CH644370A5 - 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester. - Google Patents

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CH644370A5
CH644370A5 CH588679A CH588679A CH644370A5 CH 644370 A5 CH644370 A5 CH 644370A5 CH 588679 A CH588679 A CH 588679A CH 588679 A CH588679 A CH 588679A CH 644370 A5 CH644370 A5 CH 644370A5
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Patrick Brian Dr Stewart
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Description

Die Erfindung betrifft neue 4-substituierte Thiazol-2-oxamsäuren der Formel I
nh - co - coor,
a r,
in der
Ri Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff, Methyl oder -COOH,
A den Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest und R3, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Alkoxycar-bonyl, Dialkylamino, Carboxamido, Nitro oder Cyano bedeuten oder einer der Reste R3, R4 und R5 einen Morpholi-no-, Piperidino-, Hydroxypiperidino- oder Phenylrest bedeutet, wobei, falls einer der Reste R3, R4 und R5 Alkoxy, Alkyl oder Halogen bedeutet, mindestens einer der beiden anderen Reste von Wasserstoff verschieden ist und wobei nicht alle drei Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten können, deren Ester und die Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der Formel I, in der Ri Wasserstoff bedeutet.
Die Bezeichnung «Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen» bezieht sich auf den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.Butyl- und tert.Butylrest; der Pyridylrest kann in 2-, 3- oder 4-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, mit dem Thiazolring verbunden sein. Bei der Bedeutung für die Reste R3, R4 und R5 stehen die Ausdrücke «Alkyl» und «Alkoxy» - auch bei den Resten Alkoxycarbonyl und Dialkylamino - für eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatomen; die Bezeichnung «Halogen» umfasst die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen Rj Wasserstoff oder Äthyl, R2 Wasserstoff, A einen Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest und R3 Wasserstoff oder Hydroxy, R4 Methyl oder Methoxy und Rs Methyl, Methoxy oder Dimethylamino bedeuten, und einer der beiden Reste R4 und R5 Wasserstoff bedeuten kann, wenn R3 für Hydroxy steht, sowie deren Salze und Ester.
Aus dieser Gruppe haben sich als besonders wirksam die 4-(3',4/-Dimethoxyphenyl)-thiazoloxamsäure, die 4-(4'-Di-methylaminophenyl)-thiazoloxamsäure und die 4-(Ben-zodioxanyl)-thiazol-oxamsäure erwiesen. An weiteren bevorzugten Verbindungen sind zu nennen der 4-(Pyridyl)-(2'))-thiazoloxamsäure-äthylester, die 4-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-thiazoloxamsäure, die 4-(3'-Hydroxyphenyl)-thiazoloxam-säure, die 4-(4'-Hydroxyphenyl)-thiazolosamsäure, der 4-(2'-Hydroxy-4'-methoxyphenyl)-thiazoloxamsäure-äthylester, der 4-(4'-Dimethylaminophenyl)-thiazoloxamsäure-äthyl-ester und der 4-(2'-Hydroxy-4',6'-dimethylphenyl)-thiazol-oxamsäure-äthylester.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten durch Umsetzung der entsprechend substituierten 2-
Aminothiazole der Formel II
nh,
in der
R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem entsprechenden Oxalsäureesterhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, oder einem entsprechenden Oxal-säuredialkylester, gegebenenfalls anschliessender Verseifung der Estergruppe, sowie gegebenenfalls anschliessender Überführung der erhaltenen freien Säure in ein entsprechendes Salz.
Hierbei wird die Ausgangsverbindung der Formel II, die auch in Form eines geeigneten Säureadditionssalzes vorliegen kann, in einem inerten Lösungsmittel gelöst oder sus5
10
15
20
25
30
35
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4
pendiert und tropfenweise mit dem Oxalsäurederivat versetzt. Als Lösungs- bzw. Suspendierungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, ein Alkohol oder Tetrahydrofu-ran geeignet, die sich gegenüber den Reaktionskomponenten inert verhalten. Bevorzugt wird ausserdem eine organische Base, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, zum Abfangen der entstehenden Säure zugesetzt. Da die Reaktion stark exotherm verläuft, erfolgt die Zugabe des Oxalsäurederivates in der Regel nur langsam, gegebenenfalls unter Kühlung; im allgemeinen ist sie in einer Zeitspanne von 30 bis 180 Minuten beendet.
