DE3146471C2

DE3146471C2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-ethanol-hydrochlorid

Info

Publication number: DE3146471C2
Application number: DE3146471A
Authority: DE
Inventors: Luigi Malnate Molteni; Massimo Signorini; Attilio Baranzate Mailand/Milano Trebbi
Original assignee: DR L ZAMBELETTI SpA BARANZATE MAILAND/MILANO IT
Current assignee: DR L ZAMBELETTI SpA BARANZATE MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1981-11-24
Publication date: 1986-06-12
Also published as: JPS57120554A; FR2495143A1; IT8026293A0; IT1148741B; FR2495143B1; ES507440A0; US4408074A; JPS6011022B2; ES8207125A1; DE3146471A1

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Di meth oxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)äthanolhydrochlorid angegeben, bei dem 2,6-Dimethoxyphenol mit wasserfreiem Chloral in Gegenwart von Katalysatoren umgesetzt wird, 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)2,2,2-trichloräthanol hydrolysiert wird und schließlich das so erhaltene 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylglyoxal isoliert wird; schließlich wird die letztere in Form des Bisulfits vorliegende Verbindung durch reduzierende Aminierung mit Methylamin in Gegenwart von Wasserstoff über Hydrierungskatalysatoren direkt in das gesuchte Produkt umgewandelt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-ethanol-hydrochlorid (I). Bei dieser Verbindung handelt es sich um ein Pharmazeutikum mit bemerkenswerter Wirksamkeit wegen seiner antihypotonischen Eigenschaften.

CIi₃O

OCH₃

CH-CH₂-NHCH₃ OH

Nach der GB-Patentschrift 11 45 637 (Dr. L. Zambeletti S. p. A.) wird (I) aus Halogenketonen (II) und Methylamin über das Aminoketon (HI) nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:

OR

CH₃O

OCH₃ CH₃O

CH₃NH₂

OCH₃

(D

CO-CH₂NHCH₃ (ΠΙ)

worin R entweder H oder CH₃CO und X entweder Cl oder Br bedeuten.

(y-Chloracetylacetosyringon (II) mit R = CH₃CO und X = Cl) kann synthetisiert werden, indem das Chlorid der Acetylsyringasäure (IV) mit Diazomethan umgesetzt und das dabei gewonnene Diazoketon (V) (vgl. G B-PS 11 45 637) nach folgendem Reaktionsschema umgesetzt wird:

CH₃O

OCOCH₃	CH₂N₂	OCOCH₃
I OCH₃		CH₃O I OCH₃
/\\|/		YY
Ύ		T
T COCl	COCHN₂
(IV)	(V)

CH₃O

HCl

OCOCH₃ OCH₃

Dieses Herstellungsverfahren (das selbst bei der Durchführung im Labormaßstab keine besonders hohen (>5 Ausbeuten ergibt) ist im industriellen Maßstab offensichtlich unausführbar, vor allem wegen der Anwendung von Diazomethan, das ein giftiges und explosives Gas ist.

Ein weiterer Syntheseweg ist in der GB-Patentschrift 1 1 88 480 beschrieben, wonach w-Bromacctylacctosyringon (II mit R = Acetyl und X = Brom) aus 2,6-Dimethoxy-l-acetoxybcnzol durch Fries-Verschicbung mit AIu-

miniumchlorid in Nitrobenzol, Acetylierung des gewonnenen Acetosyringons (IX) und deacetylierende Bromierung hergestellt werden kann:

CH₃O

OCOCH₃
OCH₃

OH

CH₃O

AICl₃

C₆H₅NO₂

(VID)

OCH₃

CH₃O

OCOCH₃

OCH₃

(CH₃CO)₂O

OH

CH₃O

OCH₃

COCH₃

(X)

COCH₂Br

(H)

Bei der Überprüfung dieser Methode zeigen sich deutlich einige Nachteile: die Verwendung von Aluminiumchlorid, das sehr feuchtigkeitsempfindlich ist, und von Brom, einem äußerst reaktionsfähigen Element, der Einsatz von Nitrobenzol als Lösungsmittel, der wegen dessen Toxizität unter ökologischen Gesichtspunkten und im Hinblick auf Umweltschutzvorschriften streng überwacht werden muß. Darüber hinaus sind auch die geringen Ausbeuten bei der Fries-Verschiebung (44%) und der darauffolgenden Reaktion zwischen Bromacetosyringon und Methylamin zu berücksichtigen. Die letztgenannte Reaktion verläuft nämlich deutlich ungünstiger als die entsprechende Reaktion zwischen Chloracetosyringon und Methylamin, und zwar wegen der hohen Reaktionsfähigkeit von Brom, die zur Bildung beträchtlicher Mengen Nebenprodukte führt.

