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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2, 4-Diamino-l, 3,5-triazinen
Substituierte 2, 4-Diamino-l, 3, 5-triazine der allgemeinen Formel
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worin R1 einen unverzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cyc1o- alkylrest und R Wasserstoff oder eine Äthylgruppe bedeuten, und ihre Salze sind bisher nicht bekannt geworden.
Vorliegende Erfindung befasst sich mit der Herstellung dieser Verbindungen. Wie gefundenwurde, lassen sich die neuen Verbindungen herstellen durch Umsetzen eines substituierten Biguanides der allgemeinen Formel
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worin R. und R2 wie oben definiert sind, oder dessen Salzen mit Ameisensäure, ihren Salzen oder ihren reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten wie Ameisensäureester, Orthoameisensäureester, Formamid, Formamidin und Chloroform (als Chlorid der Orthoameisensäure).
Man kann beispielsweise in Analogie zur Herstellung von Formoguanamin aus Biguanid und Ameisensäureester (Rackmann, Ann. d. Chemie 376, 180 [1910]) ein substituiertes Biguanid mit einem Ameisensäureester, z. B. den Methyl-oder Äthylester zur Reaktion bringen. Diese Darstellungsweise liefert insofern schlechte Ausbeute, als die Gewinnung der substituierten Biguanidbasen aus ihren Salzen mit Verlusten verbunden ist. Zweckmässiger geht man deshalb von den substituierten Biguanidsalzen aus und setzt daraus in erster Stufe des Verfahrens die Basen in Freiheit. Ohne Isolierung der Base wird diese dann in zweiter Stufe mit dem Ameisensäureester umgesetzt. Das Verfahren wird vorteilhaft unter Kohlendioxydausschluss und in einem organischen Lösungs-bzw.
Verteilungsmittel durchgeführt, wobei auch ein Überschuss des zu kondensierenden Ameisensäureesters die Rolle des Lösungsmittels spielen kann. Die Stufen des Verfahrens brauchen nicht getrennt durchgeführt zu werden. So kann man auch die substituierte Biguanidbase aus ihrem Salz in Gegenwart des zu kondensierenden Ameisensäureesters freisetzen.
Dazu können Alkali-und Erdalkalihydroxyde oder - alkoholate, Ammoniak oder stark basische Amine, wie z. B. Triäthanolamin, verwendet werden.
An Stelle von Estern der Ameisensäuren können auch andere Ameisensäurederivate verwendet werden, die wie die Ester, in besonderen Fällen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können.
Eine weitere Herstellungsart besteht darin, dass man ein Salz eines substituierten Biguanids mit einem Alkalisalz der Ameisensäure oder auch das Formiat eines substituierten Biguanids auf höhere Temperatur erhitzt, wie dies z. B. für die Darstellung von Formoguanamin und homologen Guanaminen bekannt ist. (Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft, 25, 539 [1892]).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Salze von substituierten Biguaniden der Formel
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lassen sich nach bekannten Methoden aus Dicyandiamid, Kupfersulfat und Aminen der Formel
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herstellen (wie dies z.
B. in der USA Patent-
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worin R1 und Rz den oben gegebenen Defni- tionen entsprechen und Hlg Halogen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit für die Eliminierung des Halogens geeigneten Reduktionsmitteln, wie
Jodwasserstoff, Zinkstaub usw. oder Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, be- handeln.
Die als Ausgangsmaterial für dieses Verfahren verwendeten substituierten 2,4-Diamino-6- halogen-l, 3,5-triazine der oben gegebenen Formel werden vorteilhaft aus Cyanurhalogenid durch
Umsetzung mit den entsprechenden primären oder sekundären Aminen bzw. mit Ammoniak, her- gestellt. (Diese Methode ist z. B. an folgenden
Stellen beschrieben : Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft 1885, 18, 2766,1899, 32,
691 ff ; Journal für praktische Chemie 1886, [2]
33, 293).
Die N-substituierten 2, 4-Diamino-l, 3,5-tria- zine sind in kaltemwasserschwerin heissemwasser dagegen zum Teil gut löslich ; sie bilden mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bernsteinsäure gut kristallisierende, wasserlösliche
Salze. Die Salze mit schwachen organischen Säuren, z. B. die Acetate, werden leicht hydrolisiert.
