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Verfahren zur Herstellung von neuen Anilide und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aniliden, die am Anilinstickstoff durch einen Dialkylaminoalkyl-Rest substituiert sind. Die neuen Anilide haben die allgemeine Formel
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worin bis R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen, Y Wasserstoff, Halogen, einen niedrigen Alkylrest (mit bis zu 5 miteinander verbundenen Kohlenstoffatomen), eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppe, sowie n, n'und n" je eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten.
Die Substituenten Rs und Rus stephen vorzugsweise in der m-bzw. p-Stellung des Benzolringes des am K-C-Atom gegebenenfalls substituierten Phenylessigsäurerestes. Ist nur ein Substituent im Benzolringsystem der Phenylessigsäure vorhanden, so besetzt dieser vorzugsweise die p-Stellung des Phenylrestes.
Der Säurerest des Amids stammt somit aus einer gemischt aliphatischen, aromatischen Säure, deren aliphatischer Teil mindestens 2, aber höchstens 7 C-Atome besitzt. Der aliphatische Teil kann dabei geradkettig oder verzweigt sein, wobei die Seitenkette nicht mehr als 5 C-Atome umfasst. AnStelle einer Seitenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen kann das x-C-Atom des Acylrestes auch Substituenten der oben angeführten Art tragen. Der aromatische Teil der Säure kann unsubstituiert oder, wie oben angegeben, substituiert sein. Der Benzolring des Anilins kann dabei einen oder mehrere gleiche oder ungleiche Substituenten tragen. Der Substituent am Anilinstickstoff besteht aus einer tertiären Alkylaminoalkylgruppe, wobei die Zahl der in den einzelnen Alkylresten der Alkylaminoalkylgruppen miteinander verbundenen C-Atome höchstens 5 beträgt.
Die Alkylreste können auch verzweigt, d. h. durch weitere niedrige Alkylreste substituiert sein.
Während über die Herstellung einer grossen Reihe von Benzaniliden ausführliche Arbeiten erschienen sind, sind analoge Verbindungen der homologen Säure bisher nicht geprüft worden. Es hat sich nun herausgestellt, dass diese Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen und als Analgetika und Narcotika verwendbar sind.
Zur Herstellung der neuen Anilide geht man gemäss der Erfindung von einem Anilin der allgemeinen Formel
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in welcher R bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und worin R Wasserstoff oder einen basischen Alkylrest der allgemeinen Formel
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worin n, n'und n" die oben angegebene Bedeutung haben, bedeutet, aus und setzt dieses Anilin mit reaktionsfähigen Derivaten gemischt aliphatisch-aromatischer Säuren der allgemeinen Formel
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worin Y, R5 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, um ;
auf die erhaltenen Anilide der allgemeinen Formel
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worin Ri bis R, Y und R die obige Bedeutung haben, lässt man, falls R Wasserstoff ist, ein reaktionsfähiges Derivat eines Dialkylaminoalkanols der allgemeinen Formel
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durchkristallisiert. Das Gemisch wird 2 Stunden am Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgetrennt, in 300 ml siedendem Dioxan gelöst und die über Kohle filtrierte Lösung zum Kristallisation weggestellt. Es werden insgesamt (nach Aufarbeiten der Mutterlauge) 68 g Anilidhydrochlorid er-
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C111 g N-Diäthylaminoäthyl-p-anisidin werden in 250 ml Dioxan gelöst. Es werden 92 g p-Methoxy- phenylessigsäurechlorid, gelöst in 250 ml Dioxan, zugetropft.
Nach Ablauf der ersten heftigen Reaktion wird das Gemisch 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird unter guter Kühlung mit 100 ml 40%iger Natronlauge geschüttelt, die aufschwimmende Dioxan-Lösung mit Natronlauge getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach zweimaliger Destillation wird das Amid als nahezu farbloses Öl vom Kp. 209 C/1 mm erhalten. Ausbeute 139 g ; nD = 1, 550.
Beispiel 4 : p-Methoxyphenylacet-N-diäthylaminoäthyl-o-anisidid :
111 g N-Diäthylaminoäthyl-o-anisidin werden in 500 ml Xylol gelöst. Es werden 92 g p-Methoxy- phenylessigsäure-methylester und einige Tropfen Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wird in einer Kolonnen- apparatur erhitzt, wobei das abdestillierte Xylol immer wieder zur siedenden Lösung zugetropft wird.
Nachdem auf diese Weise eine Xylolmenge von 1, 51 überdestilliert worden ist, wozu etwa 8 Stunden be- nötigt werden, ist das gesamte Methanol mit dem Xylol übergegangen. Der Rückstand wird mit 100 ml
40% iger Natronlauge durchgeschüttelt. Die Laugenschicht wird abgetrennt und die Xylolschicht über
Natriumsulfat getrocknet. Nach wiederholter Destillation werden 110 g eines nahezu farblosen Öls vom
Kpl = 210'C erhalten ; nD = l, 550.
