DE2128375C3 - Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2128375C3 DE2128375A DE2128375A DE2128375C3 DE 2128375 C3 DE2128375 C3 DE 2128375C3 DE 2128375 A DE2128375 A DE 2128375A DE 2128375 A DE2128375 A DE 2128375A DE 2128375 C3 DE2128375 C3 DE 2128375C3
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Description

Ri
oder R2 auch Wasserstoff sein können,
R3 Wasserstoff oder CH3 und R4 eine gegebenenfalls verzweigte Alky-
lengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sind,
m und π den Wert 0 oder 1 haben, wobei /n+n=l oder 2,
Rs eine gegebenenfalls verzweigte Alky-
lengruppe mit höchstens 6 Kohlen-Stoffatomen darstellt, die durch eine Phenyigruppe substituiert sein kann,
Y ein cyclischer Kohlenwasserstoffrest
mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe und Ri und/ oder R7 eine mono- oder Acyclische heterocyclische Gruppe mit höchstens IO Ringatomen bildet, die auch ein Schwefelatom als Ringatom enthalten und durch Methyl substituiert sein
kann,
und R7 jeweils Wasserstoff "oder eine Alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen darstellen, insgesamt aber nicht mehr als 10 Kohlenstoff atome aufweisen, wobei die Alkylgruppen durch eine Hydroxylgruppe, eine AIkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe der Formel 2 (E-Sauerstoff) substituiert sein können,
R4 ferner eine Cycloalkylgruppe mit 3
bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl- oder ToIyI-gruppe, eine -f henylalkylgruppe mit höchstens, 9 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe oder eine Acylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R* und R/ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine mono- oder Acyclische heterocyclische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bilden können, welche als Ringatom noch ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthalten kann.
2. I(4-Chlor-Ä-methylbenzyliden)-amino>oxy)-essigsaure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester und dessen Slureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Sauren.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 3 umsetzt, in welchen die Reste Ri-R?, A, Ύ. m und η die vorstehende
25
35 Bedeutung haben, E ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt und B eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, wobei E nur eine Hydroxylgruppe darstellt, wenn B ein Halogenatom ist, oder
b) eine Verbindung der Formel 4 mit einer Verbindung der Formel 5 reagieren läßt, in welchen die Reste R1-R7. A. Y, m und η die vorstehende Bedeutung haben und D ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe darstellt, oder
c) eine Verbindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 8 reagieren läßt, in welchen die Reste R1-R7, A, Y, m und /1 die vorstehende Bedeutung haben, oder
d) eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 10 umsetzt, in welchen die Reste Ri-R7, A, Y, m und π die vorstehende Bedeutung haben und M ein Metallatom oder ein Wasserstoffatom darstellt, ode;
e) eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 11 umsetzt, in welchen die Reste Ri- R?, Α,Υ, m und η die vorstehende Bedeutung haben, R4' eine Alkcnylgruppc mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und M ein Wasserstoffatom ist,
und gewüncchtenfalls die freien Basen in üblicher Weise in Salze mit pharmakologisch un: bedenklichen Säuren überführt 4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 oder einem Säureadditionssalz derselben mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure neben üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen.
Die Erfindung bezieht sich auf neue basische substituierte Alkyliden-amino-oxyalkylcarbonsäureesier, de-
ren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. Es ist bekannt, daß rheumatische Erkrankungen zu den schwersten Krankheiten gehören. Es sind zwar Mittel bekannt, mit deren Hilfe diese Erkrankungen be-
kämpft werden können, aber diese haben meistens ungünstige Nebenwirkungen. So hat die besonders stark wirksame l-(4-Chlorbenzoyl)-5-meihoxy-2-methyl-3-indolessigsäure (Indometacin) eine hohe Toxizität, wodurch der therapeutische Index einen niedrigen Wert
M aufweist.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen basischen subftituierten Alkylidenamino-oxyalkylcarbonsäureester der Formel 1 und ihre Säurcadditionssalzc mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren eine starke entzün-
dungshemmende, eine starke analgetische und eine geringe toxische Wirkung aufweisen.
