DE1925230B2 - Verfahren zur herstellung des antibiotikums streptozotocin - Google Patents
Verfahren zur herstellung des antibiotikums streptozotocinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung >o
des Antibiotikums Streptozotocin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1.) D-Glucosamin bei etwa -5 bis
etwa 25°C mit N-Methylisocyanat zu N-(Methyicarbamoyl)-D-glucosamin umsetzt und (2.) das erhaltene
N-(Methylcarbamoyl)-D-glucosamin mit einer wäßrigen Lösung von salpetriger Säure nitrosiert.
Streptozotocin ist in der US-PS 30 27 300 beschrieben und stellt in der Veterinärmedizin ein wichtiges
Mittel dar, da es gegen Pasteurella niultocida und Salmonella pullorum wirksam ist. jo
Ursprünglich wurde das wichtige Antibiotikum Streptozotocin durch Fermentation unter Verwendung
des Mikroorganismus Streptomyces achromogenes hergestellt. Das Fermentationsverfahren sowie auch die
Isolierung zur Herstellung von Streptozotocin sind in ü den Beispielen 1 bis 4 der US-PS 30 27 300 beschrieben.
Anschließend wurde von R. R. H e r r, H. K. J a h η k e und A. D. A r g ο u d e I i s in J. Am. Chem. Soc, Bd. 89
(1967), S. 4808 die Struktur von Streptozotocin sowie auch dessen chemische Totalsynthese beschrieben. Bei
dieser chemischen Synthese von Streptozotocin wurde Tetra-O-acetylglucosamin-hydrochlorid mit Methylisocyanat
zu einer Verbindung der Formel CIbHj4NiOi1I
umgesetzt, die einen Schmelzpunkt von 142 bis 144°C sowie [ίφ'->- 18° (cO,9, 95% Äthanol) aufwies. Durch
Behandlung dieser Verbindung mit Nitrosylchlorid in Pyridin erhielt man Tetraacetylstreptozotocin, und die
Ammonolyse dieser Verbindung ergab Streptozotocin. Dieses bekannte Verfahren war also ziemlich umständlich,
und die Gesamtausbeute an Streptozotocin betrug nur 4%. Wegen der geringen Ausbeute an Streptozotocin
und der vielen erforderlichen Verfahrensstufen war das bekannte chemische Verfahren im Vergleich zum
Fermentationsverfahren zur Herstellung von Streptozotocin wirtschaftlich ungeeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine verbesserte chemische Synthese zur Herstellung von Streptozotocin
und stellt augenblicklich das bevorzugte Verfahren zur Streptozotocin-Herstellung dar. Zur Durchführung
dieses Verfahrens benötigt man zwei chemische Stufen, und die Streptozotocinausbeute beträgt etwa 55 bis
70%, bezogen auf D-Glucosamin.
Die erste Stufe der Herstellung von Streptozotocin umfaßt die Umsetzung von D-Glucosamin mit N-Methylisocyanat,
wobei N-(Methylcarbamoyl)-D-glucosamin entsteht. Die zweite Stufe umfaßt die Umsetzung
von N-(Methylcarbamoyl)-D-glucosa;:nin mit einer wäßrigen Lösung von salpetriger Säure zur Herstellung von
Streptozotocin. Das Verfahren kann folgendermaßen erläutert werden:
HO
CH,
N-N=O
O=C
NH
OH
HO
(I)
(H) CH2OH
(111)
Durch Umsetzung von D-Glucosamin der Formel I mit N-Methylisocyanat bei etwa —5°C während 30
Minuten erhält man N-(Methylcarbamoyl)-D-glucosamin der Formel II. Die Reaktion kann auch länger als
30 Minuten ausgeführt werden, ohne das gewünschte Produkt zu beeinträchtigen. Durch Verlängerung der bo
Reaktionsdauer auf langer als 30 Minuten werden jedoch keine Vorteile erzielt.
Eine vorteilhafte Reaktionstemperatur liegt in den Grenzen von etwa -5 bis etwa 25CC. Bei einer
Reaktionstemperatur unterhalb -7°C kann das Reak- ei
tionsgemisch gefrieren, und dadurch wäre die Reaktion weniger wirksam. Mit steigender Reaktionstemperatur
von -5 bis +250C nimmt die Reaktionsdauer ab. Um die Beendigung der Reaktion sicherzustellen, sollte die
Reaktionsdauer bei +250C wie bei -5°C etwa 30 Minuten betragen.
Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren kann ein beliebiges D-Glucosaminsalz, z. B.