Da die meisten Thiazolverbindungen schwer löslich sind, empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung über einen längeren Zeitraum - z. B. über Nacht -gegebenenfalls unter Rühren stehenzulassen.
Die Aufarbeitung kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Äther, Essigester, Chloroform oder Hexan, Reinigung der Extrakte, Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation, erfolgen. In einigen Fällen hat sich die Reinigung über Säulenchromatographie als geeignet erwiesen.
Wünscht man ein Endprodukt der Formel I, in dem Rj Wasserstoff bedeutet, wird die Estergruppe in üblicher Weise durch Verseifung abgespalten. Dies geschieht zum Beispiel durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, zum Beispiel von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, zum Beispiel von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Solche Verbindungen der Formel I, in denen Rj Wasserstoffbedeutet, können gegebenenfalls in ihre Salze überführt werden. Hierzu kann die Säure inWasser gelöst beziehungsweise suspendiert und die gewünschte Base so lange zugegeben werden, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist.
Nach dem angegebenen Verfahren wurden die folgenden Endprodukte der Formel I, auch in Form ihrer Ester, hergestellt:
4-(Pyridyl-(4'))-thiazol-2-oxamsäure,
4-(Pyridyl-(3'))-thiazol-2-oxamsäure,
4-(Pyridyl-(2'))-thiazol-2-oxamsäure,
4-(4'-Morpholinophenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(4'-Nitrophenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(4'-Piperidinophenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(2'-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(2',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(4'-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(3'-Hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(2'-Hydroxy-4'-methoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(2'-Hydroxybiphenylyl)-thiazol-2-oxamsäure,
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(Benzodioxanyl)-thiazol-2-oxamsäure, s 4-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2'-Methoxycarbonylphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(4'-Äthoxycarbonylphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(3'-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-(2'-Hydroxy-4',6'-dimethylphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, io 4-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, 4-Phenyl-5-methyl-thiazol-2-oxamsäure, 4-(Pyridyl-(3'))-5-carboxy-thiazol-2-oxamsäure.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt und können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung von 15 Thioharnstoff mit einem entsprechend substituierten Aceto-phenon der Formel III
A-CO-ch3 (III),
in der
20 A die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach Ortele-va-King. Man verfahrt vorteilhaft analog den Angaben in «Chemische Berichte», Band 92, Seiten 35/36 (1959).
Die neuen Verbindungen besitzen hervorragende antiallergische Eigenschaften; sie sind bekannten Antiallergika, 25 wie dem l,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-propan insbesondere dadurch überlegen, dass sie auch bei oraler Gabe wirksam sind.
Ausserdem tritt die Hemmwirkung auf allergische Reaktionen bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein und 30 hält länger an.
Die antiallergische Wirkung wurde an Ratten im sogenannten PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis-Test) gemessen. Hierbei wird die Rattenhaut mittels intradermaler Injektionen verschiedener Verdünnungen (unverdünnt und 35 in Verdünnungen 1 : 3, 1: 9,1: 27 usw.) von Eialbumin-An-tiserum sensibilisiert. Einen Tag später erhalten die Tiere Ei-albumin in Evansblau-Lösung i. v. Durch Messung der Grösse der Blaufärbung wird der PCA-Titer bestimmt. Die zu testenden Verbindungen werden in verschiedenen Kon-40 zentrationen i. v. bzw. p. o. zusammen mit der Evansblau-Lösung gegeben. Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml einer Lösung von 0,25% Evansblau in steriler Salzlösung.
25 bis 30 Minuten nach Gabe des Farbstoffes und der 45 Testsubstanz werden die Tiere getötet und die Blaufärbung der inneren Oberfläche der Haut in mm2 ausgemessen.
Der PCA-Titer ist der reziproke Wert deqenigen Serumverdünnung, bei der eine Blaufärbung mit einem Durchmesser von wenigstens 5 mm gerade noch zu erkennen ist. Die so Reduktion des PCA-Titers ist ein Mass für die Hemmung allergischer Reaktionen, im vorliegenden Fall gegen Eialbumin.
