výhodně méně než 80 % a výhodněji méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle tohoto vynálezu ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Příklady ředidel a nosičů jsou:
pro tablety a dražé: laktóza, škrob, mastek, kyselina stearová;
pro kapsle: kyselina vinná nebo laktóza;
pro roztoky pro injekci: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje;
pro čípky: přírodní nebo tvrzené oleje nebo vosky.
Je také poskytnut způsob výroby takových farma57 ceutických prostředků, který zahrnuje míšení složek.
Využitelnost
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití sloučeniny podle tohoto vynálezu, jejího enantiomeru nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi jedné z dále uvedených chorob nebo stavů; a způsobu léčení nebo profylaxe jedné z výše uvedených chorob nebo stavů, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejího enantiomeru nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou agonisty nikotinových acetylcholinových receptorů. Zatímco to není teoreticky omezeno, má se za to, že agonisté podtypu ν,η nAChR (nikotinový acetylcholinový receptor) by měly být užiteční při léčení nebo profylaxi psychotických poruch a poruch vedoucích ke zhoršení intelektuálních schopností a mají výhody oproti sloučeninám, které jsou také agonisty podtypu 0C4 nAChR. Sloučeniny, které jsou selektivní vůči podtypu 0C7 nAChR jsou tedy výhodné. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou označovány jako farmaceutika, obzvláště při léčení nebo profylaxi psychotických poruch a poruch vedoucích ke zhoršení intelektuálních schopností. Příklady psychotických poruch zahrnují schizofrenii, mánii a manickou depresi a úzkost. Příklady poruch vedoucích ke zhoršení intelektuálních schopností zahrnují Alzheimerovu chorobu, poruchy učení, poruchu poznávání, poruchu pozornosti, Lewy Bodyho demenci, ztrátu paměti a hyperaktivní poruchu z nedostatku pozornosti (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Sloučeniny podle tohoto • · · ·· .2 ·· ···< Λ 9 Í · 4 4 ·<····« · ? · · 4 ··· « ’···♦
.........
vynálezu mohou také být užitečné jako analgetika při léčení bolesti (včetně chronické bolesti) a při léčení nebo profylaxi Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Touretteova syndromu a neurodegenerativních poruch, kde se vyskytuje ztráta cholinergních synapsí. Sloučeniny mohou dále být určeny k léčení nebo profylaxi poruch spánku z časového posunu (jetlag), pro použití k navození ukončení kouření a k léčení nebo profylaxi závislosti na nikotinu (včetně závislosti pocházející z expozice produktům obsahujícím nikotin).
Má se rovněž za to, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčení a profylaxi ulcerativní kolitidy.
Farmakologie
Farmakologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu se může měřit testy uvedenými dále.
Test A - stanovení afinity na podtypu a7 nAChR
Vazba 125I-a-bungarotoxinu (BTX) na krysí hippokampální membrány
Krysí hippokampy se homogenizují ve 20 objemech studeného homogenizačního pufru (HB: koncentrace konstituentů (mM) : tris(hydroxymethyl)aminomethan 50; MgCl2 1; NaCl 120; KC1 5: pH 7,4). Homogenát se odstřeďuje 5 minut při 1000 g, supernatant se zachytí a peleta se reextrahuje. Spojené supernatanty se 20 minut odstřeďují při 12 000 g, promyji a resuspendují v homogenizačním pufru. Membrány (30 až 80 gg) se inkubují s 5 nM [125I] α-ΒΤΧ, 1 mg/ml BSA (hovězí sérový albumin), testovaného léčiva a buď 2 mM
CaCl2 nebo 0,5 mM EGTA [ethylenglykol-bis(β-aminoethylether) ] po dobu 2 hodin při teplotě 21° C a poté se zfiltruje a promyje 4-krát přes Whatmanovy filtry ze skleněných vláken (tloušťka C) za použití Brandelova zachytávače buněk. Předzpracování filtrů po dobu 3 hodin 1% BSA/0,01 % PEI (polyethylenimin) ve vodě je rozhodující pro nízké hodnoty ze slepých vzorků filtru (0,07 % celkových počtů impulzů za minutu). Nespecifická vazba je popsána pomocí 100 μΜ (-)-nikotinu, přičemž specifická vazba je obvykle 75 %.
Test B - stanovení afinity na podtypu a4 nAChR
Vazba [3H]-(-)-nikotinu
Za použití procedury modifikované z Martino-Barrows a Kellar (Mol. Pharm., 31, 169 až 174 (1987)), se krysí mozek (kůra a hippokampus) homogenizuje jako ve stanovení vazby 125I-a-bungarotoxinu (BTX) , 20 minut se odstřeďuje při 12 000 g, dvakrát se promyje a poté se resuspenduje v homogenizačním pufru obsahujícím 100 μΜ diisopropylfluorofosfátu. Po 20 minutách při teplotě 4 °C se membrány (přibližně 0,5 mg) inkubují se 3 nM [3H] — ( —) — nikotinu, testovaným léčivem, 1 pg atropinu a buď 2 mM CaCl2 nebo 0,5 mM EGTA po dobu 1 hodiny při teplotě 4 °C a poté se filtruje přes Whatmanovy filtry ze skleněných vláken (tloušťka C) (předem ošetřované 1 hodinu s 0,5%
PEI) za použití Brandelova zachytávače buněk. Nespecifická vazba se popíše pomocí 100 μΜ karbacholu, přičemž specifická vazba je obvykle 84 %.
Analýza vazebných dat testů A a B • · ···· * i · · ’· . ’ ··· ··. · · ♦ ·· ····
Hodnoty IC50 a pseudoHillovy koeficienty (nH) se vypočtou za použití programu přiřazujícího k nelineární křivce ALLFIT (DeLean A., Munson P. J. a Rodbard D., Am.
J. Physiol., 235, E97 až E102 (1977)). Křivky nasycení se srovnají s jednostranným, modelem za použití nelineárního regresního programu ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J.
(1987)), čímž se získají hodnoty KD 1,67 respektive 1,70 nM pro 125I-a-BTX a [3H]-(-)-nikotinové ligandy. Hodnoty Ki se odhadnou za použití obecné Cheng-Prusoffovy rovnice:
Ki = [IC50] / ( (2+ ( [ligand] /KD] ) n) 1/n-l) kde se použije hodnota η = 1 kdykoli nH <1,5 a hodnota n = se použije když nH >1,5. Vzorky se stanoví v triplikátech a jsou obvykle ± 5 %. Hodnoty Ki se určí za použití 6 nebo více koncentrací léčiva. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny s vazebnými afinitami (Ki) nižšími než 10 μΜ buď v testu A nebo testu B, což ukazuje, že se u nich očekává, že budou mít užitečnou terapeutickou aktivitu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají tu výhodu, že jsou méně toxické, jsou účinnější, mají delší trvání aktivity, mají širší rozmezí aktivity, jsou mocnější, vedou k méně nežádoucím účinkům, snadněji se absorbují nebo mají další užitečné farmakologické vlastnosti.
Obecné experimentální postupy
Komerční činidla se použijí bez dalšího čištění. Hmotnostní spektra se zaznamenají za použití buď hmotnostního spektrometru Hewlett Packard 5988A nebo MicroMass Quattro-1 Mass Spectrometer a uvádějí se jako • · · ; · · » * ··♦·» ·
Teplota místnosti m/z pro mateřský molekulární ion. označuje teplotu od 20 do 25 °C.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou výhodnými neomezujícími příklady ztělesňujícími výhodné aspekty tohoto vynálezu.
Meziprodukt 1 (R)- (N) -(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamid)
Směs dihydrochloridu (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu (655 mg), 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny (681 mg), hydrátu 1-hydroxybenzotríazolu (457 mg), 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N-tetramethyluronium-tetrafluoroborát (1,069 g) a N,N-diisopropylethylaminu (2,5 ml) v N, N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá až se získá homogenní roztok a poté se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Roztok se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a chloroform. Chloroformová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu v extrakční patrone s tuhou fází za použití směsi amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu. Sloučenina se poté rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml), přidá se přebytek chlorovodíku (5 ml; 1M roztok v diethyletheru) a roztok se odpaří a poté rekrystaluje ze směsi methanol/diethylether k získání hydrochloridové soli sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (538 mg); MS (ES+) 299, 301 (MH+) .
