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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cis-4a-Phenylisochinolinderivaten der allgemeinen Formel
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und ihren Säureadditionssalzen.
In den DE-OS 2539907, 2542152, 2351599, 2336559, 2524054, 2524053 und 2519741 sowie in der AT-PS Nr. 330179 sind 4a-Phenyldecahydroisochinoline beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I) unterscheiden sich von den vorbekannten Verbindungen unter anderem durch die Doppelbindung in Stellung 5, 6 bzw. 6,7.
R, enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel
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worin R, obige Bedeutung besitzt, R6 eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest RSOO-, wobei R6 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder p-Alkylphenyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet, und R7 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest RSO-, wobei R, obige Bedeutung besitzt, bedeutet, HR6 eliminiert und anschliessend die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin R.
und Rs eine Bindung bilden, von den Verbindungen der Formel (I), worin R 3 und R., eine Bindung bilden, trennt und eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann nach für solche Verfahren üblichen Eliminationsreaktionen durchgeführt werden, z. B. in einem polaren inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid. Geeignete Temperaturen liegen hiebei zwischen 40 und 100 C. Unter diesen Reaktionsbedingungen wird gleichzeitig der Rest R, abgespalten.
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eine Bindung bilden. Das Gemisch kann auf an sich bekannte Weise getrennt werden, z. B. chromatographisch.
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S020-Die -OSO. R 8 -Gruppe in Stellung C 6 des Endproduktes und die Hydroxygruppe in Stellung C6 des Ausgangsproduktes werden im allgemeinen die gleiche Konfiguration besitzen.
Verbindungen der Formel (III) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise reduziert.
Verbindungen der Formel (IV) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
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worin R. eine Gruppe bedeutet, die unter den Bedingungen der Ätherspaltung abgespaltet wird, z. B. die Methylgruppe, auf an sich bekannte Weise alkyliert und aus den erhaltenen Verbindungen R, abspaltet.
Die Ätherspaltung kann nach für die Dealkylierung von Phenylalkyläther bekannten Methoden durchgeführt werden. Zum Beispiel können Lewissäuren wie Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid, oder starke Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet werden. Geeignete Temperaturen liegen hiebei zwischen-20 und +30 C. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel wie Methylenchlorid kann anwesend sein.
Die Ketogruppe im Ausgangsmaterial der Formel (V) wird vor der Alkylierung geschützt. Die Schutzgruppe wird während der Ätherspaltung oder während des Aufbereitungsverfahrens abgespalten. Die Ketogruppe kann in Form eines offenkettigen oder cyclischen Ketals, Thiooxoketals oder Thioketals geschützt werden, wobei die offene Kette oder der cyclische Teil beispielsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche geschützte Formen können auf an sich bekannte Weise
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freigesetzt werden. Findet die Freisetzung unter sauren Bedingungen statt, so erfolgt sie beispielsweise gleichzeitig mit der Dealkylierung mit einer starken Säure.
Verbindungen der Formel (V) können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel
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worin Rg obige Bedeutung hat und RIO für eine Aminoschutzgruppe steht, die Aminoschutzgruppe nach an sich bekannten Methoden abspaltet.
Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden durch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Rio obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
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worin R, obige Bedeutung hat, und Y Lithium oder MgHal bedeutet, wobei Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines Kupfersalzes, bei Temperaturen von-60 bis 0 C, umsetzt.
Die Reaktion kann nach einer für eine kupferinduzierte 1, 4-Addition an einem a, ss -unge- sättigten Keton bekannten Methode durchgeführt werden. Das verwendete Kupfersalz ist beispielsweise Kupfer (I) Jodid. Vorzugsweise ist bei der Reaktion Hydrochinon anwesend. Die Reaktion findet üblicherweise bei Temperaturen von-43 bis 0 C statt. Die Reaktion findet üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, statt.
Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben wurde, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Formen können auf an sich bekannte Weise, wie fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze hergestellt werden. Nach einer üblichen Methode können Verbindungen der Formel (VII) über den Weg ihrer diastereomeren Salze mit (+) oder (-)-Weinsäure aufgetrennt werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können, wie oben angeführt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form als Base oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureaddi- tionssalze herstellen oder umgekehrt. Geeignete Säuren für die Salzbildung sind Fumarsäure und Weinsäure. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften,
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auf Grund derer sie zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden können. Überdies besitzen sie auch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind auf Grund dieser Wirkung als Antidepressiva, Tranquilizer und Schlafmittel geeignet.
Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
Im folgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Sofern nicht anders angegeben, liegen alle erhaltenen Verbindungen in racemischer Form vor.
Beispiel : 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-isochinolin und
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Die organische Phase wird durch Eindampfen konzentriert und an Kieselgel mit Aceton/Triäthylamin (99 : 1) chromatographiert, wobei zuerst 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl-ci , 9-
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isochinolin, Fp. : 1590 (aus- 2-methyl-cis-isochinolin kann wie folgt hergestellt werden :
a) 2-Benzoyloctahydro-4a. - ( 3-methoxyphenyl) -cis-6 (2H) -isochinolinon
Ein Gemisch von 600 ml absolutem Tetrahydrofuran, 112, 2 g 3-Bromanisol und 661 mg
Hydrochinon wird unter Stickstoff bei-650 mit 278 ml 2, 2 N Butyllithiumlösung versetzt,
30 min bei -500 gehalten, mit 57, 13 g Kupfer (I) Jodid versetzt, 60 min bei -430 gerührt, mit 51, 06 g (+) -1, 3, 4, 7, 8, 8a-Hexahydro-2-methyl-6 (2H) -isochinolin vermischt, während
2 h auf 00 aufgewärmt und während 16 h bei 0 ausreagieren gelassen.
