WO2022034914A1 - 易溶性固形製剤およびその製法 - Google Patents

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solid preparation
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隆行 入江
匡明 澤
亮 寺川
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カルナバイオサイエンス株式会社
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    • A61P37/02—Immunomodulators

Definitions

  • the present invention relates to an easily soluble solid preparation of a poorly soluble drug and a method for producing the same. More specifically, 2- (3- ⁇ 4-amino-6-[(1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) amino] -1,3,5-triazine-2-yl ⁇ -2- (hydroxy)
  • the present invention relates to an easily soluble solid preparation comprising a solid dispersion of methyl) phenyl) -6-cyclopropyl-8-fluoroisoquinoline-1 (2H) -one (Compound A) and a method for producing the same.
  • Inhibitors against various protinkinases are widely used as molecular-targeted therapeutic agents for cancer and immunoinflammatory diseases, and for example, agents having an inhibitory effect on Bruton's tyrosine kinase (BTK) (BTK).
  • Imbruvica (trademark, generic name, ibrutinib) (BTK inhibitor) has been used as a therapeutic agent for relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia.
  • Compound A is a BTK inhibitor newly created by the inventors of the present application, and is a disease known to be associated with an abnormal cellular response mediated by BTK, for example, an autoimmune disease or an inflammatory disease.
  • a compound useful as a drug for cancers such as bone diseases and lymphomas (Patent Document 1 below).
  • compound A has extremely low solubility in water, when orally administered as a solid preparation such as a capsule filled with compound A or a normal tablet, the dissolution property is poor and therefore it is not sufficiently absorbed into blood. , It has a drawback of low bioavailability, and in order to use compound A as an orally-administered preparation as a BTK inhibitor, an easily soluble solid preparation having excellent oral absorbability is required. ing.
  • Various methods are known as a method for producing a poorly soluble solid preparation of a poorly soluble drug. For example, a poorly soluble drug is dispersed in an inert carrier (hereinafter, simply referred to as a carrier) in an amorphous state, so-called.
  • a method for producing an easily soluble solid preparation as a solid dispersion is known.
  • a method for producing a solid dispersion a method in which a drug and a carrier are dissolved in a solvent and then spray-dried to form a solid dispersion (spray-drying method), or a method in which the drug and the carrier are put into an extruder are placed in a sparingly soluble drug.
  • a method of co-melting by applying shearing force while heating above the melting point of the above, extruding from the die, cooling and solidifying (hot melt extrusion method) or dissolving the drug and carrier in a solvent and then adding to the poor solvent.
  • Various production methods are known, such as a method of precipitating and drying to form a solid dispersion (co-precipitation method). No formulation using the manufacturing technology of is reported.
  • An object of the present invention is to provide an easily soluble solid preparation characterized by containing a solid dispersion of compound A and a method for producing the same.
  • the present inventors have made compound A amorphized in a specific carrier by a spray-drying method.
  • the present invention was completed by finding that the solid dispersion of compound A can remarkably improve the elution of compound A and that the easily soluble solid preparation containing the solid dispersion can solve the problems of the present invention.
  • the easily soluble solid preparation containing the compound A as an active ingredient of the present invention According to the easily soluble solid preparation containing the compound A as an active ingredient of the present invention and the method for producing the same, the elution property is remarkably improved by amorphizing the compound A in a carrier to form a solid dispersion. It was confirmed by the dissolution test using the easily soluble solid preparation of the present invention and the oral administration test performed using an animal (dog) that the oral absorbability and bioavailability can be improved. From this, the easily soluble solid preparation containing the compound A of the present invention as an active ingredient can exert an excellent effect as a BTK inhibitor.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of the dissolution test of Test Example 1, in which the vertical axis indicates the elution amount ( ⁇ M) of compound A and the horizontal axis indicates the elapsed time (minutes).
  • the present invention is achieved as follows.
