DE2530768C3 - PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2530768C3 DE2530768A DE2530768A DE2530768C3 DE 2530768 C3 DE2530768 C3 DE 2530768C3 DE 2530768 A DE2530768 A DE 2530768A DE 2530768 A DE2530768 A DE 2530768A DE 2530768 C3 DE2530768 C3 DE 2530768C3
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Description

— N
oder
steht
C2 H5
-C-O-C2H5
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Aminolalkohol der allgemeinen Formel II
O—(CH2I2-NH-(CH,)2 —OH
(II)
in der Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, bzw. ein Alkalisalz davon, mit einem substituierten Pyridin der allgemeinen Formel III
(IH)
in der R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend einen erfindungsgemäßen Phenoxyalkylaminpyridyläther oder dessen Säureadditionssalz und gegebenenfalls übliche, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
Gegenstand der Erfindung sind therapeutisch wirksame Phenoxyalkylaminpyridylälher der allgemeinen Formel I
(D
in der
Ri eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet,
O-(CH2)2-NH -(CH2I2-O
in der
Ri eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine CN-Gruppe darstellt oder für einen der Reste
C3H5
— N
oder
C1H5
-C-O-C2H5
steht
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Phenoxyalkylaminpyridyläther gemäß der Erfin-
J 5 dung und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften auf und erzeugen im Tierversuch (an Ratten) bereits nach einmaliger peroraler Applikation von 10-50 mg/kg eine deutliche, teilweise langanhaltende Blutdrucksenkung von 10 — 20%, bezogen auf den Ausgangswert. Außerdem besitzen sie eine niedrige Toxizität. Sie sind daher als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung des chronischen Hochdrucks gut geeignet und deswegen von besonderem Interesse, weil sie eine chemische Substanzklasse für eine zur Zeit außerordentlich bedeutungsvolle Wirkungsrichtung erschließen.
Die Phenoxyalkylaminpyridyläther gemäß der Erfindung können insbesondere in Form ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln üblicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke sowie bevorzugt von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungen, wie Dragees, Pillen und Tabletten, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch
bo Umsetzung eines Aminoalkohol der allgemeinen Formel II
V O-(CH2) NH (CH2I2-OH
(II)
in der R-, die oben angegebene Bedeutung hat, oder
eines Alkp'isalzes dieses Aminoalkohols mit einem substituierten Pyridin der allgemeinen Formel III
(HD '
in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom (Chlor-, Brom- oder Jodatom) steht, hergestellt Ό
Diese Umsetzung einer Verbindung gemäß allgemeiner Formel II bzw. eines Salzes davon mit einem substituierten Pyridin gemäß allgemeiner Formel III wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß durchgeführt, wobei das Molverhältnis der Reaktionspartner zweckmäßig 1 :1 gewählt wird Die Reaktionszeit ist abhängig von der Art der gewählten Reaktionspartner. Sie beträgt im allgemeinen 3 bis 8 Stunden.
Als inerte Lösungsmittel können für die Umsetzung Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden. Toluol und Xylol haben sich als für diesen Zweck besonders geeignet erwiesen.
Die Aufarbeitung und Isolierung des jeweiligen Reaktionsproduktes erfolgt in üblicher Weise und bietet keine technischen Schwierigkeiten.
Aus den isolierten, häufig als ölige Produkte anfallenden Basen lassen sich in üblicher Weise durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel und anschließendes Ausfällen mit Säuren, wie Salzsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure, die entsprechenden gut kristallisierenden Säureadditionssalze (Hydrochloride, Oxalate und Maleinate) herstellen, die durch Umkristallisation — falls erforderlich — noch weiter gereinigt J5 werden können. Aber auch unter Verwendung von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure, Citronen- und Apfelsäure können entsprechende gut kristallisierende Säureadditionssalze erhalten werden. Auch können, falls erwünscht, die gereinigten Salze durch Umsetzung mit einem basischen Mittel in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen Phenoxyalkylaminpyridyläther gemaß allgemeiner Formel I erforderlichen Aminoalkohole der allgemeinen Formel II können nach bekannten Verfahren durch Umsetzung der entsprechend substituierten Phenoxyalkylbromide oder -chloride mit Aminoäthanol hergestellt werden (vgl. z. B. I. F. K e r w i η, so G. C. H a 11 et al.: J. Am. Chem. Soc, 73 [1951] S. 4162).