Die verfahrensgemäss herstellbaren neuen substituierten 2, 4-Diamino-l, 3,5-triazine können als Zwischenprodukte für die Herstellung neuer wertvoller Produkte oder in Form der Basen oder Salze zu therapeutischen Zwecken verwendet werden.
In den folgenden Beispielen, die zur Erläuterung der Erfindung dienen, sind unter Teilen immer Gewichtsteile zu verstehen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 22-7 Teile saures l-Äthyl-bi- guanidsulfat werden fein gepulvert und in 80 Teilen Äthylalkohol suspendiert. Unter Rühren und Überleiten von Stickstoff lässt man eine noch warme Lösung von 4-6 Teilen Natrium in 60 Teilen Äthylalkohol zufliessen, rührt eine halbe Stunde bei 40 bis 60 , kühlt auf 20 ab und gibt auf einmal 8 Teile Äthylformiat zu ; die Temperatur steigt auf zirka 30 o. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 1 Stunde bei 60 bis 70 gerührt, erkalten gelassen und abgenutscht.
Das Nutschgut wird in 150 Vol.-Teilen kochendem Wasser unter Zugabe einiger Tropfen Natronlauge kurz aufgekocht, gekühlt, abgesaugt und aus kochend heissem Methylalkohol umkristallisiert ; das erhaltene 2-Amino-4-äthylamino-1, 3, 5-triazin stellt ein weisses Kristallpulver dar, das bei 197. 50 schmilzt und in Wasser von 370 zu ungefähr 1% mit neutraler Reaktion löslich ist.
Zum gleichen Produkt gelangt man auch, indem man 33 Teile 1-Äthyl-biguanid-hydrochlorid unter Eiskühlung mit 565 Teilen 10% iger alkoholischer Kalilauge übergiesst und unter weiterem Kühlen und Rühren 24 Teile Chloroform zutropfen lässt. Nach 48 Stunden wird mit 300 Teilen Wasser verdünnt, abgenutscht und aus siedendem Methanol umkristallisiert.
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113-5 Teilen saurem Sulfat wie in Beispiel 1 beschrieben, in Freiheit, fügt dann 41 Teile salzsaures Formamidin zu und lässt eine Natriumalkoholatlösung aus 11-5 Teilen Natrium und
140 Teilen Alkohol langsam zufliessen. Hierauf rührt man noch 2 Stunden bei 60 bis 700 und isoliert dann in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise das in guter Ausbeute entstandene 2- Amino-4-äthylamino-l, 3,5-triazin vom Schmelzpunkt 197. 5 o.
Beispiel 3 : Zu einer Suspension von 25-5 Teilen saurem l-n-Butyl-biguanid-sulfat in 60 Teilen Methanol wird eine Lösung von 4-6 Teilen Natrium in 100 Teilen Methanol unter Rühren zufliessen gelassen ; dann wird eine halbe Stunde bei 50 bis 60 gerührt, auf ungefähr 300 abkühlen gelassen und 8 Teile Äthylformiat zugegeben. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion erwärmt man noch 1 Stunde auf 60 und dampft das Reaktionsgemisch ein.
Der Rückstand wird zunächst gründlich mit kaltem Wasser, dann mit'-Natronlauge gewaschen und aus Methanol kochend heiss umkristallisiert, wobei man das 2-Amino-4-n-butylamino-l, 3, 5-triazin als weisse, glänzende Kristalle erhält, die bei 1220 klar schmelzen, bei 124 wieder vollständig kristallisieren und bei 144 erneut scharf und klar schmelzen.
Zur Herstellung dieser Verbindung kann man auch 20 Teile freies l-n-Butyl-biguanid mit 40 Teilen Formamid eine halbe Stunde auf 110 bis 1200 erhitzen, überschüssiges Formamid im Vakuum abdestillieren und den Rückstand aus siedendem Methanol umkristallisieren.
10 Teile 2-Amino-4-n-butylamino-6-chlor- 1,3, 5-triazin werden mit 36 Teilen Jodwasserstoffsäure (d = 1,96) und 7 Teilen Phosphoniumjodid 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Die Lösung wird hierauf in Wasser gegossen und das gebildete 2-Amino-4-n-butylamino-1, 3,5triazin durch Laugenzusatz gefällt. Es wird durch Kristallisation aus siedendem Methanol gereinigt.
Beispiel 4 : 97 Teile saures l-Allyl-biguanid- sulfat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit
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Äthylalkohol hergestellten Alkoholatlösung und 30 Teilen Äthylformiat zur Reaktion gebracht.