Meziprodukt 2 (R) -Ν-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamid)
Směs dihydrochloridu (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu (4 g) , 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny (4,25 g) , hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (2,77 g), 0-benzotriazol-l-yi-N,Ν,Ν',N'-tetrámethyluronium-tetrafluoroborátu (6,6 g) a N,N-diisopropylethylaminu (14 ml) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se při teplotě místnosti míchá přes noc. Roztok se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a chloroform. Chloroformová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu a eluuje se 5 až 20% 3,5N směsí methanolický amoniak/chloroform. Odpaření rozpouštědel poskytne žlutou tuhou látku (5,87 g) ; MS (ES+) 315, 317 (MH+) .
Meziprodukt 3 (S) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamid)
Směs dihydrochloridu (S)-N-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu (1,9 g), 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny (1,97 g), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,28 g) , O-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν', N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu (3,06 g) a N,N-diisopropylethylaminu (8,3 ml) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a chloroform.
.. : · ·;ί*
....... ·**.:..
Chloroformová vrstva se vysuší (síran horečnatý), zfiltruje a odpaří. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu a eluuje se 5 až 20% 3, 5M směsí methanolický amoniak/chloroform. Odpařeni rozpouštědel poskytne bílou tuhou látku (3 g); MS (ES+)
315, 317 (MH+) .
Meziprodukt 4 (R)-N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému pro přípravu meziproduktu 1 z dihydrochloridu (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu a 3-brombenzoové kyseliny; sloučenina se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsí amonovaný methanol/chloroform jako eluentu. Sloučenina se poté rozpustí v tetrahydrofuranu, přidá se přebytek chlorovodíku (1M roztok v diethyletheru) a roztok se odpaří a poté rekrystaluje ze směsí methanol/diethylether k získání hydrochloridové soli sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky; MS (ES+) 309, 311 (MH+) .
Meziprodukt 5 (R) -N- (1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-brombenzamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému pro přípravu meziproduktu 1 z dihydrochloridu (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu a 4-brombenzoové kyseliny; sloučenina se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsí amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu. Sloučenina se poté rozpustí v tetra64 • ♦ • · « • ···· · hydrofuranu, přidá se přebytek chlorovodíku (1M roztok v diethyletheru) a roztok se odpaří a poté rekrystaluje ze směsi methanol/terc-butylmethylether k získání hydrochloridové soli sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky; MS (ES+) 309, 311 (MH+) .
Meziprodukt 6 (R) -N- (1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-jodbenzamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému pro přípravu meziproduktu 1 z dihydrochloridu (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu a 3-jodbenzoové kyseliny; sloučenina se vyčistí extrakcí tuhé fáze na silikagelu za použití směsí amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu, následovanou HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak(R) Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se odpaří, odparek se rozpustí v methanolu, přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (4M v 1,4-dioxanu) a roztok se odpaří k získání hydrochloridové soli sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky; MS (ES+) 357 (MH+) .
Meziprodukt 7 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-jodbenzamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému pro přípravu meziproduktu 1 z dihydrochloridu (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu a 4-jodbenzoové kyseliny; sloučenina se vyčistí extrakcí tuhé fáze na silikagelu za použití směsí amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu ·« ·
♦ · *
následované HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C18 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se odpaří, odparek se rozpustí v methanolu, přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (4M v 1,4-dioxanu) a roztok se odpaří k získání hydrochloridové soli sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky; MS (ES+) 357 (MH+) .
Meziprodukt 8 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-bromthiofen-2-karboxamid) (A) 4-Bromthiofen-2-karboxylová kyselina
Oxid chromový (20 g) a koncentrovaná kyselina sírová (32 g) se rozpustí ve vodě (50 ml) a když je rozpouštění úplné, objem se upraví vodou na 100 ml. Po kapkách se přidá 55 ml výsledného roztoku k roztoku 4-bromthiofen-2-karboxaldehydu (19,1 g) v acetonu (200 ml) míchaném při teplotě 0 °C. Po 2 hodinách se roztok naředí vodou a extrahuje chloroformem. Organické extrakty se promyji vodou, poté se extrahují vodným roztokem hydroxidu sodného. Alkalická směs se okyselí opatrným přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se poté vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a odpaří. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje ze směsi diethylether/hexan k poskytnutí bezbarvé tuhé látky; MS (ES+) 207, 209 (MH+) .
(B) (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-bromthíofen-2-karboxamid) ♦ 4 • · · • ···· ♦ · ·· 4 ·
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému pro přípravu meziproduktu z dihydrochloridu (R)— -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu a 4-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny. Odparek po odpaření reakční směsi se rozdělí mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou a chloroform. Vodná vrstva se poté alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Organické extrakty se vysuší (síran hořečnatý), zfiltrují a odpaří a výsledná tuhá látka se rekrystaluje ze směsi ethyl-acetát/hexan k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky: MS (ES+) 315, 317 (MH+) .
Meziprodukt 9 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-3-karboxamíd) (A) 5-Bromthiofen-3-karboxylová kyselina
Brom (46,5 g) v kyselině octové (200 ml) se po kapkách přidá k roztoku thiofen-3-karboxylové kyseliny (38 g) v kyselině octové (300 ml). Poté, co je přidávání úplné, v míchání se pokračuje při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do 2000 ml směsi led/voda a vysrážená tuhá látka se zachytí a rekrystaluje z vody k získání bezbarvé tuhé látky; MS (ES+) 205, 207 (MH+) .
(B) (R)-N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-3-karboxamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu
• 4 ·« «4
4 ·
• 4
4
4444 popsanému pro přípravu meziproduktu 1 z dihydrochloridu (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu a 5-bromthiofen-3-karboxylové kyseliny. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak(R) Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se odpaří, odparky se rozpustí v methanolu, přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (4M v 1,4-dioxanu) a roztok se odpaří. Po vysušení ve vakuu se získá hydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka: MS (ES+) 315, 317 (MH+) .
Příklad 1 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenylfuran-2-karboxamid)
Hydrochlorid (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-bromfuran-2-karboxamidu) (100 mg), kyselina fenylboritá (45 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (20 mg), uhličitan česný (547 mg) ve směsi 1,2-dimethoxyethanu (6 ml), ethanolu (1,5 ml) a vody (1 ml) se míchají za teploty zpětného toku pod atmosférou dusíku 17 hodin. Roztok se odpaří a odparek se rozpustí v chloroformu. Roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a organická vrstva se poté vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a odpaří. Vyčištění HPLC za použití gradientu 1:1 amoniovaný methanol v chloroformu a chloroformu poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (63 mg); MS (ES+) 297 (MH+) .
Příklad 2
«
• · · * • · « ·♦ ··· · (R) -N- (1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-fluorfenyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-fluorbenzenborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí filtrací přes silikagelovou extrakční patronu v tuhé fázi za použití směsi amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu a poté HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluor-octové jako eluentu. Odpaření rozpouštědla poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky: MS (ES+) 315 (MH+) .
Příklad 3 (R) -N-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-thienyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 3-thiofenborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření rozpouštědel poskytne trifluoroacetát sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 313 (MH+) .
í’ · • · · • · · · · β
Příklad 4 (R) -Ν-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-fenylbenzamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a fenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu a eluuje se 3 až 10% směsí 3,5N methanolický amoniak/cnloroforat. Odpaření rozpouštědel poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) , 307 (MH+) .
Příklad 5 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-pyridyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a pyridin-3-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C18 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Po vysušení ve vakuu, se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka: MS (ES+) 308 (MH+) .
Příklad 6 * * · • · ·
7rř · · · /V·· ····· · • « · • · '· (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenylthiofen-2-karboxamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a fenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak(R) C18 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 313 (MH+) .
