DE3105397A1

DE3105397A1 - Verfahren zur herstellung von 7-(d(-)-(alpha)-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-desacetoxycephalosporansaeure

Info

Publication number: DE3105397A1
Application number: DE19813105397
Authority: DE
Inventors: Asunción Esteve Bianchini; Antonio Luis Palomo Barcelona Coll; José Diago Granollers Meseguer; Esteve Sans Barcelona Pitarch
Original assignee: Gema SA
Current assignee: Sandoz Industrial Products SA
Priority date: 1980-02-20
Filing date: 1981-02-14
Publication date: 1981-12-24
Also published as: NL8100862A; IT1136565B; GB2070009A; JPS56135490A; FR2476090A1; FR2476090B1; ES8102578A1; US4336376A; ES488783A0; IT8119831A0

Description

- /- if

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahnen zun Herstellung von 7- ( D( - )-cx£-Amino-p-hyd r ο χ y phenyl acetamido )-desacetoxycephalosporansäure der Formel

die als p-Hydroxycephalexin oder Cephadroxyl bekannt und für die Human- und Tiermedizin von Bedeutung ist, nach Anspruch 1 und den speziellen Ausführungsformen gemäß Anspruch 2 bis 5.

Die Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxycephalexin können hinsichtlich der verwendeten Acylierungsmittel in folgende Klassen unterteilt werden:

a) Verwendung eines gemischten Anhydrids, das durch Umsetzung eines Salzes von D(-)-2-p-Hydroxyphenylglycin mit vorzugsweise als Enamin blockierter Aminogruppe mit einem Acylchlorid oder mit einem Alkylchlorformiat erhalten wird, vgl. US-Patentschrift 3 985 741.

b) Verwendung von D(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid. Hier liegt die Schwierigkeit in der

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Isolierung dieser aktivierten Form der Säure, die mit herkömmlichen Verfahren nicht erhältlich ist, vgl. die US-Patentschriften 3 925 418 und 3 980 637.

Allgemein ausgedrückt wird die Lösung der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure durch Bildung basischer Salze in wäßrigen Medien erreicht. Eine weitere angewandte Technik ist die Silylierung, die mit verschiedenen Silylierungsmitteln durchgeführt werden kann und zu binären Systemen aus monosilylierter und disilylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure führt.

Es wurde nun ein neuartiges Verfahren für die Herstellung von p-Hydroxycephalexin entwickelt, dessen wichtigste Merkmale die folgenden sind:

1) Selektive Silylierung der Phenolgruppe im (D(-)-2-p-Hydroxyphenylglycin mit als Enamin blockierter Aminogruppe wie in der spanischen Patentschrift 459 494 angegeben. Für diese Silylierung hat sich Trimethylsilyl-2-oxazolidinon der Formel

CH₃

0 N

— Si— CH₃

das in der spanischen Patentschrift 411 867 beschrieben ist, als am zweckmäßigsten erwiesen.

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Die Blockierung der Phenolgruppe hemmt Konkurrenzreaktionen, an denen die -OH-Gruppe zwangsläufig beteiligt wäre, und zwar sowohl während der Bildung des gemischten Anhydrids als auch in der späteren Acylierungsstufe. Durch die Silylierung wird nicht nur die Ausbeute sondern auch die Qualität des Endproduktes verbessert.

2) Die Umsetzung eines Salzes von D(-)-p-Trimethylsiloxyphenylglycin mit als Enamingruppe blockierter Aminogruppe mit einem Acylchlorid oder Alkylchlorformiat zu dem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel

CH,

CH. -SiO ³ I

CH₃

in der R. die Gruppen -OCH„CH„, -OCHU, eine Phenylgruppe oder C.-C -Alkylgruppen bedeutet und R„ die Ethyl- oder Methylgruppe ist.

3) Die Silylierung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit Trimethylsilyl-2-oxazolidinon. 25

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ij ^r (pi

(D o^—^-P^CH3

COOH

(IV)

coosi r__ra;

CH 3

^~Ü —Si — CH.

C CH₃

(II)

CH.

CH₃-Si-HN CH^

4) Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit einer Lösung von silylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in einem wasserfreien Medium, worauf nach der Entfernung der blockierenden Gruppen und Ausfällung p-Hydroxycephalexin (Cephadroxyl) erhalten wird.

Die Bedeutung der Durchführung aller Umsetzungsstufen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel liegt darin, daß eine Aufspaltung des ß-Lactamrings, die in wäßrigen Medien und vor allem unter basischen Bedingungen begünstigt wird, vgl. "Cephalosporins and Penicillins", E.H. Flynn, Academic Press Inc., New York, 1972, Seite 105 ff., verhindert wird. Die herausragenden Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens sind:

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a) Die Verwendung des gemischten Anhydrids der Formel

III mit durch die Trimethylsilylgruppe selektiv geschützter Phenolgruppe,.wodurch Konkurrenzreaktionen verhindert werden und die begünstigte Bildung des gemischten Anhydrids aus Löslichkeitsgründen.

b) Die Anwendung strikt wasserfreier Medien, die eine Aufspaltung des ß-Lactamringes und Konkurrenzreaktionen unterdrücken.