Die neuen Verbindungen besitzen die Formel 1, in welcher A Schwefel oder die Gruppe -CH-CH-,
M Ri Halogen, CFj oder CHj und R2 Halogen sind, wobei . (
Ri
oder Ri auch Wasserstoff sein können, Rj Wasserstoff oder CH1 und
R4 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylen·
gruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
sind,
m und π den Wert O oder 1 haben, wobei /n+n-1
oder 2,
R5 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylen-
gruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die durch eine Phenyl- s gruppe substituiert sein kann,
Y ein cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit
5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe und R* und/oder R7 eine to mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bildet die auch ein Schwefelatom als Ringatom enthalten und durch Methyl substituiert sein kann,
R«
und R/ jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen darstellen, insgesamt aber nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die Alkylgruppen durch eine Hydrosyl-, eine Alkoxygruppe mit höchstens ' 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acyioxy- ^ gruppe der Formel 2 (E— Sauerstoff) sub
stituiert sein können. 2S
Rt ferner eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, HaIogenphenyl- oder Tolylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe oder so eine Acylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R« und R; zusaniTien mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eip·* mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppe mit J5 höchstens 10 Ringaiome^ bilden können, welche als Ringatom nocn ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthalten kann.
Aufgrund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen nach der Erfindung zur Bekämpfung von rheumatoider Arthritis, Morbus I3echterew, Arthritis psoriatica, Kollagenkrankheit, ernster Ostoarthrosis, akuter Gicht, Periarthritis humeroscapularis, akuter steriler nichtinfizierter Bursitis, Thrombophlebitis oder akuter Polyarthritis rhcumatica verwendet werden.
Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkrankungen sind vom Grad der Erkrankungen abhängig. In der Regel wird es dem behandelnden Arzt aber keine Schwierigkeiten bereiten, die richtige Behandlung zu finden. Im allgemeinen wird Patienten eine Dosis von bis 1000 mg täglich verabreicht, gewünschtenfalls auf mehrere Portionen verteilt. In der Regel sind 100 bis 500 mg taglich genügend.
Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen wurde im Carragheeninversuch festgestellt, der nach einer Abwandlung des Verfahrens nach Winter, Risley und Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Ill (1962). 544, durchgeführt wurde. M
Die Reduktion der durch Carragheenin herbeigeführten Schwellung dient in diesem Versuch als MaQ für die entzündungshemmende Wirkung.
Der Versuch wird bei mannlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 22Og durchgeführt 16 Stunden vor der Durchführung des Versuches werden die Tiere nüchtern gesetzt. Die zu prüfenden Substanzen werden in einer lÜigen Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht Sofort nach Verabreichung des Stoffes erfolgt eine Wasserbelasiung bis zu 5 ml pro Tier,
Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz oder gegebenenfalls nach erfolgter Wasserbelastung wird intraplantar 0,05 ml einer l'/2%igen Carragheeninlösung injiziert und die Dicke der Pfote (Dorsal-Plantar-Abstand) mit Hilfe eines Mikrometers bestimmt
Drei Stunden nach Verabreichung des Carragheenins wird die Dicke des entwickelten Oedems bestimmt Die Schwellung der Pfote wird in % in bezug am den Nullstundenwert ausgedrückt Der Hemmungsprozentsatz wird errechnet nach der Beziehung:
% Kontrolltiere - "o Testgruppe
% Kontrolltiere - 100
100°
Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wird der EDjo-Wert errechnet, d.h. diejenige Dosierung, die eine Herabsetzung der Schwellung um 50% herbeiführt ,
Die analgetische-vWirksamkeit der Verbindungen wurde durch eine Abwandlung des Verfahrens nach Randall und Sellito (Arch. Int Pharmacodyn. 109 [1957J 409) bestimmt.
Die Herabsetzung der Schmerzreaktion, die durch zunehmenden Druck auf eine mit Hefe infizierte Rattenpfote herbeigeführt wird, dient als Kriterium für die analgetische Wirkung.
Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 130 g durchgeführt. Eine Stunde vor der Verabreichung des Versuchspräparates wird den Tieren intraplantar 0,1 ml einer 20%igen Hefesuspension eingespritzt. Die zu prüfenden Verbindungen werden in einer l%igen Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht. 1,2 und 4 Stunden nach Verabreichung der Versuchssubstanz wird der Schmerzschwellwert bei zunehmendem Druck auf die infizierte Pfote gemessen.
Vergleichsweise wird die Schmerzreaktion einer nicht mit einem Pharmakon behandelten Gruppe von Tieren bestimmt.
Die erzielten Ergebnisse werden in % des mittleren Kontrollwertes ausgedrückt.
Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wird der EDso-Wert errechnet, d. h. diejenige Dosierung, bei der eine Erhöhung von 100% des Schmerzschwellwertes erhalten wird.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen nach der Erfindung können z. B. dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel 2, in der die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und E ein Chloratom, eine Methoxy- oder eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel 3 oder einem Salz derselben umsetzt, in welcher die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und B eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, wobei E nur eine Hydroxylgruppe darstellt, wenn B ein Halogenatom ist Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Benzol, bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 100° C durchgeführt Wenn primäre und sekundäre Amine der Formel 3 zur Reaktion gebracht wer den und E ein Chloratom darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise in einem sauren Millieu durchgeführt
Verbindungen nach der Erfindung, in denen Y keine heterocyclische Gruppe mit dem Stickstoffatom der Amtnogruppe bildet, können auch dadurch hergestellt werden, daB man eine Verbindung der allgemeinen Formel 4 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 reagieren läßt, wobei die Symbole in den Formeln die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und D ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe darstellt. Die Reaktion wird gleichfalls vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der obenerwähnten Lösungsmittel, durchgeführt Die Reaktionstemperaiur liegt in der Regel zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel 4 können dadurch erhalten werden, daß man ein Säurechlorid der Formel 2 (E = CI) mit einer Verbindung der Formel 6 reagieren läßt, in welcher D die gleiche Bedeutung wie in der Formel 4 hat.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 besteht darin, daß man eine Ver- bindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 8 reagieren läßt, wobei die Symbole in den Formeln die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel 8 können durch saure Hydrolyse aus dem entsprechenden von Aceton abge- jo leiteten Oxim erhalten werden. Dieses kann durch eines der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Weiter können die neuen Verbindungen dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 10 umsetzt, wobei die Symbole in den Formeln die gleiche Bedeutung wie in der Formel 2 haben, während M in der Formel 9 ein Metallatom oder ein Wasserstoffatom darstellt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Alkoholen, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, -«o durchgeführt. Die Reaktion erfolgt in der Regel zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Wenn M in der Formel 9 ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise ein Säurebinder zugesetzt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in der RVeine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlcnsioffatomep ist, besteht darin. daC man eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 11 umsetzt, wobei die Symbole in den Formein die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R4' eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. M in der Formel 9 ist bei dieser Reaktion Wasserstoff. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Ge- mischcs in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Alkoholen, durchgeführt.
Als Säuren, mit denen die Amine der Formel I Additionssalze bilden können, eignen sich pharmakologisch unbedenkliche organische und anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure. Apfelsäure. Zitronensäure, Ma* Itinsäurc. Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfons.iurc und analgctisch wirksame Säuren, wie Acetyl- salicylsäure und Phenylessigsäure.
Als Beispiele für Acyloxygruppen, die in R* und R; vorkommen köi:ncn, können erwähnt werden: Acetoxy und {[(p'Chlor-Ä-methylbenzylidenJ-aminoJ-oxyl-acet· oxy.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten, z. B, Tabletten, Pillen, Pulvern, Injektionsflüssigketten, Salben, Suppositorien und Dragees, verarbeitet werden.
Als Trägermaterialien können die in der Pharmazie üblichen Stoffe verwendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Bei · spiele näher erläutert
Beispiel 1
j[(4-Chlor-a-methylbenzyIiden)-amino]-oxy}-essigsäure-<2-acetamidoäthyl)-ester
Eine Lösung von 2,57 g 2-Acetamidoäthanol in einem Gemisch von 15 ml Benzol, 10 ml Dioxan und 15 ml Dimethylformamid wurde mit 2,01 ml Pyridin gemischt Das Gemisch wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur einer Lösung von 6,15 g {[(* Chlor-ft-methyl-benzyl· idenJ-aminoJ-oxyS-acetylchloriii in 50 ml Benzol zugesetzt Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach es mit 10 ml Wasser gemischt wurde. Die Wasserschicht wurde dann von der organischen Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander zweimal mit 10 ml Wasser, dreimal mit 10 ml gesäitigter Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol aufgenommen, aus dem der oben erwähnte Stoff kristallisierte. Schmelzpunkt 112-114°C.