Příklad 7 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3- (3-methoxyfenyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 3-methoxyfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak(R) Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 337 (MH+) .
71« • · a
4 • ·
4·
Příklad 8 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(2-methoxyfenyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 2-methoxyfenylborité kyseliny za použití tetrakis (trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak(R) Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku: MS (ES+) 337 (MH+) .
Příklad 9 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){3-[3-(N-acetylamino)fenyl]benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 3-(N-acetylamino)fenylborité kyseliny za použití tetrakis (trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak(R) Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 364 (MH+) .
·· · «· ··
Příklad 10 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3- (3-fluorfenyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 3-fluorbenzenborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0} a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethan a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak<R) Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 325 (MH+) .
Příklad 11 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-methylfenyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 3-methylfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak(R) Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny poj73 · menované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 321 (MH+) .
4 4
44444 4 • 4
Příklad 12 (R) -N-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [3 - (2-thienyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 2-thiofenborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak®
Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) (MH+) .
Příklad 13 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3,5-dichlorfenyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 3,5-dichlorfenylborité kyseliny, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny poj• · 4 4 · · · « ·· Ο 44· *·· ·· ···· menované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+)
375, 377 (MH+) .
Příklad 14 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3 - (2-naftyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 2-naftalenborité kyseliny, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 357 (M+) .
Příklad 15 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(4-fluorfenyl)benzamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-brombenzamidu) a 4-fluorfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak®
Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou 325 (MH+) .
Příklad 16 tuhou látku:
MS (ES+) (R) -N-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5 - (3-pyridyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a pyridin-3-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Po vysušení ve vakuu, se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka: MS (ES+) 298 (MH+) .
Příklad 17 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-thienyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-thiofenborité kyseliny, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody.
• · · · * ·· ·· • · · · · · · * · ·
7A · · » · · · · * « ······ · · · · · * • · · · · · · · ·· · ··« ··· ·* ····
Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES + ) 303 (MH+) .
Příklad 18 (R) -N-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-benzo[b]furanyl) furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a benzo[b]furan-2-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 337 (MH+) .
Příklad 19 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a pyridin-4-borité kyseliny za použití tetrakis(tr~fenylfosfin)palladia(0) a ·· 44 • 4 • · • 4 •4 4444 uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Produkt obsahující frakce se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Po vysušení ve vakuu se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 298 (MH+) .
Příklad 20 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-thienyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-bromfuran-2-karboxamidu) a 2-thiofenborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření frakcí obsahujících produkt poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou -látku; MS (ES+) 303 (MH+) .
Příklad 21 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-methoxyfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® 0χ8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření frakcí obsahujících produkt poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 327 (MH+) .
Příklad 22 (R) -N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 2-methoxyfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Οχ8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku: MS (ES+) 327 (MH+) .
Příklad 23 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-fluorfenyl)furan-2-karboxamid] φφ ·· φ · φ · φ φ • · · φ φ φφ» φφ φ φφφ ··· «· φφφφ
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 4-fluorfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C18 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 315 (MH+) .
Příklad 24 (R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 2-naftalenborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cxg za použití gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES + ) 347 (MH+) .
Příklad 25 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methylfenyl)furan-2-karboxamid] • 4 4
4 4
2Π· · · ·
Ο V* 44444 4
4 4
4
4444
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-methylfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku: MS (ES+) 311 (MH+) .
Příklad 26 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-furyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-furanborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu česného ve směsí 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES + ) 287 (MH+) .
Příklad 27 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-furyl)furan-2• ♦ si: :
• · • 4 • ·
4 44 4
-karboxamid]
Směs (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-brom furan-2-karboxamidu) (146 mg), 2-(tri-n-butylstannyl)furanu (0,15 ml), tris (dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (13 mg), chloridu lithného (59 mg) a tri(o-tolyl)fosfinu (44 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (2 ml) se míchá za teploty zpětného toku pod atmosférou dusíku 5 hodin. Tento roztok se zfiltruje a odpaří. Sloučenina se vyčistí filtrací přes silikagelovou tuhou fázovou extrakční náplň za použití směsi amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu a poté HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (59 mg); MS (ES+) 287 (MH+) .
Příklad 28 (R) -N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 29 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyridinu. Sloučenina se vyčistí filtrací přes silikagelovou tuhou fázovou extrakční náplň za použití směsi amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu a poté HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek
roztoku chlorovodíku (IM v diethyletheru) a roztok se odpaří. Po vysušení ve vakuu se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žlutá tuhá látka; MS (ES+) 298 (MH+) .
Příklad 29 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiofen -2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-{1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 -yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a pyridin-4-borité kyseliny za použití tetrakis (trifenylfosfin)palladia(0) uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (IM v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrysta lizací ze směsi methanol/diethylether se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 314 (MH+) .
Příklad 30 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiofen -2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 «· ·» • · · i · · • · · · • · · • ·· ·** ·
-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a pyridin-3-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina was purífied HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití a Qradient of acetonitrile a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne dihydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 314 (MH+) ·
Příklad 31 (R) -N- (1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 27 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 -yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 2-(tri-n-butylstannyl )-pyridinu. Sloučenina se vyčistí filtrací přes silikagelovou tuhou fázovou extrakční náplň za použití směsi amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu a poté HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C18 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne dihydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žlutou tuhou látku; MS (ES+) 314 (MH+)
4 si :
4 4
4« 4 • 4 • •44 ·
4« 4444
Příklad 32 (R) -N-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [4- (2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 27 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 -yl) (4-bromthiofen-2-karboxamidu) a 2-(tri-n-butylstannyl )-pyridinu. Sloučenina se vyčistí filtrací přes silikagelovou tuhou fázovou extrakční náplň za použití směsi amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu a poté HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Po vysušení ve vakuu se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle žlutá tuhá látka; MS (ES+) 314 (MH+) .
Příklad 33 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [4 - (4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-bromthiofen-2-karboxamidu) a pyridin-4-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu · , « ·· * · · * · ···· · · ·· * «······ · · · · · ·
85·· .....
·« · ··· ··· ·* ····
Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (IM v diethyletheru) a roztok se odpaří. Po vysušení ve vakuu se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka: MS (ES + ) 314 (MH+) .
Příklad 34 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [4 - (3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-bromthiofen-2-karboxamidu) a pyridin-3-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek se rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (IM v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrystalizaci ze směsi methanol/diethylether se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 314 (MH+) .
Příklad 35 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-acetylamino)fenyl]furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu · ♦ • · · · :··;· · ·« · popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-(N-acetylamino)fenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C18 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne hydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žlutou tuhou látku; MS (ES+) 354 (MH+) .
Příklad 36 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-nitrofenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi ethylenglykolu, dimethyletheru a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C18 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrystalizaci ze směsi methanol/diethylether se získá hydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žlutá tuhá látka; MS (ES+) 342 (MH+) .
*· • · ·· ·· • · * · · ♦ · • · · » · • · » · * » • · · · · ··· ··· ♦ · ····
Příklad 37 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-trifluormethylfenylborité kyseliny za použití tetrakis(ttifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Po vysušení ve vakuu se získá hydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 365 (MH+) .
Příklad 38 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5 - (3-chlorfenyl) furan -2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-chlorfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C18 za použití gradientu acetonitrilu a
F · · · » ·
0,1 % vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Po vysušení ve vakuu se získá hydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 331 (MH+) .
Příklad 39 (R) -N-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl){5—[3—(N-acetylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid}
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 3-(N-acetylamino)fenylborité kyseliny za použití tetrakis(ttifenylfosfin)palladia (0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku: MS (ES+) 370 (MH+) .
Příklad 40 (R) -N (1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-fluorfenyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 3-fluorfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a • · φ »
J89: ··:· uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 331 (MH+) .
Příklad 41 (R) -N-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 3-methoxyfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 343 (MH+) .
Příklad 42 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-ethoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 3-ethoxyfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 357 (MH+) .
Příklad 43 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3,5-dimethylisoxazolyl-4-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne hydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 316 (MH+) .
