CN105324372B - 作为前动力蛋白受体调节剂的1‑磺酰基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物和其药学上可接受的盐，其中m、n、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如本说明书中所定义；含有所述物质的组合物和其在治疗中的用途。

Description

作为前动力蛋白受体调节剂的1-磺酰基哌啶衍生物
本发明涉及哌啶衍生物在治疗中，特别是用于治疗或预防精神病学和神经病学病状的用途。
前动力蛋白是富含半胱氨酸的调节肽，其被认为经由属于7-跨膜域、G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的两个高度保守G蛋白偶联受体(GPCR)(前动力蛋白受体1(PKR1或PROKR1)和前动力蛋白受体2(PKR2或PROKR2))发挥信号传导活性。
前动力蛋白受体1(也称为GPR73)显示与前动力蛋白受体2(也称为GPR73L1)具有87％同源性。前动力蛋白(PK1和PK2)分别含有86和81个氨基酸，其共享45％氨基酸同一性。两种前动力蛋白以类似功效活化两种前动力蛋白受体(PKR1和PKR2)。
PKR1受体偶联至Gq/G11蛋白，从而引起磷脂酶C活化、磷酸肌醇产生和钙动员(calcium mobilization)。此外，还已描述***素活化的蛋白激酶(MAPK)通路的活化。
PKR1广泛分布于包括以下的周边组织中：肠道、睾丸、子宫、肺、小鼠背根神经节、巨噬细胞、骨骼、心脏、直肠、白色脂肪和周边血液白细胞。此外，受体表达于脑中，特别是嗅区和背根神经节(DRG)神经元、小鼠海马、齿状回、小脑皮质、大脑皮质、人类海马、扁桃体、延髓和脊髓中。
前动力蛋白起初被确定为调节肠道活动力的有效试剂，但随后显示促进类固醇生成腺体(例如肾上腺)、心脏和生殖***中的血管生成。它们还调节神经发生、昼夜节律、伤害性感受、造血作用和免疫反应。前动力蛋白被认为与生殖和神经***病变、心肌梗塞和肿瘤发生有关。
因此，对前动力蛋白功能的拮抗作用可在治疗包括以下的病症或疾病中具有功效：胃肠活动力、血管生成、血细胞生成、糖尿病(例如如国际专利申请公布号WO 2010/077976中所描述)和疼痛(例如如国际专利申请公布号WO 2007/079214中所描述)。
某些哌啶衍生物是可购自诸如Ambinter和Ukrorgsyntez Ltd.等商业供应商的没有已知用途的已知化学库化合物，特别是以下具有化学文摘社(Chemical Abstracts)登记号1436296-61-5、1172299-59-0、1171428-14-0和1209259-27-7的化合物。
被认为具有药物性质的某些其他哌啶衍生物例如由国际专利申请公布号WO2006/034341和WO 2010/080864而为已知的。
我们现已发现作为前动力蛋白受体调节剂的具有所需活性型态的一类新的化合物。本发明的化合物具有有益的功效、选择性和/或药代动力学性质。
根据本发明，因此提供一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中在式(I)中
W、X、Y和Z各自独立地表示N、NH或CH，前提条件是W、X、Y和Z不同时各自表示部分CH；
m是0、1、2或3；
各R1独立地表示卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
n是0、1、2、3或4；
各R2独立地表示卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5元至9元杂环***；
R3表示＝CR6，或者当有至少一个表示C3-C6环烷基的R1基团存在时，则R3可另外表示基团-CR7R8-；
R5不存在或表示氢原子或如上文关于R2所定义的取代基；
R6表示氢或卤素原子或氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基；
R7和R8各自独立地表示氢或卤素原子或氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5元至9元杂环***；
R4表示6元至10元芳香族或杂芳香族环***，该环***本身任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基(-NH2)、-CON(R9)2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基或C3-C6环烷基甲基；并且
各R9独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
前提条件是式(I)化合物不是：
1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(苯基亚甲基)哌啶；
1-[[1-环戊基-3-(1,1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(苯基甲基)哌啶；
1-[(1-环戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基-4-(苯基甲基)哌啶；或
1-[(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-[(3-氟苯基)-亚甲基]哌啶。
在本说明书的上下文中，除非另外说明，否则烷基、烯基或炔基取代基团或取代基团中的烷基、烯基或炔基部分可以是直链或支链的。C1-C6烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。C2-C6烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1-己二烯基。C2-C6炔基基团/部分的实例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
C1-C6卤烷基或C1-C6卤烷氧基取代基团/部分将包含至少一个卤素原子，例如一个、两个、三个、四个或五个卤素原子，其实例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。
C1-C6羟基烷基取代基团/部分将包含至少一个羟基，例如一个、两个、三个或四个羟基，其实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH和-CH(CH2OH)2。
二C1-C6烷基氨基基团/部分中的烷基可彼此相同或不同。
式(I)中的环A是含有1至4个环氮原子的5元杂芳香族环，其实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基和四唑基。
杂环***意指含有5至9个环原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和烃基，其中一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)环碳原子由相应数目的独立地选自以下的环杂原子置换：氮、氧和硫，特别是氮和氧。杂环***的实例包括四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基和吲哚基。
当式(I)中的任何化学部分或基团被描述为任选被取代时，应了解所述部分或基团可未取代或被指定取代基中的一者或多者取代。应了解，将选择取代基的数目和性质以避免空间上不理想的组合。
在式(I)化合物的环A中，W、X、Y和Z中的至少一者表示N或NH。在本发明的一个方面中，Y表示N或NH并且W、X和Z各自独立地表示N、NH或CH。在另一个方面中，Y表示N和W，X和Z各自表示CH。
在本发明的一个实施方案中，W、X、Y和Z中的至少两者表示N或NH。特别有利的化合物是如下化合物，其中(i)X和Y各自独立地表示N或NH并且W与Z均表示CH，或(ii)Y和Z各自独立地表示N或NH并且W与X均表示CH，或(iii)W和X各自独立地表示N或NH并且Y与Z均表示CH。
在另一个实施方案中，W、X、Y和Z中的至少三者独立地表示N或NH。
m和R1如先前所定义的环A的具体实例包括：
以及
有利地，环A(其中取代基R1可相同或不同，其如先前所定义)选自以下部分：
以及
特定而言，环A可选自以下部分中的一种：
以及
环A上的取代基R1的数目(m)可以是0、1、2或3，优选2或3。
若存在于环A上，则各R1独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C3-C6或C3-C5环烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基或任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自羧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基的取代基取代的C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在本发明的一个实施方案中，各R1独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-C2烷氧基、C3-C5环烷基(例如环丙基)、C1-C2烷氧基羰基、C1-C2卤烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2卤烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、C1-C2烷硫基、C1-C2烷基羰基或任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自羧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基的取代基取代的C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
在另一个实施方案中，各R1独立地表示卤素(例如氟、氯或溴，尤其氯)、C3-C5环烷基(例如环丙基)、C1-C2卤烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)或者C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(尤其甲基或乙基)。
在另一个实施方案中，各R1独立地表示环丙基、C1-C2卤烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)或C1-C2烷基。
哌啶环上的取代基R2的数目(n)可以是0、1、2、3或4，并且优选是0或1。取代基R2可附接于哌啶环上的任何适合的位置，但优选相对于环氮原子附接于3-位置(或间位)。
若存在，则各R2独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基C1-C6烷基或者5元、6元、7元、8元或9元杂环***。
在一个实施方案中，各R2独立地表示卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、羧基、羟基、C1-C2烷基(尤其甲基)、C1-C2卤烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2烷氧基(尤其甲氧基)、C1-C2羟基烷基(例如羟甲基)、C1-C2烷氧基羰基(尤其乙氧基羰基)、C1-C2烷氧基C1-C6烷基(优选C1-C2烷氧基C1-C2烷基)或者含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的5元至6元杂环***。
在另一个实施方案中，各R2独立地表示卤素(尤其氟)、氰基、羟基、C1-C2烷基(尤其甲基)、C1-C2烷氧基(尤其甲氧基)、C1-C2烷氧基羰基(尤其乙氧基羰基)或C1-C2烷氧基C1-C2烷基(特别是甲氧基甲基)。
在另一个实施方案中，各R2独立地表示氰基、羟基、C1-C2烷基(尤其甲基)、C1-C2烷氧基(尤其甲氧基)、C1-C2烷氧基羰基(尤其乙氧基羰基)或C1-C2烷氧基C1-C2烷基(特别是甲氧基甲基)。
在另一个实施方案中，n是1并且R2是甲基。
R3表示＝CR6，或者当有至少一个表示C3-C6环烷基的R1基团存在时，则R3可另外表示基团-CR7R8-。
