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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel :
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in der X, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe und X, eine Hydroxyloder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeuten und mindestens einer der Reste X. und X, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen X, und X, eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere die Methoxygruppe, bezeichnen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkoxyacetamidin mit einem ct-Alkoxymethylen-ss-alkoxy-propionitril kondensiert und erwünschtenfalls das erhaltene 2,5-Bis- - (alkoxymethyl)-4-amino-pyrimidin der Halogenolyse und erwünschtenfalls anschliessend der Hydrolyse, Alkoholyse oder Hydrogenolyse unterwirft und das erhaltene Pyrimidinderivat gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Die als Ausgangsverbindungen geeigneten substituierten Acetamidine können aus den entsprechenden Alkoxyacetonitrilen durch Behandeln mit einem Alkohol in saurem Milieu und nachfolgendes Einwirken von Ammoniak hergestellt werden.
Diese Synthese kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden :
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Die als Salz anfallenden Alkoxy-acetamidine können durch Einwirkung basischer Mittel in die freien
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Basen umgewandelt werden. Als basische Agentien sind z. B. wässerige Alkalien oder insbesondere Alkalimetallalkoholate, wie Na-oder K-methylat,-alkylat oder-isopropylat geeignet. Das basische Mittel wird vorzugsweise in etwas weniger als der äquivalenten Menge in überschüssigem Alkohol zugesetzt. Die nach Freisetzung der Base erhaltene alkalische Lösung derselben wird zwecks Kondensation mit dem substituierten Propionitril bevorzugt auf höhere Temperaturen, ungefähr 50 C, bis zur Rückflusstemperatur erhitzt, wobei zweckmässig ungefähr molare Mengen der beiden Reaktionspartner eingesetzt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Nicht umgesetzte Ausgangsstoffe und Nebenprodukte können durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit warmen, wässerigen Alkalien und Extraktion des erwünschten Kondensationsproduktes mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, abgetrennt werden. Eine weitere Reinigung kann durch Destillation, Umkristallisation aus Essigester, Petroläther usw. vorgenommen werden.
Wie oben erwähnt, kann das erhaltene Kondensationsprodukt der Halogenolyse unterworfen werden, wobei 2-Alkoxy-methyl-4-amino-5-halogenmethyl-pyrimidine erhalten werden. Letztere können durch Hydrogenolyse in die entsprechenden 5-Hydroxy-methyl-Verbindungen und durch Alkoholyse in die entsprechenden 5-Alkoxy-alkyl-Derivate umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sowie deren Umwandlungsprodukte sind Ausgangsverbindungen für die Herstellung von occidiostatisch wirksamen, heterocyclisch substituierten 4-Amino- - pyrimidinverbindungen.
Beispiel l : Man leitet einen trockenen Salzsäuregasstrom bis zur beginnenden Kristallisation in eine Lösung von 50, 0 g Methoxy-acetonitril in 41 ml absolutem Äthylalkohol. Das sich abscheidende Methoxyacetamino-äthyläther-hydrochlorid wäscht man nach dem Abfiltrieren mit Alkohol salzsäurefrei.
Das schneeweisse Kristallpulver schmilzt bei 1100C unter Zersetzung. 60, 0 g dieses Produktes trägt man in 800 ml absolutem Äthylalkohol, der 45 g trockenen Ammoniak enthält, ein. Man rührt das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur. Die Substanz geht dabei allmählich in Lösung. Nach Einengen des Lösungsmittels bei 400C unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 100 ml, unterbricht man die Destillation. Man trennt vom ausgeschiedenen Ammoniumchlorid und engt das Reaktionsgemisch unter den obigen Bedingungen bis zur Trockene ein. Das sich ölig abscheidende Methoxyacetamidin-hydrochlorid kristallisiert bei -100C aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Isopropylalkohol (1 : 1).
Die weissen hygroskopischen Kristalle schmelzen nach Trocknen im Vakuum bei 650C.
Man trägt im Verlauf von 15 min nacheinander in eine Lösung von 8, 0 g Natriummetall in 300 ml wasserfreiem Isopropylalkohol 46, 0 g Methoxyacetamidin-hydrochlorid und anschliessend 43, 8 g a-Meth- oxymethylen-ss-methoxy-propionitril. Man erwärmt das Reaktionsgemisch 2, 5 h am Rückfluss und trennt das sich beim Abkühlen abscheidende Kochsalz ab. Das Filtrat konzentriert man bei einer Badtemperatur von 400C unter vermindertem Druck. Das sich kristallin abscheidende Reaktionsprodukt löst man in 175 ml Wasser und kocht diese Lösung nach Zugabe von 45, 5 rnl 33loiger Natroulauge anschliessend 1, 5 hunter Rückfluss. Die gekühlte Lösung extrahiert man anschliessend erschöpfend mit Methylenchlorid.
