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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Amino-ss-phenylpropionsäuren der allgemeinen Formel
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und 1\.dioxyphenyl)-propionsäure, des DL-ss-Amino-ss-(3-methoxyphenyl)-propionsäure-äthylesters sowie derDL-ss- -Amino-ss-alkoxyphenylpropionsäuren, deren Ester und Amide der allgemeinen Formel
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worin Ri eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe bedeutet, Pho für 4-Methoxy-oder 4-Äthoxyphenyl steht und R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl bedeutet.
Niederalkoxy ist insbesondere Äthoxy, Propoxy und ganz besonders Methoxy. Halogenatomesind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80.
Niederalkylamino und Diniederalkylamino ist beispielsweise Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino und Diäthylamino.
Ester von Säuren der Formel (I) sind insbesondere solche mit einem Alkohol der Formel RXOH, worin Rx ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters ist, insbesondere solche mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylgruppen entsprechenden niederen Alkanol, z. B. Methanol und Äthanol.
Ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters ist ein solcher, dessen freie Bindung von einem C-Atom ausgeht, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Niedere Reste sind solche, die bis zu 6 C-Atome, im Falle von cyclischen oder cyclisch substituierten Resten bis zu 12 C-Atome, aufweisen.
Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, gerades und verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl und Hexyl, sowie niederes Alkenyl, wie Vinyl, Allyl und Methallyl.
Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste und cycloaliphatische Teile von cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3 bis 7, insbesondere 5 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aliphatische Teile von cycloaliphatisch-aliphatischen und araliphatischenKohlenwasserstoffresten sind insbesondere niedere Alkyle, wie die oben genannten. Beispiele für cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind Cyclopentylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl und Cycloheptylmethyl.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenylniederalkylgruppen, wie Phenyläthyl und Benzyl.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, inDosen von 10 bis 400 mg/kg s. c. oder p. o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden.
Insbesondere zu erwähnen sind die 8-Amino- (3-brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die 8-Amino- 8- - methyl- ss - (3, 4 - dimethoxyphenyl) - propionsäure, das 8- Amino- ss- (3, 4-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid,
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säure, die (+) - ss-Amino- 6- (3- und 4-methoxyphenyl) -propionsäure und die (-) - 6-Amino- 6- (3- und 4-methoxy- phenyl)-propionsäure, die im Tierversuch, z. B. an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner oder oralerVerabreichung inDosen von 10 bis 300 mg/kg, eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man auf eine Säure der allgemeinen Formel
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worin R, Rg, R, R, m und n obige Bedeutung haben und mindestens einer der Reste R Hydroxy ist und weitere Reste R5a für Rs mit obigen Bedeutungen stehen, bzw. einen Ester, ein Amid oder Salz davon ein Diazoalkan bzw. -alken oder einen reaktionsfähigen Ester eines Alkanols bzw. Alkenols oder, falls aus zwei benachbarten HO-Gruppen R5a die Methylendioxygruppe gebildet werden soll, ein reaktionsfähiges Dihalogenmethan in Gegenwart einer Base einwirken lässt.
Diese Reaktionen werden in üblicher Weise durchgeführt. Geeignete reaktionsfähige veresterte Niederalkanole bzw. Niederalkenole sind insbesondere solche, die mit Chlorwasserstoffsäure verestert sind, oder insbesondere mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Schwefelsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie mit einer aliphatischen Sulfonsäure, z.B. Methan- oder Äthansulfonsäure oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure, oder mit einer aromatischen Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder m-oder p-Nitrobenzolsulfonsäure. Insbesondere geeignet sind z. B. Diniederalkylester der Schwefelsäure, wie Dimethylund Diäthylsulfat. Dabei werden, insbesondere bei der Verwendung eines Diazoniederalkans, freie Carboxylgruppen gleichzeitig verestert.
Vorteilhaft setzt man bei obigen Umsetzungen mit einem reaktionsfähig verestertenNiederalkanol oderNiederalkenol ein Kondensationsmittel, insbesondere ein alkalisches Kondensationsmittel, wie ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder-bicarbonat, z. B. Kaliumcarbonat oder-bicarbonat, zu. Ein Diazoniederalkan wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Äthanol oder Benzol, verwendet.
Erhaltene Ester und Amide werden nötigenfalls anschliessend in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Säuren übergeführt. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Erhaltene Ester lassen sich auch in üblicher Weise in Amide überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und nötigenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R und/oder R, Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten R2 bzw. R einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a- Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und
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dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols,säure.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen als Isomerengemische, als Racemate oder bereits als optische Antipoden vorliegen.
Isomerengemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede in an sich bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die Auftrennung von erhaltenen reinen Racematen in die optischen Antipoden kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können, sofern eine Carboxylgruppe vorliegt, in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem a-Phenyläthylamin, a- (l-Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder
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Brucin, sowie, unabhängig davon, ob die Carboxylgruppe frei, verestert oder amidiert ist, auch in Säureaddi- tionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden ; die erhaltenen Gemische von diastereoiso- meren Salzen werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.
B. der Löslichkeit oder der Kri- stallisationsfähigkeit, in die einzelnenSalze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen frei- gesetzt. Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel (I) freisetzen. Geeignete optisch aktive
Metallkomplexe sind z. B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen. Man kann ferner erhaltene Ra- cemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial oder mit Hilfe von Mikroorganismen in die optisch aktiven Antipoden auftrennen.
Gemische von diastereoiso- meren Verbindungen werden in üblicher Weise auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie sol- chen der Löslichkeit oder der Siedepunkte, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirk- samere reine Isomere, insbesondere den wirksameren bzw. weniger toxischen optisch aktiven Antipoden.
Man kann aber auch z. B. aus einer Lösung des Racemats durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven
Basen oder Säuren, wie den oben genannten, den unerwünschten Antipoden der Aminosäure als Salz ausfällen, abtrennen und aus der Mutterlauge den gewünschten Antipoden gewinnen.
Bei den genannten Reaktionen ändert sich die absolute Konfiguration nicht.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z. B. durch Reaktion mit sauren Mitteln ; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen Säuren, Additionssalze mit Basen auch Carboxylate wie Metallsalze, z. B. Alkali-oder Erdalkalimetallsalze, mit Ammoniak oder geeigneten Aminen auch, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Ammoniumsalze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure oder Sulfanilsäure, zur Herstellung von Salzen mit Basen z. B.
Alkalimetall-, wie Natrium-oder Kaliumcarbonate,-hydrogencarbonate oder-hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamino, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus 2 Mol Aminosäure (I) und 1 Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den oben genannten sowie andern Säuren wie sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 3g ss-Amino-8- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-propionsäure-methyl- ester vom Fp. 149 bis 1500 in 50 ml Aceton gibt man 7, 7 g pulverisiertes Kaliumcarbonat und 7, 7 g Methyljodid und erhitzt 12 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2 n-Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die saure, wässerige Phase wird mit 2 n-Natronlauge unter Eiskühlung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid
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haltene Hydrochlorid schmilzt bei 192 bis 1940.
Ausgehend vom entsprechenden Propionsäureamid kann man in analoger Weise B-Amino-B- (3, 4-dimeth- oxyphenyl)-propionsäureamid, Fp. 97 bis 980, erhalten.
Ausgehend von den entsprechenden Propionsäuren kann man in analoger Weise a-Methyl- B- amino- B- (3, 4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid,
Fp. 240 bis 2430,
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ss-Amino-ss- (3-brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 224 bis 225 ,, ss-Amino-ss- (3-methoxy-r-allyloxyphenyl)-propionsäure, Fp. 223 bis 2240, ss-Amino-ss-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 198 bis 1990, ss-Amino-ss-(3-methoxy-4-äthoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 213 bis 214 , @ ss-Amino-ss-(3,4-di-n-propoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 229 bis 230 , ss-Amino-ss-(3,4-diäthoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 240 bis 241 C, ss-Amino-ss-(2,5-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid, Fp.
200 bis 2020 (Zers.), B-Amino-B- (2,3-dimethoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 217 bis 2180 (Zers.), ss-Amino-ss-(3,5-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid, Fp. 217 bis 2200 (Zers.), @ ss-Amino-ss-(3,4,5-rimethoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 214 bis 2150 (Zers.), ss-Amino-ss-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 226 bis 2270 (Zers. ), ss-Amino-ss-methyl-ss-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid, Fp. 226 bis 2280 (Zers. ), ss-Amino-ss-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid, Fp. 198 bis 190 (Zers.) erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Amino-ss-phenylpropionsäuren der allgemeinen Formel
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worin jeder der Reste Rzo Rs und R4'die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Rg Niederalkoxy oder Niederalkenyloxy ist oder zwei Reste Rs zusammen Methylendioxy sind, n, 1, 2 oder 3 ist, R6 Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkyl, Trifluorme-
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- ss- (3, 4-difluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, der DL-α-Methyl- und DL-α
-Äthyl-ss-amino-ss-(3,4-methy-] lendioxyphenyl)-propionsäure, desDL-ss-Amino-0- (3-methoxyphenyl)-propionsaure-äthylesters sowie der DL- & - -Amino-ss-alkoxyphenylpropionsäuren, deren Ester und Amide der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.