在本发明的一个实施方案中，R3可表示＝CR6，其中R6表示氢或卤素(例如氟、氯或溴)原子或氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基。
在另一个实施方案中，R6表示氢或氟原子或氰基、C1-C2烷基(特别是甲基)或C1-C2烷氧基羰基(特别是甲氧基羰基)基团。
在一个优选方面中，R6表示氟原子。
在本发明的另一个实施方案中，R3可表示基团-CR7R8-，其中R7和R8各自独立地表示氢或卤素(例如氟、氯或溴)原子、氰基、羧基、羟基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基C1-C6烷基或者5元、6元、7元、8元或9元杂环***。
在一个方面中，R7和R8各自独立地表示氢或卤素(例如氟、氯或溴)原子、氰基、羟基、C1-C2烷基(优选甲基)、C1-C2卤烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2烷氧基、C1-C2羟基烷基(例如羟甲基)或C1-C2烷氧基C1-C2烷基(特别是甲氧基甲基)。在一个优选方面中，R7和R8各自表示氢原子。特定而言，R3可表示CH2、＝CH、＝CF、＝C(CN)、＝C(CH3)或＝C(CO2CH3)。有利地，R3表示＝CF。
R5不存在(即当R3表示＝CR6时)或表示氢原子或如上文关于R2所定义的取代基。
在一个方面中，R5表示氢原子。
在另一个方面中，R5不存在。
R4表示6元、7元、8元、9元或10元芳香族或杂芳香族环***，该环***本身任选被至少一个选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基)取代：卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氧代(＝O)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基C2-C6或C2-C4烯基、C2-C6或C2-C4炔基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基、氨基(-NH2)、-CON(R9)2、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基和C3-C6环烷基甲基。
杂芳香族环***将包含至少一个选自以下的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个独立地选自以下的环杂原子)：氮、硫和氧。优选地，环杂原子选自氮和氧。
可使用并且可以是单环或两个或更多个环稠合的多环(例如双环)的6元至10元芳香族或杂芳香族环***的实例包括以下中的一者或多者(呈任何组合形式)：苯基、吡啶基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、吲哚基、嘧啶基、苯硫基和苯并咪唑基。优选环***包括苯基、喹啉基、萘基和吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，R4表示6元、7元、8元、9元或10元芳香族或杂芳香族环***，该环***本身任选被至少一个选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基)取代：卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氧代、C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、C2-C4烯基(例如乙烯基)、C2-C4炔基(例如乙炔基)、C1-C2卤烷基(例如三氟甲基)、C1-C2羟基烷基(例如羟基甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-C2卤烷氧基(例如三氟甲氧基)、C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C4烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基)、C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或乙基磺酰基)、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或乙基羰基)、C1-C4烷基羰氧基(例如甲基羰氧基)、C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基、-CON(R9)2、C1-C4烷基氨基(例如甲氨基或乙氨基)、二(C1-C4烷基)氨基(例如二甲氨基)、C3-C5环烷基、C3-C5环烷氧基和C3-C5环烷基甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R4表示6元、7元、8元、9元或10元，特别是6元芳香族或杂芳香族环***(尤其含有1、2、3或4个环氮原子以及任选一个或多个其他环杂原子的含氮杂芳香族环***)，环***本身任选被至少一个选自以下的取代基(例如一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基)取代：卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、C1-C2卤烷基(例如三氟甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和C1-C2卤烷氧基(例如三氟甲氧基)。
在本发明的另一个实施方案中，R4表示6元、7元、8元、9元或10元，特别是6元芳香族或杂芳香族(尤其含氮杂芳香族)环***，该环***本身任选被至少一个选自以下的取代基(优选多达三个、最优选一个或两个独立地选自以下的取代基)取代：卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
在本发明的另一个实施方案中，R4表示任选被至少一个选自以下的取代基(优选多达三个、最优选一个或两个独立地选自以下的取代基)取代的苯基：卤素(特别是氟或氯)和三氟甲氧基。
各R9独立地表示氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，特别是甲基。
在本发明的优选实施方案中，服从于以上限制条件，式(I)化合物是如下化合物，其中：
W、X、Y和Z各自独立地表示氮原子或部分NH或CH，前提条件是W、X、Y和Z不同时各自表示部分CH；
m是2或3；
各R1独立地表示C3-C6环烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷基；
n是0或1；
R2表示C1-C6烷基；
R3表示＝CR6，或者当有至少一个表示C3-C6环烷基的R1基团存在时，则R3可另外表示基团-CR7R8-；
R5不存在或表示氢原子；
R6表示氢或氟原子或氰基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基羰基；
R7和R8各自表示氢原子；并且
R4表示6元至10元芳香族或杂芳香族环***，该环***本身任选被至少一个选自卤素和C1-C6卤烷氧基的取代基取代。
本发明的化合物的实例包括：
4-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(2,6-二氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(2,6-二氟苯基)-2-(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-甲基哌啶-4-亚基)乙腈，
4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-(1-(4-氯苯基)亚乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-(4-氯苯亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
4-((4-氯苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((3-氯-4-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((2,4-二氯苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((3,4-二氯苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((4-氯-3-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((4-氯-2-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((2,4-二氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
3-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)氟甲基)喹啉，
及其任一者的药学上可接受的盐。
应注意，上文所列的化合物各自表示本发明的特定和独立方面。
如上文所定义的式(I)化合物和其药学上可接受的盐可通过一种方法来制备，所述方法包括使具有下式的化合物：
其中L1表示离去基(例如卤素原子)并且m、W、X、Y、Z和R1如式(I)中所定义，与具有下式的化合物：
或其适合的盐(例如盐酸盐)反应，其中n、R2、R3、R4和R5如式(I)中所定义；
并且任选在其后进行以下程序中的一者或多者：
·将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物
·移除任何保护基
·形成药学上可接受的盐。
该方法可适宜地在有机溶剂(诸如二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)和适合的碱(诸如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺)存在下在20℃至40℃范围内的温度下(例如在周围温度(20℃)下)进行。
式(II)化合物(其中L1表示卤素原子)可如下制备，使具有下式的化合物：
其中m、W、X、Y、Z和R1如式(I)中所定义，在有机金属试剂(例如有机锂试剂，诸如正丁基锂)存在下与二氧化硫反应，随后与卤化剂(例如N-氯丁二酰亚胺)反应。
方法的第一步宜在有机极性溶剂(诸如醚、氯仿或二氯甲烷)存在下在氮气气氛下在低温(例如0℃至-70℃)下进行。方法的第二步可使用双相溶剂混合物(例如二氯甲烷/水混合物)在周围温度(20℃)下进行。
式(III)化合物(其中R3表示＝CR6，R6表示氰基或C1-C6烷氧基羰基并且R5不存在)可如下制备，使具有下式的化合物：
其中P1表示氮保护基(例如叔丁氧基羰基)并且n和R2如式(I)中所定义，与式(VI)化合物在强碱(例如氢化钠)存在下反应，所述式(VI)是R6'-CH2-R4，其中R6'表示氰基或C1-C6烷氧基羰基，并且R4如式(I)中所定义，随后是活化和消除步骤(例如在亚硫酰氯存在下)并且移除保护基P1(例如在诸如盐酸等酸存在下)(参见以下方案1)。
方案1
或者，式(III)化合物(其中R3表示＝CR6，R6表示卤素原子并且R5不存在)可通过如以下方案2中所说明的改良的艾伯佐夫反应(Arbamov reaction)来制备。艾伯佐夫反应的细节可见于例如以下参考文献中：
(1)Azizi，Najmedin and Saidi，MohammadR.，Phosphorus，Sulfur and Siliconand the Related Elements，178(6)，1255-1259；2003；
(2)Naresh S.Tulsi，A.Michael Downey，Christopher W.Cairo，Bioorganic &Medicinal Chemistry，18(2010)，8679-8686；and
(3)Blackburn，G.Michael and Kent，David E.，Journal of the ChemicalSociety，Perkin Transactions l：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，(6)，913-17；1986.
