CN117337170A - 包含(4s)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32h-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺的药物剂型 - Google Patents
包含(4s)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32h-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺的药物剂型 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及无定形固体分散体(ASD)和用于口服给药的固体药物剂型，其包含(4S)‑24‑氯‑4‑乙基‑73‑氟‑35‑甲氧基‑32,5‑二氧代‑14‑(三氟甲基)‑32H‑6‑氮杂‑3(4,1)‑吡啶‑1(1)‑[1,2,3]***‑2(1,2),7(1)‑二苯七蕃‑74‑甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于该活性成分(I)立即从无定形固体分散体(ASD)和用于口服给药的固体药物剂型中释放，以及制备无定形固体分散体(ASD)和固体药物剂型的方法，它们作为药物的用途，以及它们用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症、优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼部病症的用途。
Description
本发明涉及无定形固体分散体(ASD)和用于口服给药的固体药物剂型，其包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺((4S)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5-dioxo-14-(trifluoromethyl)-32H-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide)(活性成分(I))，其特征在于该活性成分(I)立即从无定形固体分散体(ASD)和用于口服给药的固体药物剂型中释放，以及制备无定形固体分散体(ASD)和固体药物剂型的方法，它们作为药物的用途，以及它们用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症、优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼部病症的用途。
活性成分(I)(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺，也称为4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺，由WO 2017/005725已知并具有下式：
活性成分(I)用作XIa因子抑制剂，并且由于其特殊的作用机制，在口服给药后可用于治疗和/或预防病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和/或血栓形成或血栓栓塞并发症，特别是心血管病症(包括冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞或支架内血栓)，以及脑血管动脉病症和其他导致短暂性缺血发作(TIA)、缺血卒中(包括心源性和非心源性卒中)的其他病症，和/或导致外周动脉疾病(包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、介入术如血管成形术、支架植入或手术和搭桥术后的再闭塞和再狭窄)的外周动脉的病症，和/或支架内血栓。
为了开发用于口服给药的固体药物剂型，活性成分(I)(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺，以无定形形式或以晶体变型I或以无定形形式与晶体变型I的混合物使用。
对于需要长期治疗的疾病，或为了长期预防疾病，希望保持尽可能低的摄入药物的频率和尽可能小的片剂尺寸。这不仅对患者更方便，而且通过减少不规律摄入的缺点(提高依从性)而提升治疗的可靠性。为了提高依从性，特别是在老年患者中，片剂应尽可能小，即具有高浓度的活性成分，特别是关于更高的剂量强度。
在开发过程中，发现活性成分(I)有至少两种固态形式，即无定形形式和晶体变型I。此外，在开发过程中，发现当给予活性成分(I)的晶体变型I时，在大鼠中的相对生物利用度减少至11％。同样，当口服固体剂型如片剂通过本领域技术人员已知的标准方法制备时，含有活性成分(I)的结晶变型I的口服固体剂型的溶出行为较差。此外，活性成分(I)有两种对映体形式，其中一种形式在体内无效。
因此，开发的目的是提供用于口服给药的固体药物剂型，其包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其中口服固体剂型显示出活性成分(I)的优异溶出行为和良好生物利用度。此外，活性成分(I)的对映体纯度不仅在固体药物剂型中，而且在其制备过程中都应得到保障。应达到高载药量(每个剂型>20％的有效成分(I))，以确保最小片剂尺寸。此外，活性成分(I)的无定形形式在长期储存期间在固体药物剂型中应是稳定的。
出乎意料地，包含其中活性成分(I)以无定形形式存在的无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型显示出优异的溶出行为和良好的生物利用度。此外，活性成分(I)的对映体纯度不仅在无定形固体分散体(ASD)中而且在固体药物剂型中以及在使用湿法制粒制备它们的过程中可以得到保障，同时可以实现高载药量(每个剂型>20％的活性成分(I))。活性成分(I)的无定形形式在无定形固体分散体(ASD)中被赋形剂稳定。由于活性成分(I)在标准IR片剂中未被稳定，使用不抑制无定形活性成分(I)结晶的标准配制方法，无法实现溶出度和生物利用度。活性成分(I)的结晶导致活性成分(I)的溶出率较低和生物利用度较低。
此外，使用某些赋形剂组合和某些溶剂组合的制备方法使得可以开始使用无定形形式和/或晶体变型I的活性成分(I)的制备方法，并产生用于口服给药的包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))的固体药物剂型，其中活性成分(I)的无定形形式在无定形固体分散体(ASD)中被稳定。
在本发明的上下文中，使用术语无定形固体分散体(ASD)，而在文献中，一些作者使用术语固体溶液，其在本发明的上下文中具有与固体分散体相同的含义。
