Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stickstoffsubstituierten Alkylestern substituierter Hydroxamsäuren, deren Säuresalzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
Es wurde gefunden, dass stickstoffsubstituierte Alkylester substituierter Hydroxamsäuren und insbe sondere substituierte Aminoalkyiester von diarylsubstituierten Acetohydroxamsäuren wertvolle Medikamente, insbesondere krampflösende und anticholinergische Mittel darstellen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren dar zur Herstellung von Hydroxamsäureestern der allgemeinen Formel
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oder ihren Säureadditionssalzen in der R ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, Rt ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Alk einen Athylen-, 1,3-Propylen- oder 1,2-Propylenrest und R2 den Dimethylamino-, Diäthylamino- oder den N-Methyl2-piperidylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxamsäuren der allgemeinen Formel
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in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel Hal-Alk- in der Hal Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Ester isoliert.
Im erfindungsgemässen Verfahren verwendbare Acetohydroxamsäuren sind z. 3. Diphenylacetohydroxamsäure und a-Hydroxy-diphenyl-acetohydroxam- säure.
Beispiele für disubstituierte Aminoalkylhalogenide sind Dimethyl-2-chloräthyl-amin, Dlmethyl-2-bromät- hyl-amin, Diäthyl-2-chloräthyl-amin, Diäthyl-2-brom äthyl-amin, Dimethyl-3 -chlorpropyl-amin, Di äthyl- 3 -chlorpropyl-amin, Dimethyl-2-chlorisopropyl-amin und Diäthyl-2-chlorisopropyl-amin.
Wie bereits ausgeführt, umfasst das erfindungsgemässe Verfahren die Umsetzung von diphenyisubsti- tuierten Acetohydroxamsäuren mit entsprechend substituierten Aminoalkylhalogeniden in Gegenwart eines alkalischen Reagens. In bevorzugter Ausführungsform wird die genannte Acetohydroxamsäure mit der alkalischen Substanz behandelt, vorzugsweise unter Verwendung stöchiometrischer Mengen an Säure und Alkali, wobei z. 3. das Alkali-oder Erdalkalisalz der substituierten Hydroxamsäure gebildet wird. Dann wird das substituierte Aminoalkylhalogenid zugesetzt und die Reaktion eingeleitet. Zweckmässigerweise setzt man die Aminoalkylhalogenide in Form ihrer Salze mit Halogenwasserstoffsäuren zu, da diese beständiger und in der Regel weniger toxisch sind als die Halogenide selbst.
Arbeitet man auf diese Weise, so muss genügend weiteres Alkali vorhanden sein, um das zur Umsetzung mit der Acetohydroxamsäure benötigte freie Aminoalkylhalogenid freizusetzen. Die Reaktion kann ferner in Gegenwart von Wasser oder einem Alkohol, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol oder dergleichen vorgenommen werden.
An Alkalien eignen sich Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumäthylat und dergleichen.
Man kann äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwenden, oder, falls erwünscht, einen Über schuss an substituiertem Aminoalkylhalogenid zusetzen. Die Reaktion verläuft bereits bei Raumtemperatur, jedoch können auch erhöhte Temperaturen zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit angewendet wenden. Zum Beispiel kann die Reaktion beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen werden, wobei zur Vermeidung von Lösungsmittelverlusten am Rückfluss gekocht wird. Nach beendeter Reaktion wird das Produkt in üblicher Weise isoliert, wobei man bei der Abtrennung und Reinigung von den sauren und basischen Eigenschaften der vorliegenden Materialien Gebrauch macht.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten Mineralsäure oder organischen Säure wie z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und dergleichen. Quaternäre Ammoniumverbindungen können ebenfalls leicht erhalten werden durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylhalogenid, -sulfat, -toluolsulfonat oder dergleichen in geeignetem Lösungsmittel. Sowohl die Säureadditionssalze wie auch die quaternären Verbindungen können zur Herstellung von Pharmazeutika verwendet werden und in Tabletten oder Kapseln für orale Verabreichung oder Lösungen für parenterale Verabreichung eingearbeitet werden.
Es folgen einige Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare diphenylsubstituierter Hydroxamsäureester: Diphenylacetohydroxamsäure-2-dimethylamino-äthyl ester, Diphenylacetohydroxamsäure-2-diäthylamino-äthyl ester, Diphenylacetohydroxamsäure-2-diäthylamino-äthyl ester-methobromid, Diphenylacetohydroxamsäure-2-diäthylamino-äthyl ester-methjodid, Diphenylacetohydroxamsäure-2-dimethylamino-propyl ester, Diphenylacetohydroxamsäure-3 -dimethylamino-propyl ester, Diphenylacetohydroxamsäure-3-diäthylamino-propyl ester, a-Hydroxy-diphenyl-acetohydroxamsäure-2-dimethyl- amino-äthylester, a-Hydroxydiphenyl-acetohydroxamsäure-2-diäthylami neäthylester, a-Hydroxydiphenyl-acetohydroxamsäure-2iäthylami no-äthylester-methobromid,
a-Hydroxydiphlenyl-acetohydroxamsäure-3-dimethyl- amino propylester und Diphenylacetohydroxamsäure-2-(N'-methyl-2'-pip eri- dyl-äthylester.
