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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Amino-ss-phenylpropionsäuren der allgemeinen Formel
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und 1\.dioxyphenyl)-propionsäure, des DL-ss-Amino-ss-(3-methoxyphenyl)-propionsäure-äthylesters sowie derDL-ss- -Amino-ss-alkoxyphenylpropionsäuren, deren Ester und Amide der allgemeinen Formel
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worin Ri eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe bedeutet, Pho für 4-Methoxy-oder 4-Äthoxyphenyl steht und R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl bedeutet.
Niederalkoxy ist insbesondere Äthoxy, Propoxy und ganz besonders Methoxy. Halogenatomesind vor allem solche mit einem Molekulargewicht bis zu 80.
Niederalkylamino und Diniederalkylamino ist beispielsweise Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino und Diäthylamino.
Ester von Säuren der Formel (I) sind insbesondere solche mit einem Alkohol der Formel RXOH, worin Rx ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters ist, insbesondere solche mit einem niederen Alkanol, wie einem den unten genannten niederen Alkylgruppen entsprechenden niederen Alkanol, z. B. Methanol und Äthanol.
Ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters ist ein solcher, dessen freie Bindung von einem C-Atom ausgeht, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Niedere Reste sind solche, die bis zu 6 C-Atome, im Falle von cyclischen oder cyclisch substituierten Resten bis zu 12 C-Atome, aufweisen.
Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, gerades und verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl und Hexyl, sowie niederes Alkenyl, wie Vinyl, Allyl und Methallyl.
Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste und cycloaliphatische Teile von cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Reste mit 3 bis 7, insbesondere 5 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aliphatische Teile von cycloaliphatisch-aliphatischen und araliphatischenKohlenwasserstoffresten sind insbesondere niedere Alkyle, wie die oben genannten. Beispiele für cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind Cyclopentylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl und Cycloheptylmethyl.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenylniederalkylgruppen, wie Phenyläthyl und Benzyl.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
So zeigen sie insbesondere antihypertensive Effekte, wie sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, inDosen von 10 bis 400 mg/kg s. c. oder p. o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können somit in erster Linie als Antihypertensiva verwendet werden.
Insbesondere zu erwähnen sind die 8-Amino- (3-brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure, die 8-Amino- 8- - methyl- ss - (3, 4 - dimethoxyphenyl) - propionsäure, das 8- Amino- ss- (3, 4-dimethoxyphenyl)-propionsäureamid,
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säure, die (+) - ss-Amino- 6- (3- und 4-methoxyphenyl) -propionsäure und die (-) - 6-Amino- 6- (3- und 4-methoxy- phenyl)-propionsäure, die im Tierversuch, z. B. an der renal hypertonischen Ratte und am renal hypertonischen Hund, bei subcutaner oder oralerVerabreichung inDosen von 10 bis 300 mg/kg, eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung zeigen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man auf eine Säure der allgemeinen Formel
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worin R, Rg, R, R, m und n obige Bedeutung haben und mindestens einer der Reste R Hydroxy ist und weitere Reste R5a für Rs mit obigen Bedeutungen stehen, bzw. einen Ester, ein Amid oder Salz davon ein Diazoalkan bzw. -alken oder einen reaktionsfähigen Ester eines Alkanols bzw. Alkenols oder, falls aus zwei benachbarten HO-Gruppen R5a die Methylendioxygruppe gebildet werden soll, ein reaktionsfähiges Dihalogenmethan in Gegenwart einer Base einwirken lässt.
Diese Reaktionen werden in üblicher Weise durchgeführt. Geeignete reaktionsfähige veresterte Niederalkanole bzw. Niederalkenole sind insbesondere solche, die mit Chlorwasserstoffsäure verestert sind, oder insbesondere mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Schwefelsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie mit einer aliphatischen Sulfonsäure, z.B. Methan- oder Äthansulfonsäure oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure, oder mit einer aromatischen Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder m-oder p-Nitrobenzolsulfonsäure. Insbesondere geeignet sind z. B. Diniederalkylester der Schwefelsäure, wie Dimethylund Diäthylsulfat. Dabei werden, insbesondere bei der Verwendung eines Diazoniederalkans, freie Carboxylgruppen gleichzeitig verestert.