In der folgenden Tabelle ist die orale beziehungsweise intravenöse Wirkung einiger der neuen Verbindungen angege-ss ben:
Verbindung
4-(4'-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsäure 4-(Benzodioxanyl)-thiazol-2-oxamsäure, Äthanolaminsalz 4-(Pyridyl-(4'))-thiazol-2-oxamsäure, Äthanolaminsalz 4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure-äthylester 4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure 4-(Pyridyl-(3'))-thiazol-2-oxamsäure, Äthanolaminsalz 4-Phenyl-5-methyl-thiazol-2-oxamsäure, Äthanolaminsalz 4-(3'-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsäure, Äthanolaminsalz
EDSo mg/kg i.v.
ED5O mg/kg p.o.
0,02
0,34
0,02
0,7
0,05
—
0,12
■—■
0,13
—
0,16
—
0,19
2,04
0,34
1,6
5
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Verbindung
ED50 mg/kg i.v.
eds0 mg/kg p.o.
4-(2',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure 4-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure, Äthanolaminsalz 4-(Pyridyl-(4'))-thiazol-2-oxamsäure-äthylester 4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure-methylester 4-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure-äthylester
0,39 0,4
1,2 1,2 2,1
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher bei der Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselsucht, Ekzemen, atopischen Dermatitiden und anderen allergischen Erkrankungen eingesetzt werden.
Für die Anwendung in der Therapie werden die erfindungsgemässen Wirkstoffe mit pharmazeutischen Hilfsund/oder Trägerstoffen, beispielsweise mit Füllstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln beziehungsweise Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragées, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen oder Aerosole in Frage, wobei ausser den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen usw. zugefügt werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 5-50 mg pro Dosis für parenterale Anwendung und zur Inhalation oder 50-500 mg pro Dosis für die orale Anwendung betragen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
4-(3',4',5'-Tri-methoxyphenyl)-thiazol-2-oxam-säureäthylester
Zu einer Aufschlämmung von 4 g 2-Amino-4-(3',4',5'-tri-methoxyphenyl)-thiazol-hydrojodid in Pyridin werden 2,0 g Äthyloxalylchlorid tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen zur Trockne wird der Rückstand in einer Na-triumbicarbonatlösung aufgenommen und mehrere Male mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen und anschliessend über MgS04 getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 4,45 g = 81% d. Th. vom Fp. 141-144 °C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-4-(3',4',5'-tri-methoxyphenyl)-thiazol-hydrojodid wird folgendermas-sen erhalten: 10 g 3',4',5'-Tri-methoxyacetophenon und 10,1 g Thioharnstoff werden in einem Kunstharzkolben gut 15 vermischt. Zu dieser Mischung werden 24,5 g Jod in kleinen Portionen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf einem Ölbad von 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Methanol zugegeben, danach 400 bis 500 ml Wasser; die feste Masse wird in 20 einem Mörser zerkleinert, die Aufschlämmung filtriert, mit Wasser, etwas Äthylalkohol und Äther gewaschen und dann getrocknet.
Man erhält 14,8 g = 79% der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoff eingesetzt wird.
25
Beispiel 2
4-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäureäthylester Zu einer Lösung aus 3 g 2-Amino-4-(2',5'-dimethoxy-phenyl)-thiazol in trockenem Pyridin werden tropfenweise 30 2 g Oxalsäureäthylesterchlorid in 35 ml trockenem Pyridin zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 2 V2 Std. gerührt und währenddessen das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt.
Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch in Eiswasser 35 gegossen, der sich bildende Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol und n-Hexan/Chloroform erhält man 2,9 g der Titelverbindung vom Fp. 143-144 °C.
40 Beispiel 3
4-(Pyridyl-(2'))-thiazol-2-oxamsäureäthylester Eine Lösung aus 1 g 2-Amino-4-(pyridyl-(2'))-thiazol in 25 ml Diäthyloxalat wird 20 Stunden auf 125 °C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und 45 aus Äthanol und anschliessend aus Hexan/Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 0,5 g = 64% d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 141-144°C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten:
Beispiel R2 = H A Nr.