  • the present invention comprises organic compound A (Patent Document 1) produced by the production method found by the present inventors and various high molecular weight polymers (carriers) that can be usually used as a carrier for a solid dispersion. After dissolving in a solvent and then amorphizing compound A into a carrier by a spray-drying method and confirming that compound A is in an amorphous state in the obtained carrier, the obtained solid dispersion is used. It is achieved by producing an easily soluble solid preparation containing the target compound A by subjecting it to a normal formulation step.
  • various water-soluble polymers for example, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, copovidone, etc.
  • enteric polymers eg, hypromellose phthalate ester, hypromellose acetate succinate, dried methacrylic acid copolymer LD, etc.
  • compound A is in the solid dispersion. It becomes an amorphous state, the elution property is remarkably improved as compared with the compound A (drug substance), and the drawback of low bioavailability is improved.
  • the elution property is particularly improved as compared with other solid dispersions, and the solid composition (solid dispersion).
  • HPMCP TM hypromellose phthalate ester
  • the disadvantage of low bioavailability is improved, and the amorphous compound A in the solid preparation is less likely to transfer to the crystalline form during storage, and the storage stability is stable. Is also excellent.
  • the hypromellose phthalate (HPMCP) suitably used in the present invention has a structure in which a hydrophobic carboxybenzoyl group is introduced into hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose; HPMC), so that HPMCP is soluble in water. It dissolves in an organic solvent. It is also used as an enteric coating agent because it does not dissolve in the stomach due to the carboxyl group of the carboxybenzoyl group, but can usually be dissolved in the small intestine, which is the maximum absorption site of the drug.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the small intestine is the longest organ in the human body consisting of the duodenum, jejunum, and ileum, and since the absorption site differs depending on the drug, the carboxybenzoyl group of HPMCP is used to control the elution in the small intestine.
  • HPMCPs of the type (HP-50) that dissolves at around pH 5.0 and the type (HP-55) that dissolves at around pH 5.5 are commercially available, but the carrier of compound A is pH5.
  • a type (HP-55) HPMCP that dissolves around 5.5 is preferred.
  • the presence of compound A in the carrier in an amorphous state can be confirmed by powder X-ray diffraction measurement, temperature-modulated DSC analysis and the like.
  • the easily soluble solid preparation of the present invention can use compound A and various water-soluble and enteric-soluble polymers that can be used as pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives as carriers, but HPMCP is preferable, and HPMCP is particularly preferable. (HP-55) is preferable.
  • the carrier is dissolved in an organic solvent at a ratio of 0.5 to 5 parts by weight, preferably 0.8 to 3 parts by weight, particularly preferably 1 part by weight with respect to compound A (1 part by weight), and then spray-dried. After amorphizing compound A by the method and confirming that compound A is in an amorphous state in the obtained solid composition (solid dispersion), it is easy to contain compound A by a usual formulation method. Soluble solid formulations can be produced.
  • HPMCP when HPMCP is used as the carrier, the HPMCP is dissolved in an organic solvent at a ratio of 0.8 to 3 parts by weight, particularly preferably 1 part by weight with respect to compound A (1 part by weight), and then spray-dried. After amorphizing compound A and confirming that compound A is in an amorphous state in the obtained solid composition (solid dispersion), an easily soluble solid containing compound A by a usual formulation method.
  • the formulation can be manufactured.
  • the easily soluble solid preparation of the present invention can be formed into a dosage form such as a capsule, a tablet, a granule, or a fine granule, if necessary.
  • various pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, lubricants, colorants, and flavoring agents can be appropriately blended for various formulations, if necessary.
  • examples of these compounding agents include starch such as lactose and cornstarch, crystalline cellulose such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, talc, magnesium stearate and the like.
  • the organic solvent used in the present invention is not particularly limited, but usually, a mixed solvent of dichloromethane and methanol that dissolves compound A and the carrier can be used.
  • the mixing ratio is a volume ratio of methanol of 0.5 to 2, preferably 0.8 to 1.2 with respect to dichloromethane 1.