Die genannten Syntheseverfahren haben einen gemeinsamen Nachteil, sie verlangen nämlich sämtlich die Herstellung, das Zentrifugieren, Trocknen und Umsetzen von ω-Halogenacetophenonen, die sehr stark reizend vor allem auf die Augen und die Nasenschleimhäute wirken, aber auch gefährlich bei längerer Exposition und subjektiver Überempfindlichkeit sind.

Es wurde nun festgestellt, daß l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-ethanol (I) auf besonders vorteilhafte Weise sowohl hinsichtlich hoher Reaktionsausbeuten als auch wegen des Fehlens von reizenden, toxischen, gefährlichen und umweltverschmutzenden Reagenzien und Lösungsmitteln hergestellt werden kann, wenn der Syntheseweg des erfindungsgemäßen Verfahrens eingehalten wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-ethanol-hydrochlorid, ausgehend von 2,6-Dimethoxyphenol, ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet:

I. a. 2,6-Dimethoxyphenol wird mit wasserfreiem Chloral in Gegenwart eines Katalysators zu l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol in bekannter Weise umgesetzt,

OR

CH₃O

OCH₃

CH₃O

OCH₃

CCl₃-CHO

(XI)

(ΧΠ)

b. mit der Maßgabe, daß eine Reaktionstemperatur von 45°C aufrechterhalten wird;

das gemäß I. erhaltene Produkt (XII) wird in an sich bekannter Weise durch Erhitzen in wäßriger Lösung und anschließende Zugabe von Alkali- oder Erdalkalidisulfit entsprechend Gleichung (2)

CH₃O

OH

OCH₃

CH-CCl₃

OH (ΧΠ)

CH₃O

a) H₂O

b) K₂S₂O₅

OH

(Χίπ)

in das Alkali- oder Erdalkali-l-hydroxy-2-keto-2-(3,5-dimethoxy^4-hydroxyphenyl)-ethansulfonat iiber-Tührt;

III. das gemäß II. erhaltene Produkt (XIII) wird mit Methylamin bei 60 bis 80°C und WasserstofTdrücken von 50 bis 60 bar reduktiv aminiert;

OH CH₃O I OCH₃

OH

SO₃K

CH₃NH₂
H₂[Ni]

CH-CH₂NHCH₃

OH

Die Umsetzung von 2,6-Dimethoxyphenol XI mit wasserfreiem Chloral zum Carbinol XII in Gegenwart eines Katalysators bzw. Kondensationsmittels (Kaliumcarbonat) ist aus Ber. dtsch. ehem. Ges. 62 (1929), Seite 2279 bekannt; Umsetzungstemperaturen unter 20⁰C werden zwingend vorgeschrieben und das als harter Kuchen anfallende Produkt wird für die Aufarbeitung zunächst zerkleinert. Die Nacharbeit bestätigte, daß stets ein hartes Produkt anfällt, wodurch namentlich bei Ansätzen in industriellem Maßstab Austrag und Weiterverarbeitung sehr problematisch werden.

Überraschenderweise liefert die im Rahmen der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgesehene Einhaltung einer Umsetzungstemperatur von 45°C eine Reaktionsmasse mit wesentlich günstigeren Konsistenzeigenschaften.

Die Stufe II des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in der Literatur selbst nicht, aber die Umsetzung einer ähnlichen, vom Guajakol abgeleiteten Verbindung mit wäßriger Bisulfitlösung zum entsprechenden Sulfonat in Pharmaz. Zentralhal!e92 (1953), Seite 237 u. f. beschrieben. Weiterhin erfolgt dort zwar eine reduktive Aminierung des Sulfonats (mit Isopropylamin) unter Anwendung von Raney-Nickel/Wasserstoff, jedoch bei 45°C und Normaldruck unter Bildung des Ketons, welches erst in einer nachfolgenden Hydrierstufe mit Pd/C das Aminolendprodukt ergibt. Demgegenüber wird in Stufe III des erfindungsgemäßen Verfahrens das Sulfonat XIII unmittelbar zum Endprodukt I hydriert.

Als Katalysatoren werden in Stufe I zweckmäßigerweise Alkalimetallphosphate und -carbonate benutzt. Das als reine, kristalline Verbindung gewonnene l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol (XII) wird dann in Wasser gekocht und aus der so erhaltenen Lösung Kalium-l-hydroxy-2-keto-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethansulfonat (XIII) mit Kaliummetabisulfit ausgefällt.