Beispiel 1
45,5 g (0,2 Mol) Diphenylacetohydroxamsäure wurden 250 g einer 10 0/obigen wässrigen Kaliumhydroxydlösung (0,45 Mol KOH) zugesetzt, wobei teilweise Kristallisation des Kaliumsalzes eintrat. Dann wurde eine Lösung von 43 g (0,25 Mol) 2-Chlor-äthyl-diäthylamin-hydrochlorid in 80 g Wasser langsam unter ständigem Rühren im Verlauf von etwa 2 Stunden bei Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen etwa 25 und 30 zugegeben; (die verwendete Menge an Kaliumhydroxyd war ausreichend, um die Hydroxamsäure unter Bildung des Kaliumsalzes zu neutralisieren und das 2-Chloräthyl-daäthylamin aus seinem Salz freizusetzen). Es schied sich ein gummiartiger Feststoff ab, der beim Stehen kristallisierte.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der nasse Filterkuchen wurde in 130 g 10 0/obiger Schwefelsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde filtriert, wobai wenig ungelöstes Material, welches die nicht umgesetzte Diphenylacetohydroxamsäure enthielt, entfernt wurde. Dann wurde genügend Kaliumcarbonat zugesetzt, um den pH-Wert des Gemischs auf etwa 9-10 zu erhöhen. Der sich dabei bildende Niederschlag wurde mit 250 ml Isopropylacetat bei erhöhter Temperatur von etwa 70 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf etwa 0-5" abgekühlt.
Der sich dabei bildende kristalline Niederschlag wurde mit reichlichen Mengen frischem Isopropylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 47,4 g rohen Diphenylacetohydroxamsäure2-diäthylaminoäthylester erhielt Der kristalline Niederschlag wurde aus weiterem Isopropylacetat umkristallisiert, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 96,8 bis 98,6" erhielt. Die freie Base wurde dann in ihr Hydrochlorid überführt durch Behandlung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in isopropylalkoholischer Lösung und anschliessende Zugabe von Äther. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 154-155 .
Beispiel 2
6,4 g Diphenyl-aceto-hydroxamsäure-2-diäthylami- no-äthylester wurden in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 25 ml Äthyläther gelöst und mit 12g Methyljodid versetzt. Die Umsetzung verlief bei Raumtemperatur unter allmählicher Abscheidung eines Öles, das anschliessend kristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei man das Methojodid vom Schmelzpunkt 163-165,8" erhielt. Das Methobromid wird auf analoge Weise hergestellt unter Verwendung von Methylbromid, es schmilzt bei 184-185, 5 .
Beispiel 3
In diesem Beispiel wurden 11, 5 g (0,05 Mol) Diphenylacetohydroxamsäure 60 g einer 10 0/eigen wässrigen Kaliumhydroxydlösung (0,11 Mol KOH) bei einer Temperatur von etwa 50 zugesetzt, worauf 9,1 g (0,06 Mol) Dimethyl-2-chloräthylmamin-hydrochlorid in 25 g Wasser zugesetzt wurden. Die Zugabe der letzteren Verbindung erfolgte im Verlauf von 2 Stunden bei Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 25-300. Das Rohprodukt wurde in 10 obiger Schwefelsäure gelöst und nicht umgesetzte Hydroxamsäure wurde durch Filtration entfernt. Die saure Lösung wurde dann mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von etwa 9-10 gebracht, und die dabei ausfallenden Feststoffe wurde in Isopropylacetat aufgenommen.
Die Isopropylacetatschicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und mit 80 ml 5 0/obiger wässriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Der pH-Wert des wässrigen Extrakts wurde mit verdünnter Schwefelsäure wieder auf etwa 9-10 eingestellt und das resultierende Produkt, das sich in Form eines kristallinen Feststoffs ab schi ed, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; es bestand aus Diphenylacetohydroxamsäure -2-dimethylamino- äthyl- ester. Letztere Verbindung wurde sodann mittels wasserfreiem Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol-Ather in das Hydrochlorid überführt. Letzteres bildete farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 161,4-162,40.
Beispiel 4
6,5 g wasserfreies Natriummethylat wurden einem Gemisch aus 11,5 g Diphenylacetohydroxamsäure und 9,5 g Dimethyl-3 -chlorpropyl-amin-hydrochlorid, in 100 ml Methylalkohol gelöst, zugesetzt. Dann wurde das Gemisch etwa 56 Stunden lang am Rückfluss gekocht (65 ). Bei der Umsetzung entstandenes Natriumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Danach wurde der Rückstand mit 100 g 10 0/obiger wässriger Schwefelsäure behandelt und ungelöstes Material, das nicht umgesetzte Hydroxamsäure enthielt, wurde abfiltriert. Durch Zusatz von Kaliumcarbonat wurde der pH-Wert auf etwa 9-10 gebracht, wobei sich das Produkt aus der Lösung abschied und mit 50 ml Isopropylacetat extrahiert wurde.