在下文中，不同类型的固体分散体(固体溶液、玻璃溶液、玻璃悬浮液、晶体载体中的无定形沉淀、共晶或偏晶(monotecic)、混合或复合形成物及其组合)统称为固体分散体。
在本发明的上下文中，术语结晶是指当活性成分之前不是结晶的时的结晶和/或当活性成分是结晶的，然后转移为无定形形式，以无定形形式被稳定，之后再次结晶时的再结晶。
本发明的“基质(matrix)”是聚合物赋形剂、非聚合物赋形剂及其组合，能够溶解或分散活性成分(I)。在本发明的上下文中，“基质”由在无定形固体分散体(ASD)的制备过程中使用的“固体分散体基质(solid dispersion base)”和“载体”的组合组成。因此，“基质”成为无定形固体分散体(ASD)的组成部分。在现有技术中，一些作者使用术语载体代替基质或代替基质剂。
无定形固体分散体(ASD)及其制备方法本身是已知的。
C.Leuner和J.Dressman,Eur.J.Pharm.Biopharm.,50(2000)47至60，将制备固体分散体的方法大致分为热熔法和溶剂法。根据C.Leuner和J.Dressman，将热熔挤出应用于固体分散体的制备被认为是制备固体分散体的首选方法。作者倾向于作为非溶剂法的热熔挤出是因为用于去除溶剂的条件的微小变化可导致产品性能相当大的变化。
J.Breitenbach,Eur.J.Pharm.and Biopharm.,54(2002)107–117，将制备固体分散体的最相关技术分类为热旋混合，通过喷雾干燥、共蒸发、共沉淀、冷冻干燥和辊混合的包埋，或共磨。通常，已知的基于溶剂蒸发的方法有例如冷冻干燥，喷雾干燥，真空干燥，粉末、颗粒或丸粒的分层和流化床制粒。J.Breitenbach指出固体分散体在例如化学和物理稳定性方面显示出不同的且大多不可预测的行为。
R.J.Chokshi et al.,J.Pharm.Sci.,97(6)(2008)2286-2298和G.P.Andrews etal.,J.Pharm.Pharmacol.62(2010)1580-1590指出，固体分散体在本质上是不稳定的。增强药物溶出的固体-分散方法涉及玻璃溶液的产生，其中药物以具有高内能和比体积的亚稳态无定形状态存在。这导致体系在储存过程中有结晶的倾向。
制备方法和所应用的参数的选择以及确认合适的赋形剂以避免结晶对于本领域技术人员而言也不是显而易见的。根据N.Shah等人，2014，第130页(图4.2)，可以考虑多种潜在的赋形剂来组成无定形固体分散体。并非所有这些赋形剂都同样适合于制备无定形固体分散体。
G.Van den Mooter,Drug Discovery Today:Technologies,Vol.9(2)(2012)e79-e85记载了无定形固体分散体的用途和制备，并提到除了在学术界和制药行业中的巨大研究努力之外，很少有依靠固体分散体技术的产品进入市场。在保质期内的物理稳定性问题被认为是造成这种差异的主要原因。
L.M.De Mohac,et al.,Journal of Drug Delivery Science and Technology,57(2020)101750中记载了所谓的多组分固体分散体，其中一种或多种药物分散在由至少两种化合物构成的(载体)基质中，这些化合物具有能够在药物释放、药物渗透性、热力学稳定性方面改性或增强药物传递***并从而影响生物利用度的特性。
K.Six et al.,J.Pharm.Sic.,93(2004)124-131研究了伊曲康唑(itraconazole)在两种聚合物(PVPVA64，N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，和Eudragit E100，氨基甲基丙烯酸酯共聚物)的组合中的固体分散体，并发现含有组合聚合物的固体分散体的稳定性和溶出率优于可通过仅使用一种单一聚合物而获得的固体分散体。
然而，在Y.Huang et al.,Acta Pharmaceutica Sinica B,4(1)(2014)18-25中强调分子间药物-聚合物相互作用一直是/仍然是固体分散体设计和性能的决定性因素。固体分散体的稳定性也会受到储存过程中吸湿的影响。
在D.T.Friesen et al.,Mol.Pharm.,5(6)(2008)1003-1019中提及，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以其吸湿性而闻名，抗吸水的聚合物，如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)已成为制备稳定的固体分散体的首选。
固体溶液的释放特性根据药物-载体组合而变化，因此它们是影响固体分散体性能的主要因素之一。C.Leuner和J.Dressman,Eur.J.Pharm.Biopharm.,50(2000)47至60强调，必须非常彻底地确定药物-载体比值以找到制剂的最佳比值。随着载体量的增加，释放速率可能会变得更慢。根据所掺入的载体或载体混合物，甚至可能发生凝胶形成，其导致释放速率下降。因此，对于本领域技术人员而言使用哪种赋形剂或应用哪种制备方法来制备包含活性成分(I)的无定形固体分散体都不是显而易见的。
此外，WO2020/210629记载了一种无定形固体分散体(ASD)，其包含XIa因子抑制剂(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]八-十-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。该化合物在药学上相关的聚合物如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)中通过喷雾干燥配制成无定形固体分散体，并且该无定形固体分散体具有每个剂型少于20％活性成分(I)的载药量。
如上所述，制备无定形固体分散体(ASD)最常见的挑战是无定形固体分散体的物理稳定性，基质的类型和量，促进所需释放速率提高所需的药物和基质的比值，以及选择适当的制备方法和扩大生产规模以确保无定形固体分散体和所含药物的物理和化学稳定性。
出乎意料地发现本发明的含有活性成分(I)的无定形固体分散体(ASD)具有活性成分(I)的优异的溶出行为和良好的生物利用度，以及保障活性成分(I)的对映体纯度，这取决于a)所使用的基质，b)在制备方法中使用的溶剂和c)制备方法。选择用于本发明的方法和赋形剂在某些方面与本领域技术人员已知的并已知常用于制备无定形固体分散体(ASD)的方法和赋形剂大不相同。
a)基质
