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Verfahren zur Herstellung von < X. -Niederalkyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alaninen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cx : -Niederalkyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) - alaninen. Diese Verbindungen sind verwertbar zur Behandlung der Hypertonie.
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Das l- (3', 4'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon kann gemäss der Arbeit von Eastham und Mitarbeitern, Journal of the American Chemical Society", Band 66,1944, S. 26, auch aus 3, 4-Dimethoxybenzaldehyd hergestellt werden.
Die beiden oben genannten Verfahren erfordern verhältnismässig kostspielige und nicht leicht erhältliche Ausgangsstoffe. Bisher war kein Verfahren zur Herstellung von M-MethyI-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)- alanin in hoher Gesamtausbeute aus billigen und leicht erhältlichen Ausgangsstoffen bekannt. Nach den bekannten Verfahren wurde die Verwendung von Reaktionsteilnehmern mit Hydroxylgruppen, wie Vanillin, wegen der Wahrscheinlichkeit von Nebenreaktionen vermieden.
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von x- (nied. Alkyl)-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alaninen aus dem leicht erhältlichen Ausgangsstoff Vanillin in hoher Gesamtausbeute und unter Anwendung einer geringeren Anzahl von Verfahrensstufen als bei den bekannten Verfahren.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der R einen geradkettigen niederen Alkylrest bedeutet, aus dem leicht erhältlichen Vanillin als Ausgangsstoff hergestellt. Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass mit den bei dieser Synthese gebildeten Zwischenprodukten die gewünschten Reaktionen mit hohen Ausbeuten ohne Nebenreaktionen der Hydroxylgruppe stattfinden, wodurch die erfindungsgemässe Synthese ermöglicht wird.
Die Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung kann an Hand der Herstellung von oc-Methyl- ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin (VI) aus Vanillin durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden :
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Vanillin (I) wird in Gegenwart einer Base, wie n-Butylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, unter Rückfluss oder andern, die Erreichung höherer Temperaturen ermöglichen- den Verfahrensbedingungen mit Nitroäthan zu 2-Methoxy-4- (2'-nitro-l'-propenyl)-phenol (II) um- gesetzt. Diese Verbindung wird mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Eisen in einem sauren Medium, wie wässeriger Salzsäure, zu 1- (4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl) -2-propanon (III) umgesetzt.
Durch Umsetzung des 1- (4-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2-propanons (III) mit Ammoncarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid, wie Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder Ammoniumcyanid, in wässerigem Medium erhält man 5-Methyl-5- (4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-hydantoin (IV). Diese Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei höherer Temperatur (bis etwa 70 C) durchgeführt werden. Die
Reaktionszeit ändert sich im umgekehrten Verhältnis zur Temperatur. Die Reaktion erfordert bei Raumtemperatur etwa 3-4 Tage und bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 600 C etwa 3-6 h.
Die Umsetzung des 5-Methyl-5- (4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-hydantoins (IV) mit einer Base, wie Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in einem wässerigen Medium bei höheren Temperaturen, z. B. unter Rückfluss bei Atmosphärendruck bei einer Temperatur von etwa 100 C oder in der Bombe unter Druck bei etwa 150 C, führt zur Umwandlung des Hydantoins in a-Methyl-ss- (4- hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin (V). Verwendet man als Base Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, so kann das in Lösung befindliche Erdalkaliion als Sulfat oder Carbonat ausgefällt und das Produkt dann durch Eindampfen der wässerigen Lösung gewonnen werden. Andere Methoden zum Abtrennen des Produktes aus der Lösung sind dem Fachmann geläufig.
Durch Hydrolyse des a-Methy1-ss- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -alanins (V) mit einer wässerigen Lösung einer starken Säure, wie Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoff säure, von einer Konzentration von mindestens 35 Gew.-% und nachfolgende Behandlung des erhaltenen Produktes mit einer Base, vorzugsweise einem Anionenaustauschharz in der Hydroxylform, in wässerigem Medium erhält man a-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanin (VI). Die Umsetzung wird vorzugsweise mit wässeriger Brom- wasserstoffsäure von konstantem Siedepunkt ausgeführt, die 48 Gew.-% HBr enthält. Diese Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 90. bis 150 C durchgeführt werden.
Arbeitet man mit 48% iger Bromwasserstonsäure, so erhält man ausgezeichnete Ergebnisse bei der Rückflusstemperatur von etwa 1260 C. Als Produkt fällt α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin-hydrobromid an. Dieses lässt sich durch Neutralisieren mit einer Base leicht in das freie Amin a-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) - alanin (VI) überführen. Beispiele für geeignete Basen sind Ammoniak, Natriumhydroxyd, alkalisch reagierende Ionenaustauschharze, wie "Amberlite IR-45" in der Hydroxylform, in wässeriger Suspension oder Diäthylamin in alkoholischer Lösung.
Nach einem andern Verfahren wird 5-Methyl-5- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-hydantoin (IV) unmittelbar unter sauren Bedingungen, z. B. mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bei Rückflusstemperatur, zu einem Säureadditionssalz des a-Methy1-ss- (3, 4-dihydroxypheny1) -alanins hydrolisiert, z. B. zu dem Hydrobromid. Dieses Produkt wird durch Umsetzung mit einer Base in die freie Aminosäure a-Methyl- ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin (VI) übergeführt. Die nicht-toxischen Säureadditionssalze des a-Methyl-
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wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure bzw. Bromwasserstoffsäure, hergestellt werden.