Nach Versetzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit 1, 2 l Wasser und 79, 28 g Ammoniumsulfat wird das Produkt mit Toluol extrahiert, der erhaltene ölige Eindampfrückstand an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert und anschliessend aus Methanol kristallisiert. Man erhält farblose Kristalle von 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -cis-6 (2H) -iso- chinolinon, Fp. : 78 . b)Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6(2H)-isochinolinon
36, 35 g 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon, 100 ml Butanol,
33, 1 ml zirka 37%ige wässerige Salzsäure und 66, 9 ml Wasser werden vermischt und
40 h unter Rückfluss gekocht.
Die saure Reaktionslösung wird mit Hexan extrahiert, mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylen- chloridphasen eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als zähes Öl, das als Hydrogen-
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: 130 .25, 93 g Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon werden mit 100 ml Benzol,
11, 2 ml Äthylenglykol und 8, 1 ml Methansulfonsäure vermischt und 3 h unter Wasser- abscheidung gekocht. Nach Basischstellen mit wässerigem Ammoniak wird mit Methylenchlo- rid extrahiert und eingedampft. Dies ergibt Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-iso- chinolinonketal.
Das Ketal wird anschliessend zur Titelverbindung alkyliert, indem man es in 50 ml absolutem Methanol und 13, 91 ml Triäthylamin löst, bei 00 mit 7, 46 ml Methyl- jodid versetzt und 1 h bei 22 ausreagieren lässt. d)Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis-6(2H)-isochinolinon
Eine Lösung von 28 g Octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-6(2H)-isochinolinonäthy- lenketal in 200 ml Methylenchlorid wird bei-50 unter Stickstoff mit einer Lösung von
28, 44 ml Bortribromid in 100 ml Methylenchlorid versetzt, 30 min bei 0"gerührt, bei - 400 mit 50 ml absolutem Methanol versetzt, die Reaktionslösung eingedampft, der Rück- stand in 150 ml Dioxan und 200 ml Wasser gelöst, 1 h bei 400 gerührt, zwischen wässe- rigem Ammoniak und Methylenchlorid verteilt,
die organischen Phasen an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenohlorid/Methanol/konz. wässerigem Ammoniak (95/4, 5/0, 5) chroma-
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tographiert und die beim Eindampfen erhaltene Titelverbindung aus 2-Propanol kristalli- siert. Fp. : 1750. e J (4aRS. 6RS, BaRS J-Decahydro-6-hydroxy-4a - (3-hydroxyphenylJ -2-methyl-cis-isochinolin-p-toluoJ : - sulfonat
25, 94 g Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-6 (2H) -isochinolinon werden in
200 ml Methanol suspendiert, bei 00 unter Rühren mit 5, 68 g Natriumborhydrid versetzt und 26 h bei 22 ausreagieren gelassen.
Nach Zufügen von 50 ml Aceton bei 00, 39, 6 g
Ammoniumsulfat und 200 ml Wasser wird die Reaktionslösung mit einem Gemisch Methylen- chlorid/Äthanol (80/20) extrahiert, die organische Phase eingedampft und der Rück- stand nach Vermischen mit 19, 02 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 200 ml Äthanol bei
00 kristallisiert. Man erhält so das kristalline p-Toluolsulfonat des unpolareren (4aRS, 6SR, 8aRS)-Epimeren der Titelverbindung. Fp. : 2530.
Das polarere Epimere der Titelverbindung lässt sich aus dem Mutterlaugenrückstand gewin- nen, indem dieser zwischen wässerigem Ammoniak und Methylenchlorid/Äthanol (80/20) verteilt und an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol/konz. wässerigem
Ammoniak (80/18/2) chromatographiert wird.
Man erhält so das polarere (4aRS, 6RS, 8aRS)-Epi- mere als farbloses, amorphes Pulver, welches sich bei zirka 1100 verflüssigt. f) (4aRS, 6SR, 8aRS)-Decahydro-8-tosyloxy-(3-tosyloxyphenyl)-2-methyl-cis-isochinolin
4,336gunpolares (4aRS,6RS,8aRS)-Decahydro-6-hydroxy-4a-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis- - isochinolin-p-toluolsulfonat, 10 ml absolutes Pyridin und 4, 29 g p-Toluolsulfonylchlorid werden unter Stickstoff bei 0'vermischt und 16 h bei 220 gerührt. Anschliessend werden
20 ml Toluol und 20 ml 2 N wässerige Natriumcarbonatlösung zugefügt, 15 min bei 220 weitergerührt, mit Toluol nachextrahiert und die organischen Phasen, welche die Titel- verbindung enthalten, eingedampft.