Vorteilhaft setzt man bei obigen Umsetzungen mit einem reaktionsfähig verestertenNiederalkanol oderNiederalkenol ein Kondensationsmittel, insbesondere ein alkalisches Kondensationsmittel, wie ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder-bicarbonat, z. B. Kaliumcarbonat oder-bicarbonat, zu. Ein Diazoniederalkan wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Äthanol oder Benzol, verwendet.
Erhaltene Ester und Amide werden nötigenfalls anschliessend in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Säuren übergeführt. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Erhaltene Ester lassen sich auch in üblicher Weise in Amide überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und nötigenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R und/oder R, Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten R2 bzw. R einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a- Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und
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dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols,säure.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen als Isomerengemische, als Racemate oder bereits als optische Antipoden vorliegen.
Isomerengemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede in an sich bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die Auftrennung von erhaltenen reinen Racematen in die optischen Antipoden kann in an sich bekannter Weise vor sich gehen. Erhaltene Racemate können, sofern eine Carboxylgruppe vorliegt, in Salze mit optisch aktiven Basen wie optisch aktivem a-Phenyläthylamin, a- (l-Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder
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Brucin, sowie, unabhängig davon, ob die Carboxylgruppe frei, verestert oder amidiert ist, auch in Säureaddi- tionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren übergeführt werden ; die erhaltenen Gemische von diastereoiso- meren Salzen werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z.
B. der Löslichkeit oder der Kri- stallisationsfähigkeit, in die einzelnenSalze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen frei- gesetzt. Ferner kann man ein erhaltenes Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein erhaltenes Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und die Verbindung der Formel (I) freisetzen. Geeignete optisch aktive
Metallkomplexe sind z. B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen. Man kann ferner erhaltene Ra- cemate auch durch fraktioniertes Kristallisieren, gegebenenfalls aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial oder mit Hilfe von Mikroorganismen in die optisch aktiven Antipoden auftrennen.
Gemische von diastereoiso- meren Verbindungen werden in üblicher Weise auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede, wie sol- chen der Löslichkeit oder der Siedepunkte, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, in die reinen isomeren Verbindungen aufgetrennt. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirk- samere reine Isomere, insbesondere den wirksameren bzw. weniger toxischen optisch aktiven Antipoden.
Man kann aber auch z. B. aus einer Lösung des Racemats durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven
Basen oder Säuren, wie den oben genannten, den unerwünschten Antipoden der Aminosäure als Salz ausfällen, abtrennen und aus der Mutterlauge den gewünschten Antipoden gewinnen.
Bei den genannten Reaktionen ändert sich die absolute Konfiguration nicht.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z. B. durch Reaktion mit sauren Mitteln ; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Anderseits können erhaltene freie Verbindungen mit anorganischen Säuren, Additionssalze mit Basen auch Carboxylate wie Metallsalze, z. B. Alkali-oder Erdalkalimetallsalze, mit Ammoniak oder geeigneten Aminen auch, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Ammoniumsalze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure oder Sulfanilsäure, zur Herstellung von Salzen mit Basen z. B.
Alkalimetall-, wie Natrium-oder Kaliumcarbonate,-hydrogencarbonate oder-hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamino, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus 2 Mol Aminosäure (I) und 1 Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den oben genannten sowie andern Säuren wie sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 3g ss-Amino-8- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-propionsäure-methyl- ester vom Fp. 149 bis 1500 in 50 ml Aceton gibt man 7, 7 g pulverisiertes Kaliumcarbonat und 7, 7 g Methyljodid und erhitzt 12 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2 n-Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die saure, wässerige Phase wird mit 2 n-Natronlauge unter Eiskühlung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid
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haltene Hydrochlorid schmilzt bei 192 bis 1940.
Ausgehend vom entsprechenden Propionsäureamid kann man in analoger Weise B-Amino-B- (3, 4-dimeth- oxyphenyl)-propionsäureamid, Fp. 97 bis 980, erhalten.
Ausgehend von den entsprechenden Propionsäuren kann man in analoger Weise a-Methyl- B- amino- B- (3, 4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid,
Fp. 240 bis 2430,
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ss-Amino-ss- (3-brom-4-methoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 224 bis 225 ,, ss-Amino-ss- (3-methoxy-r-allyloxyphenyl)-propionsäure, Fp. 223 bis 2240, ss-Amino-ss-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 198 bis 1990, ss-Amino-ss-(3-methoxy-4-äthoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 213 bis 214 , @ ss-Amino-ss-(3,4-di-n-propoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 229 bis 230 , ss-Amino-ss-(3,4-diäthoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 240 bis 241 C, ss-Amino-ss-(2,5-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid, Fp.