Příklad 44
• 9 • 4 4 » ·
4 4 »
4Q1 4 4 44
4~ * » ·
4 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 3,5-dimethylisoxazolyl-4-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin) palladia ( 0 ) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne hydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku: MS (ES+) 332 (MH+) .
Příklad 45 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-aminofenyl) thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a hydrochloridu kyseliny 3-aminofenylborité za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C18 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrystalizací ze směsi methanol/diethylether se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 328 (MH+) .
Příklad 46 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5 - (3-pyridyl)thiofen-3-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-3-karboxamidu) a pyridin-3-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C1S za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Frakce obsahující produkt se poté odpaří a odparek rozpustí v methanolu. Přidá se přebytek roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a roztok se odpaří. Rekrystalizací ze směsi methanol/diethylether se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 314 (MH+) .
Příklad 47 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z dihydrochloridu (R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu a 5-(4-chlorfenyl)furoové kyseliny; sloučenina se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi amoniovaný methanol/chloroform jako eluentu; MS (ES+) 331, 333 (MH+) .
♦ · · · • · · φ
9ς · ···· · ·> · · ·· · ·
Příklad 48 (R) -N-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiazol-3-karboxamid]
Směs dihydrochloridu (R)-N-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu (294 mg), 2-(3-pyridyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny (304 mg), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (199 mg) , O-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu (473 g) a N,N-diisopropylethylaminu (1,0 ml) v N, N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a chloroform. Roztok se odpaří a odparek se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením produkt obsahujících frakcí, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne dihydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (428 mg); MS (ES+) 315 (MH+) .
Příklad 49 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-pyridyl)thiazol-3-karboxamid] • · · ···
Směs dihydrochloridu (R)-N-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylaminu (236 mg), 2-(4-pyridyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny (243 mg), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (159 mg) , O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu (379 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (0,82 ml) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti míchá přes noc. Roztok se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a chloroform. Roztok se odpaří a odparek se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 column za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením frakcí obsahujících produkt, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka (428 mg);
MS (ES+) 315 (MH+) .
Příklad 50 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5 - (3-(N,N-dimethylamino)fenyl)thiofen-2-karboxamid]
Formaldehyd (37% roztok ve vodě, 0,18 ml) se přidá k roztoku (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-aminofenyl)thiofen-2-karboxamidu) (92 mg) v 1% kyselině octové v methanolu (5 ml). Po 30 minutách při teplotě místnosti se přidá kyanoborohydrid sodný (35 mg) a reakční směs se při teplotě místnosti míchá 1 hodinu. Roztok se odpaří a odparek se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu.
···· · · 4 · · ®5 · ···· · · · · · · · i*' · 4 · 4 4 4 4 •4 4 444 444 44 4444
Hydrochloridová sůl se připraví odpařením produkt obsahujících frakcí, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (IM v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne dihydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (54 mg); MS (ES + ) 356 (MH+) .
Příklad 51 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl) [5 - (8-chinolyl)thiofen-2-karboxamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 8-chinolinborité kyseliny, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) , uhličitanu sodného ve směsi DME a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Ci8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením produkt obsahujících frakcí, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (IM v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne dihydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 364 (MH+) .
Příklad 52 (S) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid]
• 4
4 44 · • 4
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a pyridin-3-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením frakcí obsahujících produkt, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizací ze směsi methanol/diethylether se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 314 (MH+) .
Příklad 53 (S) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5 - (4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-bromthiofen-2-karboxamidu) a pyridin-4-borité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu 0,1 % vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením produkt obsahujících frakcí, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizací ze směsi methanol/diethylether se získá
4
S7 ::.
• · 4444 ·
4 4 • 4 4 4 dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 314 (MH+) .
Příklad 54 (S) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5 - (2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 27 z (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 2-(tri-n-butylstannyl )-pyridinu. Sloučenina se vyčistí bleskovou chromatografii směsí 5 až 30% 3,5N amoniovaný methanol/chloroform jako eluentem. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením produkt obsahujících frakcí, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizací ze směsi methanol/diethylether se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvá tuhá látka; MS (ES+) 314 (MH+) .
Příklad 55 (S)-N (1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylthiofen-2-karboxamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a fenylborité kyseliny, tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné
Μ «
Φ · * « > · · «ηο » t··* · »7θ a · ·
9 ·· 99
9 « ·
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
999 ·» 9999 trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Odpaření frakcí obsahujících produkt poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 313 (MH+) .
Příklad 56 (R) -N- (1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) (5-fenylthiofen-3-karboxamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl) (5-bromthiofen-3-karboxamidu) a fenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® 0χ8 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Odpaření produkt obsahujících frakcí poskytne trifluoracetátovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 313 (MH+) .
Příklad 57 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-fenylthiofen-2-karboxamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-bromthiofen-2-karboxamidu) a fenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu, a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na • · 4
4444 4 .1 sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením frakcí obsahujících produkt, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (IM v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace z ethyl-acetátu poskytne hydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 313 (MH+) .
Příklad 58 (R) —N-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-kyanfenyl)thiofen-2-karboxamid)
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 3-kyanfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu Hydrochloridová sůl se připraví odpařením frakcí obsahujících produkt, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (IM v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne hydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku; MS (ES+) 338 (MH+) .
Příklad 59
4 r » • · · ♦ · · # * t
IftQ · 444444 4 4 4 3 · 4 1 UV 40< 4 4 444 *· « 444 444 44 4444 (R) -N- (l-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl) { 5 - [3 - (N-methylamino) fenyl]thiofen-2-karboxamid}
Methoxid sodný (14 ml, 0,5M roztok v methanolu) se přidá k roztoku (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5- (3-aminofenyl)thiofen-2-karboxamidu] (550 mg) v methanolu (5 ml), poté se přidá paraformaldehyd (117 mg). Směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá borohydrid sodný (175 mg) a roztok se poté 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Přidá se vodný roztok hydroxidu draselného (1M, 1,4 ml). V zahřívání na teplotu zpětného toku se pokračuje 2 hodiny a reakční směs se poté nechá při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® C18 za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením frakcí obsahujících produkt, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne dihydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (120 mg) ; MS (ES+) 342 (MH+) .
Příklad 60 (R) -N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-hydroxyfenyl)thiofen-2-karboxamid]
K (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxamidu] (900 mg) se přidá 48% vodná kyselina bromovodíková (10 ml) a ledová kyselina
101 ·· ·· w · · ··· · · » · « ······ · · a · a « • · · * * a · * ····»· ·*···« octová (10 ml). Po 4 hodinách zahřívání na teplotu zpětného toku se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a tuhý uhličitan sodný k upravení hodnoty pH na
10. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem a spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým. Po zfiltrování a odpaření se odparek vyčistí bleskovou chromatografií za použití 5 až 20% směsi 3,5M methanolický amoniak/chloroform jako eluentu. Získaný produkt se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením produkt obsahujících frakcí, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne hydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvou tuhou látku (32 mg); MS (ES+) 329 (MH+) .
Příklad 61 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridylamino)thiofen-2-karboxamid]
Směs (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-bromthiofen-2-karboxamidu) (315 mg), 3-aminopyridinu (188 mg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (46 mg), racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (62 mg) a terc-butoxidu sodného (192 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) se 20 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku.
Směs se zfiltruje a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií za použití 5 až 20% směsi 3,5M methanolický amoniak/chloroform jako eluentu. Sloučenina se vyčistí dále HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis
102 • „’ · · · « . .
·* * ··· · · r *· ·«·· za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením produkt obsahujících frakcí, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne dihydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žlutou tuhou látku (77 mg); MS (ES+) 329 (MH+) .
Příklad 62 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-chlorfenyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 3-chlorfenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí bleskovou chromatografií za použití gradientu 5 až 20% směsi 3,5M methanolický amoniak/chloroform jako eluentu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky; MS (ES+) 347 (MH+) .