还出乎意料地发现，本发明的无定形固体分散体中含有的活性成分(I)的无定形形式可以通过仅应用一种单一聚合物作为基质来稳定，这也与现有技术(K.Six et al.,J.Pharm.Sic.,93(2004)124-131和L.M.De Mohac,et al.,Journal of Drug DeliveryScience and Technology,57(2020)101750)相反，所述现有技术支持应用至少两种聚合物作为基质的多组分体系。
还出乎意料的是，通过使用聚乙烯吡烷酮(PVP)作为基质聚合物，可以制备出本发明的含有活性成分(I)的无定形固体分散体，其中活性成分(I)的无定形形式不仅在制备过程中，而且在长期或开放式储存期间得以稳定，这与D.T.Friesen等人相反，其中PVP因其吸水行为而被描述为较差的。出乎意料地，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)并没有达到期望的溶出标准(在30分钟的研究期后至少85％的活性成分(I)释放到释放介质中)，并可能无法稳定无定形形式的活性成分(I)，这也与D.T.Friesen等人相反，其中HPMCAS优选于PVP。
本发明的优点在于活性成分(I)的无定形形式可以通过仅在基质中应用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为单一聚合物而稳定在无定形固体分散体(ASD)中，从而产生具有高载药量(每个剂型>20％活性成分(I))的固体药物剂型，其允许小的片剂尺寸。
b)在制备方法中使用的溶剂
出乎意料地，溶剂乙醇和丙酮的组合使溶解度相对于使用纯乙醇的溶解度提高了5倍以上，并使溶解度相对于使用纯丙酮的溶解度提高了约2倍。溶剂在制粒过程中使得可以将(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))以无定形形式或晶体变型I或两种形式的混合物引入制备无定形固体分散体(ASD)的方法中。
c)制备方法
出乎意料地发现，本发明的含有活性成分(I)的无定形固体分散体(ASD)不能通过如C.Leuner和J.Dressman所建议和支持的热熔挤出制备。应用非溶剂方法如热熔挤出得到活性成分(I)的外消旋混合物。由于只有一种活性成分(I)的对映体在体内是有效的，在将通过热熔挤出制备的含有活性成分(I)的无定形固体分散体给予动物或人后将观察到生物利用度的降低。与现有技术相比，本发明的含有活性成分(I)的无定形固体分散体可以通过湿法制粒方法制备，其在每个制备的批次中以可重现的方式保证对映体纯度。
无定形固体分散体(ASD)
本发明提供了一种无定形固体分散体(ASD)，其包含在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))。
本发明还提供了一种无定形固体分散体(ASD)，其包含在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，以及任选地，甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明还提供了一种无定形固体分散体(ASD)，其中(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))以无定形形式存在。
在本发明的上下文中，药学上可接受的基质由固体分散体基质和载体的组合组成。
在本发明上下文中，固体分散体基质是药学上可接受的聚合物，选自聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮(copovidone))(例如Kollidon VA64)、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)、羟烷基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚甲基丙烯酸酯(例如型)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物，及其组合。优选的固体分散体基质选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯吡咯烷酮/乙烯乙酸酯共聚物(共聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚氧化乙烯。非常优选的固体分散体基质是聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在本发明的上下文中，载体选自填料、润滑剂、崩解促进剂、表面活性剂、甜味剂、调味剂和/或着色剂或其组合。
(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))和固体分散体基质以活性成分(I)与固体分散体基质的比值为1比0.5至1比20存在于无定形固体分散体(ASD)中。优选活性成分(I)与固体分散体基质的比值为1比0.5至1比10，更优选活性成分(I)与固体分散体基质的比值为1比0.5至1比5，非常优选活性成分(I)与固体分散体基质的比值为1比2。特别是活性成分(I)与固体分散体基质的比值为1比2，可实现高载药量和小片剂尺寸。
活性成分(I)在无定形固体分散体(ASD)中的载药量>20％，且优选的在无定形固体分散体(ASD)中的载药量≥25％。
(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))和载体以活性成分(I)与载体的比值为1比0至1比20存在于无定形固体分散体(ASD)中。优选活性成分(I)与载体的比值为1比0至1比5，非常优选活性成分(I)与载体的比值为1比1。这意味着在基质中也可以没有载体。
固体药物剂型
本发明提供用于口服给药的固体药物剂型，其包含无定形固体分散体(ASD)，所述无定形固体分散体(ASD)含有在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))。
本发明提供用于口服给药的固体药物剂型，其包含无定形固体分散体(ASD)，所述无定形固体分散体(ASD)含有在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，以及任选地，甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明提供用于口服给药的固体药物剂型，其包含无定形固体分散体(ASD)和其他药学上可接受的赋形剂，所述无定形固体分散体(ASD)含有在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))。