200 bis 2020 (Zers.), B-Amino-B- (2,3-dimethoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 217 bis 2180 (Zers.), ss-Amino-ss-(3,5-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid, Fp. 217 bis 2200 (Zers.), @ ss-Amino-ss-(3,4,5-rimethoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 214 bis 2150 (Zers.), ss-Amino-ss-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, Fp. 226 bis 2270 (Zers. ), ss-Amino-ss-methyl-ss-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid, Fp. 226 bis 2280 (Zers. ), ss-Amino-ss-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-hydrochlorid, Fp. 198 bis 190 (Zers.) erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Amino-ss-phenylpropionsäuren der allgemeinen Formel
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worin jeder der Reste Rzo Rs und R4'die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Rg Niederalkoxy oder Niederalkenyloxy ist oder zwei Reste Rs zusammen Methylendioxy sind, n, 1, 2 oder 3 ist, R6 Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Niederalkyl, Trifluorme-
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- ss- (3, 4-difluor-4-methoxyphenyl)-propionsäure, der DL-α-Methyl- und DL-α
-Äthyl-ss-amino-ss-(3,4-methy-] lendioxyphenyl)-propionsäure, desDL-ss-Amino-0- (3-methoxyphenyl)-propionsaure-äthylesters sowie der DL- & - -Amino-ss-alkoxyphenylpropionsäuren, deren Ester und Amide der allgemeinen Formel
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The invention relates to a process for the preparation of new ß-amino-ß-phenylpropionic acids of the general formula
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and 1 \ .dioxyphenyl) propionic acid, of DL-ss-amino-ss- (3-methoxyphenyl) -propionic acid ethyl ester and of DL-ss- -amino-ss-alkoxyphenylpropionic acids, their esters and amides of the general formula
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in which Ri is an optionally esterified or amidated carboxyl group, Pho is 4-methoxy- or 4-ethoxyphenyl and R is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl.
Lower alkoxy is especially ethoxy, propoxy and very especially methoxy. Halogen atoms are primarily those with a molecular weight up to 80.
Lower alkylamino and di-lower alkylamino are, for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino and diethylamino.
Esters of acids of the formula (I) are in particular those with an alcohol of the formula RXOH in which Rx is a hydrocarbon radical of aliphatic character, in particular those with a lower alkanol, such as a lower alkanol corresponding to the lower alkyl groups mentioned below, e.g. B. methanol and ethanol.
A hydrocarbon radical of aliphatic character is one whose free bond originates from a carbon atom that is not a member of an aromatic system. Lower radicals are those which have up to 6 carbon atoms, in the case of cyclic or cyclically substituted radicals up to 12 carbon atoms.
Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character are aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic hydrocarbon radicals.
Aliphatic hydrocarbon radicals are, for example, lower alkyl such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl, straight and branched butyl, pentyl and hexyl bonded in any position, and lower alkenyl such as vinyl, allyl and methallyl.
Cycloaliphatic hydrocarbon radicals and cycloaliphatic parts of cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radicals are, for example, optionally lower-alkylated radicals with 3 to 7, in particular 5 to 7 ring members, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Aliphatic parts of cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic hydrocarbon radicals are in particular lower alkyls such as those mentioned above. Examples of cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radicals are cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylethyl and cycloheptylmethyl.
Araliphatic hydrocarbon radicals are, in particular, phenyl lower alkyl groups, such as phenylethyl and benzyl.
The compounds obtained according to the invention have valuable pharmacological properties.
In particular, they show antihypertensive effects, as shown in animal experiments, e.g. On renal hypertensive rats and dogs, in doses of 10 to 400 mg / kg s. c. or p. o. shows. The new compounds can thus be used primarily as antihypertensive drugs.
In particular, the 8-amino- (3-bromo-4-methoxyphenyl) -propionic acid, the 8-amino- 8- - methyl- ss - (3, 4 - dimethoxyphenyl) - propionic acid, the 8-amino- ss- (3, 4-dimethoxyphenyl) propionic acid amide,
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acid, the (+) - ss-amino- 6- (3- and 4-methoxyphenyl) -propionic acid and the (-) - 6-amino- 6- (3- and 4-methoxyphenyl) -propionic acid, which im Animal experiment, e.g. In the renal hypertensive rat and in the renal hypertensive dog, when administered subcutaneously or orally in doses of 10 to 300 mg / kg, show an excellent antihypertensive effect.