方案2
*Hal表示卤素
式(III)化合物(其中R3表示＝CR6，R6表示氢原子或C1-C6烷基并且R5不存在)可如以下方案3中所示经由产生膦盐来制备：
方案3
*Hal表示卤素原子
方案3中所用的碱优选是强碱，诸如正丁基锂。
式(IIIa)化合物(其中R6表示C1-C6烷基)可根据以下方案4来合成：
方案4
*Alk表示C1-C6烷基
式(III)化合物(其中R3表示基团-CR7R8-并且R7和R8各自表示氢原子)可如下制备：在适合的溶剂(例如醇溶剂或乙酸乙酯)中在金属催化剂(例如氧化铂(IV))存在下在氢气气氛下还原式(IIIa)化合物，其中R6表示氢原子，随后在酸性条件下移除保护基P1。
式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物可商购获得、为文献中熟知的或者可使用已知技术制备。
本领域技术人员应了解，在以上方法中，试剂中的某些官能团(诸如苯酚、羟基或氨基)可能需要由保护基保护。因此，式(I)化合物的制备可涉及在适当的阶段移除一个或多个保护基。
官能团的保护和去保护描述于'Protective Groups in Organic Chemistry',J.W.F.McOmie编,Plenum Press(1973)以及'Protective Groups in OrganicSynthesis',第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
以上式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐，优选酸加成盐，诸如甲酸盐、半甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(benzenesulphonate/besylate)、糖精(例如单糖精)、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、丁二酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐(xinafoate))、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在本发明的一个方面中，上文所定义的式(I)化合物可带有一个或多个放射性标记。此类放射性标记可在式(I)化合物的合成中通过使用含放射性标记的试剂来引入，或者可通过将式(I)化合物偶联至能够结合于放射性金属原子的螯合部分来引入。化合物的此类放射性标记形式可用于例如诊断成象研究中。
式(I)化合物和其盐可呈水合物或溶剂合物形式，其形成本发明的一个方面。此类溶剂合物可使用包括但不限于醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)的常见有机溶剂来形成。
以上式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应了解，本发明涵盖使用式(I)化合物的所有几何和光学异构体(包括阿托异构体(atrpisomer))以及其混合物，包括外消旋物。使用互变异构体和其混合物也形成本发明的一个方面。对映异构纯形式是特别需要的。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐具有作为药物、特别是作为前动力蛋白受体调节剂的活性，并且因此可用于治疗精神***症和其他精神病性病症(例如精神障碍、精神病)、痴呆和其他认知障碍、焦虑障碍(例如一般化焦虑障碍)、情绪障碍(例如抑郁障碍、重性抑郁障碍、双相障碍，包括双相I型和II型、双相躁狂、双相抑郁)、睡眠障碍、通常首先在婴儿期、儿童期或***诊断出来的病症(例如注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍)、疼痛(例如神经性疼痛)、炎症病状和神经退行性病症(例如帕金森氏病(Parkinson's disease)或阿尔茨海默病(Alzheimer's disease))。
除非有具有指示为相反的，否则在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”。应相应地理解术语“治疗性”和“治疗性地”。
预防预期尤其与治疗已遭受所讨论病症或病状的先前发作之苦或以其他方式被认为是处于增加的所讨论病症或病状的风险中的人有关。处于发生特定病症或病状的风险中的人通常包括那些具有所述病症或病状的家族史的人，或者那些通过遗传测试或筛选已确定为特别容易发生所述病症或病状的人，或者那些处于病症前驱期的人。
特定而言，如上文所定义的式(I)化合物和其药学上可接受的盐可用于治疗精神***症、精神***症样病症或情感***性病症(例如听到声音或幻觉)、认知障碍(诸如痴呆和学习障碍)和疼痛(诸如神经性疼痛)的阳性症状。
本发明还提供一种治疗至少一种与以下疾病相关的症状或病状的方法：精神***症、精神***症样病症、情感***性病症和其他精神病性病症(例如精神障碍、精神病)、痴呆和其他认知障碍、焦虑障碍(例如一般化焦虑障碍)、情绪障碍(例如抑郁障碍、重性抑郁障碍、双相障碍，包括双相I型和II型、双相躁狂、双相抑郁)、睡眠障碍、通常在婴儿期、儿童期或***首先诊断出来的病症(例如注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍和破坏性行为障碍)、疼痛(例如神经性疼痛)和神经退行性病症(例如帕金森氏病或阿尔茨海默病)，其包括向有需要的患者施用如上文所定义的治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
此类症状和病状包括但不限于焦虑、烦乱、敌对、恐慌、饮食紊乱、情感症状、情绪症状、通常与精神病相关的阴性和阳性精神病症状和神经退行性病症。
对于以上所提到的治疗用途，所施用的剂量当然将随所使用的化合物、施用模式、所需治疗和所指示病症的不同而不同。举例来说，若被吸入，则根据本发明的化合物(即式(I)化合物或其药学上可接受的盐)的每日剂量可在0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)范围内。或者，若化合物是经口施用，则本发明的化合物的每日剂量可在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)范围内。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐可自己单独使用，但通常将以药物组合物形式施用，其中式(I)化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合。
因此，本发明另外提供一种药物组合物，其包含与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另外提供一种用于制备本发明的药物组合物的方法，其包括将如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。
用于选择和制备适合的药物配制物的常规程序描述于例如"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs",M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中。
可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的助剂、稀释剂或载体是常规地用于药物配制领域中的那些并且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾剂、直肠、经鼻、经颊、经***或经由植入储集器施用。经口施用是优选的。本发明的药物组合物可含有任何常规的无毒的药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病损内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可呈无菌可注射制剂形式，例如呈无菌可注射水溶液或油性悬浮液形式。悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂(诸如吐温80(Tween 80))和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇溶液形式。在可接受的稀释剂和溶剂之中，可使用的是甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，常规地使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸)和其甘油酯衍生物适合用于制备可注射物，天然药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式)也是如此。这些油剂或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂。
可经口施用本发明的药物组合物，以包括但不限于以下的任何经口可接受的剂型：胶囊、片剂、粉末、颗粒和水性悬浮液和溶液。这些剂型是根据药物配制领域中熟知的技术来制备。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，适用稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液时，活性成分与乳化和悬浮剂组合。若需要，则可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过将活性成分与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述适合的非刺激性赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此在直肠中将融化以释放活性成分。此类物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可通过鼻内气溶胶或吸入来施用。此类组合物是根据药物配制领域中熟知的技术来制备，并且可使用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用于提高生物利用率的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域中已知的其他增溶或分散剂制备成生理盐水溶液。
视施用模式而定，药物组合物将优选包含0.05至99％w(重量百分比)、更优选0.05至80％w、更优选0.10至70％w且甚至更优选0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比均是以整个组合物计。
如上文所定义的式(I)化合物和其药学上可接受的盐还可以与用于治疗以上病状的其他化合物结合施用。
因此，本发明进一步涉及组合治疗，其中如先前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含如先前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐药物组合物或配制物是与另一种治疗剂一起施用，用于治疗先前所指示的病状中的一种或多种。此类治疗剂可选自以下各项：
(i)抗抑郁剂，诸如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多虑平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾扎索南(elzasonan)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙咪嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robaizotan)、舍曲林(sertraline)、***(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(ii)非典型性抗精神病药，包括例如喹硫平和其药学活性异构体和/或代谢产物；