Alle zusammen bewirken, daß das p-Hydroxycephalexin in ausgezeichneter Ausbeute und Qualität erhalten wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich schematisch wie folgt darstellen:

CH3

J (")

OR,,

(VI)

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I / ³

boOSi 1_CH,

(IV)
silyliert

CH-j— SiO

(V)

Entfernung der

blockierenden

Gruppen

Fällung

COOH

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In dem vorstehenden Formelschema haben R. und R_? die oben angegebene Bedeutung und R„ ist Wasserstoff oder eine Trimethylsilylgruppe.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7(D(- ) -cn^-Am ino-p-hydr oxy phenyl ac et ami do )-des acetoxy cephalosporansäure

3,2 ml (2,082 cM) Trimethylsilyl-2-oxazolidinon wurden zu einer Suspension von 6,31 g (2,082 cM) des Kaliumsalzes von D(-)-p-Hydroxy-N-(1-methoxycarbonyl-2-propenyl)-o£- aminophenylessigsäure in 50 ml Acetonitril gegeben. Man erhielt eine Suspension, die 40 Minuten gerührt wurde. Sie wurde auf -20 C gekühlt und mit 2,64 ml (2,134 cM) Pivaloylchlorid versetzt. Es wurde eine sofortige Verflüssigung unter Bildung einer cremefarbenen Suspension beobachtet, die 30 Minuten bei -10°C gerührt wurde.

Aus 3,6 g (1,69 cM) y-Aminodesacetoxycephalosporansäure, 50 ml Acetonitril und 11,3 ml (7,38 cM) Trimethylsilyl-2-oxazolidinon wurde unter 10 Minuten langem Erhitzen unter Rückfluß eine Lösung hergestellt. Die erhaltene ockerfarbene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und innerhalb von 30 Minuten über die obige, auf -15°C

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- y- 44.

gekühlte Suspension gegeben. Man erhielt eine cremefarbene Suspension, die zwei Stunden bei -10 C gerührt wurde.

Anschließend wurden 25 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten bei 0 bis -5 C gerührt. Dann wurde durch Filterhilfe filtriert, um nicht umgesetztes KCl und y-Aminodesacetoxycephalosporansäure zu entfernen. Die Filterhilfe wurde mit Acetonitril gewaschen und die Filtrate wurden auf 0 C gekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Die okerfarbene Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und 20 Minuten bei pH und 0 bis 5 C gerührt. Durch Zugabe von Triethylamin bei Raumtemperatur wurde der pH-Wert auf 5,5 erhöht. Man erhielt eine Suspension, die 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurde filtriert, mit 40 ml Acetonitril gewaschen und getrocknet, worauf man p-Hydroxycephalexin erhielt.

Be ispie 1 2

Man arbeitete nach dem Verfahren des Beispiels 1, ersetzte jedoch das Pivaloylchlorid durch 2,48 m] (2,134 cM) Benzoy!chlor j d.

Beispiel 3
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch mit 6,602 g (2,082 cM) des Kaliumsalzes von D(-)-p-Hydroxy-

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N-(i-ethoxycarbonyl-2-propenyl)-o^-aminophenylessigsäure anstelle des entsprechenden 1-Methoxycarbonylderivates.

Beispiel 4

Man arbeitete wie in Beispiel 1, ersetzte aber das Pivaloylchlorid durch 2,03 ml (2,134 cM) Ethylchlorformiat.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch wurde die y-Aminodesacetoxycephalosporansäure wie folgt gelöst. 6,46 ml (4,225 cM) Trimethylsilyl-2-oxazolidinon wurden zu einer Suspension von 3,6 g (1,69 cM) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in 50 ml Acetonitril gegeben, worauf 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde.

Beispiel 6

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß man das Pivaloylchlorid durch 1,65 ml (2,134 cM) MethyIchlorformiat ersetzte.

Scha:kö

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Claims

PATENTANWÄLTE BFSELERETRASSE4 D 200O HAMBURG 82 EUROPtAN PATENT ATTORNEYS DR. J -D. FRHR von UEXKULL DR ULRICH GRAF STOLBERG DIPL-ING JÜRGEN SUCHANTKE DIPL. ING. ARNULF HUBER DR. ALLARD von KAMEKE DR. KARL-HEINZ SCHULMEYER GEMA S.A. Balmes 348 Barcelona/Spanien (Prio: 20. Febr. 1980, ES 488 783 - 17415) Februar 1981 Verfahren zur Herstellung von 7-(D(-)-Q£-Amino-phydroxyphenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 7-(D(-)- o^-Amino-phydroxyphenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure der Formel

COOH

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der D(-)-p-Hydroxy-N-(1-alkoxycarbonyl-2-propenyl)-OC-aminophenylessigsäure mit der äquivalenten Menge Trimethylsilyl-2-

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oxazolidinon umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CH.

in der R„ die Methyl- oder Ethylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

O Il

c-

-Cl

in der R. die Methoxy- oder Ethoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine C -C_q-Alkylgruppe ist, das erhaltene gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel

CH.

in der R. und R_? die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Lösung umsetzt, die durch Silylierung von

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T-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit Trimethylsilyl-2-oxazolidinon in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel erhalten wurde, die blockierenden Gruppen entfernt und dann die gebildete 7-(D(-)-o£-Amino-phydroxypheny!acetamido)-desacetoxycephaloporansäure ausfällt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionskomponente R -COCl ein Acylchlorid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß das Acylchlorid Pivaloylchlorid oder Benzoylchlorid ist.
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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionskomponente R -COCl ein Alkylchlorformiat ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylchlorformiat Ethylchlorformiat oder Methylchlorformiat ist.

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