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Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidinen Zusatz
zur Patentanmeldung F 306801V d 1l2p (Auslegeschrift 1 129 498) Gegenstand der Patentanmeldung
F 30680 IV d /12 p (deutsche Auslegeschrift 1129498) ist ein Verfahren zur Herstellung
von therapeutisch wirksamen Triazolidinen der allgemeinen Formel (I)
worin R1 einen Phenylrest, in dem ein Wasserstoffatom gegebenenfalls durch ein Halogenatom
oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und
R2 einen Phenylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe,
eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet,
durch Ringschlußreaktion aus Phenyl hydrazinderivaten, indem man in an sich bekannter
Weise a) reaktionsfähige Derivate von Semicarbazid-carbonsäuren der allgemeinen
Formeln (II) und (IIa) RlN -- NHCONHR2 (II) COOH beziehungsweise HOOC-NH-N-CONH-R2
(IIa) R1 mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln
erhitzt oder b) Semicarbazide der Formeln (III) und (IIIa) R1-NH-NH-CONH-R2 (III)
beziehungsweise
mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder c) reaktionsfähige Derivate
von Phenylhydrazin-N1,N2-dicarbonsäuren der Formel (IV)
mit Aminen der Formel R2 - N H2 umsetzt oder
d) reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-N1-oder
-N2-monocarbonsäuren der Formeln (V) und (V a)
beziehungsweise R1-NH-N-H (Va) COOH mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbanilsäure
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen
oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieses Arbeitsgebietes wurde nun gefunden,
daß man die Triazolidine der allgemeinen Formel (I) auch erhalten kann, wenn man
1 Mol eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel R1 - N H - N H2 mit 1 Mol eines
Amins der Formel R2 - NR2 und mit 2 Mol eines reaktionsfähigen Derivats der Kohlensäure
bei erhöhter Temperatur umsetzt.
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Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen z.
B. folgende der allgemeinen Formel R1 - NR - NR2 entsprechende Phenylhydrazine in
Betracht: Phenylhydrazin, 2-, 3- oder 4-Chlor-phenylhydrazin, 2-, 3- oder 4-Brom-phenylhydrazin,
4-Fluor-phenylhydrazin, 3-Jod-phenylhydrazin, 4-Methoxy-phenylhydrazin, 2-, 3- oder
4-Methyl-phenylhydrazin, 4-n-Butoxy-phenylhydrazin, 2-, 3- oder 4-Propylphenylhydrazin,
4-tert. -Butyl-phenylhydrazin.
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Als Amine der Formel R2-NH2, die mit reaktionsfähigen Derivaten der
Kohlensäure und Phenylhydrazinen der Formel R1-NH-NH2 zu den Triazolidinen der Formel
(1) umgesetzt werden können, eignen sich z. B. 2-, 3- oder 4-Methoxy- oder Äthoxyanilin,
2-, 3- oder 4-Chlor- oder Brom-anilin, 4-Fluoranilin, 4-Amino-acetanilid, 4-Hydroxy-anilin,
4-Isopropoxy- oder n-Butoxy-anilin oder 4-n-Propoxyanilin.
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Von den reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure, die mit den Ausgangsstoffen
der obengenannten Art zu Triazolidinen umgesetzt werden können, eignet sich insbesondere
Harnstoff, doch können auch andere Kohlensäurederivatewie Kohlensäurediäthylester,
Kohlensäurephenylester, Chlorkohlensäureester, Carbaminsäureester oder Carbaminsäurechlorid
verwendet werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann in weiten Grenzen variiert und
den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise kann man die Reaktion
in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls im geschlossenen
Gefäß durchführen. Zur Erzielung günstigerReaktionsgeschwindigkeiten ist es zweckmäßig,
bei Temperaturen oberhalb 150"C zu arbeiten. Bei Verwendung von HarnstoffalsReaktionskomponente
wird dieUmsetzung vorteilhaft in der Schmelze ausgeführt; man erhitzt die Reaktionsteilnehmer
solange auf erhöhte Temperaturen, z. B. auf Temperaturen zwischen 180 und 220"C,
bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. An Stelle der freien Phenylhydrazine und
Amine können auch entsprechende Salze anorganischer oder organischer Säuren eingesetzt
werden. Bei Verwendung von halogenhaltigen Kohlensäurederivaten setzt man das Amin
der Formel R2-NH2 zweckmäßig in überschüssigen Mengen ein oder verwendet andere
basische Mittel als Halogenwasserstoff. Im Falle der Verwendung von Kohlensäureestern
kann die Umsetzung durch katalytische Mengen von Alkali, z. B Natriumalkoholat,
gefördert werden. Die Reaktionsprodukte werden von neutralen Nebenprodukten oder
noch vorhandenem Ausgangsmaterial, vorteilhaft durch Behandeln des Reaktionsgemisches
mit wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Alkali, worin die 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidine
zumeist leicht löslich sind, abgetrennt. Aus der alkalischen Lösung erhält man beim
Ansäuern mit anorganischen oder organischen Säuren die freien Dioxo-triazolidine,
die in der Regel in kristalliner Form anfallen und in üblicher Weise, z. B. durch
Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Alkohol, gereinigt werden
können.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen 3,5-Dioxo-l
2,4-triazolidine sind Verbindungen mit saurem Charakter, die mit Hilfe von anorganischen
und organischen Basen in entsprechende Salze übergeführt werden können. Im Hinblick
auf ihre Verwendung als Heilmittel haben insbesondere die Alkali- und Erdalkalisalze
Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind und deren Lösungen einen
physiologischen Px-Wert aufweisen.