(iii)抗精神病药，包括例如阿米舒必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、benzisoxidil、联苯芦诺(bifeprunox)、卡马西平、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、脱苯扎平(debenzapine)、双丙戊酸盐、度洛西汀、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪、克塞平(loxapine)、美索哒嗪(mesoridazine)、奥氮平、帕利哌酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirone)、苯并二氮杂卓(benzodiazepine)、巴比妥酸盐(barbiturate)和其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物。示例性抗焦虑药包括阿地***(adinazolam)、阿普***(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替***(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸盐(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、***(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司***(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达***(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、***仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)和唑拉西泮(zolazepam)；以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(v)抗惊厥剂，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪和加巴喷丁以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(vi)阿尔茨海默氏治疗，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(vii)帕金森氏治疗，包括例如丙炔***(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、Requip、Mirapex、MAOB抑制剂(诸如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰(rasagiline))、comP抑制剂(诸如Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂和多巴胺激动剂以及神经元氧化氮合酶抑制剂以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(viii)偏头痛治疗，包括例如，阿莫曲坦(almotriptan)、阿曼他汀(amantadine)、溴麦角环肽(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依利曲坦(eletriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)和佐米曲普坦(zomitriptan)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(ix)中风治疗，包括例如阿昔单抗(abciximab)、阿替普酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(x)尿失禁治疗，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索菲那新(solifenacin)和托特罗定(tolterodine)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(xi)神经性疼痛治疗，包括例如加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)和普瑞巴林(pregablin)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(xii)伤害性疼痛治疗，诸如塞来昔布(celecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)和对乙酰氨基酚(paracetamol)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(xiii)失眠治疗，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、布塔巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡喹醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲***(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、***(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、洛利米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、速可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)和唑吡坦(Zolpidem)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸盐(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸和维拉帕米(verapamil)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢产物；
(xv)5HT1B配体，诸如WO 99/05134和WO 02/08212中所公开的化合物；
(xvi)mGluR2激动剂；
(xvii)α7烟碱激动剂，诸如WO 96/006098、WO 97/030998、WO 99/003859、WO 00/042044、WO 01/029034、WO 01/60821、WO 01/36417、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 2004/016617、WO 2004/016616和WO 2004/019947中所公开的化合物；
(xviii)趋化因子受体CCR1抑制剂；以及
(xix)δ类***激动剂，诸如WO 97/23466和WO 02/094794中所公开的化合物。
此类组合产物使用在本文所描述的剂量范围内的如先前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及在批准剂量范围内和/或诸如出版物参考文献中所描述的剂量的其他药学活性剂。
在另一个方面中，本发明提供一种如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种独立地选自以下的药剂的组合(例如用于治疗精神***症、认知障碍或疼痛)：卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮和锂。
本发明还提供一种药物产品，其包含(以组合形式)作为如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的第一活性成分的制剂，以及是以下各项的第二活性成分的制剂：卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂，以便在治疗中同时、依序或分开使用。
在另一个方面中，本发明提供一种试剂盒，其包含作为如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的第一活性成分的制剂，以及是以下各项的第二活性成分的制剂：卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂，以及关于向有需要的患者同时、依序或分开施用所述制剂的说明书。
现将通过参考以下说明性实施例进一步解释本发明。
用于合成本发明化合物的方法是通过以下一般方案和随后的制备实施例加以说明。用于制备这些化合物的起始物质和试剂可购自商业供应商。这些一般方案仅仅说明可合成本发明化合物的方法，并且可对这些方案作出各种修改并且将向参看本公开的本领域技术人员对此提供建议。
核磁共振(NMR)光谱是在400MHz下记录；化学位移(δ)以百万分率进行报道。光谱是使用配有5mm BBFO探针或DUL探针的Bruker400Avance仪器进行记录。除非另外说明，否则仪器控制是通过Bruker TopSpin 2.1软件来进行。
纯度是使用具有UV(光电二极管阵列)检测的UPLC在宽波长范围(通常220-450nm)内进行评估，使用在50或60℃下操作的装有Acquity UPLC BEH或HSS C18柱(2.1mm内径×50mm长)的Waters Acquity UPLC***。流动相典型地由含有0.05％甲酸或0.025％氨水的与水混合的乙腈或甲醇组成。除非另外说明，否则质谱是用使用大气压电离的Waters SQD单相四极质谱议进行记录。
化合物是使用二氧化硅或氧化铝正相色谱或通过反相色谱法，使用Biotage或Isolute KPNH柱、SCX柱和SCX-2固相萃取柱加以纯化。
制备型HPLC是使用Agilent Technologies 1100串联***或Waters自动纯化LC/MS***典型地使用Waters 19mm内径×100mm长C18柱(诸如XBridge或SunFire 5μm材料)在室温下进行。除非另外说明，否则流动相典型地由含有0.1％甲酸或0.1％氨水的与水混合的乙腈或甲醇组成。
在以下方案中，室温意指在20℃至25℃范围内的温度。
实施例中使用以下缩写：
n-BuLi 正丁基锂
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲亚砜
d6-DMSO 氘化二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
H2O 水
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱-质谱法
MeOH 甲醇
MS 质谱
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NMR 核磁共振
THF 四氢呋喃
1.中间物
中间物1：3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯
在氮气气氛下在0℃下在连续搅拌下，将溶解于氯仿(5mL)中的3,5-二甲基-1H-吡唑(3.0g，l.0当量)逐滴添加至氯磺酸(19.95g，5.5当量)于氯仿(20mL)中的溶液中。在连续搅拌下将反应物在60℃下加热15小时。将反应物冷却至室温且逐渐添加亚硫酰氯(4.0g，1.1当量)。将反应物在60℃下再加热2小时。将反应物冷却至室温且添加至二氯甲烷(50mL)与冰冷水(70mL)的经搅拌混合物中。分离有机层且用二氯甲烷(2×70mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥且在真空下蒸发，获得呈白色固体的标题化合物3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(2.0g，42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,6H)
MS ES+:195
中间物2 3-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯
将水合肼(7.93g，0.158mol)添加至1-环丙基-1,3-丁二酮(10g，0.079mol)于乙醇(100mL)中的溶液中，并且将反应物加热至回流持续两小时然后冷凝，提供5-环丙基-3-甲基-1H-吡唑(9.59g，98％产率)。如3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1)的制备中所描述，使此物质与氯磺酸反应，提供5-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。
中间物3：4-(4-氯-3-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将三苯基膦(2.347g，8.95mmol)和4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯(2g，8.95mmol)于***(25mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将悬浮液浓缩，得到呈白色固体的溴化(4-氯-3-氟苯甲基)-三苯基鏻(定量)，其以粗物质形式使用。在惰性气氛下在0℃下，将丁基锂(1.6M己烷溶液)(6.03mL，9.65mmol)缓慢添加至溴化(4-氯-3-氟苯甲基)三苯基鏻(4.26g，8.77mmol)于THF(40mL)中的悬浮液中。将所得悬浮液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温持续两小时。呈于THF(5mL)中的溶液的形式添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.922g，9.65mmol)并且将悬浮液在室温下搅拌过夜。添加石油醚，将沉淀(O＝PPh3)过滤并且将滤液浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱法纯化，以0-100％DCM/石油醚洗脱，得到呈无色油状的4-(4-氯-3-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.03g，6.23mmol，71％产率)，其在静置后固化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(s,9H)2.28-2.30(m,2H)2.39-2.40(m,2H)3.27-3.34(m,2H)3.36-3.47(m,2H)6.35(s,1H)7.06-7.13(m,1H)7.25-7.28(m,1H)7.51-7.55(m,1H)
