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Verfahren zur Herstellung eines neuen substituierten 2, 4-Diamino-l, 3, 5-triazin
2, 4- Di- (monomethylamino) -1, 3,5-triazin ist bis- her nicht bekannt geworden. Vorliegende Er- findung befasst sich mit der Herstellung dieser
Verbindung. Danach lässt sich die neue Ver- bindung herstellen durch Umsetzen von 1,5-
Dimethyl-biguanid oder dessen Salzen mit
Ameisensäure, ihren Salzen oder ihren reaktions- fähigen funktionellen Derivaten wie Ameisen- säureester, Orthoameisensäureester, Formamid,
Formamidin und Chloroform (als Chlorid der
Orthoameisensäure).
Die Herstellung der neuen Verbindung kann in Analogie zur Herstellung von Formoguanamin aus Biguanid und Ameisensäureester (Rackmann,
Annalen der Chemie 376, 180 [1910]) durch Kon- densation von 1,5-Dimethyl-biguanid mit einem
Ameisensäureester, z. B. dem Methyl-oder Äthyl- ester, erfolgen, während gemäss den deutschen
Patentschriften Nr. 735596 und 746576 substituierte
Biguanide nicht mit Estern von höheren ali- phatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäuren kondensiert werden können, sondern die ent- sprechenden Halogenide angewendet werden müssen. Bei der Verwendung des freien 1, 5-
Dimethylbiguanids wird insofern eine schlechte
Ausbeute erhalten, als die Gewinnung der substitu- ierten Biguanidbase aus ihren Salzen mit Verlusten verbunden ist.
Zweckmässiger geht man deshalb von den substituierten Biguanidsalzen aus und setzt daraus in erster Stufe des Verfahrens die Base in Freiheit. Ohne Isolierung der Base wird diese dann in zweiter Stufe mit dem Ameisensäureester umgesetzt. Das Verfahren wird vorteilhaft unter Kohlendioxydausschluss und in einem organischen Lösungs-bzw. Verteilungsmittel durchgeführt, wobei auch ein Überschuss des zu kondensierenden Ameisensäureesters die Rolle des Lösungsmittels spielen kann. Die Stufen des Verfahrens brauchen nicht getrennt durchgeführt zu werden. So kann man auch die substituierte Biguanidbase aus ihrem Salz in Gegenwart des zu kondensierenden Ameisensäureesters freisetzen. Dazu können Alkali-und Erdalkalihydroxyde oder-alkoholate, Ammoniak oder stark basische Amine, wie z. B.
Triäthanolamin, verwendet werden. An Stelle von Ameisensäureestern können auch andere Ameisensäurederivate verwendet werden, die, wie die Ester, in besonderen Fällen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können.
Eine weitere Herstellungsart besteht darin, dass man ein Salz des 1, 5-Dimethyl-biguanids mit einem Alkaliformiat oder auch das 1, 5-Dimethyl- biguanid-Formiat auf höhere Temperatur erhitzt, wie dies z. B. für die Darstellung von Formoguanamin und homologen Guanaminen bekannt ist. (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 25, 539 [1892]).
Das als Ausgangsmaterial verwendete saure 1, 5-Dimethyl-biguanid-sulfat kann nach der Methode von Slotta (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1929, 62, 1394), hergestellt werden.
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Eliminierung des Halogens geeigneten Reduk- tionsmitteln, wie Jodwasserstoff, Zinkstaub usw. oder Wasserstoff in Gegenwart eines Schwer- metallkatalysators, in an sich bekannter Weise behandeln.
Das als Ausgangsmaterial für dieses Verfahren verwendete 2, 4- Di- (monomethylamino) -6-halo- gen-l, 3,5-triazin wird vorteilhaft aus Cyanur- halogenid durch Umsetzen mit 2 Mol Monomethylamin hergestellt. Diese Methode ist z. B. an folgenden Stellen beschrieben : Berichte der
Deutschen Chemischen Gesellschaft, 18, 2766 (1885), 32, 691 (1899), Journal für praktische Chemie (2), 33, 293 (1886).
