DE1518123C3

DE1518123C3 - Verfahren zur Herstellung von a-Aminocarbonsäuren

Info

Publication number: DE1518123C3
Application number: DE19651518123
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr 6101 Bickenbach Schroder Gunter Dr 6101 Ober Ramstadt-Eiche Fink
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1965-06-04
Filing date: 1965-06-04
Publication date: 1977-09-01

Description

Es ist bekannt, «-Aminocarbonsäuren durch Verseifen von Hydantoinen oder von a-Aminonitrilen herzustellen. Hydantoine entstehen bei der Umsetzung von Aldehyden bzw. Ketonen mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat bei erhöhter Temperatur. Dieses Verfahren ist in der DT-PS 5 66 094 beschrieben. Als zweckmäßig wird dabei die Umsetzung unter Kohlendioxid-Druck angegeben. Beispielsweise wird 5,5-Dimethylhydantoin durch Umsetzung äquivalenter Mengen Aceton, Ammoniumcarbonat und Kaliumcyanid in Gegenwart von Wasser in einem Autoklaven bei einem Kohlendioxid-Druck von 2 bis 10 Atmosphären und einer Reaktionstemperatur von 80° C in quantitativer Ausbeute erhalten. — Nach der US-Patentschrift

24 02 134 kann Hydantoin auch so erhalten werden, daß man Aminoacetonitril in wäßriger Lösung mit Ammoniumcarbonat bei 67 bis 79°C unter Druck erhitzt.

Während die Verseifung von Hydantoin mit z. B. wäßriger Alkalilauge oder alkoholischem Ammoniak unter Ringöffnung zu Hydantoinsäure führt, bildet sich unter energischeren Verseifungsbedingungen die entsprechende «-Aminocarbonsäure. Nach der US-Patentschrift 25 27 366 werden Hydantoine mit Bariumhydroxid im Autoklaven zu den Bariumsalzen der entsprechenden «-Aminocarbonsäuren hydrolysiert, wobei die Umsetzung bei 155 bis 160° C (Beispiel 1) unter dem sich dabei einstellenden Druck verläuft. Aus der erhaltenen wäßrigen Lösung werden die Barium-Ionen als wasserunlösliches Salz, z. B. als Sulfat oder Carbonat, ausgefällt und die wäßrige Lösung der Aminosäure wird in naheliegender Weise aufgearbeitet. In dieser Patentschrift wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß Bariumhydroxid ein dem Ammoniak weit überlegenes Verseifungsreagenz ist (Spalte 2, Zeilen 9 bis 18, und Spalte 5, Zeilen 66 bis 71). — In der US-Patentsuhrift

25 57 920 ist die Verseifung von Hydantoinen mit Alkalihydroxiden und Alkalicarbonaten bei einer Temperatur über 130° C im Autoklaven bei dem sich einstellenden Druck beschrieben. Das entstandene Alkalisalz wird durch Zugabe von z. B. einer organischen Säure neutralisiert. Dabei fallen in Wasser schwerlösliche Aminocarbonsäuren aus, so daß sie von der das leicht wasserlösliche Alkalisalz enthaltenden wäßrigen Lösung in einfacher Weise abgetrennt werden können.

In der US-Patentschrift 26 42 459 ist die Verseifung von Hydantoin mit Alkalihydroxid, und zwar mit

ίο wenigstens 2 Mol-Äquivalenten Alkalihydroxid pro Mol Hydantoin, beschrieben. Das Reaktionsgemisch wird bis zu beginnender Kristallisation eingedampft und das Alkalisalz der Aminocarbonsäure mit wäßrigem Alkohol extrahiert, während die anorganischen Salze ungelöst zurückbleiben. Das aminocarbonsäure Salz wird mit einer stärkeren Carbonsäure umgesetzt, wobei das entsprechende Alkalisalz dieser Säure in Lösung bleibt, während die kristalline «-Aminocarbonsäure durch Filtration isoliert wird.

Nach »Chemical Reviews«, Band 46 (1950), Seite 442, ist eine ganze Reihe _ von α-Aminosäuren durch Hydrolyse der entsprechenden substituierten Hydantoine.hergestellt worden.