中间物4：4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌啶盐酸盐
将装有4-(4-氯-3-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.03g，6.23mmol，中间物3)和氧化铂(IV)(0.141g，0.623mmol)的烧瓶抽空并且用氩气吹扫三次。再次将烧瓶抽空并且添加乙醇(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，然后将悬浮液在氢气气氛下搅拌两小时。将悬浮液经硅藻土过滤并且将滤液浓缩，得到呈黄色油状的4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.01g，6.13mmol，98％产率)，其未进一步纯化即使用。将氯化氢(4M二噁烷溶液)(3.05mL，12.20mmol)添加至4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，6.10mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中并且搅拌过夜。将溶液浓缩并且与甲苯共沸，得到呈白色固体的4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌啶盐酸盐(1.56g，5.91mmol，97％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.44(m,2H)1.60-1.73(m,2H)1.74-1.88(m,1H)2.54-2.60(m,2H)2.69-2.86(m,2H)3.15-3.25(m,2H)7.05-7.12(m,1H)7.24-7.32(m,1H)7.46-7.54(m,1H)8.80(br.s.,1H)9.06(br.s.,1H)
中间物5：2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酸甲酯盐酸盐
步骤(i)：4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在烧瓶中装入氮气和含2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(2g，13.19mmol)的四氢呋喃，得到冷却至-78℃的无色溶液。经由注射泵历时20min逐滴添加正丁基锂并且搅拌30分钟。经由注射泵历时20min逐滴添加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.63g，13.19mmol)的THF并且再搅拌2.5小时。在仍然冷的时候，用NH4Cl中止反应并且使其升温至室温过夜。分离有机相，干燥并且蒸发，留下油状物。将粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上加以纯化，以EtOAc/石油醚0-30％洗脱，提供呈油状的产物(2.77g，60％)。
步骤(ii)：4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在烧瓶中装入含4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自步骤(i)，1.29g，3.68mmol)的吡啶(2mL)，得到无色溶液。添加亚硫酰氯(1.334mL，18.38mmol)并且将反应物搅拌10min，然后蒸发至干燥。将粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化，以10-50％己烷/EtOAc洗脱，提供产物(0.78g，58％)。
步骤(iii)：2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酸甲酯盐酸盐
将4-(1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自步骤(ii)，0.78g，2.14mmol)用4N HCl的二噁烷溶液处理并且搅拌一小时，然后蒸发，留下白色固体(0.21g，33％)。
MS:ES+266
中间物6：2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐
使用2-(4-氯苯基)乙腈以类似于2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酸甲酯盐酸盐(中间物5)的方式制备。
MS:ES+233
中间物7：2-(2,6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐
使用2-(2,6-二氟苯基)乙腈以类似于2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酸甲酯盐酸盐(中间物5)的方式制备。
MS:ES+235
中间物8：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐
使用2-(2-氟-4-氯苯基)乙腈以类似于2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酸甲酯盐酸盐(中间物5)的方式制备。
MS:ES+251
中间物9：1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯
由1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮和甲基肼，以类似于3-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物2)的方式制备。
1H NMR(400MHz,CDC13)δppm 2.63(s,3H),3.91(s,3H)
中间物10：2-(哌啶-4-亚基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-乙腈盐酸盐
使用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈以类似于2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酸甲酯盐酸盐(中间物5)的方式制备。
MS:ES+283
中间物11：2-(4-氯苯基)-2-(3-甲基哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐
使用2-(4-氯苯基)乙腈和3-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯以类似于2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酸甲酯盐酸盐(中间物5)的方式制备。
MS:ES+247
中间物12：4-(1-(4-氯苯基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将二碳酸二叔丁酯(0.923g，4.23mmol)添加至(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(1g，3.84mmol)和三乙胺(1.179mL，8.46mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。将悬浮液真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯和水中并且分离各相。将有机物用盐水洗涤，干燥(相分离器)并且浓缩，得到呈白色固体的4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.22g，3.77mmol，98％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.46(m,11H)1.72-1.81(m,2H)2.83-3.00(m,2H)3.62(s,1H)3.92-4.02(m,2H)7.58-7.65(m,2H)7.98-8.04(m,2H)。
在0℃下在氮气下，将溴化甲基镁(3M***溶液)(3.09mL，9.26mmol)缓慢添加至4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.544mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。用2M HCl中止反应并且分配于乙酸乙酯与2M HCl之间。分离各相并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用饱和盐水洗涤，干燥(相分离器)并且真空浓缩，提供呈无色油状的4-(1-(4-氯苯基)-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.481g，1.415mmol，92％产率)。MS:ES-338。
中间物13：4-(4-氯苯亚甲基)哌啶盐酸盐
将溴化(4-氯苯甲基)三苯基鏻(以类似于在中间物3的合成中所描述的溴化(4-氯-3-氟苯甲基)三苯基鏻的方式制备)(20g，42.8mmol)添加至THF(200mL)中并且在0℃下添加n-BuLi(6.03g，94mmol)。将反应物在室温下搅拌两小时。添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.52g，42.8mmol)并且将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液上并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化，以0-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供4-(4-氯苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7g，53％)。将氯化氢(4M二噁烷溶液)(0.609mL，2.437mmol)添加至4-(4-氯苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.812mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。添加另一部分氯化氢(4M二噁烷溶液)(0.609mL，2.437mmol)并且将溶液搅拌三个小时。将溶液浓缩并且与甲苯共沸，得到呈白色固体的4-(4-氯苯亚甲基)哌啶盐酸盐(0.196g，0.803mmol，99％产率)。
MS:ES+208
中间物14：4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐
将于THF(20mL)中的((4-氯苯基)氟甲基)膦酸二乙酯(制备如先后由Azizi等人Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements,178(6),1255-1259；2003以及Blackburn等人Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),(6),913-17；1986所描述而制备)(0.61g，2.173mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.433g，2.173mmol)在0℃下用氢化钠(60％于矿物油中，0.229g，4.78mmol)处理。使反应混合物达到室温并且搅拌18小时，然后用水中止反应并且蒸发。向反应混合物中添加DCM/H2O并且将有机层干燥(相分离器)并且真空浓缩，产生油状物。将粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上加以纯化，以EtOAc/石油醚0-50％洗脱，提供4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.41g，58％)。