Die Isopropylacetatlösung, die sich von der wässrigen Schicht absetzte, wurde ihrerseits mit 60 g 5 0/oiger wässriger Natriumhydroxydlösung extrahiert und der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde wiederum auf etwa 9-10 eingestellt, und zwar durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure. Der resultierende Niederschlag wurde in 50 mol Isopropylacetat aufgenommen, dann wurde zur Trockne eingedampft; die dabei erhaltenen Kristalle bestanden aus Diphenylacetohydroxamsäure 3-dimethylamino-propylester. Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde aus einer Lösung in Isopropylalko hoi-Äther bei Zusatz von wasserfreiem Chlorwasserstoff erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 160-161".
Beispiel 5 6,5 g wasserfreies Natriummethylat wurden einer Lösung zugesetzt, die 11,5 g Diphenylacetohydroxamsäure und 9,5 g Dimethyl-2-chlorpropyl-amin-hydro- chlorid, in 100 mg Methylalkohol gelöst, enthielt. Das Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur etwa 75 Stunden lang gerührt. Dabei entstandenes Natriumchlorid wurde abfiltriert, anschliessend wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ging in 100 g 10 0/oiger Schwefelsäure vollständig in Lösung.
Nach Zusatz von genügend Kaliumcarbonat zur Einstellung des pH-Werts der Lösung auf etwa 9-10 schied sic ein Siederschlag ab, dc in 200 ml Toluol von etwa 65" aufgenommen wurde. Die Toluollösung wurde mit 80 g 5 0/obiger wässriger Natronlauge extrahiert; der pH-Wert des wässrigen Extrakts wurde wieder auf etwa 9-10 eingestellt durch Zusatz von Kaliumbicarbonat, was die Abscheidung eines viskosen öligen Materials verursachte. Dieses ölige Material wurde in 150 ml Isopropylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde und man 9,5 g Rückstand erhielt.
Dieser Rückstand aus Diphenylacetohydroxams äure-2-dimethyl ami- nopropylester wurde in Isopropylalkohol-Sither. mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt, wobei 8,7 g Kristalle vom Schmelzpunkt 126-134 erhalten wurden. Diese Substanz wurde zweimal aus Isopropylace tat-Ather umkristallisiert, wobei man kristallines Diphenylacetohydroxamsäure-2-dimethylaminopropylesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 156-1580 erhielt.
Beispiel 6
12,2 g cc-Hydroxy-cphenylacetohydroxamsäure wurden in 50 g 10 O/oiger wässriger Kaliumhydroxydlösung gelöst; dabei trat teilweise Kristallisation des Kaliumsalzes bei Raumtemperatur ein. Diesem Gemisch wurde eine Lösung von 11, 8 g Diäthyl-2-chloräthylamin-hydrochlorid in 200 mol Wasser langsam bei Raumtemperatur im Verlauf von 1 Stunde zugesetzt.
Dabei schied sich allmählich ein Öl von der wässrigen Schicht ab. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann mit etwa 10 g 50 0/obiger Schwefelsäure angesäuert, wobei eine klare Lösung entstand.
Der pH-Wert wurde sodann durch Zusatz von Kaliumcarbonat auf etwa 9-10 eingestellt. Die dabei freigesetzte Base wurde mit 150 ml Isopropylacetat bei etwa 500 extrahiert. Die Isopropylacetatlösung wurde sodann ihrerseits zweimal rnit 50 ml 5 0/obiger wässriger Kallumhydroxydlösung extrahiert, worauf der pH-Wert des wässrigen Extrakts wieder auf etwa 9-10 eingestellt wurde, und zwar durch Zusatz von Kaliumbicarbonat.
Das sich aus der Lösung abscheidende Produkt wurde in etwa 100 ml Toluol von etwa 500 aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei etwa 40-50 zur Trockne eingedampft, wobei man etwa 9,5 g rohen a-Hydroxy-diphenylacetohydroxam- säure-2Ziäthylaminoäthylester erhielt. Die freie Base wurde in isopropylalkoholischer Lösung unter Zusatz von wasserfreiem Chlorwasserstoff in ihr Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid fiel nach Zusatz von Äther und Kühlen der Lösung in kristalliner Form aus.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol-Ather erhielt man das reine Hydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 154,6-155,6".
Beispiel 7
Das Methobromid des a-Hydroxy-diphenylacetohy droxamsäure-2-diäthylaminoäthylesters wurde nach den Vorschriften des Beispiels 2 hergestellt; es schmolz bei 160-1610.