Příklad 63 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(4-morfolinyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid}
Směs (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5—(3 — -chlorfenyl)thiofen-2-karboxamidu] (0,98 g), morfolinu (0,5 ml), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (132 mg),
103
Φ · *» '» · · · · · · φ · · · φ · ft « « « ·····« · · · · φ φ • · φ φ * ··· «φ φ ··· ··· ·· ···· racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (180 mg) a terc-butoxidu sodného (554 mg) v tetrahydrofuranu (25 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 20 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se zfiltruje a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií za použití gradientu 5 až 20% směsi 3,5M methanolický amoniak/chloroform jako eluentu. Tato směs se poté podrobí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením frakcí obsahujících produkt, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (1M v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne dihydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhou látku (400 mg); MS (ES+) 398 (MH+) .
Příklad 64 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-(aminomethyl)fenyl) thiofen-2-karboxamid]
K roztoku (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5- (3-kyanfenyl)thiofen-2-karboxamidu] (311 mg) v methanolu a kyselině octové (1:1, 10 ml) se přidá katalytické množství 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při tlaku 344,7 kPa po dobu 36 hodin. Směs se zfiltruje před podložku z rozsivkové zeminy. Odparek se vyčistí napřed bleskovou chromatografií za použití 5 až 20% směsi 3,5M methanolický amoniak/chloroform jako eluentu a poté HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Volná báze se připraví alkalizací frakcí obsahujících produkt a extrakcí do chloroformu * · * • · · • · 9 9 • · * • 4 · · · · *
104 následovanou odpařením k získánání sloučeniny pojmenované v záhlaví (23 mg); MS (ES+) 342 (MH+) .
4·
4 4 4 4
Příklad 65 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenoxythiofen-2-karboxamid)
K roztoku (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) (463 mg) v pyridinu (10 ml) se přidá fenol (158 mg), jodid měďný (32 mg) a uhličitan draselný (97 mg). Směs se míchá při teplotě 125 °C 65 hodin pod atmosférou dusíku. Přidá se voda a vodná fáze se extrahuje chloroformem. Po odpaření se odparek vyčistí bleskovou chromatografií za použití 5 až 20% směsi 3,5M methanolický amoniak/chloroform jako eluentu a poté HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Volná báze se připraví alkalizací frakcí obsahujících produkt a extrakcí do chloroformu následovanou odpařením k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (80 mg); MS (ES+) 329 (MH+) .
Příklad 66 (R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-bromfuran-2-karboxamidu) a 3-aminofenylborité kyseliny za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a
105 ·
• · 4 « · 4 444
4 4 4 4
444444 4 •44 4 • · 4 4 4 4 4 vody. Sloučenina se vyčistí bleskovou chromatografií za použití 5 až 20% směsi 3,5M methanolický amoniak/chloroform jako eluentu a poté HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cig za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné kyseliny trifluoroctové jako eluentu. Volná báze se připraví alkalizací frakcí obsahujících produkt a extrakcí do chloroformu následovanou odpařením k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví; MS (ES+) 312 (MH+) .
Příklad 67 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]furan-2-karboxamid}
K roztoku (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamidu] (220 mg) v 1% kyselině octové v ethanolu (10 ml) se přidá formaldehyd (0,26 ml). Po 45 minutách se přidá kyanoborohydrid sodný (89 mg).
Směs se míchá 4 hodiny. Přidá se voda a roztok se alkalizuje na hodnotu pH >10 přidáním tuhého uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem a extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Sloučenina se vyčistí bleskovou chromatografií za použití 5 až 20% směsi 3,5M methanolický amoniak/chloroform jako eluentu. Hydrochloridová sůl se připraví odpařením frakcí obsahujících produkt, rozpuštěním odparku v methanolu, přidáním přebytku roztoku chlorovodíku (IM v diethyletheru) a odpařením. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytne dihydrochloridovou sůl sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tuhou látku (141 mg); MS (ES+) 340 (MH+) .
Příklad 68
106 φ
Φ φ ·· φφφφ (R) -Ν-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-formylfenyl)thiofen-2-karboxamid]
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 z (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromthiofen-2-karboxamidu) a 3-formylfenylborité kyseliny, tetrakis(ttifenylfosfin)palladia(0) , uhličitanu sodného ve směsi tetrahydrofuranu, ethanolu a vody. Sloučenina se vyčistí HPLC s reverzní fází na sloupci Waters Bondapak® Cis za použití gradientu acetonitrilu a 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny jako eluentu. Volná báze se připraví alkalizací frakcí obsahujících produkt. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem a odpaření k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví; MS (ES+) 341 (MH+) .
Příklad 69 (R) -N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-(hydroxymethyl)fenyl)thiofen-2-karboxamid]
K roztoku (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-formylfenyl)thiofen-2-karboxamidu) (875 mg) v methanolu (15 ml) se přidá borohydrid sodný (97,2 mg).
Směs se poté míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Odparek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Extrakty se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří a odparek se poté vyčistí bleskovou chromatografií za použití 5 až 20% směsi 3,5M methanolický amoniak/chloroform jako eluentu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (547 mg); MS (ES+) 343 (MH+) .

Claims (40)

1, kde A představuje
1, kde D představuje atom
(1) jestliže D představuje atom kyslíku, E představuje jednoduchou vazbu a A představuje:
(II) a buď Ar1 nebo Ar2 představuje pyrazolový kruh, pak všechny případné substituenty na pyrazolovém kruhu musí být atom vodíku a
1. Sloučenina obecného vzorce (I) * · 9 · • · • · · 9
Ta o l Η
Α'ΗγΑΓ’
D
Ar, (i) je atom kyslíku nebo síry;
je jednoduchá vazba, atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR10;
R je atom vodíku nebo methyl;
Ar1 je 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0, 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
Ar2 je 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0, 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry nebo 8-, 9- nebo 10-členný kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruhový systém
108 • · 4 • · 4 • »44
2]okt-3-yl)(5-fenylthiofen-2(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){3-[3-(N-acetylamino)fenyl]benzamid};
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(2-thienyl)benzamid];
128 • ♦ · * · < · φφφφ φ φ • φ · · # · φ φ · φφφ · · φφ > ··«·· (R) -Ν-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (3-thienyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (2-thienyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-fluorfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-methylfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-furyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5 - (2-pyridyl)furan-2-karboxamid];
129 (R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [4-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-acetylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-trifluormethylfenyl) furan-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-chlorfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5 —[3—(N-acetylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (3-fluorfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
130 (R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-ethoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid] ;
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiofen-2-karboxamid] ;
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (3-aminofenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3 - (3-pyridyl)thiofen-3-karboxamid];
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(8-chinolyl)thiofen-2-karboxamid] ;
(S) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenylthiofen-2-karboxamid);
• 4
131 • 44 • ···· 4 • 4 · 4
2]okt-3-yl)(3-fenyibenzamid);
-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5—[3—(N-acetylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-trifluormethylfenyl) furan-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-chlorfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-(N-acetylamino)fenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-fluorfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-ethoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiofen-2-karboxamid];
125 .> .:
I ! , • a • * 0 ··» (R) -Ν-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-aminofenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiofen-3-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiazol-3-karboxamid];
(R)-N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-pyridyl)thiazol3-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid);
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(8-chinolyl)thiofen-2-karboxamid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenylthiofen-2-karboxamid);
126 ·· ·· (R)-Ν-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenylthiofen-3-karboxamid);
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-fenylthiofen-2-karboxamid);
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-kyanfenyl)thiofen-2-karboxamid] ;
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5—[3—(N-methylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-hydroxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridylamino)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-chlorfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(4-morfolinyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yi){5-[3-(aminomethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenoxythiofen-2-karboxamid);
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid];
• 4
-2-karboxamid];
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-methylfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-furyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5 - (2-furyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [4-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [4-(3-pyridyl)thiofen(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [4-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
• I
124 • · 9
2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiofen-22.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)thiofen-22.2]okt-3-yl)[5-(2-pyridyl)thiofen-22.2]okt-3-yl)[4-(2-pyridyl)thiofen-22.2]okt-3-yl)[4-(4-pyridyl)thiofen-22.2]okt-3-yi)(4-(3-pyridyl)thiofen-2118
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-acetylamino) fenyl]furan-3-karboxamid};
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-nitrofenyl)furan-3-karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-chlorfenyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) {5-[3-(N-acetylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid];
N- (l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-fluorfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-ethoxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-karboxamid];
N- (l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)thiofen-2-karboxamid];
119
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (3-pyridyl)thiofen-3-karboxamid];
N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5- (4-chlorfenyl)furan-2-karboxamid];
N- (1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiazol-3-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)thiazol-3karboxamid];
N- (1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(8-chinolyl)thiofen-2-karboxamid];
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-fenylthiofen-3-karboxamid] ;
N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) (4-fenylthiofen-2-karboxamid) ;
N- (1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-kyanfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)[5-[3-(N-methylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-hydroxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
120 ·· « « » » • » · » • · · · ·.