Beispiel 2
N-Methyl-2^'-bis-{2-l[(4-chlor-Ä-methylbenzyliden)-amino]-oxy)-acetoxy]-diäthylamin-hydrochlorid
Eine Lösung von 9,8 g ([(4-Chlor-«-methylber.zyliden)-amino]-oxy|-acetylchlorid in 50 ml Benzol wurde unter Kühlung mit einer lösung von 238 g N-Methyl-2,2'-dihydroxy-diäthylamin und 5,55 ml Triäthylamin in 50 ml Benzol gemischt. Das Gemisch wurde drei Tage bei Zimmertemperatur stehengelasseil und dann mit 50 ml Wasser gemischt. Nach Abscheidung der organischen Flüssigkeit wurde diese zweimal mit 50 ml Wasser, dreimal mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand würde in 10 ml Äthanol aufgenommen. Die Lösung wurde mit äthanolischcr Salzsäure neutralisiert und mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt. Der obenerwähnte Stoff kristallisierte aus, wurde abfiltricrt, mit Diäthyläther gewaschen und η us 300 ml Benzol umkristallisiert Schmelzpunkt 82—930C.
Beispiel 3
(4-Chlor-c-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure· (2-dimethylamino-äthyl)-ester-hydrochlorid
Einer Suspension von 10 g Natriumsal? der(4-ChIor- "*' «-methylbenzylidcnj-amino-oxycssigsäure in 30 in! Dimethylformamid wurden 43 g 2-Chlor-N,N-dimethyläthylamin zuf eselzt. Das Gemisch wurde dann 72 Stunden gerührt Anschließend wurde es mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die erhaltene
ätherische Lösung wurde mit 20 ml 2 η Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde dünn mit JO ml 2 π Natronlauge basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Eindampfen mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Durch Zusatz von Diäihyläihcr kristallisierte das Hydrochlorid des (2-Dimcthylaminoäthyl)-esiers der
(4-Chlorit-melhylbenzylidcn)amino-oxyessigsäure
aus. Es wurde nochmals aus einem Alkohol-Äther-Gemisch kristallisiert und schmolz dann bei I6O-I62°C unter Zersetzung.
Beispiel 4
(2-Dimcihylaminopropyl)csicr von (4-Chlor-a-methylben/ylidenj-a mi no-oxyessigsäure-hydrochlorid
Eine Losung von 2,3 g (4-C'hlor-vmethylbenzylidcn)-aminooxvcssigsäure in 10 nil Benzol wurde in eine Lösung des S;iurechlorids dadurch umgewandelt, daß sie etwa 2Ö Minuten mn 0,60 ml Thionylchlorid unter Rückfluß gekocht wurde. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum cnifornt und das Siiurechlorid in etwa 12 ml Benzol gelöst.
Diese Lösung wurde unter Kühlung mit Eis mit einer Lösung von 2.09 g 2-Dimethylaininopropanol in 20 ml Benzol gemischt. Nachdem man das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen hatte, wurde es mit etwa 40 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und etwa 20 ml Äther gemischt. Das Gemisch wurde getrennt und die organische Phase einige Male mit Portionen von 10 ml Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral wurde. Die gewaschene Lösung wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach die Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurden. Der Rückstand, der (2-Dimethylaminopropy')-ester der (4-Chlor-(*-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäurc, wurde mit 2 η alkoholischer Salzsäure neutralisiert und das auf diese Weise gebildete Hydrochlorid wurde dadurch kristallisiert, daß der Lösung Diäthylälher zugesetzt wurde. Der Stoff wurde nochmals aus einer zehnmal größeren Menge Benzol kristallisiert und dann im Vakuum bei 100°C in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: I18-I19°C.
Beispiel 5
(2-Methylamino-äthyl)-ester von (4-Chlor-iX-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure-hydrochlorid
Eine Lösung von 2,79 g des Hydrochlorids von 2-(Methylamino)-äthanol in 50 ml Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 6,15 g (4-Chlor-«-methylbenzylidcnj-aminooxyacotylchlorid (nach Beispiel 2 hergestellt) in 30 ml Benzol gemischt. Nachdem man dieses Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen halte, wurden die Lösungsmittel im Vakuum abdcstilliert. Der Rückstand wurde dann mit 50 ml Wasser und 50 ml Diäthylälher gemischt: nachdem alles gelöst worden war, wurden die Schichten getrennt. Die wäßrige Lösung wurde noch zweimal mit 50 ml Diäthylälher extrahiert, dann mit einem Überschuß an
in 2 η Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend nochmals dreimal mit Portionen von 50 ml Diäthylälher extrahiert. Der letzlere Älherextrakt wurde drciiiiül mit Portionen von 15 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther
π wurde anschließend im Vakuum abdcsiillicri und der Rückstand wurde mit 2 η alkoholischer Salzsaure neutralisiert. Dadurch, daß dieser neutralisierten Lösung Äther zugesetzt wurde, kristallisierte das Hydrochlorid des (2-Methylamino-äthyl)-esters der (4-Chlor-Ä-me-
μ thvl-ben7y|iiJen)-HiT!:no-csyc;;ig;aüre aus. Schmelzpunkt I8O-I82°C.