本发明提供用于口服给药的固体药物剂型，其包含无定形固体分散体(ASD)和其他药学上可接受的赋形剂，所述无定形固体分散体(ASD)含有在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，以及任选地，甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明还提供用于口服给药的固体药物剂型，其包含
a)无定形固体分散体(ASD)，所述无定形固体分散体(ASD)含有在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，
b)至少一种润滑剂，
c)至少一种崩解促进剂，
d)任选地，一种或多种填料，和
e)任选地，一种或多种表面活性剂。
进一步的，本发明提供用于口服给药的固体药物剂型，其包含
a)无定形固体分散体(ASD)，所述无定形固体分散体(ASD)含有在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，
b)至少一种润滑剂，
c)至少一种崩解促进剂，
d)任选地，一种或多种填料，和
e)任选地，一种或多种表面活性剂，
其中根据使用装置2(桨)的欧洲药典的释放方法，至少85％的活性成分(I)在30分钟后释放到释放介质中。
对于口服给药，包含活性成分(I)的无定形固体分散体可以配制成固体或液体制剂，例如粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、袋剂(sachet)、胶囊剂、糖衣丸、咀嚼片剂、泡腾片剂、分散片剂、锭剂(troch)、糖锭(lozenge)、熔体(melt)、溶液、混悬剂或乳剂，并且可以根据药物组合物制备领域已知的方法制备。
根据本发明的药物剂型为片剂。
根据本发明的药物剂型为速释片剂。
根据本发明的药物剂型是任选地覆盖有包衣的片剂，优选片剂被包衣覆盖。
片剂中活性成分(I)的载药量>20％，优选片剂中的载药量≥23％。
本发明的药物剂型也是配制成袋剂的无定形固体分散体(ASD)，所述无定形固体分散体(ASD)含有在基质的活性成分(I)以及任选地，甜味剂、调味剂和着色剂。
(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))在片剂中的存在量为2mg至100mg，优选存在量为5mg至50mg，还优选存在量为20mg至50mg，更优选存在量为50mg。
固体药物剂型，特别是片剂形式，以及无定形固体分散体(ASD)的颗粒剂预期在较长时间内是储存稳定的，优选是长期稳定的。
固体药物剂型，特别是片剂形式，以及无定形固体分散体(ASD)的颗粒剂在至少3个月、优选至少6个月、还优选至少12个月、还优选至少24个月、还优选至少30个月、更优选至少48个月内是储存稳定的。
长期储存是指储存超过24个月。
储存稳定是指这样的稳定，其中活性成分(I)的降解最大为10％，优选活性成分(I)的降解最大为3％，且保持活性成分(I)的无定形形式。
用于评价稳定性的储存条件为例如25℃/60％相对湿度的密闭容器或30℃/75％相对湿度的密闭容器或25℃/60％相对湿度的开放式容器或40℃/75％相对湿度的开放式容器(应力条件)。
含有活性成分(I)的固体药物剂型即使在应力条件(在40℃和75％相对湿度下开放式储存6个月)下也具有出乎意料的优异稳定性，这使得可以对活性成分(I)的药物剂型进行非保护性包装(例如不含干燥剂的HPDE瓶)。
在本发明的上下文中，速释片剂特别是那些根据使用装置2(桨)的欧洲药典的释放方法，在30分钟后释放至少85％的活性成分(I)到释放介质中的片剂。在900ml释放介质中搅拌器的转速为75rpm(每分钟转数)。
根据本发明，释放介质为pH 4.5的乙酸盐缓冲液+0.1％ SDS或+0.15％ SDS或+0.2％ SDS或+0.3％ SDS，或0.01M盐酸+0.1％ SDS或+0.2％ SDS。SDS是十二烷基硫酸钠、也称为月桂醇硫酸钠的缩写。
本发明还涉及(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(I)用于制备本发明的用于口服给药的固体药物剂型的用途。
活性成分(I)以无定形形式存在于本发明的药物剂型中。
本发明提供了固体药物剂型，其中无定形固体分散体是基本均质的。
在本发明的上下文中，“赋形剂”为填料、润滑剂、崩解促进剂、表面活性剂、甜味剂、调味剂和着色剂。因此，本领域技术人员可能将类似或甚至相同的物质指定为多于一个上述物质组的成员。然而，在本发明的上下文中，物质的功能性描述有意地使用了具体的物质，以阐明分配给它们的相应特性。
表述“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些赋形剂。
可用于根据本发明的制剂的填料是指选自下述的那些：纤维素粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖(无水或作为水合物，例如一水合物)、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或麦芽糖糊精。优选作为填料的是微晶纤维素或乳糖或其组合。非常优选的是不使用填料。
润滑剂防止成分粘到例如制备设备上。可用于根据本发明的制剂的润滑剂为选自下述的那些：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、山嵛酸钙、氢化植物脂肪或油、聚乙二醇和滑石。根据本发明优选的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸和滑石的那些润滑剂。非常优选的润滑剂是硬脂酸镁。
崩解促进剂遇湿膨胀并溶解。它们可用于在消化道中使剂型***，释放出活性成分。适用于本发明上下文的崩解促进剂为选自下述的那些：海藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、变性淀粉和淀粉衍生物如羧甲基淀粉钠、纤维素衍生物如羧甲纤维素钙(羧甲基纤维素钙)和交联羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)或微晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的组合。优选的崩解促进剂是交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。非常优选的崩解促进剂是交联羧甲基纤维素钠。