Nach Abfiltrieren des Natriumsulfates wird das alkoholische Filtrat auf ungefähr 200 Teile eingeengt und das dabei anfallende, kristalline Produkt aus Wasser umkristallisiert. Das 2-Amino- 4-allyl-amino-1, 3,5-triazin, ein farbloses Kristallpulver, schmilzt bei 152. 50 und ist in Wasser von 37 zu ungefähr 1'5% mit neutraler Reaktion löslich.
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Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man ein inniges Gemisch von 30 Teilen l- (ss-PhenyI- äthyl)-biguanidsulfat und 14 Teilen Natriumformiat 1 bis 2 Stunden auf 150 bis 180'erwärmt und die entstehende Schmelze noch kurze Zeit auf
200 bis 230'erhitzt. Nach dem Erkalten wird die
Schmelze pulverisiert, in verdünnter Salzsäure gelöst, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene 2-Amino-4-N- (ss-phenyl-äthyl)-amino-l, 3,5-triazin aus Alkohol umkristallisiert.
Beispiel 8 : 107 Teile saures l-Äthylbiguanidsulfat, 500 Teile Methanol und 23 Teile Formamid werden in einem 1500 Teile fassenden Rotierautoklaven vermischt, 12 bis 14 Atmosphären Ammoniak aufgedrückt und rotieren gelassen ; nach einer halben Stunde ist der Ammoniakdruck auf 2 bis 3 Atmosphären gefallen. Es werden nochmals 10 Atmosphären Ammoniak aufgedrückt, dann unter Rotierung langsam aufgeheizt und 1 Stunde bei 110-1200 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt, abgenutscht und das rohe 2-Amino-4-äthylamino-l, 3, 5-triazin aus Wasser oder Methanol umkristallisiert ; es schmilzt bei 197-5 und ist identisch mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen Produkt.
Zum selben Produkt gelangt man auch durch einstündiges Erhitzen einer Mischung aus 107 Teilen feingepulvertem, saurem l-Äthylbigusnid- sulfat, 68 Teilen Natriumäthylat und 350 Teilen Formamid unter Rühren am Steigrohr auf 110 bis 120 . Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt, abgenutscht und wie oben umkristallisiert.
Beispiel 9 : Zu einer Suspension von
102 Teilen saurem l, l-Diäthyl-biguanid-sulfat in 240 Teilen Äthylalkohol wird unter Rühren und Überleiten von Stickstoff bei ungefähr 50 eine Alkoholatlösung, hergestellt aus 18'4 Teilen Natrium und 200 Teilen Äthylalkohol, zufliessen gelassen und eine halbe Stunde weiter gerührt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 30 Teile Äthylformiat zugegeben. Nach Abklingen der Reaktion wird das Gemisch noch eine halbe Stunde bei 60 bis 700 gerührt, abkühlen gelassen und abgenutscht. Die Hauptmenge des gebildeten 2-Amino-4-diäthylamino-1, 3, 5-triazins wird durch Umkristallisation des Nutschgutes aus 700 Teilen heissem Wasser gewonnen ; der Rest befindet sich im alkoholischen Filtrat und kann durch Einengen der Lösung auf ein kleines Volumen und Umkristallisieren des ausgeschiedenen Rohproduktes aus heissem Wasser in chemisch reiner Form isoliert werden. Es bildet farblose, glänzende Kristalle vom Schmelzpunkt 1700 und ist in Wasser von 37 zu 0'4% mit neutraler Reaktion löslich.
Sein Chlorhydrat, ebenfalls farblose, glänzende Kristalle, schmilzt bei 155-156 und ist in Wasser leicht löslich.
Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man das Äthylformiat durch 33 Teile Formamidinhydrochlorid ersetzt und das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 9. 6 Teilen Natrium in 120 Teilen Äthylalkohol versetzt ; diese Menge
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durch gekennzeichnet, dass man substituierte Biguanide der Formel
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worin R1 einen unverzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl-, Phenyl-äthyl-oder Cycloalkylrest und R Wasserstoff oder eine Äthylgruppe bedeuten oder ihre Salze mit Ameisensäure, bzw.
ihren Salzen oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, wie Ameisensäureester, Orthoameisensäureester, Formamid, Formamidin oder Chloroform zu Verbindungen der Formel
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worin R und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt, und diese gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.