Das 2, 4- Di- (monomethylamino) -1, 3, 5-triazin ist in kaltem Wasser schwer, in heissem Wasser dagegen gut löslich ; es bildet mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bernsteinsäure, gut kristallisierende, wasserlösliche Salze. Die Salze mit schwachen organischen Säuren, z. B. die Acetate, werden leicht hydrolysiert.
Das verfahrensgemäss herstellbare 2, 4-Di- (mono- methylamino)-1, 3, 5-triazin kann als Zwischenprodukt für die Herstellung neuer wertvoller Produkte oder in Form der freien Base oder ihrer Salze zu therapeutischen Zwecken verwendet werden.
In den folgenden Beispielen, die zur Erläuterung der Erfindung dienen, sind unter Teilen immer Gewichtsteile zu verstehen. Die Temperaturen sind in Centigraden angegeben.
Beispiel 1 : 181 Teile feingepulvertes, saures 1, 5 - Dimethyl- biguanid - sulfat werden in
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800 Teilen Dioxan suspendiert, unter gutem Rühren und Durchleiten von Stickstoff mit
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Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 60 Teile Äthylformiat zugegeben. Anschliessend wird 2 Stunden auf 60 bis 70'erwärmt. Dann wird vom Bariumsulfat abfiltriert und aus dem Filtrat durch Abdestillieren des Lösungsmittels das 2, 4-Di- (monomethylamino) -1, 3,5-triazin gewonnen ; es kristallisiert aus Wasser in farblosen, glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt 204 . In Wasser von 37 ist es zu 1. 5% mit neutraler Reaktion löslich.
Das gleiche Produkt erhält man, wenn man ein inniges Gemisch von 23 Teilen saurem 1,5Dimethylbiguanid-sulfat und 14 Teilen Natriumformiat 1-2 Stunden auf 1500 und die entstandene Schmelze noch kurze Zeit auf 200' erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze pulverisiert, in verdünnter Salzsäure gelöst, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene 2, 4- Di- (monomethylamino) -1, 3,5triazin aus kochendem Wasser umkristallisiert.
Beispiel 2 : Analog der Herstellung von Formoguanamin (siehe Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 25, 539) kann man
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gehen :
Man übergiesst 34 Teile salzsaures 1, 5-Dimethyl- biguanid unter Eiskühlung mit 565 Teilen 10% iger alkoholischer Kalilauge und lässt, unter weiterem
Rühren und Kühlen, 24 Teile Chloroform zutropfen. Nach 48 Stunden wird mit 300 Teilen
Wasser verdünnt, das ungelöste Produkt ab- genutscht und aus Methanol oder kochendem Wasser umkristallisiert. Man erhält das 2,4-Di- (monomethylamino)-l, 3,5-triazin vom Schmelzpunkt 204 .
Beispiel 3 : Zu einer Suspension von 91 Teilen saurem 1,5-Dimethyl-biguanid-sulfat in 240 Teilen Äthylalkohol wird unter Rühren und Überleiten von Stickstoff bei ungefähr 50'eine Alkoholatlösung, hergestellt aus 18-4 Teilen Natrium und 200 Teilen Äthylalkohol, zufliessen gelassen und eine halbe Stunde weiter gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 30 Teile Äthylformiat zugegeben. Nach Abklingen der Reaktion wird das Gemisch noch eine halbe Stunde bei 60 bis 70 0 gerührt, abkühlen gelassen und abgenutscht.
Die Hauptmenge des gebildeten 2, 4- Di- (monomethylamino) -1, 3,5-triazins wird durch Umkristallisation des Nutschgutes aus heissem Wasser gewonnen ; der Rest befindet sich im alkoholischen Filtrat und kann durch Einengen der Lösung auf ein kleines Volumen und Umkristallisieren des ausgeschiedenen Rohproduktes aus heissem Wasser in chemisch reiner Form isoliert werden.
Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man das Äthylformiat durch 33 Teile Formamidinhydrochlorid ersetzt und das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 9-6 Teilen Natrium in
120 Teilen Äthylalkohol versetzt ; diese Menge Natriumalkoholat kann auch schon zu Beginn des Ansatzes durch entsprechende Erhöhung der ursprünglichen Menge an Natrium auf 28'Teile eingesetzt werden.
Beispiel 4 : 17-3 Teile 2, 4-Di- (monomethyl- amino)-6-chlor-l, 3,5-triazin, dargestellt aus Cyanurchlorid und Methylamin in Toluol (vgl. Klason, J. pr. Ch. [2], 33, 293 [1886]), werden mit 72 Teilen Jodwasserstoffsäure (d = 1,96) übergossen und nach Zugabe von 14 Teilen Phosphoniumjodid bei Zimmertemperatur 5 Stunden gut gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt, das anfallende 2,4-Di- (monomethylamino)-l, 3,5-triazin abgenutscht und aus heissem Wasser umkristallisiert, wobei es in farblosen, glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt 2040 erhalten wird, die mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch sind.
17. 35 g scharf getrockneten und fein pulveri-
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mischt, in 200 cem Dioxan aufgeschlämmt und in Gegenwart eines Pd-CaC03-Katalysators unter
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sind. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit kochend heissem Wasser digeriert, von kleinen Mengen Ungelöstem abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei man das 2, 4- Di- (monomethylamino) -1, 3,5-triazin vom Schmelzpunkt 2040 erhält.
Die Eliminierung des Chlors kann auch in folgender Weise geschehen :
In einer Lösung von 25 Teilen Trinatriumphosphat in 250 Teilen Wasser, 2 Teilen wässrigem 25% item Ammoniak und 0-5 Teilen Türkisch- rotöl werden 15 Teile Zinkstaub suspendiert, zum Sieden erhitzt und unter starkem Rühren eine Mischung von 17-4 Teilen 2, 4-Di- (monomethyl)- amino-6-chloro-1, 3,5-triazin mit 30 Teilen Zinkstaub eingetragen, dann noch 6 Stunden bei Siedetemperatur weiter gerührt, heiss abfiltriert, mit heissem Wasser nachgespühlt und das klare Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit heissem absolutem Äthanol extrahiert und die klar filtrierte alkoholische Lösung eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus heissem Wasser, unter Zugabe einiger Tropfen
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Beispiel 5 : 115 Teile saures 1,5-Dimethyl- biguanid-sulfat, 500 Teile Methanol und 23 Teile Formamid werden in einem 1500 Teile fassenden Rotierautoklaven vermischt, 12-14 Atmosphären Ammoniak aufgedrückt und rotieren gelassen ; nach einer halben Stunde ist der Ammoniakdruck auf 2-3 Atmosphären gefallen. Es werden nochmals 10 Atmosphären Ammoniak aufgedrückt, dann unter Rotieren langsam aufgeheizt und 1 Stunde bei 110 bis 120'gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt, abgenutscht
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und das rohe 2, 4-Di- (monomethylamino) -1, 3,5triazin aus Wasser oder Methanol umkristallisiert.
Zum selben Produkt gelangt man auch durch einstündiges Erhitzen einer Mischung aus 115 Teilen feingepulvertem, saurem 1,5-Dimethylbiguanid-sulfat, 68 Teilen Natriumäthylat und 350 Teilen Formamid unter Rühren am Steig- rohr auf 110 bis 1200. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt, abgenutscht und wie oben umkristallisiert.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen substituierten 2, 4-Diamino-1, 3, 5-triazin, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, 5-Dimethyl-biguanid oder dessen Salze mit Ameisensäure bzw. ihren Salzen oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten wie Ameisensäureester, Orthoameisensäureester, Formamid, Formamidin oder Chloroform zu 2, 4-Di- (monomethylamino)-1, 3, 5-triazin umsetzt und dieses gewünschtenfalls in seine Salze überführt.