Homologe des α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins, wie a-Äthyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanin und a-Propyl-ss- (3, 4-dihydroxypheny1) -alanin, lassen sich ebenfalls nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellen. Diese Verbindungen werden erhalten, indem man zunächst Vanillin (I) mit einer Verbindung der allgemeinen Formle RCH, NO in der R die obige Bedeutung hat, z. B. 1-Nitropropan oder 1-Nitrobutan, unter den für die Umsetzung von Vanillin mit Nitroäthan angegebenen Bedingungen umsetzt. Das so erhaltene Produkt hat die allgemeine Formel
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Diese Verbindung wird dann mit Eisen und wässeriger Salzsäure in ein Keton der Formel
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übergeführt.
Dieses Keton wird mit Ammoncarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid in einem wässerigen Medium in ein Hydantoin der Formel
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umgewandelt. Das Hydantoin wird dann mit einer Base, wie Bariumhydroxyd, bei höherer Temperatur in eine Aminosäure der Formel
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übergeführt. Diese Verbindung wird mit Bromwasserstoffsäure bei höherer Temperatur, vorzugsweise Rückflusstemperatur, in eine aktive antihypertonisch wirksame Verbindung der Formel
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umgesetzt.
Andernfalls kann man das Hydantoin unmittelbar mit konzentrierter (vorzugsweise 48%iger) Brom- wasserstoffsäure bei Rückflusstemperatur oder anderweitig bei höherer Temperatur zu dem Endprodukt
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(nied. Alkyl)-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alaninn-Butylamin und 147 cm3 Toluol wird in einem 1 1-Einhalsrundkolben 3 h unter Rückfluss erhitzt, worauf die theoretische Menge Wasser aus dem Reaktionskolben abdestilliert ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und 16 h stehen gelassen. Hiebei fallen grosse rötliche Kristalle aus. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf dem Dampfbad eingeengt und dann auf etwa 5 C gekühlt.
Es fallen feine gelbe Kristalle von 2-Methoxy-4-(2'-nitro-1'-propenyl)-phenol aus, die abfiltriert, ge-
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phenol lassen sich in gleicher Weise herstellen, wenn man an Stelle des Nitroäthans äquivalente Mengen an 1-Nitropropan bzw. l-Nitrobutan verwendet.
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unter Rühren mit 36, 4 cm3 konzentrierter (36%iger) Salzsäure versetzt, sobald das Gemisch fast zum Sieden erhitzt ist. Dann wird das Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt, worauf 800 cm 3 Lösungsmittel im Vakuum abgedampft werden. Das nicht umgesetzte Eisen wird abfiltriert, mit heissem Wasser und Äther gewaschen und verworfen. Das Filtrat wird mit 10 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es bildet sich ein dunkelbraunes Öl, welches mit Äther extrahiert wird.
Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Wasser abzutreiben. Das Produkt, 1- (4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl) -
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2 mmsiert, welches abfiltriert wird. Ausbeute 10, 59 g ; Fp = 198-205 C. Der Stoff wird aus einem Gemisch von gleichen Anteilen Äthanol und Wasser umkristallisiert ; Ausbeute 7, 47 g ; Fp = 225-238 C. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von gleichen Anteilen Methanol und Wasser gewinnt man eine analysenreine Probe ; Fp = 236-238 C.
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Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C12H14N2O4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 59%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 64% <SEP> ; <SEP> ZZ <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 19%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57,44%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,39%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 11,34%.
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octahydrat und 187 cm3 Wasser wird 70 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 844 cm3 Wasser und 101 cm3 2n-Schwefelsäure versetzt. Der pH-Wert der überstehenden Flüssigkeit beträgt 1, 6. Die unlöslichen Bariumsalze werden abfiltriert.
Beim Stehenlassen über Nacht fällt ein Rohprodukt aus. Dieses wird in verdünnter Schwefelsäure (PR = 1, 6) aufgeschlämmt und filtriert. Ausbeute 2, 62 g. Die vereinigten Filtrate werden auf etwa
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Ausbringungen werden vereinigt und in 150 cm3 14%igem wässerigem Ammoniumhydroxyd gelöst. Die unlöslichen Bariumsalze werden von der Lösung abfiltriert, und die Lösung wird im Vakuum auf dem Dampfbad erhitzt bis das Ammoniak abgetrieben ist. Hiebei kristallisiert das Produkt aus ; die überstehende Lösung hat einen pH-Wert von 6, 4. Die Suspension wird gekühlt und filtriert und das Produkt, α-Methyl-ss-(4'-hydroxy-3-methoxyphenyl)alanin, bei 60 C getrocknet. Ausbeute 4, 5 g ; Fp nicht unter 3100 C.
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Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C11H16NO4: <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,65%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,71%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6,22%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,55%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,83%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 5,98%.
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Verwendet man 5-Äthyl-5-(4'-hydroxy-3'-methoxybenzyl)-hydantoin oder 5-Propyl-5- (4'-hydroxy-3'methoxybenzyl)-hydantoin als Ausgangsstoff, so erhält man als Produkt α-Äthyl-ss-(4-hydroxy-3-
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Ein Gemisch aus 0, 3 g α-Methyl-ss-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-alanin und 1, 87 cm3 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der feste Rückstand wird in wenig tert.
Butanol gelöst und dieses dann im Vakuum abgedampft. Dieser Arbeitsgang wird zweimal wiederholt. Der schliesslich erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und 5 min unter Rühren mit 1, 8 g"Amberlite IR-45"in Hydroxylform behandelt. Das Gemisch wird filtriert und das Harz mit Wasser gewaschen. Die wässerige Lösung wird im Vakuum eingeengt, wobei α-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin auskristallisiert.
Durch Hydrolyse von α-Äthyl-ss-(4-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-alanin oder α-Propyl-ss-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)-alanin erhält man α-Äthyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin bzw. cr. -Propyl-ss- (3, 4-di- hydroxyphenyl)-alanin.