  • the dose of the pharmaceutical product of the present invention can be appropriately increased or decreased according to the type, severity, age, gender, body weight, etc. of the patient, but is usually in the range of 10 mg to 2400 g per day in adults, which is 1 It can be orally administered once a day, or in two or three divided doses.
  • the capsule according to one embodiment of the present invention is suitable as the dosage form of the preparation of the present invention because it is easy to adjust the dosage according to the type, symptom and age of the disease. Not particularly limited.
  • Test Example 1 The effect of the pharmaceutical product of the present invention was evaluated using various solid dispersions of compound A.
  • the solid dispersions of Examples 1 to 8 were subjected to the elution test.
  • compound A drug substance
  • dissolution test the second solution of the dissolution test (pH 6.8) of the Japanese Pharmacopoeia was used as the dissolution test solution
  • dissolution test solution (30 ml, 37 ° C.) was added to 40 mg of each of the above solid dispersions, and sampling was performed over time (sampling). 5,15,30,60 and 120 minutes), the elution amount of compound A was determined by UV measurement. The measurement results are shown in FIG.
  • the solid dispersion of the present invention showed a remarkable improvement in dissolution property as compared with the drug substance of compound A, but HPMCP (HP-55) was selected as the carrier with compound A.
  • HPMCP HP-55
  • the solid dispersion of the combination had the most remarkable improvement in elution, and the only increase in the amount of compound A elution was observed even after 120 minutes had passed. Therefore, particularly in the case of the easily soluble solid preparation of the present invention consisting of a solid dispersion of compound A and HPMCP (HP-55), the supersaturated state of compound A is maintained for a long time in the small intestine where the drug is easily absorbed. The drawback of low bioavailability is improved.
  • Test Example 2 (dissolution test) The elution test of the solid dispersion of Example 9 was carried out in the same manner as in Test Example 1. As a result, the solid dispersion of Example 9 showed almost the same improvement in elution as the solid dispersion of Example 1 even though the amount of the carrier was reduced to one-third of that of Example 1. ..
  • Example 1 Compound A (1 g) was dissolved in a mixed solvent of 250 ml each of dichloromethane and methanol, and then 3 g of HPMCP (HP-55) was added and dissolved to prepare a feed solution. Then, the feed liquid was spray-dried using a mini spray dryer at an input heat temperature of 75 ° C., an exhaust heat temperature of 50 ° C., a spray nitrogen flow rate of 350 (L / h), and a feed flow rate of 5 (mL / min). By subjecting the powder to a vacuum drying step at room temperature for 20 hours, a solid dispersion of Compound A was obtained in a yield of about 82%.
  • HPMCP HP-55
  • the obtained solid dispersion showed a halo pattern in the powder X-ray diffraction test, no crystal peak was observed, no melting point peak was observed in the temperature-modulated DSC analysis, and a glass transition point (140.22 ° C.) was observed. It was confirmed that the compound A was in an amorphous state in HPMCP (HP-55) (carrier).
  • the powder X-ray diffraction test and the temperature-modulated DSC analysis were performed under the following conditions. Powder X-ray diffraction test: 2 ⁇ : 5-40 degrees, step width: 0.01 degrees, step time: 0.02 seconds
  • Temperature-modulated DSC analysis temperature range: 0-300 ° C, temperature rise rate: 5 ° C / min, Modulation width: 1.43 ° C
  • Examples 2-8 A solid dispersion of compound A was obtained in the yield shown in Table 3 in the same manner as in Example 1 except that the polymers shown in Table 2 were used as carriers instead of HPMCP (HP-55) of Example 1.
  • the obtained solid dispersion showed a halo pattern in the powder X-ray diffraction test, no crystal peak was observed, no melting point peak was observed in the temperature-modulated DSC analysis, and the glass transition point shown in Table 3 was observed. It was confirmed that the compound A was in an amorphous state.