表面活性剂通常是两亲性的有机化合物，这意味着它们同时包含疏水基团(其尾部)和亲水基团(其头部)。因此，表面活性剂既含有水不溶性(或油溶性)组分又含有水溶性组分，并有助于溶解特定的化合物。根据本发明的表面活性剂是络合剂如环糊精和乙二胺四乙酸钠(EDTA)，助溶剂如乙醇、丙二醇和二甲基乙酰胺，表面活性剂如脂肪醇(如十六醇)、磷脂(如卵磷脂)、胆汁酸、聚氧乙烯硬脂酸酯脂肪酯(polyoxyethylene stearate fatesters)(如聚氧乙烯)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatester)、聚氧丙烯-聚氧乙烯-嵌段共聚物(如泊洛沙姆(poloxamer))，烷基硫酸盐(如月桂醇硫酸钠、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠)、烷基皂(alkyl soap)(如棕榈酸钠、硬脂酸钠)和蔗糖脂肪酸酯。优选的表面活性剂是月桂醇硫酸钠。
优选作为甜味剂的是具有类似于糖的味道的药学上可接受的赋形剂。适于本发明上下文的甜味剂为选自下述的那些：三氯蔗糖、糖精、糖精钠、糖精钾或糖精钙、乙酰磺胺酸钾、纽甜(neotame)、阿力甜(alitame)、甘草甜素(glycyrrhizin)或奇甜蛋白(thaumatin)，或糖如葡萄糖、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽糖醇、半乳糖、山梨醇或木糖醇。在本发明的上下文中，以本领域技术人员已知的量添加甜味剂。
在本发明的上下文中，调味剂是药学上可接受的赋形剂，其适于改善或给予药物剂型令人愉快的味道，以补充其效果以及增加其精致度。在本发明的上下文中，调味剂是从植物或动物原料中获得的天然调味物质，通过合成得到或通过化学过程分离的与天然相同的调味物质，其在化学上和感官上与用于人类消费的产品中天然存在的调味物质和人工调味物质相同。在本发明的上下文中，以本领域技术人员已知的量添加调味剂。适于本发明上下文的调味剂为选自下述的那些：合成/人工调味剂如乙酸戊酯(香蕉调味剂)、苯甲醛(樱桃或杏仁调味剂)、丁酸乙酯(菠萝)、氨基苯甲酸甲酯(葡萄)，天然调味剂如精油和油树脂、药草和香料，以及天然相同的调味剂，其为通过合成得到或通过化学过程分离的并且其化学组成与天然调味剂相同的调味物质。在本发明的上下文中，以本领域技术人员已知的量添加调味剂。
在本发明的上下文中，着色剂是药学上可接受的赋形剂，其适于使未着色的药物剂型着色或增强其颜色，最小化批次间的差别或取代已经存在的颜色以补充其效果以及增加其精致度。其可以是任何染料、色淀或颜料如靛胭脂、核黄素和二氧化钛。在本发明的上下文中，以本领域技术人员已知的量添加着色剂。
在本发明的上下文中，任选的包衣通过添加以下物质进行：本领域技术人员熟悉的常规包衣和成膜剂，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、乙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如VA64，BASF)、虫胶、丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯与三甲基甲基丙烯酸铵(trimethylammonium methylacrylate)共聚物、二甲氨基甲基丙烯酸与中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙二醇、聚乙二醇(如聚乙二醇3350)、三乙酸甘油酯或柠檬酸三乙酯，和/或着色剂/颜料，例如二氧化钛、氧化铁(如红色氧化铁、黄色氧化铁)、靛蓝或合适颜色的色淀，和/或抗粘着剂如滑石，和/或不透明剂如二氧化钛。作为根据本发明的任选的包衣和成膜剂，优选羟丙甲纤维素和聚乙二醇；作为着色剂，优选氧化铁红；作为不透明剂，优选二氧化钛。
本文所述的包衣物质的混合物也可以用作即用型包衣体系，例如以商品名称市售可得的。Opadry/>是约60重量％的羟丙基甲基纤维素，约19.4重量％的二氧化钛，约0.6重量％的氧化铁红和约20重量％的聚乙二醇的混合物。优选以商品名称/>可得的即用型包衣体系。
优选包衣为包衣片剂制剂的约0.5重量％至10重量％，优选为包衣片剂制剂的0.5重量％至4.5重量％，更优选为包衣片剂制剂的约1.5重量％至4.5重量％。
粘合剂用于根据本发明的比较制剂。可使用的粘合剂有纤维素粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖(无水或水合物，例如一水合物)、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精或羟丙甲纤维素(如羟丙甲纤维素3cP)。优选的粘合剂是羟丙甲纤维素(如羟丙甲纤维素3cP)。
无定形固体分散体(ASD)的制备方法
本发明提供了一种制备无定形固体分散体(ASD)的方法，所述无定形固体分散体(ASD)含有(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于所述无定形固体分散体(ASD)通过湿法制粒制备。
本发明提供了一种制备无定形固体分散体(ASD)的方法，所述无定形固体分散体(ASD)含有(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于所述无定形固体分散体(ASD)通过流化床制粒制备。
湿法制粒可在混合器、喷雾干燥器或流化床制粒机中进行。优选在流化床制粒机中的湿法制粒(＝流化床制粒)。
在湿法制粒中，将活性成分(I)溶解在制粒液中并引入流化床制粒机中。最优选地，将含有活性成分(I)的制粒液通过流化床制粒喷洒到载体上。
在本发明的上下文中，制粒液由固体分散体基质和溶剂组成。
适于通过溶剂蒸发方法(如流化床制粒)制备无定形固体分散体的溶剂可以是任何溶剂，其中活性成分(I)可以溶解于其中。固体分散体基质的聚合物也必须具有足够的可溶性，以使该方法可行。优选的溶剂包括醇类(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮)、酯类(如乙酸乙酯和乙酸丙酯)和各种其他溶剂，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、己烷、甲苯、四氢呋喃、环醚和1,1,1-三氯乙烷。也可使用挥发性较低的溶剂，如二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。优选的用于制备含有活性成分(I)的无定形固体分散体的溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮或其混合物。还优选用于制备含有活性成分(I)的无定形固体分散体的是乙醇或20％乙醇和80％丙酮或50％乙醇和50％丙酮的混合物。非常优选用于制备含有活性成分(I)的无定形固体分散体的是50％乙醇和50％丙酮的混合物。