Bei der Umsetzung von Aldehyden mit einem Cyanid bzw. mit Blausäure und Ammoniak entstehen bekanntlich a-Aminonitrile, deren Verseifung die entsprechenden Aminocarbonsäuren ergibt. In der GB-PS 9 08 735 ist eine Synthese von Aminocarbonsäuren beschrieben, wobei ein Aldehyd oder ein Keton in wäßriger Lösung

■30 mit gasförmiger Blausäure in Gegenwart von mehr als 0,8 Mol Ammoniak pro Mol Blausäure zu Aminonitril umgesetzt wird. Formaldehyd, Acetaldehyd und ß-Cyanopropional dehyd werden als bevorzugte Carbonylverbindungen genannt (Seite 2, Zeilen 18 bis 20). — Zur Hydrolyse wird nach allen Beispielen Natriumhydroxid verwendet. In dieser Druckschrift ist die Herstellung von Glutaminsäure, Alanin, Glycin und a-Aminoisobuttersäure beschrieben; im Falle der letzteren beträgt die Ausbeute 32,4%.

Zusammenfassend wird festgestellt, daß die bisher bekannten, technisch brauchbaren Synthesen von «-Aminocarbonsäuren über die jeweils zu isolierende Zwischenstufe eines Hydantoins oder eines a-Aminonitrils verlaufen und die beiden genannten Zwischenprodukte bei energischer Verseifung in «-Aminocarbonsäuren bzw. in die dem zur Verseifung eingesetzten Hydroxid oder Carbonat entsprechenden Salze dieser Säuren übergeführt werden.
Gegenstand des erfindungsgemäßen Vorgehens ist die Herstellung von «-Aminocarbonsäuren durch Umsetzung eines Aldehyd- oder Ketoncyanhydrins bzw. eines Gemisches aus einer Carbonylverbindung und Blausäure in wäßriger Lösung mit Ammoniak und Kohlendioxid bei einer Temperatur über 100° unter Druck und Isolierung der gebildeten a-Aminocarbonsäure. Ammoniak und Kohlendioxid brauchen nicht als solche eingesetzt zu werden, sondern man kann statt dessen von Ammoniumcarbonat ausgehen. Sofern das in diesem Salz vorliegende Molverhältnis von Ammoniak, Wasser und Kohlendioxid nicht gewünscht wird, kann man beispielsweise auch Ammoniumcarbonat zusammen mit Ammoniak einsetzen. Im entsprechenden Sinne kann man so verfahren, daß man anstelle des Cyanhydrins Blausäure und einen Aldehyd oder ein Keton in den Autoklaven einbringt und die erfindungsgemäße Umsetzung nach Zusatz von Ammoniak und Kohlendioxid bzw. Ammoniumcarbonat und gegebenenfalls Ammoniak im wäßrigen Medium ablaufen läßt.

Schließlich ist es möglich, durch Einleiten von Blausäure in eine wäßrige Ammoniaklösung oder durch Einleiten von Ammoniak in eine wäßrige Blausäurelösung im Autoklaven Ammoniumcyanid entstehen zu lassen und dieses nach Zusatz eines Aldehyds oder Ketons und Einleiten von Kohlendioxid als Reaktionskomponente bei der erfindungsgemäßen Herstellung von Ä-Aminocarbonsäure zu verwenden.

Das neue Verfahren läßt sich mit aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Aldehyden und Ketonen durchführen, z. B. mit Formaldehyd, Acetaldehyd,/3-Mercapto-propionaldehyd, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, weiterhin mit Aceton, Diäthylketon, Dipropyl- oder Dibutylketon sowie mit Pyridinaldehyd.

Die Mengenverhältnisse der Reaktionspartner können innerhalb weiter Grenzen variieren. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, auf 1 Mol des Cyanhydrins bzw. auf die entsprechende, etwa molare Mischung aus Carbonylverbindung und Blausäure 1 bis 4 Mol Kohlendioxid und 4 bis 10 Mol Ammoniak in 20 bis 100 Mol Wasser einwirken zu lassen. — Die Dauer des Erhitzens des Reaktionsgemisches im Autoklav ist bei den verschiedenen Cyanhydrinen und in Abhängigkeit von der Umsetzungstemperatur unterschiedlich. Es kommen Reaktionszeiten von 3 bis 8 Stunden bei Temperaturen von 120 bis 18O⁰C in Frage.