D-Glucosamin-hydrochlorid, verwendet werden. Dieses Salz muß jedoch zuerst in die freie D-Glucosaminbase
umgewandelt werden. Man kann diese Umwandlung nach der Methode von R. B r e u e r, Chem. Ber., Bd. 31
(1898), S. 2193 ausführen, oder auch dadurch, daß man eine wäßrige Lösung von D-Glucosamin-hydrochlorid
durch ein anionisches Austauscherharz in der Hydroxylform laufen läßt.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
besteht in der Umsetzung von N-(Methylcarbamoyl)-D-glucosamin der Formel Il mit einer wäßrigen Lösung
von salpetriger Säure zu Streptozotocin der Formel III. Beispielsweise wird diese Stufe ausgeführt, indem man
N-(Methylcarbamoyl)-D-glucosamin der Formel Il etwa 30 Minuten lang bei -5°C mit Natriumnitrit und
verdünnter Schwefelsäure umsetzt, wobei Streptozotocin (III) erhalten wird.
Streptozotocin der Formel III kann aus dem vorstehenden Reaktionsgemisch, in dem die salpetrige 1«
Säure in situ gebildet wurde, isoliert werden, indem man zuerst Methanol hinzufügt, um Natriumsulfat auszufällen,
das Natriumsulfat durch Filtration entfernt, die zurückbleibende Lösung zu einem trockenen Rückstand
konzentriert und dann den trockenen Rückstand mit Methanol behandelt, um Kristalle von Streptozotocin
(III) zu bilden.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch ausgeführt werden, indem man N-(Methylcarbamoyl)-D-glucosamin
(II) mit einer wäßrigen Lösung von salpetriger Säure umsetzt, die z. B. hergestellt wurde, indem man in Wasser bei 0°C 10
Minuten lang Distickstofflrioxid einleitet. Diese Nitrosierungsmethode
ist insbesondere vorteilhaft für die Ausführung der Reaktion in großtechnischem Maßstab,
da die Isolierung von Streptozotocin (III) aus dem Reaktionsgemisch in diesem Fall verhältnismäßig leicht
ausgeführt werden kann. Zur Isolierung wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und anschließend
der trockene Rückstand mit Methanol jo behandelt, um Kristalle von Streptozotocin (III) zu
bilden.
Die Reaktionstemperatur und die Rcaklionsdauer der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
können in gleicher Weise wie die Reaktionstemperatur y, und die Reaktionsdauer der ersten Stufe des Verfahrens
geändert werden. Die Reaktionstemperatur kann also etwa —5 bis etwa 250C betragen, wobei die
Reaktionsdauer mit steigender Reaktionstemperatur geringer wird.
Um die Reaktionsdauer für die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens festzustellen, wurde der
folgende Vorversuch durchgeführt: Eine Lösung von 179 mg D-Glucosamin (1,0 mMol) in 0,80 ml Wasser und
0,50 ml Diäthyläther wurde auf -5°C abgekühlt, 60 mg frisch destilliertes N-Methylisocyanat (62A, 1,05 mMol)
wurden schnell hinzugefügt, während die Lösung bei — 5°C gerührt wurde. Aliquote Mengen von je 100 λ
wurden nach 15, 30 und 45 Minuten entfernt und lyophilisiert. Nach 60 Minuten Reaktionsdauer wurde
der Rest des Reaktionsgemisches lyophilisiert. Durch Gaschromatographie der aliquoten Mengen nach
üblicher Silylierung (wobei 10 mg der Testprobe, 1,0 ml trockenes Pyridin, 0,2 ml Hexamethyldisilazan und
0,1 ml Trimethylsilylchlorid 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur geschüttelt wurden — vgl. C. C. S w e e 1 e y,
R. B e η 11 e y, M. M a k i t a und W. W. W e 11 s, J. Am.
Chem. Soc, Bd. 85 (1963), S. 2497 - wurde festgestellt, daß D-Glucosamin nach 30 Minuten vollständig
aufgebraucht war und der Umsetzungsgrad zu der w)
Verbindung der Formel Il 93% betrug.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Synthese von Streptozotocin (111)
Synthese von Streptozotocin (111)
Eine Lösung von 3,58 g D-Glucosamin (20 mMol) in 16,0 ml Wasser und 8,0 ml Diäthyläther wurde auf -5°C
abgekühlt. Man gab 1,24 ml frisch destilliertes N-Methylisocyanat (1,20 g 21 mMol) hinzu und rührte das
Gemisch 30 Minuten lang bei — 5°C. Dann wurden 1,36 g Natriumnitrit (19,8 mMol) hinzugefügt und das
Gemisch so lange gerührt, bis sich das Salz aufgelöst hatte. Diese Lösung wurde tropfenweise mit 9,80 ml,
2,0 η-Schwefelsäure versetzt und etwa 30 Minuten lang bei —5°C gerührt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren
wurden 160 ml kaltes Methanol zugegeben, wodurch Natriumsulfat ausgefällt wurde. Das Natriumsulfat
wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat bei Zimmertemperatur zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde mit 10 ml Methanol aufgeschlämmt, wobei gelbe Streptozotocinkristalle in einer Menge von
3,565 g (68% bezogen auf D-Glucosamin) erhallen wurden. Das zurückbleibende Filtrat wurde zur
Trockene eingedampft und mit 15 ml Äthanol aufgeschlämmt, wobei nochmals 6£0 mg (12,8% bezogen auf
D-Glucosamin) gelbe Kristalle von weniger reinem Streptozotocin erhalten wurden.