Beispiel 6
?> (2-Aminoälhyl)-ester von (4-Chlor-iX-mcthyl-
benzyliden)-amino-oxyessigsäure-hydrochlorid
Einer Lösung von 0,45 g des Hydrochlorids von 2-Amino-ätfcjiol in 10 ml Dimethylformamid wurde
K) unter Rühren eine Lösung von l,2g(4-Chlor-vmethylbenzyliden)-amino-oxyaceiylchlorid in 3 ml Benzol zugesetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen hatte, wurde es mit 25 ml Diäthyläther und 25 ml einer
r» IO%igen Lösung von Kaliumbicarbonal gemischt. Nach Ablauf der Kohlendioxidgasentwicklung wurde das Gemisch getrennt und wurde die ätherische Schicht nochmals mit 10 ml Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann mit 6 ml 2 η Salzsäure und anschließend noch zweimal mit insgesamt 15 ml Wasser extrahiert. Die letzteren drei Extrakte wurden vereinigt und dann mit 2 g Kaliumbicarbonal gemischt. Nach Ablauf der Kohlcndioxidgasentwicklung wurde das Gemisch zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Dieser ätherische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und dann mit 2 η alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Dadurch, daß dieser neutralisierten Lösung Äther zugesetzt wurde, kristallisierte das Hydrochlorid des (2-Aminoäthyl)-esters der (4-Chlor-
A-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure aus.
Schmelzpunkt 167 —169" C unter Zersetzung.
Durch das Verfahren nach Beispiel 4 wurden auch die folgenden HCI-Salze erhalten (siehe Formel 1):
Bsp. R1
R5
Rt
ScJimp X
7 π H CH = CH CH, CH, CH(CH,)CH, —
X π H CH = CH CH, CH, (CH,), -
9 (1 Il CH = CH CH, CH, (CH2), -
in (1 Il (Ή = CH CH, CH, (CH,), -
Il Cl Il CU = CH CH, CH, (CHjJ1 -
12 «1 Il Ml — Ml CH, CH, (CH,), -
Il (1 Il Ml Ml Ml, CH, (CH2J, -
l-l |- Il Ml Ml Ml, CH, ICM1U
CH, CH, QH3 149-150
QH, QH5 CH, 128—129.5
CH, CH, 159-160
-(CH2J,- 167—169
-(CH,)-O—(CH2J2- 157—162
-(CH2V- 163—165
CH, 144—147
CH, 147—149
230219/51
Fortsetzung Bsp. R
R1
R, A
R4
15 Br H
16 Cl Cl
17 CH, H
18 Cl H
19 Cl H
20 Cl
21 Cl
H Μ
CH = CH CH = CH CH = CH CH ■= CH CH = CH CH = CH S
CH, CH,
CH, CH1
cn, cn,
CH, (CH1),
CH, CH,
H CH1
CH1 CM1
22 Cl H CH-CH CH, CH1
23
24
Cl
Cl
H H
(H=CH CH = CH
CH, CH1 CH, CH,
37 CH, H S
38 Ο H S
39 α H S
40 H Br S
(CH1), KH1J1 KH1), (CH1), (CH1), (CH1I1
ICH,), (CH, I,
25 Cl H CH = CH CH, CH, (CH1),
26 Cl H CH = CH CH, CH1 CH-CH1
C.H,
27 Cl H CH = CH CH, CH1 -
28 Cl H CU =-CH CH. CH,
29 Cl H CH = CH CH, CH, —
30 α Η CH = CH CH, CH1 CH1
31 Π H CH = CH CH, CH, —
32 Cl H CH = CH CH, CH, —
33 Cl H CH=CH CH, *-.CH, —
34 Ο H CH = CH CH, CH1 —
35 Ο H CH = CH CH, CH, —
36 σ H CH=CH CH, CH, —
CH, CH2 —
CH, CH, —
CH, CH, —
CH, CH, (CHJ,
IO
CH,
CH1
CH1
(H,
C„H„
CH1
CfI,
i. k
-N /V-'
V λ J
Q.