1H NMR(400MHz,CD2C12)δppm 1.48(s,9H)2.30-2.36(m,2H)2.48-2.54(m,2H)3.42-3.48(m,2H)3.51-3.55(m,2H)7.38-7.45(m,4H)
将4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.39g，1.19mmol)用4N HCl的二噁烷溶液处理并且搅拌一小时，然后蒸发，留下白色固体(定量)，其未纯化即使用。
MS:ES+226
中间物15：4-((3-氯-4-氟苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐
以类似于4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物14)的方式制备。
中间物16：4-((2,4-二氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐
以类似于4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物14)的方式制备。
中间物17：4-((3,4-二氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐
以类似于4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物14)的方式制备。
中间物18：4-((4-氯-3-氟苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐
以类似于4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物14)的方式制备。
中间物19：4-((4-氯-2-氟苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐
以类似于4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物14)的方式制备。
中间物20：4-((2,4-二氟苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐
以类似于4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物14)的方式制备。
中间物21：3-(氟(哌啶-4-亚基)甲基)喹啉盐酸盐
以类似于4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物14)的方式制备。
2.实施例
实施例1 4-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
标题化合物是由5-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物2，150mg，0.68mmol)和4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌啶盐酸盐(中间物4，176mg，0.68mmol)制备。将反应物在室温下搅拌两小时。向反应混合物中添加DCM/H2O并且将有机层干燥(相分离器)并且真空浓缩，产生油状物。将粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化，以EtOAc/石油醚0-100％洗脱，提供标题化合物，0.14g，50％产率。
1H NMR(400MHz,ACETONITRILE-d3)δppm 0.58-0.77(m,3H)0.97-1.12(m,2H)1.27-1.40(m,1H)1.41-1.49(m,2H)1.71-1.76(m,3H)2.06-2.15(m,4H)2.28-2.36(m,2H)3.43-3.51(m,2H)6.72-6.78(m,1H)6.81-6.87(m,1H)7.12-7.18(m,1H)10.89-11.03(m,1H)
MS:ES+412
实施例2 2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯
在烧瓶中装入氮气和含2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酸甲酯盐酸盐(中间物5，210mg，0.790mmol)的DCM(10mL)，得到无色溶液。添加3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1；114mg，0.586mmol)和三乙胺(0.330mL，2.371mmol)。将反应物在室温下搅拌两小时。向反应混合物中添加DCM/H2O并且将有机层干燥(相分离器)并且真空浓缩，产生油状物。将粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化，以EtOAc/石油醚0-100％、EtOAc MeOH 0-20％洗脱，提供标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25-2.28(m,2H)2.34(S,6H)2.75-2.78(m,2H)2.96-2.96(m,2H)3.01-3.03(s,2H)3.60(s,3H)7.16-7.29(m,2H)7.38-7.41(m,2H)
MS:ES+424
实施例3 2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，0.32g，1.67mmol)和2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐(中间物6，0.39g，1.67mmol)制备，得到标题化合物(0.49g，76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25-2.38(m,8H)2.75-2.78(m,2H)3.01-3.03(s,2H)3.18-3.20(m,2H)7.32-7.36(m,2H)7.52-7.56(m,2H)13.0(s,1H)
MS:ES+391
实施例4 2-(2,6-二氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，0.12g，0.58mmol)和2-(2,6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐(中间物7，0.21g，0.89mmol)制备，得到标题化合物(0.23g，67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25-2.38(m,8H)2.82-2.90(m,2H)2.93-3.03(m,2H)3.18-3.20(m,2H)7.25-7.33(m,2H)7.58-7.63(m,1H)13.0(s,1H)
MS:ES+393
实施例5 2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，0.3g，1.54mmol)和2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐(中间物8，0.44g，1.54mmol)制备，得到标题化合物(0.54g，86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25-2.38(m,8H)2.80-2.88(m,2H)2.96-3.03(m,2H)3.18-3.20(m,2H)7.41-7.48(m,2H)7.60-7.63(m,1H)13.0(s,1H)
MS:ES+409
实施例6 2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈
将3,5-庚二酮(12.5g，97.5mmol)于乙醇(50mL)中的溶液逐滴用水合肼(60％，5.72g，107mmol)加以处理，同时在冰浴中冷却。将反应物在室温下搅拌1.5小时。将反应物在减压下浓缩。将反应混合物分配于DCM与盐水之间，将水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下浓缩，提供3,5-二乙基-1H-吡唑，其以粗物质形式使用。在0℃下在搅拌下，将3,5-二乙基-1H-吡唑(6.0g，0.048mol)逐滴添加至氯磺酸(30.9g，17.7mL，0.265mol)中。将反应物加热至80℃持续30分钟。将反应物冷却并且逐滴添加亚硫酰氯(6.32g，3.8mL，53.1mol)。将反应物加热至65℃持续4小时。使反应混合物冷却至室温并且在搅拌下小心地倾倒至冰(100g)上。将所得固体过滤并且在真空下干燥，提供呈棕色固体的3,5-二乙基-1H-吡唑-4-磺酰氯(9.15g，85％产率)。如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二乙基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.11g，0.47mmol)和2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐(中间物6，0.11g，0.47mmol)制得以下产量的标题化合物：0.072g(38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.21(m,6H)2.40-2.50(m,2H)2.71-2.78(m,2H)2.78-2.82(m,4H)2.98-3.03(m,2H)3.18-3.22(m,2H)7.34-7.40(m,2H)7.50-7.62(m,2H)13.0(s,1H)
MS:ES+419
实施例7 2-(4-氯苯基)-2-(1-((l,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物9，0.11g，0.47mmol)和2-(4-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐(中间物6，0.12g，0.47mmol)制备，得到标题化合物(0.11g，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.42-2.50(m,5H)2.75-2.80(m,2H)3.12-3.18(m,2H)3.30-3.40(m,2H)3.85(s,3H)7.42-7.48(m,2H)7.52-7.60(m,2H)
MS:ES+459
实施例8 2-(2,6-二氟苯基)-2-(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.14g，0.58mmol)和2-(2,6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐(中间物7，0.11g，0.89mmol)制备，得到标题化合物(0.05g，26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20(s,3H)2.20-2.34(m,2H)2.40(s,3H)2.82-2.90(m,2H)2.98-3.00(m,2H)3.18-3.24(m,2H)3.70(s,3H)7.24-7.30(m,2H)7.58-7.63(m,1H)
MS:ES+407
实施例9 2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，0.12g，0.62mmol)和2-(哌啶-4-亚基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈盐酸盐(中间物10，0.2g，0.62mmol)制备，得到标题化合物(0.14g，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25-2.32(m,6H)2.45-2.30(m,2H)2.80-2.85(m,2H)2.98-3.05(m,2H)3.18-3.22(m,2H)7.42-7.52(m,4H)13.0(s,1H)
MS:ES+441
实施例10 2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-甲基哌啶-4-亚基)乙腈
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，0.085g，0.43mmol)和2-(4-氯苯基)-2-(3-甲基哌啶-4-亚基)乙腈盐酸盐(中间物11，0.12g，0.43mmol)制备，得到标题化合物(0.055g，31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(m,3H)2.20-2.25(m,2H)2.42-2.60(m,3H)2.60(s,6H)3.18-3.22(m,2H)7.25-7.60(m,4H)13(s,1H)
MS:ES+405