Rt
Fp. °C
<ö>-
o-@-
°2N -(Oy c2h5
C,H,
C,H,
C,H.
209-211
226-228
249-251
227-229
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
6
R2 = H A R, Fp. °C
Q-©~
ch30.
CELO D
ch3o ch3o o
ch30
'5°-<o>-
°Ch3
>-<oV-
'H-rO
5\
s°-<(0)—
C,HS 207-209
C,H5 209-211
C2Hs 166-169
H 221-223
cH3o_/ny- C2H5 131-133
ch3o C2H5 203-207
H°—— - c2H5 230-233
ch-,0
3\
ch,0-(u>— H >200(Zers.)
H 190-193
C2H, 231-235
H 211-215
vi c2h5oh
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
7
644 370
R, = H A
R.
Fp. C
ho ch,0
j5
h°—(o chjo-
«WqC
h
C,H_
c2H5
c2h,
247-250
164-168
167-170
189-195
ch.
ch.
3\
N
c2h,
210-213
c2h5
c2h,
173-176
204-207
ch.
ch.
\
H
>220 (Zers.)
H0—(O
h
H
H
158-161
(Äthanolaminsalz)
195-197
(Äthanolaminsalz)
177-180
(Äthanolaminsalz)
Nr.
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
8
Rt Fp. °C
;°2c
H >225 (Zers.)
C,HS 139-140
H 179-181
(Äthanolaminsalz)
H 160-162
(Äthanolaminsalz)
ch3ch202c—( ( ) >— C2H5 184-185
ch3ch20„c -<()>— CH3 209-211
CH^CE^C^C n-Butyl 175-177
C,H, 185-187
CH, 170-174
H 186-190
(Äthanolaminsalz)
H 147-150
(Äthanolaminsalz)
9
644 370
Beispiel R2 = H Nr.
Rt
Fp. °C
41
42
43
44
45
46
47
48
49
°2n~"^5)~
ch-
ch ho
.v/n
^CH,
t<g>-
R,
<2>-
-cooh
-ch,
h c2h5
c2h5
h h
h
H
H
h
230-233
(Äthanolaminsalz)
167-170
212-215
215-219
(Äthanolaminsalz)
207-208
(Äthanolaminsalz)
203-206
(Äthanolaminsalz)
167-176
(Äthanolaminsalz)
204-207
(Äthanolaminsalz) 188-190
(Äthanolaminsalz)
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemässen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten
Zusammensetzung:
a) Wirkstoff gemäss der Erfindung Stearinsäure Traubenzucker b) Wirkstoff gemäss der Erfindung Stearinsäure Traubenzucker
0,100 g 0,010 g 1,890 g 2,000 g
0,200 g 0,020 g 1,780 g 2,000 g
55 Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Salben
60 Zusammensetzung: g/100 g Salbe
Wirkstoff gemäss der Erfindung 2,000
Rauchende Salzsäure 0,011
Natriumpyrosulfit 0,050 Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol
65 und Stearylalkohol 20,000
weisse Vaseline 5,000
künstliches Bergamotteöl 0,075
destilliertes Wasser ad 100,000
644 370
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
Inhalationsaerosol Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäss der Erfindung 1,00 Teile
Sojalecithin 0,20 Teile
Treibgasmischung (Frigen 11,12 und 14) ad 100,00 Teile
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Der einzelne Hub wird so bemessen, dass eine Dosis von 5 bis 20 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
10
Ampullen (Injektionslösungen)
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäss der Erfindung 50,0 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teil
5 Dinatriumsalz der Äthylendiamin-
tetraessigsäure 0,5 Gew.-Teile
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausrei-lo chenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 50 mg 15 Wirkstoff.
s

Claims (8)

644 370
1 (i) ,
in der
Rj einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Methyl oder -COOH,
15 A den Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest und R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Alkoxycar-bonyl, Dialkylamino, Carboxamido, Nitro oder Cyano oder einer der Reste R3, R4 und Rs einen Morpholino-, Piperidi-no-, Hydroxypiperidino- oder Phenylrest bedeuten, wobei, falls einer der Reste R3, R4 und R5 Alkoxy, Alkyl oder Halogen bedeutet, mindestens einer der beiden anderen Reste von Wasserstoff verschieden ist und wobei nicht alle drei Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten können, sowie deren Salze und Ester.