Als entscheidender Vorteil des neuen Verfahrens gegenüber den bekannten Synthesen von «-Aminocarbonsäuren muß hervorgehoben werden, daß bei der erfindungsgemäßen Herstellung unmittelbar, und zwar mit sehr guter Ausbeute, die freie Aminocarbonsäure entsteht und damit die aufwendige Aufarbeitung der bei den bisherigen Herstellungsweisen anfallenden aminocarbonsäuren Salze wegfällt.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
oc-Aminoisobuttersäure

Durch Umsetzung von Acetoncyanhydrin in Gegenwart von Wasser, Ammoniak und Kohlendioxid entsteht im Sinne nachstehender Gleichung a-Aminoisobuttersaure:

CH₃

H₃C-C-CN + H₂O OH

NH₃/CO₂/H₂O CH₃ O

I Il

H,C—C C-OH

NH,

a) In ■ einem 20-1-Autoklav aus VA-Stahl mit Rührwerk, Gaseinleitungsrohr und elektrischer Heizung wurden in 11 1 10%iges wäßriges Ammoniak (62 Mol NH₃ und 526 Mo'l H₂O) im Laufe einer Stunde 484 g Kohlendioxid (11 Mol) eingeleitet. Danach wurden 850 g Acetoncyanhydrin (10 Mol) zugegeben. Nach Erwärmen auf 160° C und bei dem sich dabei einstellenden Druck wurde 6 Stunden gerührt. Nach dem Erkalten wurde die wäßrige Lösung nach Filtration in einem Umlaufverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1,5 I Methanol gewaschen und im Vakuumschrank bei 80° getrocknet. Die Ausbeute betrug 883 g (85,6% der Theorie) eines Rohprodukts, dessen Gehalt an a-Aminoisobuttersäure durch Formoltitration mit 98,0% ermittelt wurde. Der Stickstoffgehalt betrug 13,4% (berechnet 13,6%).

b) In den Autoklav wurden 11 1 10%iges wäßriges Ammoniak (62 Mol NH₃ und 526 Mol H₂O) gegeben und im Laufe von I¹/2 Stunden 484 g Kohlendioxid (11 Mol) eingeleitet. Diese Lösung wurde mit 580 g Aceton (10 Mol) und 270 g Blausäure (10 Mol) versetzt. Die weitere Umsetzung erfolgte wie bei a). Es wurden 771 g (74,5% der Theorie) eines Rohprodukts isoliert, das aufgrund der Formoltitration zu 95,3% aus a-Aminoisobuttersäure bestand. Der Stickstoffgehalt des Rohprodukts wurde mit 13,5% bestimmt.

Dieses Rohprodukt wurde derart umkristallisiert, daß 600 g in 2,5 1 siedendem Wasser gelöst und heiß filtriert wurden. Der nach Abkühlen auf Zimmertemperatur ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuumschrank bei 100° getrocknet (Fraktion A). Die Mutterlauge wurde eingeengt, bis sich in der siedenden Lösung erneut Kristalle bildeten. Danach wurde wiederum abgekühlt, abfiltriert und getrocknet (Fraktion B). Im gleichen Sinne wurde die Mutterlauge noch fünfmal aufgearbeitet (Fraktionen C bis G). Folgende Mengen an a-Aminoisobuttersäure wurden auf die beschriebene Weise isoliert:

Farktion	Ausbeute	%	N-Gehalt in %
	g	30,8
A	185	23,8	13,6
B	143	14,7	13,7
C	88	9,0	13,3
D	53,8	7,0	13,8
E	41,7	3,8	13,8
F	22,9	4,6	13,7
G	27,6	13,9

Beispiel 2 Phenylglycin

In einem 2-1-Niederdruckautoklaven werden 106 g (1 Mol) Benzaldehyd, 1000 ml einer 8%igen wäßrigen Ammoniaklösung (4,5 Mol NH₃, 49 Mol H₂O), 40 ml wasserfreie Blausäure (1 Mol) und 114 g (1 Mol) Ammoniumcarbonatmonohydrat 5 Stunden bei einer Temperatur von 160° C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion und Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das in Wasser schwer lösliche Phenylglycin abfiltriert, mit 250 ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 80° getrocknet. Ausbeute 140 g (98%iges Rohprodukt) entsprechend 91 % der Theorie.