实施例11 4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于4-(4-氯-3-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物3)所描述由4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯制备4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将氯化氢(4M二噁烷溶液)(0.384mL，1.535mmol)添加至4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.767mmol)于甲醇(5mL)中的悬浮液中。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶液真空浓缩并且与甲苯共沸，得到呈白色固体的4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)哌啶盐酸盐(0.2g，0.763mmol，99％产率)。如关于4-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1)和4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25-2.39(m,8H)2.41-2.47(m,2H)2.89-2.99(m,2H)3.00-3.09(m,2H)6.22(s,1H)7.19-7.32(m,2H)7.37-7.45(m,1H)13.05(br.s.,1H)
MS:ES+384
实施例12 4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例11)所描述使用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.33-2.41(m,5H)2.42-2.48(m,2H)2.90-2.96(m,2H)3.00-3.07(m,2H)3.70(s,3H)6.22(s,1H)7.23-7.32(m,2H)7.38-7.44(m,1H)
MS:ES+398
实施例13 4-(1-(4-氯苯基)亚乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
在氮气下，将对甲苯磺酸单水合物(0.963g，5.06mmol)添加至4-(1-(4-氯苯基)-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物12，0.43g，1.265mmol)于甲苯(15ml)中的溶液中。添加硫酸镁并且将反应物加热至回流持续5小时，然后冷却过夜。用2M NaOH中止反应并且将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。分离各相并且用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相。将合并的有机物用饱和盐水(2×100ml)洗涤，干燥(相分离器)并且真空浓缩，提供4-(1-(4-氯苯基)亚乙基)哌啶4-甲基苯磺酸酯，其未进一步纯化即使用。
MS:ES+222
将三乙胺(0.386ml，2.77mmol)添加至4-(1-(4-氯苯基)亚乙基)哌啶4-甲基苯磺酸酯(0.364g，0.924mmol)和3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，0.216g，1.109mmol)于DCM(10ml)中的悬浮液中。将反应物在室温下搅拌4小时。将混合物用DCM稀释，用水(1×25ml)洗涤，干燥(相分离器)并且真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化，以0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱。LCMS/NMR显示产物的混合物。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化，以乙腈/水(随着0.1％氨水)洗脱，提供呈白色固体的4-(1-(4-氯苯基)亚乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(0.057g，0.150mmol，16.24％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.90(s,3H)2.07-2.17(m,2H)2.30(br.s.,6H)2.42-2.48(m,2H)2.78-2.87(m,2H)2.97-3.03(m,2H)7.07-7.17(m,2H)7.32-7.40(m,2H)13.04(br.s.,1H)
MS:ES+380
实施例14 4-(4-氯苯亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于4-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶(实施例1)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1)和4-(4-氯苯亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物13)制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(br.s.,6H)2.36-2.43(m,2H)2.45-2.48(m,2H)2.90-2.97(m,2H)3.00-3.06(m,2H)6.32(s,1H)7.17-7.23(m,2H)7.33-7.40(m,2H)13.03(br.s.,1H)
MS:ES-364
实施例15 2-(4-氯苯基)-2-(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈(实施例3)所描述使用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.08-2.20(m,4H)2.48-2.50(m,4H)2.78(s,3H)3.70(s,3H)7.32-7.38(m,2H)7.48-7.52(m,2H)
MS:ES+405
实施例16 4-((4-氯苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，232mg，1.194mmol)和4-((4-氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物14，313mg，1.194mmol)制备，提供标题化合物(0.31g，67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25-2.42(m,10H)2.96-3.08(m,4H)7.40-7.46(m,2H)7.48-7.52(m,2H)13.0(s,1H)
MS:ES+384
实施例17 4-((3-氯-4-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，217mg，1.11mmol)和4-((3-氯-4-氟苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物15，312mg，1.11mmol)制备，提供标题化合物(0.19g，42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20-2.35(m,10H)2.86-3.10(m,4H)7.40-7.50(m,2H)7.64-7.70(m,1H)13.0(s,1H)
MS:ES+402
实施例18 4-((2,4-二氯苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，260mg，1.33mmol)和4-((2,4-二氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物16，480mg，1.33mmol)制备，提供标题化合物(0.26g，48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.00-2.15(m,2H)2.20-2.40(br s,6H)2.50-2.55(m,2H)2.85-2.96(m,2H)3.08-3.12(m,2H)7.40-7.44(m,2H)7.55(s,1H)13.0(s,1H)
MS:ES+418
实施例19 4-((3,4-二氯苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，385mg，1.97mmol)和4-((3,4-二氯苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物17；712mg，1.97mmol)制备，提供标题化合物(0.57g，69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20-2.40(m,10H)2.90-3.10(m,4H)7.39-7.45(m,1H)7.70-7.80(m,2H)13.0(s,1H)
MS:ES+418
实施例20 4-((4-氯-3-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，178mg，0.91mmol)和4-((4-氯-3-氟苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物18，256mg，0.91mmol)制备，提供标题化合物(0.23g，61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20-2.50(m,10H)2.95-3.12(m,4H)7.25-7.31(m,1H)7.42-7.48(m,1H)7.58-7.67(m,1H)13.0(s,1H)
MS:ES+402
实施例21 4-((4-氯-2-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，25mg，0.13mmol)和4-((4-氯-2-氟苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物19，45mg，0.13mmol)制备，提供标题化合物(0.036g，68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.14-2.18(m,2H)2.26(s,3H)2.36(s,3H)2.48-2.53(m,2H)2.96-3.08(m,2H)3.10-3.16(m,2H)7.36-7.41(m,1H)7.47-7.52(m,1H)7.58-7.67(m,1H)13.0(s,1H)
MS:ES+402
实施例22 4-((2,4-二氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，892mg，4.58mmol)和4-((2,4-二氟苯基)氟亚甲基)哌啶盐酸盐(中间物20，1039mg，4.58mmol)制备，提供标题化合物(1.2g，68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.16-2.22(m,2H)2.34-2.45(m,6H)2.55-2.60(m,2H)2.91-3.08(m,2H)3.10-3.22(m,2H)7.14-7.22(m,1H)7.31-7.38(m,1H)7.38-7.55n(m,1H)13.0(s,1H)
MS:ES+400
实施例23 3-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)氟甲基)喹啉
如关于2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(实施例2)所描述由3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(中间物1，117mg，0.59mmol)和3-(氟(哌啶-4-亚基)甲基)喹啉盐酸盐(中间物21，167mg，0.59mmol)制备，提供标题化合物(0.045g，18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25-2.41(m,6H)2.45-3.50(m,2H)2.62-2.65(m,2H)2.99-3.05(m,2H)3.08-3.12(m,2H)7.67-7.71(m,1H)7.80-7.90(m,1H)8.05-8.10(m,2H)8.45(s,1H)8.90(s,1H)13.0(s,1H)
MS:ES+401
3.生物分析
前动力蛋白受体1(PKR1)拮抗剂可通过测量由Gq介导的三磷酸肌醇(IP3)水平增加诱发的细胞内钙水平变化来进行功能评估。将化合物阻断在表达人类PKR1受体的RBL2H3细胞中由PK1介导的细胞内钙释放的能力确定为化合物在活体外的拮抗剂活性的一种度量。