Beispiel 5 : Acetylmandelsäure-N-diäthylaminoäthyl-p-anisidid :
111 g N-Diäthylaminoäthyl-p-anisidin werden in 150 ml Dioxan gelöst und tropfenweise mit 106 g
Acetylmandelsäurechlorid, verdünnt mit 50ml Dioxan, versetzt. Nach zweitägigem Stehenlassen bei
Zimmertemperatur werden 110 ml Dioxan abdestilliert. Der Rückstand wird mit Toluol überschichtet und mit 25 g Natronlauge, gelöst in 250 ml Wasser, verrieben. Die zähe Masse verflüssigt sich dabei vollständig. Die Toluolschicht wird abgetrennt und mit Wasser sowie anschliessend mit Wasser, dem einige Tropfen Essigsäure zugesetzt wurden, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach wieder- holter Destillation wird das Amid als farbloses Öl vom Kp, l = 217 C erhalten.
Ausbeute 146, 7 g.
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amidemulsion gegeben, welche etwa 25 g Natriumamid in Toluol enthält. Das Gemisch wird bis zum Abklingen der Ammoniakentwicklung am Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlen werden 70 g Diäthyl- aminoäthylchlorid, gelöst in 70 ml Toluol, zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung zum Sieden erhitzt und 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach Abkühlen werden vorsichtig 500 ml Wasser zugegeben. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Natronlauge und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand im Vakuum destilliert.
Nach erneuter Destillation werden 145 g eines hellgelben Öls vom Kp, = 208-209'C erhalten ; nD = = 1, 550. Der Brechnungskoeffizient ändert sich beim Mischen mit der nach einer andern Methode gewonnenen Verbindung nicht.
Beispiel 7 : p-Methoxyphenylacet-N-diäthylaminoäthyl-anilid :
120 g p-Methoxyphenylacet-anilid werden in 500 ml Xylol gelöst. Zu der abgekühlten Lösung werden 75 g frisch destilliertes Diäthylaminoäthylchlorid und 150 g geglühte, fein gepulverte Pottasche gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren langsam erwärmt und anschliessend 12 Stunden unter Rückflusskühlung heftig gekocht. Das wieder abgekühlte Gemisch wird auf Wasser gegossen. Die Xylolschicht wird abgetrennt und mit eiskalter Salzsäure (1 Teil konzentrierte Salzsäure und 1 Teil Wasser) ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden rasch in einer Kältemischung abgekühlt und unter sorgfältiger Kühlung mit 40% iger Natronlauge alkalisch gestellt, wobei ein Temperaturanstieg über +5 C vermieden wird.
Das aufschwimmende Öl wird in Toluol aufgenommen, das Toluol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum über eine kleine Kolonne destilliert. Es werden 140 g eines hellgelben, sehr zähen Öls vom Kpl = 180-181 C erhalten.
Beispiel 8 : 4-Chlor-2-nitro- (p-methoxyphenylacet)-N-diäthylaminoäthyl-anilid-hydrochlorid : 160 g 4-Chlor-2-nitro-1- (p-methoxyphenylacet)-anilid werden in 500ml Dioxan mit 90 g Diäthylaminoäthylchlorid versetzt. Das Gemisch wird langsam erwärmt, wobei vor Erreichen des Siedepunktes eine lebhafte Reaktion einzusetzen beginnt. Nach Abklingen der Reaktion werden 90 g Piperidin zugetropft, worauf neuerlich eine heftige Reaktion erfolgt. Das Gemisch wird nunmehr 8 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Nach Abkühlen in einer Kältemischung wird vorsichtig 40% igue Natronlauge zugegeben und durchgeschüttelt. Die aufschwimmende Schicht wird abgehoben, wobei sorgfältig vermieden wird, dass Natronlauge mitgeschleppt wird.
Es wird nunmehr das Gemisch von Piperidin, Dioxan und etwas unumgesetztem Diäthylaminoäthylchlorid durch Abdestillieren im Wasserbad im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende zähe Masse wird neuerlich in 300 ml Dioxan gelöst. Es wird nunmehr eine Lösung von wasserfreier Salzsäure in Dioxan zugegeben, welche in etwa 300 ml 18 g Salzsäure gelöst enthält. Das Gemisch erwärmt sich dabei, wird vollends zum Sieden erhitzt, mit Kohle filtriert und zur Kristallisation abgestellt. Es werden 172 g des Anilidhydrochlorids (nach Aufarbeiten der Mutterlauge) in Form von gelben Nadeln vom Fp. 177 bis 178 C erhalten.