Beispiele 3 bis

Die Umsetzung erfolgt nach der allgemeinen Gleichung

R, CN R,

\ / NH₃/CO₂/H₂O \ ,

c - c

OH

Die Reaktionsteilnehmer, die nach Art und Menge in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind, werden gemischt und in einem VA-Stahlautoklav, der mit einem Rührer und einer elektrischen Heizung ausgerüstet ist, auf die jeweils angegebene Reaktionstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur die jeweils angegebene Zeit gehalten. Nach dem Abkühlen und Entspannen des Autoklavs wird die Reaktionslösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit einem alkoholischen Lösungsmittel digeriert und die kristallisierte α-Aminocarbonsäure abfiltriert. Bei den

COOH

NH,

Beispielen 13, 14, 17 und 18 kristallisierte die a-Aminocarbonsäure erst während des Digerierens aus. Das Rohprodukt wurde bei den Beispielen 5 und 8 durch Umfallen, d. h. durch Auflösen in Wasser und Wiederausfällen mit Äthanol, und in anderen Fällen, wie in der Tabelle angegeben, durch Umkristallisieren gereinigt. Das durch Digerieren, Umfallen oder Umkristallisieren erhaltene Endprodukt wurde getrocknet und der Gehalt an α-Aminocarbonsäure durch Formoltitration ermit-

20 telt.

Nr. R₁ des Beispiels	H	CH₃	50%ige Lösung in Benzylalkohol.	Reaktionsteilnehmer Cyan- HCN hydrin	ml (Mol)	Carbonyl- verbin- dung	Ammo nium carbonat- mono- hydrat	Ammoniak Konz. Gew.%	Menge INH₃-LSg.	Reaktions bedingungen Zeit Temp Std. ⁰C	160
	H	H	g (Mol)	—	g (Mol)	g (Mol)		(Mol NH₃)		160
3	H	CH₃-S-CH₂-CH₂-	71 (1)	—	—	114 (1)	8	1 (4,5)	6	130
4		(CH₂)₅	57 (1)	58 (1,5)	—	114 (1)	8	1 (4,5)	6	160
5		-(CH₂U-	—	58 (1,5)	104,2 (D	570 (5)	19,1	4,8 (50)	8	160
6		-(CH₂U-	—	44 (1,1)	98 (D	285 (2,5)	9	4,75 (25)	15	160
7a	CH₃	QH₅	—	48 (1,2)	84 (1)	285 (2,5)	9,7	4,4 (25)	15	160
7b	H	QH₅-CH₂-	—	40 (1)	84 (1)	285 (2,5)	9,4	1,2 (7)	8	160
8	H	QH₅-CH₂-	—	44 (1,1)	120 (1)	285 (2,5)	12,7	4,78 (34)	10	160
9a		-(CH₂U-	—	44 (1,1)	120*) (1)	570 (⁵)	4,1	2,07 (5)	6	160
9b	H	CH₃-CH-CH₃	—	40 (1)	120*) (1)	285 (2,5)	10,7	4,6 (25)	10	140
10	H	CH₃-CH-CH₃	—	40 (1)	112,2 (1)	125,4 (1,1)	6,9	1,02 (4)	10	160
11a		CH₃-(CH₂),- CH₃-(CH₂),-	—	—	72,1 (1)	125,4 (1,1)	4,65	0,96 (2,6)	6	150
11b		CH₃-(CH₂),- CH₃-(CH₂),-	49,5 (0,5)	58 (1,5)	—	140 (1,25)	2,5	1,09 (1,6)	6	150
12a	Eingesetzt als	—	58 (1,5)	114,2 (1)	285 (2,5)	13	4,8 (35)	15
12b	—		114,2 (1)	285 (2,5)	19,9	9,4 (90)	10
*)

	Ri	Beispiels	CH₃-(CH₂J₂-	7	15 18 1	23	Ammo-	8	Menge	Reaktions	Temp
							nium-		INH₃-LSg.	bedingungen	¹C
		H	R₂			carbonat-
				Reaktionsteilnehmer		mono-		(MoINH₃)	Zeit
Fortsetzung		H				hydrat	Ammoniak		Std.
Nr.				Cyan- HCN	Carbonyl-	g		18,7
des				hydrin	verbin-	(Mol)	Konz.	(180)		150
12c	H			dung	1140	Gew.%	6,35
					(10)		(57)		120
13	H				387,6		1(H₂O)	6
			g ml	g	(3,4)		(0)		160
14		CH₃-(CH₂),-	(MoI) (Mol)	(Mol)	456	17,5		6
			— 58	114,2	(4)		4,7
	H	HO-CH₂-	(1,5)	(1)		19,7	(13,6)	6	120
15			— 40	60	912		6,24
	H	CH₃-CH-CH₂-	(1)	(1)	(8)	0	(34)		120
16			— 40	88,1	912			6
	C₆ H₅-CO-	OH	(1)	(1)	(8)
		HO-AV				5	4,12	6
	C₆ H₅-CO-		— 40	122,1			(6,5)		130
17			(1)	(1)	625	9,65	4,85
		{ X i]	— 40	145,2	(5)		(25,5)		130
18		(1)	(1)	400		4,8	6
	H			(3,2)		(35)		160
19a	A/			625	2,7	10,4	6
	U	— 58	107,1	(5)		(7.0)		160
19b		(1,5)	(1)	625	9,35		10
		— 44	97,1	(5)
	C₆H₅	(U)	(D		13		10
		— 84	210,2
	QH₅	(2,1)	(1)	12,5
		— 120	210,2
	(3)	(1)

*) Eingesetzt als 50%ige Lösung in Benzylalkohol.