将每个分析孔约10,000个细胞接种于384孔板(Corning)中的普通培养基中。在接种后二十四小时，通过用含有1mM丙磺舒(probenecid)和1x钙5试剂(Molecular Devices)的分析缓冲液(1x汉克斯缓冲盐水(Hanks buffered saline)，25mM HEPES，0.1％w/v不含脂肪酸BSA(牛血清白蛋白)，pH 7.4)代替培养基来为细胞加载钙敏感性荧光染料。将细胞在37℃下孵育1小时以允许染料吸收。
为测试拮抗剂活性，将最终浓度在0.32nm-10μΜ(于分析缓冲液中稀释)之间的范围内的测试化合物添加至分析孔中并且使其在用PK1刺激之前孵育10分钟。在与测试化合物一起孵育之后，将分析板放置在FLIPR Tetra(Molecular Devices)中并且按确定的EC80浓度(最终)添加PK1(于分析缓冲液中稀释)。细胞内钙水平的配体依赖性变化是通过测量在485nM下激发后在525nM下的染料荧光变化来确定。不含拮抗剂的孔的读数使得能够使用4-参数拟合算法绘制抑制百分比曲线，并且计算各测试化合物的IC50值。
结果
以上所测试的化合物展现显著小于10μΜ的IC50值，其中大多数有效化合物对前动力蛋白受体显示拮抗剂活性，并且IC50值＜1μΜ。因此，本发明的化合物预期适合用于预防或治疗牵涉前动力蛋白受体调节的病状。

Claims (15)

1.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中在式(I)中
W、X、Y和Z各自独立地表示N、NH或CH，前提条件是W、X、Y和Z不同时各自表示部分CH；
m是2或3；
各R1独立地表示C3-C6环烷基、C1-C6卤烷基、或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
n是0或1；
各R2独立地表示C1-C6烷基；
R3表示＝CR6，或者当有至少一个表示C3-C6环烷基的R1基团存在时，则R3可另外表示基团-CR7R8-；
R5不存在或表示氢原子；
R6表示氢或卤素原子或氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基；
R7和R8各自独立地表示氢或卤素原子或氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或5元至9元杂环***；并且
R4表示6元至10元芳香族或杂芳香族环***，该环***本身任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤烷氧基；
前提条件是该式(I)化合物不是：
1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(苯基亚甲基)哌啶；
1-[[1-环戊基-3-(1,1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(苯基甲基)哌啶；
1-[(1-环戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-4-(苯基甲基)哌啶；
1-[(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-[(3-氟苯基)-亚甲基]哌啶；或
4-(1-(4-氯苯基)亚乙基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W、X、Y和Z中的至少两者表示N或NH。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中环A选自：
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中各R1独立地表示C3-C6环烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷基。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3表示＝CR6。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R6表示氢或氟原子或氰基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基羰基。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3表示-CR7R8-。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中该芳香族或杂芳香族环***是芳香族环***。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4-((4-氯-3-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是4-((4-氯-2-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，选自：
4-(4-氯-3-氟苯甲基)-1-((3-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(2,6-二氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(2,6-二氟苯基)-2-(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-甲基哌啶-4-亚基)乙腈，
4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-(4-氯-2-氟苯亚甲基)-1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-(4-氯苯亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
2-(4-氯苯基)-2-(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)乙腈，
4-((4-氯苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((3-氯-4-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((2,4-二氯苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((3,4-二氯苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((4-氯-3-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((4-氯-2-氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
4-((2,4-二氟苯基)氟亚甲基)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶，
3-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-亚基)氟甲基)喹啉，
及其任一者的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-2、6以及8-11中任一项所述的化合物，其用于治疗由前动力蛋白介导的疾病或病状。
13.根据权利要求1-2、6以及8-11中任一项所述的化合物，其用于治疗精神***症、精神***症样病症、情感***性病症、认知障碍或疼痛。
14.一种用于制备如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使具有下式的化合物：
其中L1表示离去基并且m、W、X、Y、Z和R1如式(I)中所定义，与具有下式的化合物：
或其适合的盐反应，其中n、R2、R3、R4和R5如式(I)中所定义；
并且任选在其后进行以下程序中的一者或多者：
·将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物
·移除任何保护基
·形成药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物以及任选一种或多种其他治疗剂。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201420095D0 (en) * 2014-11-12 2014-12-24 Takeda Pharmaceutical New use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101090898A (zh) * 2004-12-28 2007-12-19 埃斯蒂维实验室股份有限公司 5－ht7受体拮抗剂
EP2153832A2 (en) * 2003-12-15 2010-02-17 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0777671B1 (en) 1994-08-24 2000-04-26 Astra Aktiebolag Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
MXPA03010445A (es) 2001-05-18 2004-03-09 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil) benzamida y su uso para tratamiento del dolor, ansiedad o trastornos gastrointestinales.
JP2004532877A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療に有効なニコチン性アセチルコリン受容体に対する新規なリガンド
JP4511196B2 (ja) 2002-04-18 2010-07-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ チエニル化合物
AU2003225456B2 (en) 2002-04-18 2009-02-05 Astrazeneca Ab Furyl compounds
MXPA04010190A (es) 2002-04-18 2005-02-03 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos.
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
AU2003269242A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AU2006322067A1 (en) 2005-12-06 2007-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholine carboxamide prokineticin receptor antagonists
EP1976528A2 (en) 2005-12-29 2008-10-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
WO2010077976A2 (en) 2008-12-17 2010-07-08 The Regents Of The University Of California Prokineticin receptor antagonists and uses thereof
EP2375899B1 (en) 2009-01-12 2015-02-25 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
JP6343541B2 (ja) 2014-10-09 2018-06-13 株式会社ケーヒン・サーマル・テクノロジー エバポレータおよびこれを用いた車両用空調装置
GB201420095D0 (en) * 2014-11-12 2014-12-24 Takeda Pharmaceutical New use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2153832A2 (en) * 2003-12-15 2010-02-17 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CN101090898A (zh) * 2004-12-28 2007-12-19 埃斯蒂维实验室股份有限公司 5－ht7受体拮抗剂

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