Für die reine Fraktion der Streptozotocinkristalle wurden die folgenden Eigenschaften ermittelt:
Der Schmelzpunkt ließt sich nicht genau ermitteln; die Kristalle zersetzten sich unter Gasbildung bei etwa
1150C, wobei eine klare Lösung bei 125°C entstand.
Elementaranalyse:
C 36,2; H 5,7; N 15,8; 0 42,3%
Empirische Formel:
Empirische Formel:
C8H15N3O7
Molekulargewicht:
Molekulargewicht:
265
UV-Spektrum (in Äthanol):
UV-Spektrum (in Äthanol):
228 nm a = 24
380 nm a = 0,37
394 η m a = 0,48
412 nm a= 0,40
IR-Absorptionsspcktrum (in Mincralölmull):
IR-Absorptionsspcktrum (in Mincralölmull):
starke Banden bei
3440-3180, 1718, 1705,1548, 1535,1505,
1497,1483,11 70,1137,1115 - 1083,1065,
1035,1020,985,968,818 und 793 cm '.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte freie Base von D-Glucosamin (I) wurde wie folgt erhalten:
200 g D-Glucosamin-hydrochlorid wurden 20 Stunden
lang mit 140 ml Diethylamin und 2 1 absolutem Äthanol aufgeschlämmt. Man isolierte den Feststoff
durch Filtrieren und spülte mit 100 ml absolutem Äthanol. Dann gab man den Feststoff zu 1 Liter
absolutem Äthanol und 70 ml Diäthylamin und schlämmte nochmals 20 Stunden lang auf. Nach
Filtrieren, Waschen und Trocknen wurden 158 g (95%) der reinen D-Glucosaminbase erhalten, die einen
negativen Chloridionentest ergab. Das Material wurde bei — 100C aufbewahrt und war während mehrerer
Monate beständig.
Beispiel 2
Synthese von Streptozotocin (III)
Synthese von Streptozotocin (III)
Eine Lösung von 1,79 g D-Glucosamin (10,0 mMol) in 8,0 ml Wasser und 4,0 ml Diäthyläther wurde auf - 5GC
abgekühlt. Man gab 0,62 ml frisch destilliertes N-Methylisocyanat (0,60 g, 10,5 mMol) hinzu und rührte das
Gemisch 30 Minuten lang bei —5°C, um eine Lösung herzustellen, die N-(Methylcarbamoyl)-D-glucosamin
(II) enthielt.
Lickstofftrioxid wurde 10 Minuten lang in 50 ml
:r bei 00C eingeleitet. Man untersuchte 1 ml dieser g auf den Gehalt an salpetriger Säure. Die Lösung
Ipetrigen Säure wies etwa einen Gehalt von 18,1 3 mg salpetrige Säure/ml auf.
vorstehend hergestellte Lösung von N-(Methylnoyl)-D-glucosamin (II) wurde tropfenweise im if von 30 Minuten zu 26,1 ml der vorstehend !teilten Lösung der salpetrigen Säure (26,1 χ 18/47 = 10,OmMoI HNO2) bsi 0°C gegeben. Die erhaltene Lösung wurde weitere 30 Minuten lang bei O0C gerührt und dann bei Zimmertemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde mit 15 ml Methanol etwa 2 Stunden lang aufgeschlämmt, wobei gelbe Kristalle von Streptozotocin (III) in einer Menge von 1,46 g (55% bezogen auf D-Glucosamin) erhalten wurden. Die Eigenschaften des Produktes waren die gleichen wie die in Beispiel I aufgeführten.
vorstehend hergestellte Lösung von N-(Methylnoyl)-D-glucosamin (II) wurde tropfenweise im if von 30 Minuten zu 26,1 ml der vorstehend !teilten Lösung der salpetrigen Säure (26,1 χ 18/47 = 10,OmMoI HNO2) bsi 0°C gegeben. Die erhaltene Lösung wurde weitere 30 Minuten lang bei O0C gerührt und dann bei Zimmertemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde mit 15 ml Methanol etwa 2 Stunden lang aufgeschlämmt, wobei gelbe Kristalle von Streptozotocin (III) in einer Menge von 1,46 g (55% bezogen auf D-Glucosamin) erhalten wurden. Die Eigenschaften des Produktes waren die gleichen wie die in Beispiel I aufgeführten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Slreptozotocin, dadurch gekennzeichnet,
daß man (1.) DGlucosamin bei etwa —5 bis etwa
25°C mit N-Methylisocyanat umsetzt und (2.) das erhaltene N-(Methylcarbamoyl)-D-glucosamin min
einer wäßrigein Lösung von salpetriger Säure nitrosiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrosierung mit einer
wäßrigen Lösung von salpetriger Säure durchführt, die durch Einleiten von NiOj in Wasser erhalten
wurde.
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