  • Example 9 Compound A (4 g) was dissolved in a mixed solvent of 1000 ml each of dichloromethane and methanol, and then 4 g of HPMCP (HP-55) was added and dissolved to prepare a feed solution. Then, the feed liquid is spray-dried using a mini spray dryer with a spray nitrogen flow rate of 350 (L / h) and a feed flow rate of 5 (mL / min) while controlling the heat input temperature so that the exhaust heat temperature becomes 50 ° C. The obtained powder was subjected to a vacuum drying step at room temperature for 20 hours to obtain a solid dispersion of Compound A in a yield of about 71%.
  • HPMCP HP-55
  • the obtained solid dispersion showed a halo pattern in the powder X-ray diffraction test, no crystal peak was observed, no melting point peak was observed in the temperature-modulated DSC analysis, a glass transition point was observed, and HPMCP (HP-55). It was confirmed that the compound A was in an amorphous state in the (carrier).
  • Example 10 By filling the capsule with 30 mg of the solid dispersion obtained in Example 9, a capsule containing compound A (15 mg) was obtained.
  • the compound A is made into a solid dispersion to be in an amorphous state and the elution property is remarkably improved by oral absorption. Since it was confirmed by an oral administration test by an animal (dog) using the easily soluble solid preparation of the present invention that the sex and bioavailability can be improved, the amorphous state using the compound A of the present invention as an active ingredient.
  • the easily soluble solid preparation contained in the above can exert an excellent effect as a BTK inhibitor.

Abstract

本発明は、ＢＴＫ阻害剤として有用な２－（３－｛４－アミノ－６－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの固体分散体を含有することを特徴とする易溶性固形製剤およびその製造方法を提供する。

Description

易溶性固形製剤およびその製法
　本発明は、難溶性薬物の易溶性固形製剤およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、２－（３－｛４－アミノ－６－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物Ａ）の固体分散体を含有することを特徴とする易溶性固形製剤およびその製造方法に関する。
　分子標的治療薬として種々のプロティンキナーゼに対する阻害剤が癌および免疫炎症性疾患などに広く用いられており、例えば、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ； ＢＴＫ）に対して阻害作用を有する薬剤（ＢＴＫ阻害剤）のイムブルビカ（商標、一般名、イブルチニブ）は、再発又は難治性の慢性リンパ性白血病治療薬として使用されている。