Bei den als Reaktionspartner für die Aminoalkohole oder deren Alkalisalze eingesetzten substituierten Pyridinen der allgemeinen Formel III handelt es sich um bekannte, in der Literatur beschriebene Verbindungen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand voi Beispielen näher erläutert:
Beispiel 1
N-[2-Pyridyloxy-äthyI-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylaminoxalat (Verbindung A)
21,1 g (0,1 Mol) N-[o-Methoxy-phenoxyäthyl]-aminoäthanol-(2) und 2,3 g (0,1 Mol) Natrium wurden in 100 ml abs. Xylol drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach b5 Ablauf dieser Zeit ließ man das Reaktionsgemisch auf etwa 40° C abkühlen und setzte diesem anschließend 15.8 g (0,1 Mol) 2-Brnmnyridin portionsweise zu.
55
b0 Danach erhitzte man das Reaktionsgemisch weitere vier Stunden auf Rückfiußtemperatur.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wurde mit 1 η Salzsäure ausgeschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt und diese mit 2 η Natronlauge alkalisch gemacht Danach wurde dreimal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt und die so erhaltene ätherische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit ätherischer Oxalsäurelösung angesäuert Die oben angegebene Verbindung kristallisierte aus und wurde aus Wasser umkristallisiert
Fp. 2050C; Ausbeute: 29%;
Analyse für: Ci6H20N2O3-OXaIaI
Berechnet:
C = 57,30%
H = 5,89%
N = 7,44%
Gefunden:
C = 57,51%
H = 5,78%
N = 7,22%.
Beispiel 2
N-[6-Äthoxy-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxyphenoxyäthylamin-oxalat (Verbindung B)
10,55 g (0,05 Mol) N-[o-Methoxy-phenoxyäthyl]-amino-äthanol-(2) und 1,15 g Natrium (0,05 Mol) wurden in 50 ml abs. Xylol drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und zu diesem 10,1 g (0,05 Mol) 6-Äthoxy-2-brompyridin zugegeben. Danach erhitzte man das Reaktionsgemisch weitere vier Stunden auf Rückflußtemperatur.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1 η Salzsäure ausgeschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt und diese mit 2 η Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte gesammelt und vereinigt, die so erhaltene ätherische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit ätherischer Oxalsäure angesäuert. Die oben angegebene Verbindung kristallisierte aus und wurde zur Reindarstellung aus einem Wasser/Methanol-Gemisch (50 :50) umkristallisiert.
Fp. 2070C; Ausbeute: 38%;
Analyse für: C|8H24N2O4-Oxalat
Berechnet:
C = 56,90%
H = 6,16%
N = 6,63%
Gefunden:
C = 56,59%
H = 6,15%
N = 6,34%.
Analog zu den vorstehenden Beispielen können die folgenden Phenoxyalkylaminpyridyläther aus den entsprechenden Aminoalkoholen bzw. deren Alkalisalzen und substituierten Pyridinen hergestellt werden:
N-[4-Methyl-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat (Verbindung C)
Schmelzpunkt
205° C
N-[3-Methyl-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat (Verbindung D)
N-[6-Methyl-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylam'm-oxalat- semihydrat (Verbindung E)
N-[6-Brom-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-hydrochlorid- semihydrat (Verbindung F)
N-[6-Methoxy-2-pyridyIoxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat- semihydrat (Verbindung G)
N-[3-Nifro-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat (Verbindung H)
N-[5-Nitro-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-hydro- chlorid (Verbindung I)
N-[3-Aminc~2-pyridy]oxy-äthyI-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-dihydro- chlorid-hydrat (Verbindung J)
(durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Raney-Nickel bei
50° C und 100 atü H2 in Äthanol hergestellt) N-[2-Pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methylphenoxyäthylamin-oxalat
(Verbindung K)