Nr.	Beschaffenheit	Dige-	Umgefällt bzw.	a-Aminocarbonsäure	Reaktionsprodukt	% der
des	des	nerungs-	umkristallisiert			Theorie
Bsp.	Rohprodukts	mittel	aus		Menge AS*)
					g

Methanol	—	Alanin	69,2	96,3	75
Methanol	—	Glycin	73,7	86	85
Äthanol	H2O/Äthanol	Methionin	100	99,5	66,7
Äthanol	—	1 - Aminocyclohexancarbonsäure	133,6	97	90,4
Äthanol	—	1 - Aminocyclopentancarbonsäure	116,4	98,5	88,8
Äthanol	—	1 -Aminocyclopentancarbonsäure	91,6	ca. 100	70,1
Methanol	H2O/Äthanol	2-Phenylalanin	110	ca. 100	66,7
Äthanol	H2O/Äthanol	Phenylalanin	68	ca. 100	41
Äthanol	(1 :5) H2O/Äthanol	Phenylalanin	136,3	ca. 100	82,5
	(1:5)
Äthanol	—	1 - Aminocycloheptancarbonsäure	98	ca. 100	62,5
Äthanol	H2O/Äthanol	Valin	50	ca. 100	42,7
Äthanol	H2O/Äthanol	Valin	76,8	ca. 100	65,6
Aceton/	—	4-Aminoheptancarbonsäure-(4)	66,0	ca. 100	41,5
Äthanol
Aceton/	—	4-Aminoheptancarbonsäure-(4)	85	ca. 100	54
Äthanol
Aceton/	—	4-Aminoheptancarbonsäure-(4)	129,5	ca. 100	81,5
Äthanol

*) AS = Gehalt an Aminocarbonsäure.

ίο

Fortsetzung

Nr.	Beschaffenheit	Dige-	Umgefällt bzw.	α-Aminocarbonsäure	Reaktionsprodukt	% der ·
des	des	nerungs-	umkristallisiert			Theorie
Bsp.	Rohprodukts	mittel	aus		Menge AS*)
					g

13	ölig	—	H'O/Athanol
14	schmierig	—	Propanol-(2)
15	fest	Äthanol	—
16	fest	Äthanol	hhO/Äthanol
17	schmierig	—	Äthanol
18	schmierig	—	Äthanol
19a	fest	Äthanol

19b fest

Äthanol —

Serin 56,7 ca. 100 54

4-Hydroxy-2-aminovaleriansäure 98 ca. 100 73,7

(4-HydroxyphenyI)-glycin 84 ca. 100 50,3

Indo!yl-(3)-glycin 56,3 ca. 100 29,9

Pyridyl-(3)-glycin 120,4 ca. 100 79,0

Furyl-(2)-glycin 112,5 ca. 100 80,4

2,3-Diamino-2,3-diphenylbernstein- 155 ca. 100 50,5 säure

^-Diamino^-diphenylbernstein- 198 ca. 100 66,0 säure

*) AS = Gehalt an Aminocarbonsäure.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von α-Aminocarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aldehyd- oder Ketoncyanhydrin bzw. ein Gemisch aus einer Carbonylverbindung und Blausäure in wäßriger Lösung mit Ammoniak und Kohlendioxid bei einer Temperatur über 100° C unter Druck umsetzt und die gebildete «-Aminocarbonsäure isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol Cyanhydrin 1 bis 4 Mol CO₂, 4 bis 10 Mol NH₃ und 20 bis 100 Mol Wasser einsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in eine wäßrige Ammoniaklösung vor oder nach Zugabe des Cyanhydrins oder der Cyanhydrin bildenden Komponenten Kohlendioxid einleitet, bis das Verhältnis NH3:CC>2 innerhalb der angegebenen Grenzen liegt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 120 bis 180⁰C in 3 bis 8 Stunden durchführt.