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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der et-Hydroxy-y -alkylmer- captobuttersäure.
Es ist bekannt, Methioninmethylsulfoniumverbindungen dadurch herzustellen, dass man Methionin mit Dimethylsulfat in konzentrierter Schwefelsäure in Methioninmethylsulfoniumsulfat überführt und die überschüssige Schwefelsäure anschliessend mitBariumchlorid alsBariumsulfat abtrennt (japan. PatentanmeldungenNr. 9068/62, Nr. 9465/62 und Nr. 7314/62).
Weiterhin ist es bekannt, Methioninmethylsulfoniumchlorid oder -bromid dadurch herzustellen, dass man Methionin mit Methylchlorid oder-bromid in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, gege-
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nicht beschrieben worden.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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ein Amylrest mit i eis m is Komenstottatomen, ei AraiKyi-oaerArylrest ist, K'einenAiKylrest mit1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, steht. Vorzugsweise bedeuten Rl und R2 Methylreste.
Die neuen Verbindungen können als Zusatz zu Futtermittelmischungen verwendet werden. Sie sind biologisch aktiv und stellen wertvolle Arzneimittel, z. B. für die Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren, dar.
Die beschriebenen Substanzen können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine cc-Hydroxy-y-alkyl- (bzw.-aralkyl-bzw.-aryl)-mercaptobuttersäure in Gegenwart von Wasser bei einer Tempe-
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die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Das Mengenverhältnis von Säure zu Alkyl-, vorzugsweise Methylhalogenid kann in weitem Bereich angesetzt werden. Vorteilhaft wird das Halogenid im Überschuss angewendet. Zweckmässigerweise beträgt das Molverhältnis von Säure zu Halogenid l : l, 5 bis 1 : 3.
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peraturen geringen Reaktionsgeschwindigkeit unvorteilhaft. Erforderlichenfalls wird unter erhöhtem Druck gearbeitet.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsproduktes destilliert man das Wasser bei Unterdruck ab und isoliert die Sulfoniumverbindung mit Hilfe von mit Wasser mischbaren Alkoholen, insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropanol.
Es wurde weiter gefunden, dass sich als Ausgangsstoff auch das Hydrolyseprodukt aus einem a-Hydroxy-y- alkyl- (bzw.-aralkyl-bzw.-aryl)-mercapto-butyronitril mit einer wässerigen anorganischen Säure, beispielsweise Schwefelsäure, nach Neutralisierung der überschüssigen anorganischen Säure verwenden lässt. Man kann daher in einfacher Weise und in guten Ausbeuten gemäss einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung Verbindungen der Formel (I) unmittelbar z. B. aus ss-Alkylmercaptopropionaldehyd und Cyanwasserstoff sowie einer Verbindung der allgemeinen Formel R2-Hal (II) ohne Isolierung von Zwischenprodukten herstellen.
Die Hydrolyse solcher Nitrile ist an sich bekannt. Sie erfolgt beispielsweise unter Verwendung von 0,5 bis 0, 8 Mol Schwefelsäure pro Mol Nitril. Höhere Anteile an Schwefelsäure können selbstverständlich verwendet werden, bringen jedoch im allgemeinen keine Vorteile. Die Neutralisation der überschüssigen anorganischen Säure im Hydrolysat kann mit Ammoniak oder mit Hydroxyden oder Carbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle erfolgen.
Wegen des Vorliegens anorganischer Salze zufolge der Neutralisation empfiehlt es sich, bei der Aufarbeitung das Abdampfen des Wassers so zu leiten, dass im Kristallbrei ein Wassergehalt von etwa 5 bis 10% erhalten bleibt, damit bei der nachfolgenden Behandlung mit einem Alkohol keine Veresterung eintritt und die anorganischen Salze nicht in die alkoholische Phase gelangen. Falls erforderlich, können die anorganischen Salze bereits unmittelbar nach der Neutralisation entfernt werden ; sie verbleiben als Rückstand, wenn das neutralisierte Gemisch entwässert und mit organischen Lösungsmitteln, wie Chloralkanen, ausgezogen wird.
Beispiel l : 104 g ss-Methylmercaptopropionaldehyd werden mit 29 g flüssigem Cyanwasserstoff unter Rühren und Kühlen bei 20 bis 220 umgesetzt. Als Katalysator werden 0,2 ml einer 40% gen wässerigen Tri- methylaminlösung verwendet. Das erhaltene oc-Hydroxy-y-methylmercaptobutyronitril wird mit 74 g einer
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etwa 75 /oigen Schwefelsäure zunächst bei 300C und weiter 3 bis 4h lang bei 45 C behandelt. Nach Zugabe von 175 ml Wasser kocht man 2 1/2 h unter Rückfluss und destilliert etwa 25 ml Wasser zusammen mit flüchtigen Verunreinigungen ab. Die überschüssige Schwefelsäure wird mit Ammoniak neutralisiert.