* · « ·» ·
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridylamino)thiofen-2-karboxamid];
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-chlorfenyl)thiofen-2-karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(4-morfolinyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(aminomethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid};
N- (1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) (5-fenoxythiofen-2-karboxamid);
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-formy1fenyl)thiofen-2-karboxamid) a
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(hydroxymethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid}.
a její farmaceuticky přijatelné soli.
2.2]okt-3-yl)[5-(3-furyl)furan-2-kar2.2]okt-3-yl)[5-(3-furyl)furan-2-kar2.2]okt-3-yl)[5-(2-pyridyl)furan-2-kar
2.2]okt-3-yl)[5-(2-naftyl)furan-2-kar2.2]okt-3-yl)[5-(3-methylfenyl)furan-2
2, kde E představuje atom
2, kde E představuje
2. Sloučenina podle nároku kyslíku.
(2) jestliže Ar1 představuje pyridinový kruh, Ar2 představuje arylový kruh a A představuje:
(II) pak všechny případné substituenty na pyridinovém kruhu musí být atom vodíku a
O
110 * * · • ···· «
3. Sloučenina podle nároku jednoduchou vazbu.
4 4 4 * · ·
44 ·♦·· (R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenoxythiofen-2-karboxamid);
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(hydroxymethyl) fenyl]thiofen-2-karboxamid} a její farmaceuticky přijatelné soli.
4 9 ·
4·· 44 ·♦»·
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenylthiofen-3 -karboxamid); (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-fenylthiofen-2 -karboxamid); (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-kyanfenyl)-
thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-methylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (3-hydroxyfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridylamino)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) {5 —[3 —(4-morfolinyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(aminomethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenoxythiofen-2-karboxamid);
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N,N-dimethylamino) fenyl]furan-2-karboxamid};
132 ·· φφ • φ φ • φ · φ · · φφφ φ · φφφφ (R) -Ν-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) {5 — [3— (hydroxymethyl) fenyl]thiofen-2-karboxamid} a její farmaceuticky přijatelné soli.
4 « · 4 4 4 * 4 *> 444 » 4 ·44 (R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) {5-[3-(N,N-dimethylamino)fenyl]furan-2-karboxamid);
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-formylfenyl)thiofen-2-karboxamid] ;
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(hydroxymethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid} a její farmaceuticky přijatelné soli.
4 4 4 * 4 * *44*4 * * 4« 4 4
4 · · 4« 4« « 4 4 · 4 4«4
4 4
127 : :
« 4
4· ·»*·
N- (1-azabicyklo[2 boxamid];
N-(1-azabicyklo[2 -karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2 boxamid];
N-(1-azabicyklo[2 boxamid];
N-(1-azabicyklo[2 boxamid];
N-(1-azabicyklo[2 -karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2 -karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2 -karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2 -karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2 -karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2 -karboxamid];
4 4 ► 4 4
44 4494
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(2-thienyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3,5-dichlorfenyl)benzamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(2-naftyl)benzamid];
N- (l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(4-fluorfenyl)benzamid]
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid] ;
N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5- (3-thienyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid] ;
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-thienyl)furan-2-karboxamid];
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-methoxyfenyl)furan-2 -karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(2-methoxyfenyl)furan-2 karboxamid];
N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-fluorfenyl)furan-2-karboxamid];
117 /» » * • · 4 ·* • · · 4 · • · · · • · · 9
99 9 «« · w «4
4 4
4 4
4 4 4
44 44
4 · 4 4 • 4 4444 4
·· · 4 4 44 ·4
444 44 44 444
4444 4 4 44 4
4 4 4444 4 4 44444
444 4 4 444
114 ·· · ··· ♦·· ·· ····
D představuje atom kyslíku;
E představuje atom kyslíku nebo skupinu NH;
Ar1 představuje a 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 nebo 1 atom dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
Ar2 představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
aromatický kruh Ar1 je substituován skupinou EAr2 a skupinou, C(=O)NHA, ale žádnými dalšími substituenty;
Ar2 je substituován 0 nebo 1 substituentem zvoleným z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny NO2, skupiny NRXR2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4 a skupiny CF3.
4. Sloučenina podle nároku kyslíku nebo skupinu NR9 10.
4 4 4444 • · 4 obsahující 0, 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
kde když Ar2 je nesubstituovaný fenyl, Ar1 není pyrazolyl;
aromatické kruhy Ar1 a Ar2 případně substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny NO2, skupiny NFÚR2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4 a skupiny CF3; ale když Ar1 je fenyl a Ar2 je chinolyl, pak Ar2 je substituován 0, 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny NO2, skupiny NRXR2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3 a skupiny CO2R4;
R1, R2 a R3 jsou nezávisle alkylová skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, skupina C(O)R5, skupina C(O)NHR6, skupina C(O)R7, skupina SO2R8 nebo R1 a R2 mohou dohromady být skupina (CH2) jG (CH2) k, kde G je atom kyslíku, síry, skupina NR9 nebo jednoduchá vazba;
j je od 2, 3 nebo 4;
k je 0, 1 nebo 2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10 jsou nezávisle alkylová skupina . * · · ♦ · ···
109 *· · ··· ··· ·· ···· s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl nebo heteroaryl:
nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli, za předpokladu, že:
5. Sloučenina podle nároku ·· · ······ ·· ····
6. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar1 představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 nebo 1 atom dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Sloučenina podle nároku 5, kde Ar1 představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 nebo 1 atom dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar1 představuje fenyl, furyl, thiofenyl nebo thiazolyl.
9 » >
.) ϊ
9 «9 • · 9 · » 9 ··· • » *
9 9 9 «· ti 9 9 9 • 444 · • » 4 · • 999 99 9999
9 9 ·
9 9 9 • · · 4
9. Sloučenina podle nároku 5, kde Ar1 představuje fenyl, furyl, thiofenyl nebo thiazolyl.
111 • 0
0 0 0 • · 0 • · 0 * • 0 0000 · • 0 ·
10. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar2 představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující
0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
11- 4 · 4444 4 4 · · · · 4
I 15 * 4 4 4 4 4 4 ·
44 4 444 ··· 44 4444
11. Sloučenina podle nároku 5, kde Ar2 představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující
0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
12. Sloučenina podle nároku 9, kde Ar2 představuje 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující
0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
13. Sloučenina podle nároku 11, kde Ar1 představuje fenyl, furyl, thiofenyl nebo pyridyl.
14. Sloučenina podle nároku 12, kde Ar1 představuje fenyl, furyl, thiofenyl nebo pyridyl.
15. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar1 je substituován karboxamidovou nebo thiokarboxamidovou skupinou C(=D)NHA, ale žádnými dalšími substituenty.
16. Sloučenina podle nároku 14, kde Ar1 je substituován karboxamidovou nebo thiokarboxamidovou skupinou C(=D)NHA, ale žádnými dalšími substituenty.
44 ·
112 ·« • · 4 * • ·4444 4 •44 ·· 4
17. Sloučenina podle nároku 15, kde skupina -EAr2 a substituenty karboxamidové nebo thiokarboxamidové skupiny C(=D)NHA jsou umístěny ve vzájemné poloze 1,3.