Der dritte und letzte erfindungsgemäße Schritt besteht in der reduzierenden Aminierung der Verbindung (XIII); er wird ausgeführt mit Methylamin und Raney-Nickel bei 60 bis 80⁰C und einem Druck von 50 bis 60 bar.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel
a) l-3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol (XIl)

47 g wasserfreies Chloral und 50 g 2,6-Dimethoxyphenol wurden in einen bei 45°C thermostatisierten Reaktor eingeführt. Nach Erhalt einer homogenen Lösung wurde ein Gemisch von 6,4 g Kaliumcarbonat und 1,6 g Natriumphosphat portionsweise unter Rühren innerhalb von drei Stunden zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weiterhin bei derselben Temperatur bis zum Dickwerden gerührt. Dann wurde das Rühren beendet und das Gemisch über Nacht bei 45°C stehengelassen. Das Gemisch wurde unter Wasser lange Zeit geknetet und filtriert. Das erhaltene rötlichgelbe Produkt kristallisierte aus wäßrigem Ethanol aas.

Ausbeute: 82 g (83,9% der auf der Basis von Dimeihoxyphenol errechneten Ausbeute).

Analyse: Chlor 34,7% (theoretisch 35,27%),

Schmelzpunkt: 160 bis 162⁰C, Reinheit 97,5% (GC).

b) Kalium-l-hydro>;y-2-keto-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethansulfonat (XIII)

70 g der Verbindung (XII) wirden in 2 1 Wasser suspendiert und etwa 20 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die erhaltene dunkle Losung wurde gekühlt, über Holzkohle filtriert, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und schließlich mit 42 g Kaliunmetabisulfit versetzt. Die Lösung wurde unter Vakuum auf die Hälfte des Anfangsvolumens konzentriert, bis sich ein kristalliner Niederschlag abzuscheiden begann. Das Gemisch wurde über Nacht bei 4°C stehengelassen, und der Niederschlag wurde abfiltriert.

Ausbeute: 66 g (86%), Schmelzpunkt 215 bis 22O⁰C (Zersetzung) kein Chlor, S 9,5% (theoretisch 9,7%).

c) l-(3,5-I)imethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-methylaminoethanol (I)

56 g der Bisulfit-Verbindung ι XIII) wurden in 250 ml einer 40%igen wäßrigen CH,NH₂-Lösung gelöst, der 50 ml Wasser zugesetzt waren, !»er dunkelroten Lösung wurden ungefähr 12 g Raney-Nickel zugefügt. Dann wurde das Gemisch hydriert mit üinem Anfangsdruck von 60 bar Wasserstoff und bei einer Erhitzung auf 60⁰C. Nachdem die theoretische Meni;i; Wasserstoff absorbiert war, wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde bei Unterdruck konzentriert, bis eine dicke Suspension entstand, die nach dem Abkühlen abgesaugt wurde. Das erhaltene kristalline Produkt wurde mit Wasser gewaschen, dann (um es in Hydrochlorid umzuwandeln) in 100 ml Wasser suspend crt und mit konzentrierter HCl behandelt, bis ein pH von 1 bis 2 erreicht war. Die Lösung wurde dann mit Tiei kohle behandelt, filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation unter Vakuum abgedampft, worauf unter Rühien 150 ml Aceton zugefügt wurden. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle wurden abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Es wurden 39,1 g des Hydrochlorids der Verbindung (I) gewonnen.

Schmelzpunkt: 175°C,

Analyse: gefunden C!: 31,48% (berechnet 13,5%).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-cthanol-hydrochlorid, ausgehend von 2,6-Dimethoxyphenol, gekennzeichnet durch folgende Merkmale:

I. a. 2,6-Dimethoxyphenol wird mit wasserfreiem Chloral in Gegenwart eines Katalysators zu l-(3,5-

Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol in bekannter Weise umgesetzt b. mit der Maßgabe, daß eine Reaktionstemperatur von 45⁰C aufrechterhalten wird;

II. das gemäß I. erhaltene Produkt wird in an sich bekannter Weise durch Erhitzen in wäßriger Lösung und anschließende Zugabe von Alkali- oder Erdalkalidisulfit in das Alkali- oder Erdalkali-1 -hydroxy-2-keto-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethansulfonat überführt;

III. das gemäß II. erhaltene Produkt wird mit Methylamin bei 60 bis 8O⁰C und Wasserstoffdrücken von 50 bis 60 bar in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator reduktiv aminiert.