本发明提供了一种制备无定形固体分散体(ASD)的方法，所述无定形固体分散体(ASD)含有(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于所述无定形固体分散体(ASD)通过流化床制粒制备，其中将所述活性成分(I)溶于制粒液中并引入流化床制粒机中。
本发明提供了一种制备无定形固体分散体(ASD)的方法，所述无定形固体分散体(ASD)含有(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于无定形固体分散体(ASD)通过流化床制粒制备，其中将活性成分(I)溶解在制粒液中并引入流化床制粒机中，所述制粒液含有50％乙醇和50％丙酮的混合物。
无定形固体分散体(ASD)优选以颗粒形式分离。
本发明提供了一种制备无定形固体分散体(ASD)的方法，所述无定形固体分散体(ASD)含有(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于
a)将(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中，
b)加入聚合物(固体分散体基质)以接收制粒液，
c)将制粒液喷洒到载体上，
d)将一种或多种溶剂蒸发以得到颗粒。
在额外的步骤e)中，将从步骤d)所得的颗粒任选地通过与甜味剂、调味剂和着色剂混合和/或研磨和/或过筛和/或压实进一步处理，以得到可用作固体药物剂型的颗粒。
包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))的无定形固体分散体(ASD)可通过上述方法之一制备。
包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))的无定形固体分散体(ASD)通过上述方法之一制备。
固体药物剂型的制备方法
本发明提供了一种制备用于口服给药的含有无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型的方法，所述无定形固体分散体(ASD)包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于
a)首先制备无定形固体分散体(ASD)，其包含在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，
b)然后将所述无定形固体分散体(ASD)，任选地在加入药学上可接受的赋形剂的情况下，转化为药物剂型。
进一步的，本发明提供了一种制备用于口服给药的含有无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型的方法，所述无定形固体分散体(ASD)包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于
a)首先制备无定形固体分散体(ASD)，其包含在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，
b)然后将所述无定形固体分散体(ASD)，任选地在加入药学上可接受的赋形剂的情况下，转化为药物剂型，
其中根据使用装置2(桨)的欧洲药典的释放方法，在30分钟后至少85％的活性成分(I)释放到释放介质中。
进一步的，本发明提供了一种制备用于口服给药的含有无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型的方法，所述无定形固体分散体(ASD)包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于
a)通过湿法制粒制备无定形固体分散体(ASD)，其包含在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，
b)然后将所述无定形固体分散体(ASD)，任选地在加入药学上可接受的赋形剂的情况下，转化为药物剂型。
制备无定形固体分散体(ASD)的制粒方法中的溶剂使得可以将(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))以无定形形式或晶体变型I或两种形式的混合物引入用于制备固体药物剂型的方法中。
在方法步骤(b)中转化为药物剂型包括，例如，压片，填充到胶囊、优选硬明胶胶囊中，或填充为袋剂，在每种情况下根据本领域技术人员熟悉的惯用方法，如果适合添加其他药学上合适的赋形剂。
对于在方法步骤(b)中转化为固体药物剂型，可以将以颗粒形式分离的无定形固体分散体在含有或不含其他赋形剂的情况下辊压并研磨，以获得辊压颗粒。将所获得的含有或不含其他赋形剂的颗粒压缩成药物剂型如片剂。
进一步的，本发明提供了一种制备用于口服给药的含有无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型的方法，所述无定形固体分散体(ASD)包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于
a)通过湿法制粒制备无定形固体分散体(ASD)，其包含在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，
b)向所述无定形固体分散体(ASD)中加入其他药学上可接受的赋形剂，
c)将得到的混合物压缩成片剂，以及
d)任选地将片剂进行包衣以得到药物剂型。
进一步的，本发明提供了一种制备用于口服给药的含有无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型的方法，所述无定形固体分散体(ASD)包含(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于
a)通过湿法制粒制备无定形固体分散体(ASD)，其含有在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，
b)向无定形固体分散体(ASD)中加入其他药学上可接受的赋形剂，
c)将得到的混合物进行辊压和任选的研磨，
d)加入任选的其他药学上可接受的赋形剂，
e)将所得混合物压缩成片剂，以及
f)任选地将片剂进行包衣以得到药物剂型。
用于口服给药的包含无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型可通过上述方法之一制备，所述无定形固体分散体(ASD)含有(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))。
用于口服给药的包含无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型通过上述方法之一制备，所述无定形固体分散体(ASD)含有(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))。