According to the invention, the new compounds are obtained by using an acid of the general formula
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where R, Rg, R, R, m and n have the above meaning and at least one of the radicals R is hydroxy and further radicals R5a stand for Rs with the above meanings, or an ester, an amide or salt thereof, a diazoalkane or alkene or a reactive ester of an alkanol or alkenol or, if the methylenedioxy group is to be formed from two adjacent HO groups R5a, a reactive dihalomethane can act in the presence of a base.
These reactions are carried out in the usual way. Suitable reactive esterified lower alkanols or lower alkenols are in particular those which are esterified with hydrochloric acid, or in particular with hydrobromic or hydroiodic acid, or with sulfuric acid, or with an organic sulfonic acid, such as an aliphatic sulfonic acid, e.g. Methane or ethanesulphonic acid or 2-hydroxyethanesulphonic acid, or with an aromatic sulphonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid or m- or p-nitrobenzenesulfonic acid. Particularly suitable are, for. B. Di-lower alkyl esters of sulfuric acid, such as dimethyl and diethyl sulfate. Free carboxyl groups are esterified at the same time, especially when using a diazo lower alkane.
Advantageously, in the above reactions with a reactively esterified lower alkanol or lower alkenol, a condensing agent, in particular an alkaline condensing agent, such as an alkali or alkaline earth carbonate or bicarbonate, e.g. B. potassium carbonate or bicarbonate, too. A diazo lower alkane is preferably used in a suitable solvent such as ether, ethanol or benzene.
Esters and amides obtained are then, if necessary, in the usual manner, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B. the above, converted into free acids. If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Esters obtained can also be converted into amides in the usual way, e.g. B. by reacting with ammonia or amines containing at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and, if necessary, dehydrating the ammonium salt formed as an intermediate.
In addition, in compounds obtained in which R and / or R are hydrogen atoms, substituents R2 or R can be introduced. For example, a corresponding compound, especially an ester or an amide, can be converted into the α-metal salt, e.g. B. by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, hydride or phenyl or butyllithium, and
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this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol, acid.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the compounds obtained according to the invention can be present as isomer mixtures, as racemates or even as optical antipodes.
Mixtures of isomers can be separated into the pure racemates in a manner known per se on the basis of the physico-chemical differences, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization.
The pure racemates obtained can be separated into the optical antipodes in a manner known per se. If a carboxyl group is present, the resulting racemates can be converted into salts with optically active bases such as optically active α-phenylethylamine, α- (l-naphthyl) ethylamine, quinine, cinchonidine or
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Brucine and, regardless of whether the carboxyl group is free, esterified or amidated, can also be converted into acid addition salts with suitable optically active acids; the resulting mixtures of diastereoisomeric salts are determined on the basis of physico-chemical differences, e.g.
B. the solubility or crystallizability, separated into the individual salts and the optically active antipodes released from the salts. Furthermore, a racemate obtained in salt form can be reacted with an optically active metal complex salt or a racemate obtained in free form with an optically active metal complex hydroxide and the less soluble product can be separated off and the compound of the formula (I) can be released. Suitable optically active
Metal complexes are e.g. B. optically active cobalt nitrate complex compounds. The racemates obtained can also be separated into the optically active antipodes by fractional crystallization, optionally from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin-layer chromatography, on an optically active carrier material or with the aid of microorganisms.
Mixtures of diastereoisomeric compounds are usually used on the basis of their physico-chemical differences, such as solubility or boiling points, e.g. B. by fractional crystallization or distillation, separated into the pure isomeric compounds. The pharmacologically more effective pure isomer is advantageously isolated, in particular the more effective or less toxic optically active antipode.
But you can also z. B. from a solution of the racemate by reaction with suitable optically active
Bases or acids, such as those mentioned above, precipitate the undesired antipode of the amino acid as a salt, separate them and obtain the desired antipode from the mother liquor.
The absolute configuration does not change in the reactions mentioned.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention.
Salts can be converted into the free compounds in a manner known per se, acid addition salts z. B. by reaction with a basic agent, salts with bases e.g. B. by reaction with acidic agents; These exchange reactions can also be carried out in ion exchangers (in solid form on columns or in liquid form by countercurrent distribution).