　化合物Ａは、本願発明者らよって新たに創製されたＢＴＫ阻害剤であり、ＢＴＫを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、リンパ腫のような癌等に対する薬剤として有用な化合物である（後記特許文献１）。
　しかしながら化合物Ａは、水に対する溶解度が極めて低いため、例えば、化合物Ａを充填したカプセル剤あるいは通常の錠剤などの固形製剤として経口投与した場合、溶出性が悪く、そのため血中に十分に吸収されず、バイオアベイラビリティー（生物学的利用能）が低いという欠点を有しており、化合物ＡをＢＴＫ阻害剤として経口投与製剤として用いるためには、経口吸収性に優れた易溶性固形製剤が求められている。
　難溶性薬物の易溶性固形製剤の製造方法としては種々の方法が知られており、例えば、難溶性薬物を不活性担体（以下、単に担体という）中に非晶質状態で分散させて、いわゆる固体分散体として易溶性固形製剤を製造する方法などが知られている。
　固体分散体の製造方法としては、薬物と担体とを溶媒に溶解した後、噴霧乾燥し、固体分散体とする方法（スプレードライ法）、薬物と担体とをエクストルーダーに投入し、難溶性薬物の融点以上に加熱しながら剪断力を加えて共溶融させた後にダイから押し出し、冷却、固化する方法（ホットメルトエクストルージョン法）または薬物と担体とを溶媒で溶解後、貧溶媒中に添加して析出させ、乾燥して固体分散体とする方法（共沈法）など種々の製造方法が知られているが、化合物Ａを有効成分として含有する易溶性固形製剤およびその製造方法に固体分散体の製造技術を用いた製剤は報告されていない。
ＷＯ２０１５／０１２１４９号
　本発明は、化合物Ａの固体分散体を含有することを特徴とする易溶性固形製剤およびその製造方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、化合物Ａの易溶性固形製剤およびその製造方法について種々検討を重ねた結果、化合物Ａを特定の担体中にスプレードライ法を用いて非晶質化させることにより得られる化合物Ａの固体分散体が化合物Ａの溶出性を顕著に改善させることができ、当該固体分散体を含有する易溶性固形製剤が本発明の課題を解決できることを見出して本発明を完成させた。
　本発明の化合物Ａを有効成分として含有する易溶性固形製剤およびその製造方法によれば、化合物Ａを担体中に非晶質化させ固体分散体とすることにより溶出性を顕著に改善させることによって、経口吸収性やバイオアベイラビリティーを向上させ得ることが、本発明の易溶性固形製剤を用いた溶出試験および動物（イヌ）を用いて行った経口投与試験によって確かめられた。このことから、本発明の化合物Ａを有効成分として含有する易溶性固形製剤は、ＢＴＫ阻害剤として優れた効果を奏し得る。
図１は、試験例１の溶出試験の結果を示す図であり、縦軸は、化合物Ａの溶出量（μＭ）を横軸は、経過時間（分）を示す。
　本発明は、以下のようにして達成される。
　本発明は、本発明者らによって見出された製造方法によって製造される化合物Ａ（特許文献１）と、通常、固体分散体の担体として使用可能な種々の高分子ポリマー（担体）とを有機溶媒に溶解し、次いで、スプレードライ法により化合物Ａを担体中に非晶質化させ、得られた担体中において化合物Ａが非晶質状態であることを確認後、得られた固体分散体を通常の製剤化工程に付すことによって目的とする化合物Ａを含有する易溶性固形製剤を製造することにより達成される。
　すなわち、本発明に用いられる化合物Ａの担体としては、薬学的に許容される医薬品添加物として使用することができる種々の水溶性ポリマー（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドンなど）および腸溶性ポリマー（例えば、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤなど）を用いることができ、何れの場合にも、化合物Ａは固体分散体のなかで非晶質状態となり、化合物Ａ（原薬）に比較して溶出性が顕著に改善され、バイオアベイラビリティーが低いという欠点が改善される。
　なかでも化合物Ａとヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ（商標））との固体分散体の場合に他の固体分散体に比較して溶出性が特に改善され、当該固形組成物（固体分散体）をカプセルに充填して経口投与した場合、バイオアベイラビリティーが低いという欠点が改善され、また、固形製剤中の非晶質の化合物Ａが保存中も結晶形への転移を起こしにくく、保存安定性にも優れている。
　本発明に好適に用いられるヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）は、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣ）に疎水性のカルボキシベンゾイル基を導入した構造を有しており、そのためＨＰＭＣＰは水に溶解せず、有機溶媒に溶解する。また、カルボキシベンゾイル基のカルボキシル基によって胃内では溶解せず、通常、薬物の最大吸収部位である小腸で溶解させることができることから腸溶性コーティング剤としても用いられている。
