DE3105397A1 - Verfahren zur herstellung von 7-(d(-)-(alpha)-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-desacetoxycephalosporansaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-(d(-)-(alpha)-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-desacetoxycephalosporansaeureInfo
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Description
- /- if
Die Erfindung betrifft ein Verfahnen zun Herstellung von 7- ( D( - )-cx£-Amino-p-hyd r ο χ y phenyl acetamido )-desacetoxycephalosporansäure
der Formel
die als p-Hydroxycephalexin oder Cephadroxyl bekannt und für die Human- und Tiermedizin von Bedeutung ist,
nach Anspruch 1 und den speziellen Ausführungsformen gemäß Anspruch 2 bis 5.
Die Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxycephalexin können hinsichtlich der verwendeten Acylierungsmittel
in folgende Klassen unterteilt werden:
a) Verwendung eines gemischten Anhydrids, das durch Umsetzung eines Salzes von D(-)-2-p-Hydroxyphenylglycin
mit vorzugsweise als Enamin blockierter Aminogruppe mit einem Acylchlorid oder mit einem Alkylchlorformiat
erhalten wird, vgl. US-Patentschrift 3 985 741.
b) Verwendung von D(-)-2-p-Hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid.
Hier liegt die Schwierigkeit in der
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3105387
Isolierung dieser aktivierten Form der Säure, die
mit herkömmlichen Verfahren nicht erhältlich ist, vgl. die US-Patentschriften 3 925 418 und 3 980 637.
Allgemein ausgedrückt wird die Lösung der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
durch Bildung basischer Salze in wäßrigen Medien erreicht. Eine weitere angewandte
Technik ist die Silylierung, die mit verschiedenen Silylierungsmitteln
durchgeführt werden kann und zu binären Systemen aus monosilylierter und disilylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
führt.
Es wurde nun ein neuartiges Verfahren für die Herstellung von p-Hydroxycephalexin entwickelt, dessen wichtigste
Merkmale die folgenden sind:
1) Selektive Silylierung der Phenolgruppe im (D(-)-2-p-Hydroxyphenylglycin
mit als Enamin blockierter Aminogruppe wie in der spanischen Patentschrift 459 494 angegeben.
Für diese Silylierung hat sich Trimethylsilyl-2-oxazolidinon
der Formel
CH3
0 N
— Si— CH3
das in der spanischen Patentschrift 411 867 beschrieben
ist, als am zweckmäßigsten erwiesen.
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Die Blockierung der Phenolgruppe hemmt Konkurrenzreaktionen,
an denen die -OH-Gruppe zwangsläufig beteiligt wäre, und zwar sowohl während der Bildung des gemischten
Anhydrids als auch in der späteren Acylierungsstufe. Durch die Silylierung wird nicht nur die Ausbeute sondern
auch die Qualität des Endproduktes verbessert.
2) Die Umsetzung eines Salzes von D(-)-p-Trimethylsiloxyphenylglycin
mit als Enamingruppe blockierter Aminogruppe mit einem Acylchlorid oder Alkylchlorformiat zu dem
gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel
CH,
CH. -SiO 3 I
CH3
in der R. die Gruppen -OCH„CH„, -OCHU, eine Phenylgruppe
oder C.-C -Alkylgruppen bedeutet und R„ die Ethyl- oder
Methylgruppe ist.
3) Die Silylierung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
mit Trimethylsilyl-2-oxazolidinon.
25
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ij ^r (pi
(D o^—^-PCH3
COOH
(IV)
coosi r_ra;
CH 3
^~Ü —Si — CH.
C CH3
(II)
CH.
CH3-Si-HN CH^
4) Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit einer Lösung von silylierter 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
in einem wasserfreien Medium, worauf nach der Entfernung der blockierenden Gruppen und Ausfällung
p-Hydroxycephalexin (Cephadroxyl) erhalten wird.
Die Bedeutung der Durchführung aller Umsetzungsstufen
in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel liegt darin, daß eine Aufspaltung des ß-Lactamrings, die in
wäßrigen Medien und vor allem unter basischen Bedingungen begünstigt wird, vgl. "Cephalosporins and Penicillins",
E.H. Flynn, Academic Press Inc., New York, 1972, Seite
105 ff., verhindert wird. Die herausragenden Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens sind:
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a) Die Verwendung des gemischten Anhydrids der Formel
III mit durch die Trimethylsilylgruppe selektiv geschützter
Phenolgruppe,.wodurch Konkurrenzreaktionen verhindert
werden und die begünstigte Bildung des gemischten Anhydrids aus Löslichkeitsgründen.
b) Die Anwendung strikt wasserfreier Medien, die eine Aufspaltung des ß-Lactamringes und Konkurrenzreaktionen
unterdrücken.