18. Sloučenina podle nároku 16, kde skupina -EAr2 a substituenty karboxamidové nebo thiokarboxamidové skupiny C(=D)NHA jsou umístěny ve vzájemné poloze 1,3.
19. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar1 nebo Ar2 je substituován 0 až 1 substituentem zvoleným z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny N02, skupiny NR1R2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4 a skupiny CF3.
20. Sloučenina podle nároku 14, kde Ar1 nebo Ar2 je substituován 0 až 1 substituentem zvoleným z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny NO2, skupiny NRXR2, skupiny CH2NRXR2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4 a skupiny CF3.
21. Sloučenina podle nároku 1, kde A představuje:
představuje atom kyslíku;
E představuje jednoduchou vazbu;
113 ·♦ ·« • · ♦ • · ·
Ar1 představuje 5- nebo β-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 nebo 1 atom dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
Ar2 představuje 5- nebo β-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 až 3 atomy dusíku, 0 nebo 1 atom kyslíku a 0 nebo 1 atom síry;
aromatický kruh Ar1 je substituován Ar2 a karboxamidovou skupinou, C(=O)NHA, ale žádnými dalšími substítuenty;
Ar2 je substituován 0 nebo 1 substituentem zvoleným z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny CN, skupiny N02, skupiny NfÚR2, skupiny CH2NR1R2, skupiny OR3, skupiny CH2OR3, skupiny CO2R4 a skupiny CF3.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde Ar1 představuje benzenový kruh, furanový kruh nebo thiofenový kruh nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
23. Sloučenina podle nároku 1, kde A představuje:
(II) ·· · · · 44 4«
444 44 44 444
4444 4 4 44 4
24. Sloučenina podle nároku 23, kde Ar1 představuje benzenový kruh, furanový kruh nebo thiofenový kruh nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
25. Sloučenina podle nároku 24, kde EAr2 a karboxamidová skupina, C(=O)NHA na Ar1, jsou umístněny ve vzájemné poloze 1,3, nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
26. Sloučenina podle nároku 1, přičemž uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid);
N- (l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-fluorfenyl)furan-2-karboxamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3- (3-thienyl)benzamid] ;
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (3-fenylbenzamid);
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-pyridyl)benzamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylthiofen-2-karboxamid);
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-methoxyfenyl) benzamid];
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(2-methoxyfenyl)benzamid];
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){3-[3-(N-acetylamino) fenyl)]benzamid];
N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-fluorfenyl)benzamid]
N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-methylfenyl)benzamid];
• 4
116 »« • 4 4
27. Sloučenina podle nároku 1, přičemž uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující
I
191 i · « ♦ · (R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenylfuran-2-karboxamid) ;
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-fluorfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3 - (3-thienyl)benzamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) {3-fenylbenzamid);
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-pyridyl)benzamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-fenylthiofen-2-karboxamid] ;
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(3-methoxyfenyl)benzamid];
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3-(2-methoxyfenyl)benzamid];
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){3-[3-(N-acetylamino)fenyl]benzamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.3.2]okt-3-yl) [3- (3-fluorfenyl)benzamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-methylfenyl)benzamid];
122 • · « 4 · ·· ** «4« ·* 9· ♦ * · < · · · * · · * » ····«» · · ·♦ Λ · « t * f · · #♦· •· & #»· »·· · * ··· (R) -Ν-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(2-thienyl)benzamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[3- (3,5-dichlorfenyl) benzamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(2-naftyl)benzamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(4-fluorfenyl)benzamid) ;
(R) -N- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-thienyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (2-benzo [b]furanyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[3.2.2]okt-3-yl) [5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-{2-thienyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(2-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-fluorfenyl)furan• 4
123 • · · • · * * 4 ♦ _
I · ···· · «'· ' « 9 9 9 9
28. Sloučenina podle nároku 1, přičemž uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující (R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-fenylfuran-2-karboxamid);
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-fluorfenyl)furan-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [3-(3-thienyl)benzamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2 (R)-N-(1-azabicyklo[2.2 -karboxamid);
29. Sloučenina podle nároku 1, přičemž uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující (R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-fluorfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5 - (3-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-methoxyfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-fLuorfenyi)furan-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(4-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5-[3-(N-acetylamino)fenyl]furan-2-karboxamid};
133 ♦ · • 4 · • ·4*4 4 (R) -N- (1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-nitrofenyl)furan2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-trifluormethylfenyl) furan-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-chlorfenyl)furan-2-karboxamid];
(R) -N- (l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl){5 —[3—(N-acetylamino)fenyl]thiofen-2-karboxamid);
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-aminofenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiofen-3-karboxamid];
(S) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5- (2-pyridyl)thiofen-2-karboxamid];
(R)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (4-fenylthiofen-2-karboxamid);
(R)-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) [5-(3-kyanfenyl)thiofen-2-karboxamid];
(R) -N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[5-(3-hydroxyfenyl)thiofen-2-karboxamid] ;
134 • · • 4444 9
30. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 29 pro použití v terapii.
31. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 29 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch nebo poruch zhoršení intelektuálních schopností.
32. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 29 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi lidských chorob nebo stavů, kde je přínosná aktivace nikotinového receptoru oc7.
33. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 29 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi Alzheimerovy choroby, poruchy učení, poruchy poznávání, poruchy pozornosti, ztráty paměti, Lewy Bodyho demence, hyper-aktivní poruchu z nedostatku pozornosti, úzkosti, schizofrenie, mánie nebo manické deprese, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Touretteova syndromu, neurodegenerativních poruch, kde se vyskytuje ztráta cholinergních synapsí, poruch spánku z časového posunu, ukončení kouření, závislosti na nikotinu včetně závislosti
135 • 9 • · · •···· 9 • 9 • 9 ·<· pocházející z expozice produktům obsahujících nikotin, bolesti a ulcerativní kolitidy.
34. Způsob léčení nebo profylaxe psychotických poruch nebo poruch zhoršení intelektuálních schopností, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 2 9.
35. Způsob léčení neo profylaxe lidkých chorob nebo stavů, kde je přínosná aktivace nikotinového receptoru a7, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 29.
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že poruchou je Alzheimerova choroba, porucha učení, porucha poznávání, porucha pozornosti, ztráta paměti, Lewy Bodyho demence, hyperaktivní porucha z nedostatku pozornosti, úzkost, schizofrenie, mánie nebo manická deprese, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroby, Touretteův syndrom, neurodegenerativní poruchy, kde se vyskytuje ztráta cholinergních synapsí, porucha spánku z časového posunu, ukončení kouření, závislost na nikotinu včetně závislosti pocházející z expozice produktům obsahujících nikotin, bolest a ulcerativní kolitida.
37. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 29, vyznačující se tím, že zahrnuje reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI)
136 kde J představuje atom halogenu nebo substituent OSO2CF3 v poloze kruhu Ar1 na němž se vytvoří vazba na kruh Ar2, s příhodnou organokovovou sloučeninou obecného vzorce (VII)
Ar2-Μ (VII) za přítomnosti organokovového katalyzátoru a rozpouštědla.