N-[6-Diäthylamino-2-pyridyloxyäthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthyl- amin-oxalat-semihydrat
(Verbindung L
N-[5-Carbäthoxy-2-pyridyloxyäthyI-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthyl- amin-oxalat-hydrat
(Verbindung M
Tabelle I
14. N-[3-Cyano-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin-oxalat
198°C (Verbindung N) 185°C
15. N-[3-Cyano-2-pyridyloxy-äthyl-(2)]-
o-methyl-phenoxyäthylamin-hydrochlorid
1970C (VerbindungO) 186°C
16. N-[2-Pyridyloxy-äthyl-(2)]-o-ck!orphenoxyäthylamin-oxalat
128°C (Verbindung P) 194°C
10 Versuchsbericht
1. Zum Nachweis der überlegenen blutdrucksenkenden Eigenschaften der gemäß den angeführten Beispielen der Anmeldung erhältlichen erfindungsgemäßen Phenoxyalkylaminopyridyläther gegenüber Guanethidin, [2-(Octahydro-l '-azocinyl)-äthyl]-guanidinsulfat, einem gut wirksamen Handelspräparat der gleichen Wirkungsrichtung als Vergleichssubstanz wurden wachen renalen Hochdruckratten (nach Goldblatt) die Substanzen in einer Dosis von 30 mg/kg per Schlundsonde (peroral) verabreicht Unmittelbar vor der Verabreichung sowie 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Substanz wurde der systolische Blutdruck plethysmographisch an der Schwanzwurzel der Ratte gemessen. Die Zahl der hierfür verwendeten 198° C Tiere betrug jeweils 14 bis 20.
In der folgenden Tabelle (Tabelle I) sind für die einzelnen Substanzen (A, D, H, K, O und Guanethidin als Vergleichssubstanz) jeweils die Mittelwerte des systoli-184° C sehen Blutdrucks in mm Hg vor Substanzgabe, die
Anzahl der getesteten Tiere und die Senkung des systolischen Blutdrucks in mm Hg (Mittelwerte) 4 und 24 Stunden nach einmaliger Verabreichung der 183° C 35 angegebenen Dosis (30 mg/kg) angegeben.
205° C
186° C
148° C
148°C
Substanz Gemäß Zahl der Ausgangswert Blutdrucksenkung nach
Beispiel Tiere systol. Blutdruck nach 24 Std.
4 Std. mm Hg
mm Hg mm Hg 6
A 1 17 220 20 26
D 4 18 240 28 15
H 8 15 225 20 7
K 11 20 200 35 20
O 15 14 220 19 9
Guanethidin 15 234 22
Aus der Tabelle ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz hinsichtlich der blutdrucksenkenden Wirkung.
2. Zur Bestimmung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Guanethidin als Vergleichssubstanz wurde in üblicher Weise jeweils 10 weiblichen NMRI-Mäusen, die ein Gewicht von je 20 —25 g aufwiesen, eine bestimmte Dosis der zu testenden Substanz in Form einer Lösung in einem geeigneten neutralen Verdünnungsmittel intravenös verabfolgt. Es wurden von jeder Substanz 8 bis 10 verschiedene Dosierungen getestet. Die Beobachtungszeit betrug 10 Tage.
Die statistische Auswertung der Versuche erfolgt nach der von J. F. L i t c h f i e I d, jr. und F. W i I c ο χ ο η im »Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuiics«, Band 96 (1949), Seiien 99-113 beschriebenen Methode.
In der nachstehenden Tabelle (Tabelle II) sind die Toxizitätswerte der getesteten Substanzen A, D, H, K und O gemäß den Beispielen 1, 4, 8, 11 und 15 der Anmeldung im Vergleich zu Guanethidin angegeben.
Tabelle II
Akute Toxizitäten an der Maus (LD5n)
A 30 mg/kg i. v.
D 34 mg/kg i. v.
H 39 mg/kg i. v.
K 49 mg/kg i. v.
O 34 mg/kg i. v.
Guanethidin 22 mg/kg i. v.
Auch aus dieser Tabelle ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Guailcihidiil als Vergleichssubsianz.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phenoxyalkylaminoyridyläther der allgemeinen Formel I
o-(CH2),- N H -(CH2), -O
ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogr»ppp. eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine CN-Gruppe darstellt oder für einen der Reste
DE2530768A 1975-07-10 1975-07-10 PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2530768C3 (de)

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