Das über Natriumsulfat getrocknete Eluat dampft man ein, den kristallinen Rückstand reinigt man durch Destillation unter vermindertem Druck. Das 2, 5-Bis- (Methoxymethyl) -4-amino-pyrimidin siedet bei 140 C/0, 4 mm Hg. Das aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisierte Produkt bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 86-880C.
Beispiel 2 : Man leitet in eine auf dem Ölbad auf 1000C erwärmte Mischung von 50, 0 g 2, 5-Bis-
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siert. Man stellt die Heizung ab und leitet noch weitere 4 - 8 h Salzsäuregas ein. Nach Anteigen mit 250 ml Äther filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie nacheinander mit 100 ml Isopropylalkohol und 100 ml Äther. Das reine 2-Methoxy-methyl-4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin-hydrochlorid bildet schneeweisse Kristalle vom Schmelzpunkt 201 - 2020C (Zersetzung).
Man kann die Ausbeute erhöhen, indem man in die Mutterlauge Salzsäuregas einleitet und die sich abscheidende Pyrimidin-Verbindung in analoger Weise isoliert.
Beispiel 3 : Man hydriert eine Lösung von 4, 5 g 2-Methoxymethyl-4-amino-5-chlormethyl- - pyrimidin-hydrochlorid in 50 ml Wasser in Gegenwart von Palladium-Kohle Katalysator. Nach Aufnahme der innerhalb 1 h aufgenommenen theoretischen Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck. Das sich kristallin abscheidende Reaktionsprodukt kristallisiert man anschliessend aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Essigsäureäthylester um. Zur Isolierung der freien Base versetzt man das in wenig Wasser gelöste Hydrochlorid mit Natriumhydroxyd bis
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zur stark alkalischen Reaktion und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Methylenchlorid.
Das über Natriumsulfat getrocknete Eluat dampft man ein, den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther um. Das 2-Methoxymethyl-4-amino-5-methyl-pyrimidin schmilzt bei 124-1250C.
Beispiele : Man erhitzt 5, 0g 2-Methoxymethyl-4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin-hydrochlorid 5 h in 10 ml Wasser auf dem Dampfbad, stellt die abgekühlte Lösung stark alkalisch und extrahiert die freie Base mit Methylenchlorid. Anschliessend dampft man die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridphase ein und kristallisiert die zurückbleibende Base aus Essigsäureäthylester um. Man erhält lange weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 128-130 C.
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din in 40 ml absolutem Äthylalkohol 4 h unter Rückfluss, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und nimmt den öligen Rückstand in Wasser auf. Die mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gestellte wässerige Lösung extrahiert man erschöpfend mit Methylenchlorid. Anschliessend dampft man das über Natriumsulfat getrocknete Eluat zur Trockne.
Den Rückstand reinigt man durch Destillation. Das 2-Methoxymethyl-4-amino-5-äthoxymethyl-pyrimidin siedet bei 1800C/0, 3 mm Hg. Die aus Essigsäureäthylester-Petroläther umkristallisierte Base schmilzt bei 63 - 65OC.
In analoger Weise erhält man aus 2-Methoxymethyl-4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin und Isopropylalkohol das 2-Methoxymethyl-4-amino-5-isopropoxymethyl-pyrimidin (Schmelzpunkt 69 - 70 C), aus 2-Methoxymethyl-4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin und n-Propylalkoholdas 2-Methoxymethyl-4-amino-5-n-propoxymethyl-pyrimidin (Schmelzpunkt 47 - 4SoC).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel :
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in der X, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-oder Alkoxygruppe und X, eine Hydroxyloder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeuten und mindestens einer der Reste Xl und X eine Alk- oxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, sowie von Salzen dieser Verbindungen, d a d ur ch g ek enn- zeichnet, dass man ein Alkoxyacetamidin mit einem α-Alkoxymethylen-ss-alkoxypropionitril kon- densiert und erwünschtenfalls das erhaltene 2,5-Bis-(alkoxymethyl)-4-pyrimidin der Halogenolyse und erwünschtenfalls anschliessend der Hydrolyse, Alkoholyse oder Hydrogenolyse unterwirft und das erhaltene Pyrimidinderivat gegebenenfalls in ein Salz überführt.