-ο H1C
CH,
R,
CH1
CH1
CH,
CH,
CH,
nt,
Η·ι
C1H, CH,
Schmp. C 182
IKO 168
167 165
163 I OR
in« 174
172 i 166
164.] 175.5
174
139 Ml
CH, CH, 163-165
CH, CH/) 83 84,5
-COCH, Η·) 123,5-125
C1H, CH, CH,
CH,·)
—COCH,·) C(CH1I,
81—82
60,5—62,5
160—163
82—146
83^84,5
192—194
187—188
93—96
64—67
ΙΊτίΜΜ/ιιημ
Hip. R1 R1 Λ
12
Schmp. C
41 Cl
(M,
CH,
(I H C-H=--C-H
CH, C(CHj)1 IC-H1),
-ο
CH,
69-71
CH,
Die In der Tabelle mn Ί markierten Verbindungen sind freie Basen. Der Neulralisationsschrill mil älhanolischer Salr.viure wurde bei diesen Beispielen nicnl durchgerührt.
Beispiel 43
I)
2-(N-Morpholino)-iithylesicr von {[(4-Chlor■ vmethyl
benzyli(Jen)-amino]-oxy|-cssigsäure
Ein Gemisch von 14.!ig (2Chloräthyl)-estcr von |[(4-ChIor-Λ-meIhylbenzyhden)-amino]-ox)(essigsaure, -» die durch Rcakiion von äquiniulaicii Mengen an 2-Chlciriithannl. |[(4-Chli>r-vmethylbenzylidcn)amino]-oxyl-acetylchlorid und Pyridin in Benzol erhalten war, und 8,6 Morpholin wurde 5 Stunden lang auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reak- r> tionsgemisch mit Wasser und Diäthyläiher und anschließend mit 70 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden zusammen noch zweimal mit 3OmI gesättigter Natriumbicarbonallösung und dann noch dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene ätherische Lösung wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Das r> Konzentral wurde in einer fünfmal größeren Menge Äthanol gelöst und dann mit 2 η alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das Hydrochlorid des obenerwähnten Stoffes kristallisierte. Es wurde abgesaugt und nochmals aus einer viermal größeren Menge Äthanol kristallisiert. Schmelzpunkt 159-162° C.
B e i s ρ i e I 44 <5
(N-Äthyl-3-piperidyl)-ester von |[(4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino]-oxy|-essigsäure-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,74 g des Dihydrochlorids des w (N-Äthy!-3-piperidyl)-esters von 2-Amino-oxyessigsäure in 9 ml absolutem Äthanol wurde mit 0,52 g 4'-Chlor-acetophenon und dann mit einer Lösung von 0.33 g Natriumacetat in 0,50 ml Wasser gemischt.
Nachdem man das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen hatte, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit etwas Wasser gemischt und die erhaltene Lösung wurde anschließend zweimal mit einem Diäthyläther/Petroläthergemisch in einem Verhältnis von 1 :1 extrahiert. Dann wurde die wäßrige Lösung mit 9 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt und das Gemisch dreimal mit insgesamt 40 ml Diäthyläther extrahiert. Die erhaltene ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Die getrocknete Lösung wurde mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert, wodurch das Hydrochlorid des obenerwähnten Stoffes ausfiel und langsam kristallisierte. Schmelzpunkt
Be i s pie ! 45
|(3-Pyridyl)mc(hyl|-ester von |[(4-Chlor-A-melhyl· benzyliden)-amino]-oxy|essigsäure
Einer Lösung von 5,52g 3-(rlydroxymeihyl)-pyridin in 40 ml.Pyridin wurde unter Rühren bei 0 bis 5°C in etwa i5 Minuten eine Lösung von 5.3 ml Chloracctylchlorid in 40>i:l Benzol tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde noch 3 Stunden lang bei dieser Temperatur und dann noch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde anschließend durch Absaugen entfernt und die klare Lösung im Vakuum auf etwa 18 g eingeengt. Dieser Rückstard wurde mit 50 ml Eiswasser gemischt und dann dreimal mit insgesamt 200 ml Benzol extrahiert. Die Benzoilösung wurde viermal mit insgesamt 60 ml Eiswasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 30 bis 40"C größtenteils abdestilliert. Von dem erhaltenen Rückstand, der aus 3-[(2-Chlor-acctoxy)-methyl]-pyridin bestand, wurden 5,6 g sofort mit 5.1 g 4'Chloracetophenonoxim und 30 ml Dimethylformamid gemischt. Der so erhaltenen Lösung wurden unter Rühren bei 0"C langsam 1,3 g pulverisiertes Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann noch eine halbe Stunde bei 0°C und anschließend noch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem diesem Gemisch I ml Essigsäure zugesetzt worden war, blieb das Gemisch 14 Stunden lang bei 0uC stehen. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und das Konzentrat wurde mit 140 g Eis-Wasser-Gemisch und 100 ml Benzol gemischt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die wasserhaltige Schicht wurde noch zweimal mit Benzol gewaschen. Der Gesamtbenzolextrakt wurde dann mit 50 ml 0,5 molarer Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Benzolextrakt wurde im Vakuum konzentriert, wonach Nebenprodukte chromatographisch mit Hilfe einer Silicagelsäure und Methylenchlorid + 5 Vol.-% Aceton als Eluierungsmittel entfernt wurden. Der obenerwähnte Stoff kristallisierte und schmolz bei 603 bis 624° C
Beispiel 46
Tablette
200 g |[(«-Methyl-4-chlorbenzyliden)-amino]-oxy}-essigsäure-(I-methyl-2-dimethylamino)-äthyIester-hydrochlorid wurden mit 190 g sec-Calciumphosphat, 90 g mikrokristalliner Cellulose und 120 g eines Gemisches aus 200 Teilen Maisstärke, 32 Teiien Taik und 4 Teilen Magnesiumstearat gemischt, bis ein homoKenes Ge-
!3
misch entstanden war. Dann wurden aus diesem Gemisch Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm Und einem Gewicht von 600 mg gepreßt.
Suppositorium
100 mg |[((t-Methyl-4-chlorbenzylidfln)-amino]-oxy|- essigsäure-(2-dimethylamino)-äthylester-hydrochlorid wurden mit 1,5 g Suppositorienmasse zu einem Suppositorium verarbeitet.
Injektionsflüssigkeit
100 g |[(*-Methyl-4-brombenzyliden)-amino]-oxy|- essigsäure-(2-dimethylamino)-äthylcster-hydrochlorid wurden mit 15 g Benzylalkohol gemischt. Das Volumen
wurde dann mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Anschließend wurde durch e',n Bakterii-nfilter filtriert, und es wurden Ampullen von I oder 2 ml aseptisch mit dieser Lösung gefüllt.
Die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor:
Von (4-Chlor-iVmeihylbcnzyliden) amino-oxycssigsäurc-(2-dimelhylaminoälhyl)-esier (Beispiel 3) und von Indomctacin wurden der LD50-Wert nach 14 Tagen (d. h. 14 Tage nach Verabreichung einer ein/igen Dosis) -ind der EDso-Wert beslimmt und hieraus der therapeutische Index LDw/EDm berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
LD50 [mq/kg] (M Tage)
Verbindung nach Beispiel 3 > 1000
Indometacin 13
ED5o[mg'kg]
34
3
Index
LDso/EDso
_
>29 4.3
Indometacin hat demnach — im Gegensatz zur Verbindung nach Beispiel 3 — den Nachteil einer hohen Toxizität 14 Tage nach Verabreichung einer einzigen Dosis.
Ferner wurde von einer Reihe der in den Beispielen genannten Verbindungen der LDjo-Wert nach 48 Stunden bestimmt. Auf eine Bestimmung der LDso-Werte nach 14 Tagen wurde jedoch verzichtet, nachdem für die obengenannte Verbindung gefunden worden war. daß der LDjo-Wert nach 14 Tagen mit dem L Djo-Wert nach
2> 48 Stunden identisch ist.
Werden diese LDso-Werte als LD50-WeHe nach 14 Tagen zur Berechnung des therapeutischen Index herangezogen, so ergibt sich, daß der therapeutische Index der neuen Verbindungen zwischen 20 und 40, in
K) vielen Fällen sogar zwischen 30 und 40 liegt. Demgegenüber beträgt der vergleichbare therapeutische Index für Indometacin nur etwa 3.4.

Claims (1)

  1. l0
    is
    Patentansprüche:
    !.Verbindungen der Formel 1 (siehe Formelblatt) und deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, in welcher A Schwefel oder die Gruppe —CH - CH—, R, Halogen, CF3 oder CH3 und R2 Halogen sind, wobei
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