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Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel.
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Sie besitzen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, zeigen
aber darüber hinaus auch z. B. analgetische sowie blutdrucksenkende Wirksamkeit
und zeichnen sich im allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit
aus. So zeigt z. B. das 1 -Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidin-Natriumsalz
im Aerosiltest an der Rattenpfote bei
einer Dosierung von 500 mg/kg s. c. eine deutliche.
lang anhaltende antiphlogistische Wirkung. Die LD50 beträgt an der Maus bei intravenöser
Applikation etwa 800mg/kg, woraus sich gegenüber bereits bekannten antiphlogistisch
wirksamen Verbindungen, z. B. im Vergleich zu Natriumsalicylat und l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-(5)
eine größere therapeutische Breite ergibt, die in klinischer Hinsicht einen wesentlichen
Fortschritt bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen bedeutet.
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Beispiel 1 Eine Mischung von 10,8 g Phenylhydrazin, 16 g p-Methoxyanilin-Hydrochlorid
und 12 g Harnstoff wird allmählich auf 190"C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur
gehalten. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 200 ccm 2n-Natronlauge
und 200 ccm Benzol so lange geschüttelt, bis zwei klare Schichten vorliegen. Man
trennt die wäßrige Phase ab, verdünnt mit Wasser und klärt durch Absaugen unter
Zusatz von Aktivkohle. Beim Ansäurern fällt das l-Phenyl-4-(p-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-
1,2,4-triazolidin in Form eines nahezu farblosen Niederschlages aus, der abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 9,3 g. Schmelzpunkt 222 bis
225"C (aus Äthanol).
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Beispiel 2 Man erhitzt eine Mischung von 14,5 g Phenylhydrazin-Hydrochlorid,
15 g Harnstoff und 14 g Phenetidin so lange auf 180 bis 210"C, bis keine Ammoniakentwicklung
mehr nachweisbar ist. Nach dem Abkühlen auf etwa 80"C wird das Reaktionsgemisch
in einer Mischung von 400 ccm ln-Natronlauge und 250 ccm Äthanol gelöst und die
trübe Lösung mit so viel Wasser versetzt, bis eine Probe nach dem Absaugen unter
Zusatz von Kohle bei weiterer Zugabe vonWasser klar bleibt. Danachwird der ganze
Ansatz mit Kohle behandelt und abgesaugt. Nach dem Ansäuern erhält man 15,4 g 1
-Phenyl-4-(p-äthoxyphenyl)-3,5-dioxo- 1 ,2,4-triazolidin, das aus Äthanol in Form
dünner Nadeln vom Schmelzpunkt 192 bis 1950 C kristallisiert.
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Beispiel 3 11 g Phenylhydrazin und 16,5 g p-n-Butoxyanilin werden
mit 23 g Kohlensäure-diphenylester und 0,5 g Kaliumphenolat in einer Stickstoffatmosphäre
zunächsl 3 Stunden auf 150"C und anschließend noch einige Zeit auf 190 bis 220"C
erhitzt. Man erhält ein dunkel gefärbtes Reaktionsgemisch, das entsprechend der
im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet wird. Das so erhaltene l-Phenyl-4-(p-butoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-tetrazolidin
(7,7 g) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 158 bis 160"C.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 14,3 g p-Chlorphenylhydrazin und 12,8
g p-Chloranilin in 250 ccm Xylol wird im Schüttelautoklav nach Zugabe von 12 g feinpulverisiertem
wasserfreiem Natriumcarbonat mit 19 g Chlorkohlensäure-methylester versetzt und
das Reaktionsgemisch anschließend langsam auf 200"C erhitzt. Man hält die Temperatur
mehrere Stunden auf dieser Höhe, läßt dann erkalten und saugt das Reaktionsprodukt
ab.
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Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von 250 ccm Äthanol
und 100 ccm verdünnter Natronlauge unter Erwärmen gelöst und die Lösung entsprechend
der
im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise behandelt. Man erhält 9,4 g 1 ,4-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-l
,2,4-triazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol bei
304 bis 308"C schmilzt. Durch Lösen in der berechneten Menge methanolischer Natriummethylatlösung
und Zugabe von Äther wird das Natriumsalz als farbloses Pulver erhalten, das in
Wasser mit nahezu neutraler Reaktion löslich ist.