　また、小腸は、十二指腸、空腸および回腸からなる人体の臓器のなかで最長の臓器で、薬物に応じてそれぞれ吸収部位が異なることから、小腸内での溶出をコントロールするためにＨＰＭＣＰのカルボキシベンゾイル基の含有量をコントロールしたｐＨ５．０前後で溶解するタイプ（ＨＰ－５０）とｐＨ５．５前後で溶解するタイプ（ＨＰ－５５）のＨＰＭＣＰが市販されているが、化合物Ａの担体としては、ｐＨ５．５前後で溶解するタイプ（ＨＰ－５５）のＨＰＭＣＰが好ましい。
　本発明において化合物Ａが担体中に非晶質状態で存在していることは、粉末Ｘ線回析測定および温度変調ＤＳＣ分析などにより確認することができる。
　本発明の易溶性固形製剤は、化合物Ａと薬学的に許容される医薬品添加物として使用することができる種々の水溶性および腸溶性ポリマーを担体として用いることができるが、ＨＰＭＣＰが好ましく、特にＨＰＭＣＰ（ＨＰ－５５）が好ましい。
　担体は、化合物Ａ（１重量部）に対して、０．５から５重量部、好ましくは０．８から３重量部、特に好ましくは１重量部の割合で、有機溶媒に溶解後、スプレードライ法により化合物Ａを非晶質化させ、得られた固形組成物（固体分散体）中において化合物Ａが非晶質状態であることを確認後、通常の製剤化方法によって化合物Ａを含有する易溶性固形製剤を製造することができる。
　特に担体としてＨＰＭＣＰを用いる場合は、化合物Ａ（１重量部）に対して、ＨＰＭＣＰを０．８から３重量部、特に好ましくは１重量部の割合で、有機溶媒に溶解後、スプレードライ法により化合物Ａを非晶質化させ、得られた固形組成物（固体分散体）中において化合物Ａが非晶質状態であることを確認後、通常の製剤化方法によって化合物Ａを含有する易溶性固形製剤を製造することができる。
　さらに、本発明の易溶性固形製剤は、必要に応じて、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤などの剤形にすることができる。また、各種製剤化のために、種々の薬学的に許容される賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤を必要に応じて適宜配合することができる。
　例えばこれら配合剤としては、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられる。
　本発明に用いられる有機溶媒としては、特に限定されないが、通常、化合物Ａと担体とを溶解する、例えばジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒を用いることができる。混合比は体積比で、ジクロロメタン１に対してメタノール０．５～２、好ましくは０．８～１．２である。
　本発明製剤の用量は、疾患の種類、重症度、患者の年齢、性別、および体重などに従って適宜増減させることができるが、通常は成人において１日あたり１０ｍｇ～２４００ｇの範囲であり、それを１日、１回、または２回もしくは３回に分割して経口投与することができる。
　特に、本発明の一実施態様であるカプセル剤は、疾患の種類、症状や年齢に合わせた服用量の調節が容易であるため、本発明の製剤の剤形として好適であるが、剤形は特に限定されない。
　以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
なお、本発明の化合物Ａの易溶性固形製剤およびその製造方法は、各実施例の記載に限定されるものではない。
　試験例１（溶出試験）
　本発明製剤の効果を化合物Ａの種々の固体分散体を用いて評価した。
実施例１から実施例８の固体分散体（表１参照）を溶出試験に供した。なお、対照として、化合物Ａ（原薬）についても同様に溶出試験を行った。
　溶出試験は、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を溶出試験液とし、上記固体分散体各４０ｍｇに当該溶出試験液（３０ｍｌ、３７℃）を加え、経時的にサンプリングを行い（５，１５，３０，６０および１２０分）、化合物Ａの溶出量をＵＶ測定によって求めることにより行った。測定結果を図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　以上の結果より、本発明の固体分散体は、化合物Ａの原薬に比較して何れも溶出性の顕著な改善がみられたが、化合物Ａと担体としてＨＰＭＣＰ(ＨＰ－５５) を選択した組み合わせの固体分散体が最も顕著に溶出性が大きく改善され、１２０分経過後も唯一化合物Ａの溶出量の増加がみられた。
　したがって、特に化合物ＡとＨＰＭＣＰ(ＨＰ－５５)との固体分散体からなる本発明の易溶性固形製剤の場合には、薬物が吸収されやすい小腸において、化合物Ａの過飽和状態が長時間維持され、バイオアベイラビリティーが低いという欠点が改善される。