38. Sloučenina obecného vzorce (VI):
ve kterém
Ar1 představuje benzenový, furanový nebo thiofenový kruh;
J představuje atom halogenu nebo skupinu OSO2CF3, za předpokladu, že když Ar1 představuje benzenový kruh, J může představovat pouze brom, jod nebo skupinu OSO2CF3 v poloze meta nebo para vzhledem ke karboxamidové skupině;
nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné
soli. • 4 · »4 ♦· ·· 4·» ·· 4 4 4 4 4 1 *5*7 4 4·· · · ·· ' * 4 ···· · 4 44444 • 44 4 4 4 4 4 49 · 44· ··· ·· ···
39. Sloučenina podle nároku 38, přičemž uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující
N- (1-azabicyklo[2. .2.2]okt-3-yl)(5-bromfuran-2-karboxamid); N- (1-azabicyklo[2. .2.2]okt-3-yl)(5-bromthiofen-2-karbox- amid);
N-(1-azabicyklo[2. .2.2]okt-3-yl)(3-brombenzamid); N-(l-azabicykloL2. .2.2]okt-3-yl)(4-brombenzamid); N-(1-azabicyklo[2, .2.2]okt-3-yl)(3-jodbenzamid); N-(1-azabicyklo[2, .2.2]okt-3-yl)(4-jodbenzamid); N-(1-azabicyklo[2. .2.2)okt-3-yl)(4-bromthiofen-2-karbox- amid) nebo
N-(l-azabicyklo[2. .2.2]okt-3-yl)(5-bromthiofen-3-karbox- amid)
' nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
40. Sloučenina podle nároku 38, přičemž uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující (R) -N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) (5-bromfuran-2-karboxamid) ;
CZ20022787A 2000-02-18 2001-02-15 Nové biarylkarboxamidy CZ20022787A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000540A SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022787A3 true CZ20022787A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=20278508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022787A CZ20022787A3 (cs) 2000-02-18 2001-02-15 Nové biarylkarboxamidy

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7001914B2 (cs)
EP (1) EP1259508B1 (cs)
JP (1) JP4084570B2 (cs)
KR (1) KR100769394B1 (cs)
CN (1) CN100345847C (cs)
AR (1) AR029798A1 (cs)
AT (1) ATE252099T1 (cs)
AU (1) AU782693B2 (cs)
BG (1) BG106977A (cs)
BR (1) BR0108456A (cs)
CA (1) CA2397233A1 (cs)
CO (1) CO5280046A1 (cs)
CZ (1) CZ20022787A3 (cs)
DE (1) DE60100996T2 (cs)
DK (1) DK1259508T3 (cs)
EE (1) EE05149B1 (cs)
ES (1) ES2208556T3 (cs)
HK (1) HK1050007A1 (cs)
HU (1) HUP0301069A3 (cs)
IL (1) IL150544A0 (cs)
IS (1) IS6492A (cs)
MX (1) MXPA02007543A (cs)
MY (1) MY123580A (cs)
NO (1) NO20023917L (cs)
NZ (1) NZ520094A (cs)
PL (1) PL202044B1 (cs)
PT (1) PT1259508E (cs)
RU (1) RU2263114C2 (cs)
SE (1) SE0000540D0 (cs)
SK (1) SK11792002A3 (cs)
TR (1) TR200400072T4 (cs)
UA (1) UA73540C2 (cs)
WO (1) WO2001060821A1 (cs)
ZA (1) ZA200205479B (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016356A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
EP1381603A2 (en) 2000-08-18 2004-01-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituedaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
PE20021019A1 (es) * 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2458375A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
BR0212477A (pt) * 2001-09-12 2004-08-24 Upjohn Co 7-aza[2.2.1] bicicloheptanos substituìdos para o tratamento de doenças
BR0213612A (pt) 2001-10-02 2004-08-24 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
US20040259909A1 (en) * 2001-10-16 2004-12-23 Mccarthy Dennis Treatment of fibromyalgia syndrome
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511574A (ja) * 2001-10-26 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
JP2005511613A (ja) * 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
MXPA04004373A (es) 2001-11-09 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos heterociclicos condensados con fenilo azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
MXPA04007936A (es) * 2002-02-15 2004-11-26 Upjohn Co Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades.
EP1476448A2 (en) * 2002-02-19 2004-11-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
BR0312446A (pt) * 2002-06-10 2005-04-19 Bayer Healthcare Ag 2-heteroaril carboxamidas
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
JP2006510662A (ja) * 2002-12-11 2006-03-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとその他の化合物との組合せによる疾患の治療
AU2004206107A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
GB0310867D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000250A2 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging alpha 7-nicotinic cholinergic receptor
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
EP1699786A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-13 AstraZeneca AB Nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP1699787A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-13 AstraZeneca AB Nicotinic acetylcholine receptor ligands
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
JP2008544982A (ja) * 2005-06-29 2008-12-11 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アルファ７ニコチン性受容体調節剤としてのチオフェン−２−カルボキサミド誘導体
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
ES2569660T3 (es) 2007-06-08 2016-05-12 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1alfa
TW200911808A (en) * 2007-07-23 2009-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
IN2012DN02968A (cs) 2009-10-13 2015-07-31 Msd Oss Bv
PT3029039T (pt) 2010-05-17 2017-11-28 Forum Pharmaceuticals Inc Formulações farmacêuticas que compreendem formas cristalinas de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida mono-hidratado
KR101925971B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101928505B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
TWI589576B (zh) 2011-07-15 2017-07-01 諾華公司 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
CA2872005A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
EP2953940B1 (en) 2013-02-07 2018-08-22 Heptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
CN105324372B (zh) 2013-06-21 2018-03-06 武田药品工业株式会社 作为前动力蛋白受体调节剂的1‑磺酰基哌啶衍生物
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
FI20145054L (fi) * 2014-01-21 2015-07-22 Tellabs Oy Tiedonsiirtoverkon verkkoelementti
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
KR101623138B1 (ko) 2014-10-28 2016-05-20 한국원자력연구원 베타 아밀로이드 플라크 검출 및 알츠하이머 질환 진단 또는 치료용 조성물
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
FI791491A (fi) * 1979-05-10 1980-11-11 Kopo Konepohja Oy Traebitshugg
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
AU8405891A (en) * 1990-08-31 1992-03-30 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivative and medicine
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
FR2809730B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
EP1381603A2 (en) 2000-08-18 2004-01-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituedaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016356A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
EP1311505A2 (en) 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
ATE385497T1 (de) 2000-12-01 2008-02-15 Neurosearch As 3-substituierte quinuclidin-derivate und deren verwendung als nikotinischen agonisten
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
EP1699787A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-13 AstraZeneca AB Nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE60100996D1 (de) 2003-11-20
AU3259401A (en) 2001-08-27
EE200200459A (et) 2003-12-15
NO20023917D0 (no) 2002-08-16
WO2001060821A1 (en) 2001-08-23
BG106977A (bg) 2003-05-30
HUP0301069A3 (en) 2004-09-28
US7214688B2 (en) 2007-05-08
US7491734B2 (en) 2009-02-17
ZA200205479B (en) 2003-12-31
BR0108456A (pt) 2003-04-01
JP2003523342A (ja) 2003-08-05
HUP0301069A2 (hu) 2003-08-28
PT1259508E (pt) 2004-03-31
DK1259508T3 (da) 2004-02-16
EE05149B1 (et) 2009-04-15
CA2397233A1 (en) 2001-08-23
CN100345847C (zh) 2007-10-31
NO20023917L (no) 2002-09-16
AU782693B2 (en) 2005-08-18
IS6492A (is) 2002-08-08
US7001914B2 (en) 2006-02-21
US20070149563A1 (en) 2007-06-28
AR029798A1 (es) 2003-07-16
EP1259508B1 (en) 2003-10-15
TR200400072T4 (tr) 2004-02-23
US20060128749A1 (en) 2006-06-15
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18
IL150544A0 (en) 2003-02-12
PL202044B1 (pl) 2009-05-29
DE60100996T2 (de) 2004-09-02
KR20020072585A (ko) 2002-09-16
CN1400973A (zh) 2003-03-05
HK1050007A1 (en) 2003-06-06
ATE252099T1 (de) 2003-11-15
UA73540C2 (en) 2005-08-15
SK11792002A3 (sk) 2003-04-01
EP1259508A1 (en) 2002-11-27
US20030008867A1 (en) 2003-01-09
CO5280046A1 (es) 2003-05-30
NZ520094A (en) 2005-01-28
KR100769394B1 (ko) 2007-10-22
MXPA02007543A (es) 2002-12-13
ES2208556T3 (es) 2004-06-16
RU2263114C2 (ru) 2005-10-27
MY123580A (en) 2006-06-30
PL357565A1 (en) 2004-07-26
JP4084570B2 (ja) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022787A3 (cs) Nové biarylkarboxamidy
EP1539765B1 (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists
EP1233964B1 (en) New use and novel n-azabicyclo-amide derivatives