药物和用途
给予口服固体剂型使得在人体中具有高的相对生物利用度，范围从85％直至甚至100％，优选范围从88％直至甚至100％，所述口服固体剂型包含无定形活性成分(I)的无定形固体分散体，其由选定的赋形剂稳定并通过确保对映体纯度的方法制备。
本发明还提供了药物，其包含根据本发明的用于口服给药的固体药物剂型，所述固体药物剂型包含活性成分(I)。
本发明还涉及根据本发明的用于口服给药的固体药物剂型用于制备药物的用途，所述固体药物剂型包含活性成分(I)，所述药物用于治疗和/或预防病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和/或血栓形成或血栓栓塞并发症，特别是心血管病症(包括冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞或支架内血栓)，以及脑血管动脉病症和其他导致短暂性缺血发作(TIA)、缺血卒中(包括心源性和非心源性卒中)的其他病症，和/或导致外周动脉疾病(包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、介入术如血管成形术、支架植入或手术和搭桥术后的再闭塞和再狭窄)的外周动脉的病症，和/或支架内血栓。。
本发明还涉及根据本发明的包含活性成分(I)的用于口服给药的固体药物剂型的用途，用于预防、二级预防和/或治疗病症，特别是心肌梗塞、缺血卒中(包括心源性和非心源性卒中)、急性肢体缺血、介入术如血管成形术、支架植入或手术和搭桥术后的再闭塞和再狭窄，和/或支架内血栓。
下面，通过优选的工作实施例详细说明本发明；然而，本发明不限于这些实施例。除非另有说明，所有给出的量指剂型的mg。
实验部分
缩写：
PXRD：粉末X射线衍射
IR片剂：速释片剂
rel.BA：相对生物利用度
AUC/D：每剂量曲线下的面积
Cmax/D：每剂量最大浓度(
HPMCAS MG：AquaSolveTM醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯MG型
SDS：十二烷基硫酸钠，也称为月桂醇硫酸钠
rh：相对湿度
初始：制备后最早的分析时间点
活性成分(I)晶体指晶体变型I的活性成分(I)。
如果对于储存条件没有提到“开放式”或“封闭式”，则表示封闭式储存。
1.活性成分(I)的制备
1.1无定形形式的活性成分(I)的制备
活性成分(I)为(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺，也称为4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺，其可根据WO 2017/005725实施例234和实施例235以无定形形式制备。
1.2晶体变型I的活性成分(I)的制备
晶体变型I的活性成分(I)可通过以下方式获得：将无定形形式的活性成分(I)溶解在惰性溶剂中，并用晶体变型A的式(II)化合物的晶种使晶体变型I的活性成分(I)结晶。
晶体变型I的活性成分(I)在乙醇中的溶解度为大约35mg/ml，在丙酮中的溶解度为大约80mg/ml，在乙醇/丙酮(1:1)的混合物中的溶解度为大约180mg/ml。
1.2.1制备4-({(2S)-2-[4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]
苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(式(II)的化合物)
1.2.1.1 1-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***
1-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***从2-溴-4-氯-3-氟苯胺(WO 2016/168098，第59-60页)开始通过以下方式合成：首先生成叠氮衍生物(在亚硝酸叔丁酯和叠氮基三甲基硅烷的存在下，类似于WO 2017/005725第92-93页实施例2.18A的合成)，然后进行叠氮衍生物与三氟丙炔的环加成反应(在氧化铜(I)的存在下，类似于WO2017/005725第102页实施例2.26A的合成)。
1.2.1.2 4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-2,5-二
甲氧基吡啶
将1-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***(982mg，2.85mmol)、(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(WO 2019/175043，第23-24页)(626mg，3.42mmol，1.2当量)和碳酸钾(1.18g，8.55mmol，3.0当量)的混合物溶于1,4-二氧杂环己烷(50mL)中，并用氩气吹扫10min后加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲烷加合物(233mg，0.29mmol，0.1当量)。将反应混合物在100℃下(已预热至100℃的油浴)搅拌过夜。加入另外的(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(209mg，1.14mmol，0.4当量)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲烷加合物(116mg，0.14mmol，0.05当量)。将反应混合物在100℃下再搅拌5h，在室温下放置过周末并通过(其用1,4-二氧杂环己烷洗涤)过滤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残留物通过色谱法(硅胶，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。收率：432mg(理论值的38％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.13min；MS(ESIpos):m/z＝403[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.17/9.16(2x s,1H),8.03/8.01(2x d,1H),7.86(s,1H),7.75/7.75(2x d,1H),6.82(s,1H),3.79(s,3H),3.54(s,3H)。