試験例２（溶出試験）
　実施例９の固体分散体の溶出試験を試験例１と同様にして行った。
　その結果、実施例９の固体分散体は、担体の量を実施例１の３分の１に減量したにも拘わらず実施例１の固体分散体とほぼ同様の溶出性の改善がみられた。
実施例１
　化合物Ａ（１ｇ）をジクロロメタンとメタノール各２５０ｍｌの混合溶媒に溶解させた後、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ－５５）３ｇを加えて溶解し、フィード液を調製した。ついで、フィード液を入熱温度７５℃、排熱温度５０℃、噴霧窒素流量３５０（Ｌ／ｈ）、フィード流量５（ｍＬ／ｍｉｎ）でミニスプレードライヤーを用いて噴霧乾燥を行い、得られた粉末を室温で２０時間真空乾燥工程に付すことにより収率約８２％で化合物Ａの固体分散体が得られた。
　得られた固体分散体は、粉末Ｘ線回折試験でハローパターンを示し結晶ピークは観察されず、温度変調ＤＳＣ分析において融点ピークは観察されず、ガラス転移点（１４０．２２℃）が観察され、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ－５５）（担体）中で化合物Ａは非晶質状態であることが確認された。
　なお、粉末Ｘ線回折試験および温度変調ＤＳＣ分析は、以下の条件で行った。
　粉末Ｘ線回折試験：２θ：5～４０度、ステップ幅：０．０１度、ステップ時間：０．０２秒
　温度変調ＤＳＣ分析：温度範囲：０～３００℃、昇温速度：５℃／分、変調幅：１．４３℃
実施例２～８
　実施例１のＨＰＭＣＰ（ＨＰ－５５）にかえて担体としてそれぞれ表２に示されるポリマーを用いる以外は実施例１と同様にして化合物Ａの固体分散体を表３に示す収率で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　得られた固体分散体は、粉末Ｘ線回折試験でハローパターンを示し結晶ピークは観察されず、温度変調ＤＳＣ分析において融点ピークは観察されず、表３に示すガラス転移点が観察され、各担体中で化合物Ａは非晶質状態であることが確認された。
実施例９
　化合物Ａ（４ｇ）をジクロロメタンとメタノール各１０００ｍｌの混合溶媒に溶解させた後、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ－５５）４ｇを加えて溶解し、フィード液を調製した。ついで、フィード液を、排熱温度が５０℃となるように入熱温度をコントロールしながら噴霧窒素流量３５０（Ｌ／ｈ）、フィード流量５（ｍＬ／ｍｉｎ）でミニスプレードライヤーを用いて噴霧乾燥を行い、得られた粉末を室温で２０時間真空乾燥工程に付すことにより収率約７１％で化合物Ａの固体分散体が得られた。
　得られた固体分散体は、粉末Ｘ線回折試験でハローパターンを示し結晶ピークは観察されず、温度変調ＤＳＣ分析において融点ピークは観察されず、ガラス転移点が観察され、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ－５５）（担体）中で化合物Ａは非晶質状態であることが確認された。
実施例１０
　実施例９で得られた固体分散体３０ｍｇをカプセルに充填することにより、化合物Ａ（１５ｍｇ）を含有するカプセル剤を得た。
　本発明の化合物Ａを有効成分として含有する易溶性固形製剤およびその製造方法によれば、化合物Ａを固体分散体とすることにより非晶質状態として溶出性を顕著に改善させることによって、経口吸収性やバイオアベイラビリティーを向上させ得ることが本発明の易溶性固形製剤を用いた動物（イヌ）による経口投与試験によって確かめられたことから、本発明の化合物Ａを有効成分として、非晶質状態で含有する易溶性固形製剤は、ＢＴＫ阻害剤として優れた効果を奏し得る。

Claims (5)

  1. 　２－（３－｛４－アミノ－６－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物Ａ）が非晶質状態で存在する固体分散体を含有することを特徴とする、易溶性固形製剤。
  2. 　該固体分散体が、化合物Ａ（重量部１）に対し、ヒプロメロースフタル酸エステル（重量部０．８～３）を担体として含有する、請求項１の易溶性固形製剤。
  3. 　該易溶性固形製剤がカプセル剤である、請求項１または２に記載の易溶性固形製剤。
  4. 　該化合物Ａおよびヒプロメロースフタル酸エステルを有機溶媒に溶解させた後、スプレードライ法により、ヒプロメロースフタル酸エステル中に非晶質化させた化合物を含有する固体分散体を製造することを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載の易溶性固形製剤の製法。
  5. 　スプレードライ法に用いる有機溶媒として、ジクロロメタンとメチルアルコールとの混合溶媒を用いる、請求項４に記載の製法。
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