Alle zusammen bewirken, daß das p-Hydroxycephalexin in ausgezeichneter Ausbeute und Qualität erhalten wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich schematisch
wie folgt darstellen:
CH3
CH3
J (")
OR,,
(VI)
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I / 3
boOSi 1_CH,
(IV)
silyliert
silyliert
CH-j— SiO
(V)
Entfernung der
blockierenden
Gruppen
Fällung
COOH
130052/0.8 76
In dem vorstehenden Formelschema haben R. und R? die
oben angegebene Bedeutung und R„ ist Wasserstoff oder
eine Trimethylsilylgruppe.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
7(D(- ) -cn^-Am ino-p-hydr oxy phenyl ac et ami do )-des acetoxy cephalosporansäure
3,2 ml (2,082 cM) Trimethylsilyl-2-oxazolidinon wurden
zu einer Suspension von 6,31 g (2,082 cM) des Kaliumsalzes von D(-)-p-Hydroxy-N-(1-methoxycarbonyl-2-propenyl)-o£-
aminophenylessigsäure in 50 ml Acetonitril gegeben. Man erhielt eine Suspension, die 40 Minuten gerührt
wurde. Sie wurde auf -20 C gekühlt und mit 2,64 ml (2,134 cM) Pivaloylchlorid versetzt. Es wurde eine sofortige
Verflüssigung unter Bildung einer cremefarbenen
Suspension beobachtet, die 30 Minuten bei -10°C gerührt wurde.
Aus 3,6 g (1,69 cM) y-Aminodesacetoxycephalosporansäure,
50 ml Acetonitril und 11,3 ml (7,38 cM) Trimethylsilyl-2-oxazolidinon
wurde unter 10 Minuten langem Erhitzen unter Rückfluß eine Lösung hergestellt. Die erhaltene
ockerfarbene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und innerhalb von 30 Minuten über die obige, auf -15°C
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- y- 44.
gekühlte Suspension gegeben. Man erhielt eine cremefarbene Suspension, die zwei Stunden bei -10 C gerührt wurde.
Anschließend wurden 25 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten bei 0 bis -5 C gerührt. Dann
wurde durch Filterhilfe filtriert, um nicht umgesetztes KCl und y-Aminodesacetoxycephalosporansäure zu entfernen.
Die Filterhilfe wurde mit Acetonitril gewaschen und die Filtrate wurden auf 0 C gekühlt und mit 25 ml Wasser
versetzt. Die okerfarbene Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und 20 Minuten bei pH
und 0 bis 5 C gerührt. Durch Zugabe von Triethylamin bei Raumtemperatur wurde der pH-Wert auf 5,5 erhöht.
Man erhielt eine Suspension, die 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurde filtriert, mit
40 ml Acetonitril gewaschen und getrocknet, worauf man p-Hydroxycephalexin erhielt.
Be ispie 1 2
Man arbeitete nach dem Verfahren des Beispiels 1, ersetzte jedoch das Pivaloylchlorid durch 2,48 m] (2,134 cM)
Benzoy!chlor j d.
Beispiel 3
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch mit 6,602 g (2,082 cM) des Kaliumsalzes von D(-)-p-Hydroxy-
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch mit 6,602 g (2,082 cM) des Kaliumsalzes von D(-)-p-Hydroxy-
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N-(i-ethoxycarbonyl-2-propenyl)-o^-aminophenylessigsäure
anstelle des entsprechenden 1-Methoxycarbonylderivates.
Man arbeitete wie in Beispiel 1, ersetzte aber das Pivaloylchlorid
durch 2,03 ml (2,134 cM) Ethylchlorformiat.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch wurde die y-Aminodesacetoxycephalosporansäure wie folgt
gelöst. 6,46 ml (4,225 cM) Trimethylsilyl-2-oxazolidinon
wurden zu einer Suspension von 3,6 g (1,69 cM) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
in 50 ml Acetonitril gegeben, worauf 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß man das Pivaloylchlorid durch 1,65 ml
(2,134 cM) MethyIchlorformiat ersetzte.
Scha:kö
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Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 7-(D(-)- o^-Amino-phydroxyphenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
der Formel
COOH
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der D(-)-p-Hydroxy-N-(1-alkoxycarbonyl-2-propenyl)-OC-aminophenylessigsäure
mit der äquivalenten Menge Trimethylsilyl-2-
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oxazolidinon umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
CH.
in der R„ die Methyl- oder Ethylgruppe ist, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt
O Il
c-
-Cl
in der R. die Methoxy- oder Ethoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine C -Cq-Alkylgruppe ist, das erhaltene
gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel
CH.
in der R. und R? die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Lösung umsetzt, die durch Silylierung von
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T-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit Trimethylsilyl-2-oxazolidinon
in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel erhalten wurde, die blockierenden Gruppen
entfernt und dann die gebildete 7-(D(-)-o£-Amino-phydroxypheny!acetamido)-desacetoxycephaloporansäure
ausfällt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionskomponente R -COCl ein Acylchlorid
ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das Acylchlorid Pivaloylchlorid oder Benzoylchlorid ist.
15
15
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionskomponente R -COCl ein Alkylchlorformiat
ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylchlorformiat Ethylchlorformiat oder
Methylchlorformiat ist.
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