2.4-substituierte Thiazol-2-oxamsäuren der Formel I als Verbindungen nach Anspruch 1, worin Rj Wasserstoff oder Äthyl,
R2 Wasserstoff,
A einen Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest und
R3 Wasserstoff oder Hydroxy,
R4 Methyl oder Methoxy und
Rs Methyl, Methoxy oder Dimethylamino bedeuten und einer der beiden Reste R4 und R5 Wasserstoff bedeuten kann, wenn R3 für Hydroxy steht, sowie deren Salze und Ester.
2
PATENTANSPRÜCHE 1.4-substituierte Thiazol-2-oxamsäuren der Formel I
nh - co - coor,
J.
(I).
in der
R! Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff, Methyl oder-COOH,
A den Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest
3
644 370
und R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Alkoxycar-bonyl, Dialkylamino, Carboxamido, Nitro oder Cyano oder einer der Reste R3, R4 und R5 einen Morpholino-, Piperidi-no-, Hydroxypiperidino- oder Phenylrest bedeuten, wobei, falls einer der Reste R3, R4 und R5 Alkoxy, Alkyl oder Halogen bedeutet, mindestens einer der beiden anderen Reste von Wasserstoff verschieden ist und wobei nicht alle drei Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten können, oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 6 neue substituierte Thiazol-2-oxam-säureester der Formel I herstellt, diese verseift und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in ein entsprechendes Salz überführt.
3.4-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure und deren Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
4. 4-(4'-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsäure und deren Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
5.4-Benzodioxanyl-(6')-thiazol-2-oxamsäure und deren Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
. R
r/
und R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Alkoxycar-30 bonyl, Dialkylamino, Carboxamido, Nitro oder Cyano oder einer der Reste R3, R4 und R5 einen Morpholino-, Piperidi-no-, Hydroxypiperidino- oder Phenylrest bedeuten, wobei, falls einer der Reste R3, R4 und R5 Alkoxy, Alkyl oder Halogen bedeutet, mindestens einer der beiden anderen Reste 35 von Wasserstoff verschieden ist und wobei nicht alle drei Reste R3, R4. und R5 Wasserstoff bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminothiazol derFormel II
40
45
(11),
in der R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, 50 mit einem entsprechenden Oxalsäureesterhalogenid oder mit einem entsprechenden Oxalsäuredialkylester umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Thi-azol-2-oxamsäureester derFormel I
nh - co - coor-
10
7. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Thi-azol-2-oxamsäuren der Formel I
60
n /
<Zf
./
nh - co - coor,
(i)
6S in der
R, Wasserstoff,
R2 Wasserstoff, Methyl oder -COOH,
A den Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest
8. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen derFormel I nach Anspruch 1 in Kombination mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
CH588679A 1978-06-27 1979-06-22 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester. CH644370A5 (de)

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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4321372A (en) * 1980-06-16 1982-03-23 Pfizer Inc. Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides
DE3027528A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3027527A1 (de) 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2494272A1 (fr) * 1980-11-19 1982-05-21 Fabre Sa Pierre Derives de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitues en position 4 par un radical thienyle ou furyle, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3135250A1 (de) * 1981-09-05 1983-03-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
EP0137979B1 (de) * 1983-09-01 1988-10-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Diazin-ethenylphenyloxamidsäuren und deren Ester und Salze
US4681884A (en) * 1983-09-01 1987-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
US4788198A (en) * 1983-09-01 1988-11-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
IT1204960B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
IT1204959B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
DE3807232A1 (de) * 1988-03-05 1989-09-14 Bayer Ag Substituierte acrylsaeureester
JPH0667836B2 (ja) * 1989-03-01 1994-08-31 東洋紡績株式会社 アミド系化合物からなる抗アレルギー剤
FR2671552B1 (fr) * 1991-01-15 1993-05-07 Pf Medicament Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle.
US6436966B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1062245B (de) * 1957-10-17 1959-07-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen
FR1526074A (fr) * 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
US3966965A (en) * 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4054666A (en) * 1973-03-23 1977-10-18 American Home Products Corporation Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives
FR2429210A1 (fr) * 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme

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