AT343138B - Verfahren zur herstellung neuer phosphinyl-derivate - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester, die wenigstens eine Phosphinylgruppe enthalten. 



   Verbindungen dieser Art sind bisher nicht beschrieben worden. Einige Aminocarbonsäureester, wie das in Wasser unlösliche   2, 3-DihydroxypropykN- (7-chlor-4-chinolyl)-anthranilat,   sind als analgetische Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt worden, wobei Schwierigkeiten bei der Anwendung wegen mangelnder Löslichkeit auftraten. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäure- bzw. 2-Aminonicotinsäure-Derivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin
X ein mit einem Wasserstoffatom besetztes Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom,   R1   einen Chinolylrest, der mit Halogen-, Trifluormethyl- oder 1 bis 3 Alkylgruppen mit zusammen bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann und    R2   eine insgesamt 3   bis 5 C-Atome aufweisende, gegebenenfalls im Alkylenrest mit einer Hydroxyl-   gruppe substituierte Dimethylphosphinyl-alkylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Ester der allgemeinen Formel :

   
 EMI1.2 
 worin R2 und   XdieobenangefuhrtenBedeutungenbesitzen, mitgegebenenfallsdurohHalogen-, Trifluor"   methyl- oder 1 bis 3 Alkylgruppen mit zusammen bis zu 4 C-Atomen substituierten 4-Chlorchinolinen umgesetzt werden. 



   Im allgemeinen nimmt man die Umsetzungen bei einer Temperatur zwischen 50 und 1200C vor. Dabei 
 EMI1.3 
 



   Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Gases, z. B. Stickstoff,methylchinolin,   4,     8- Dichlor- chinolin und 4- Chlor-7-trifluormethylchinolin.   



   Die zumeist   kristallin erhaltenen Verbindungen   sind gutverträglich und so stabil, dass die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, z. B. für orale, parenterale und rektale Verabreichung möglich ist
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch günstige therapeutische Eigenschaften aus. Sie zeigen analgetische und entzündungshemmende sowie antirheumatische Wirkung ohne uner- 
 EMI1.4 
 



   1 :Schmelzpunkt : 1760 C. Die analog erhaltenen Ester 
 EMI1.5 
 

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 s pie I 2 : N- (7- Chlor-4-chinolyl) -anthranilsäure-3- (dimethylphosphinyl) -propylester undVergleichsversuche :
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen wurde nach verschiede- nen Prüfmethoden im Vergleich zu einem strukturmässig ähnlichen Handelsprodukt geprüft. Die Prüfung wur- de jeweils mit äquimolaren Mengen der Prüfsubstanzen vorgenommen. 



  Die Toxizität wurde durch perorale Verabreichung an 50 Mäusen gemessen. 



   Die analgetisch Wirkung wurde durch den Writhing-Test an der Maus nach E. Siegmund et al (Proceed. 



   Soc.-Exp. Biol. Med. 95   [1957],   S. 729) und durch den   Randall-Selitto-Test an der Ratte nach Randallund  
Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. 111   [1957],   S. 409) ermittelt. 



   Die   entzündungshemmendeWirkung   wurde durch das Carrageenin-Pfotenoedem an der Ratte nach Winter et al (Proceed. Soc. Exp. Biol. Med. 111   [1962],   S. 544) ermittelt. 



   Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt,   wobei die erfindungsge-   mäss erhältlichen Substanzen 1 bis 3 der Numerierung in den Beispielen entsprechen. Als Vergleichssub- stanz wurde Glafenin gewählt. 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Proben <SEP> Toxizität <SEP> Writhing- <SEP> Randall <SEP> CarrageeninTest <SEP> Selitto- <SEP> oedem <SEP> 
<tb> Test
<tb> Glafenin <SEP> 2020 <SEP> 25, <SEP> 9 <SEP> 99, <SEP> 2 <SEP> 14, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> (Erfind. <SEP> ) <SEP> 596 <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 133 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> (Erfind. <SEP> ) <SEP> > 2800 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> (Erfind.) <SEP> 770 <SEP> 26,0 <SEP> 110 <SEP> 11,5
<tb> 
 
Diskussion der Ergebnisse
Wie die vorstehende Tabelle zeigt, ist im Vergleich zu Glafenin nur die Toxizität der Probe 1 besser, jedoch sind beim Vergleich des Wirkungsspektrums in diesem Zusammenhang auch die übrigen Testergebnisse zu berücksichtigen.

   So zeigt sich, dass beim Writhing-Test die Proben 3 und vor allem 1 wesentlich besser sind als die Vergleichssubstanz, desgleichen auch Probe 1 beim Randall- Selitto-Test. Beim Carrageenin-Pfotenoedem zeigen die Proben 2 und 3 eine Verbesserung gegenüber Glafenin.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphinylderivaten der allgemeinen Formel : EMI2.2 worin X ein mit einem Wasserstoffatom besetztes Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, R1 einen Chinolylrest, wobei dieser mit Halogen-, Trifluormethyl- oder 1 bis 3 Alkylgruppen mit zu- sammen bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann, und R2 eine insgesamt 3 bis 7 C-Atome aufweisende, gegebenenfalls im Alkylenrest-mit einer Hydroxyl- gruppe substituierte Dimethylphosphinyl-alkylengruppe EMI2.3 EMI2.4 <Desc/Clms Page number 3> dassworin R2 und X die oben angeführten Bedeutungen besitzen, mit gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl- oder 1 bis 3 Alkylgruppen mit zusammen bis zu 4 C-Atomen substituierten 4-Chlorchinolinen umgesetzt werden.