Anschliessend bringt man das mit 500 ml Wasser verdünnte Hydrolysegemisch in ein druckfestes Rührwerkgefäss aus V4A-Stahl von 3 1 Rauminhalt und hält nach Eindrücken von 150 g Methylchlorid das Gemisch unter Rühren 7 h lang auf 50 bis 550C. Der Druck steigt dabei auf 13 bis 14 at. Nach Abkühlen auf 15 bis 200C lässt man das überschüssige Methylchlorid entweichen. Man behandelt das gelblichbraun gefärbte Reaktionsgemisch mit 0, 50/0 Aktivkohle. Die Aktivkohle wird abfiltriert und unter Unterdruck wird so lange Wasser bei 40 bis 500C abdestilliert, bis ein Kristallbrei verbleibt, der höchstens 10% Wasser enthält. Der Kristallbrei wird mit 500 ml Methanol bei Siedehitze behandelt. Das ungelöst bleibende Ammoniumsulfat wird abfiltriert und mit 75 ml Methanol gewaschen.
Aus dem Filtrat kistallisiert innerhalb von 24 h bei-5 bis-10 C die Hauptmenge des a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure-methylsulfoniumchlorids aus. Nach Einengen der Mutterlauge und entsprechender Behandlung des Rückstandes erhält man ein zweites Kristallisat gleicher Qualität. Es werden insgesamt 173 g gewonnen, entsprechend 85, 5%, bezogen auf ss-Methylmercaptopropionaldehyd. Das ct-Hydroxy-y-methylmercaptobutter- säure-methylsulfoniumchlorid hat einen Schmelzpunkt von 1400C und eine Reinheit von 9W/o. Es enthält keine chromatographisch nachweisbaren organischen Verunreinigungen.
Die Elementaranalyse des Chlorids ergibt :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> genfunden <SEP> 35,6% <SEP> 6,5% <SEP> 15,8%
<tb> berechnet <SEP> als <SEP> C6H13O3ClS <SEP> 35,9% <SEP> 6,5% <SEP> 16,0%
<tb>
In gleicher Weise werden das Methylsulfoniumbromid bzw. -jodid der a-Hydroxy-y-methylmercaptobut- tersäure hergestellt. Das Bromid hat einen Schmelzpunkt von 119 bis 1210C und ist gemäss Bromidbestimmung nach Volhard 990/oig.
Die Elementaranalyse des Bromids ergibt :
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<tb>
<tb> L <SEP> H <SEP> b
<tb> gefunden <SEP> 29, <SEP> 2% <SEP> 5, <SEP> 2% <SEP> 12, <SEP> 8%
<tb> berechnet <SEP> als <SEP> C6H13O3BrS <SEP> 29,4% <SEP> 5,3% <SEP> 13,1%.
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Das Jodid fällt als viskoses, hygroskopisches Öl an, das zufolge Jodidbestimmung nach Volhard 98 /oig ist.
Die Elementaranalyse des Jodids ergibt
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<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> genfunden <SEP> 24,1% <SEP> 4,8% <SEP> 10,9%
<tb> berechnet <SEP> als <SEP> C5H13O3JS <SEP> 24,6% <SEP> 4,5% <SEP> 10,9%.
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aldehyd wie nach Beispiel 1 erhalten worden sind, werden mit wässeriger Schwefelsäure nach den Angaben des Beispiels 1 hydrolysiert. Anschliessend neutralisiert man die überschüssige Schwefelsäure durch Zugabe von Ammoniak. Man verdampft unter Unterdruck bei 400C das vorhandene Wasser, nimmt den verbleibenden Rückstand, in 1,2-Dichloräthan auf und filtriert vom ungelösten Ammoniumsulfat ab. Das Lösungsmittel wird unter Unterdruck abdestilliert und der Rückstand wird in 900 ml Wasser gelöst. Zur Chlormethylierung wird wie in
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graphisch einheitlich.
Beispiel 3 : 153 g einer 94%igen α-Hydroxy-γ-alkylmercaptobuttersäure, hergestellt aus 104 g ss-Methylmercaptopropionaldehyd und 29 g wasserfreiem Cyanwasserstoff gemäss Beispiel 1, mit Beimengungen von Ammoniumsulfat und 1, 2-Dichloräthan, werden mit 600 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird in ein druckfestes Rührwerkgefäss aus V4A-Stahl von 3 1 Rauminhalt gebracht und nach Eindrücken von 150 g Methylchlorid unter Rühren 8 h lang auf 500C gehalten. Nach beendeter Umsetzung lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und entfernt das überschüssige Methylchlorid durch Entspannen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.
Insgesamt werden 168 g a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure-methylsul- foniumchlorid erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 83%, bezogen auf ss-Methylmercaptopropionaldehyd.