On the other hand, obtained free compounds with inorganic acids, addition salts with bases and carboxylates such as metal salts, eg. B. alkali or alkaline earth metal salts, with ammonia or suitable amines also, preferably non-toxic, pharmaceutically acceptable ammonium salts. For the preparation of acid addition salts, it is possible in particular to use hydrohalic acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfanesulfonic acid, naphthanesulfinic acid, naphthanesulfonic acid, naphthanesulfonic acid, sulfanic acid, naphthanesulfonic acid, naphthanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthanesulfonic acid, sulfanic acid, naphylsulfonic acid, naphthanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthanesulfonate Production of salts with bases z. B.
Alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, e.g. B. lower alkylamino, such as trimethylamine or triethylamine, can be used. Aluminum salts, e.g. B. salts of 2 moles of amino acid (I) and 1 mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, odorlessness and the low gastrointestinal disturbances.
Salts such as B. Acid addition salts with the above and other acids such as acidic nitro compounds can also be used for cleaning purposes by separating salts from reaction mixtures and obtaining the free compound from them. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds or salts are to be understood, meaningfully or appropriately, also the corresponding salts or free compounds.
The invention is described in more detail in the following examples; Temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: To a solution of 3 g of β-amino-8- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester of melting point 149 to 1500 in 50 ml of acetone are added 7.7 g of powdered potassium carbonate and 7, 7 g of methyl iodide and heated under reflux for 12 h. After cooling, the reaction mixture is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is mixed with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The acidic, aqueous phase is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution with ice cooling and with methylene chloride
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retained hydrochloride melts at 192 by 1940.
Starting from the corresponding propionic acid amide, B-amino-B- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionic acid amide, melting point 97 to 980, can be obtained in an analogous manner.
Starting from the corresponding propionic acids, a-methyl-B-amino-B- (3, 4-dimethoxyphenyl) propionic acid hydrochloride can be used in an analogous manner,
Mp. 240 to 2430,
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ß-Amino-ss- (3-bromo-4-methoxyphenyl) -propionic acid, m.p. 224-225, ss-amino-ss- (3-methoxy-r-allyloxyphenyl) -propionic acid, m.p. 223-2240, ss -Amino-ss- (3-methyl-4-methoxyphenyl) -propionic acid, m.p. 198 to 1990, ss-amino-ss- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) -propionic acid, m.p. 213 to 214, @ ss- Amino-ss- (3,4-di-n-propoxyphenyl) propionic acid, m.p. 229-230, ss-amino-ss- (3,4-diethoxyphenyl) propionic acid, m.p. 240 to 241 C, s-amino -ss- (2,5-dimethoxyphenyl) propionic acid hydrochloride, m.p.
200 to 2020 (decomp.), B-amino-B- (2,3-dimethoxyphenyl) propionic acid, m.p. 217 to 2180 (decomp.), Ss-amino-ß- (3,5-dimethoxyphenyl) propionic acid- hydrochloride, m.p. 217 to 2200 (dec.), @ ss-amino-ss- (3,4,5-rimethoxyphenyl) propionic acid, m.p. 214 to 2150 (dec.), ss-amino-ss- (2, 4-dimethoxyphenyl) propionic acid, m.p. 226 to 2270 (dec.), Ss-amino-ss-methyl-ss- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionic acid hydrochloride, m.p. 226 to 2280 (dec.) , ss-amino-ss-methyl-ss- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid hydrochloride, m.p. 198 to 190 (decomp.).
PATENT CLAIMS:
Process for the preparation of new ß-amino-ß-phenylpropionic acids of the general formula
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where each of the radicals Rzo, Rs and R4 ', which can be identical or different, is hydrogen or lower alkyl, Rg is lower alkoxy or lower alkenyloxy or two radicals Rs together are methylenedioxy, n, 1, 2 or 3, R6 is hydrogen, amino, lower alkylamino, Di-lower alkylamino, nitro, lower alkyl, trifluorom
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- ss- (3, 4-difluoro-4-methoxyphenyl) propionic acid, the DL-? -methyl- and DL-?
-Ethyl-ss-amino-ss- (3,4-methy-] lendioxyphenyl) -propionic acid, desDL-ss-amino-0- (3-methoxyphenyl) -propionic acid-ethyl ester as well as the DL- & - -amino-ss- alkoxyphenylpropionic acids, their esters and amides of the general formula
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