1.2.1.3 4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-5-甲氧 基吡啶-2(1H)-酮
将吡啶氢溴酸盐(429mg，2.68mmol，2.5当量)加入到4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(432mg，1.07mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。将混合物在100℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残留物溶于水中。加入乙酸乙酯并进行相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过色谱法(硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度)纯化。收率：285mg(理论值的68％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos):m/z＝389[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝11.3(br s,1H),9.23(s,1H),8.10-7.99(m,1H),7.77(m,1H),7.15(s,1H),6.41(s,1H),3.45(s,3H)。
1.2.1.4 4-({(2S)-2-[4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]
苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(式(II)的化合物)
在室温下在氩气气氛下将1,1,3,3-四甲基胍(420μL，3.35mmol，3.0当量)加入到4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(438mg，1.12mmol)于2-丙醇/丙酮(4:1，7.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15min，然后加入4-{[(2R)-2-溴丙酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(WO 2020/127504，实施例1.19A，第76页)(355mg，1.23mmol，1.1当量)和另外的2-丙醇/丙酮(4:1，7.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残留物通过色谱法(硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇梯度)和制备型HPLC(反相，洗脱液：乙腈/水梯度)纯化。收率：539mg(理论值的81％)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)：m/z＝597
[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.72/10.63(2x s,1H),9.24/9.13(2x s,1H),8.06-7.99(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.72-7.60(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.27/7.25(2x s,1H),6.48/6.47(2x s,1H),5.51-5.44(m,1H),3.47/3.45(2x s,3H),1.65/1.64(2x s,3H)。
1.2.2晶体变型A的式(II)的化合物的制备
将306mg无定形形式的式(II)的化合物在室温下溶于20mL 50体积％乙醇和50体积％水的混合物中。将溶液在室温下搅拌24小时，从而析出白色固体。将溶剂在旋转蒸发仪中蒸发。将获得的固体在40℃的真空烘箱中干燥16小时。获得273mg晶体变型A的式(II)的化合物。
1.2.3晶体变型I的活性成分(I)的制备
将30mg无定形形式的活性成分(I)在室温下溶于2mL乙醇中。将660μL水逐滴加入到溶液中直至观察到混浊的溶液。然后用1mg式(II)的化合物的晶体变型A接种溶液。接种后不久，观察到析出更多小颗粒，但颗粒在搅拌后迅速消失，从而产生看似澄清的溶液。在室温下搅拌48小时后，获得悬浮液。将固体真空过滤并在环境条件下干燥过夜。获得的固体的XRPD图对应于活性成分(I)的晶体变型I。所得的固体的1H-NMR分析表明该固体含有约5重量％的式(II)的化合物。
1.2.4纯活性成分(I)形式的晶体变型I的活性成分(I)的制备
将20.0g无定形形式的活性成分(I)在室温下溶于40.0g丙-2-醇和10.0g丙酮的混合物中。将混合物加热至60℃，并在60分钟内将126.0g水加入到所得溶液中。用100.0mg活性成分(I)的晶体变型I接种所得混合物，并在60℃下搅拌3小时。然后再加入4.8g无定形形式的活性成分(I)，并将混合物在60℃下搅拌过夜。将所得的悬浮液在60分钟内冷却至20℃，并在20℃下搅拌90分钟。将由此获得的悬浮液真空过滤，用42.5g质量比为4:1:12的丙-2-醇:丙酮:水的混合物洗涤两次，并在40℃下真空干燥。收率：22.4g(理论收率的90.3％)灰白色(pale-white)固体。
2.释放/溶出方法
根据欧洲药典，第10版，专题01/2016的最新修订版，口服固体剂型用装置2(桨)进行测试。在900mL下列介质中搅拌器的转速为75rpm(每分钟转数)。如果所有6个测试样品在30分钟的研究期后将至少85％的活性成分(I)释放到释放介质中，则满足释放标准。
*稳定样品
3.液体制剂的制备方法
实施例1-1(比较实施例)
在搅拌的同时将纤基乙酸钠(tylose)和水混合。加入晶体变型I的活性成分(I)并继续搅拌。
实施例1-2(比较实施例)
通过将无定形形式的活性成分(I)溶解在乙醇中，然后加入聚乙二醇(PEG)来制备PEG溶液。加入水，并将溶液混合均匀。
4.流化床制粒制备方法
实施例2-1、2-2和2-3(片剂作为比较实施例)
将粘合剂和表面活性剂溶解在水中，并将活性成分(I)悬浮在该溶液中。在流化床制粒过程中，将该悬浮液作为制粒液喷洒在由填料和部分崩解促进剂构成的初始进料上。将所得到的颗粒干燥和筛分后，加入剩余部分的崩解促进剂和润滑剂并混合，所述润滑剂任选地也是硬脂酸镁。将这样得到的待压共混物压缩以制备片剂。然后将所述片剂用颜料进行包衣，所述颜料悬浮在由包衣和成膜剂构成的水溶液中。
实施例3-1(无定形固体分散体(ASD))
将固体分散体基质和活性成分(I)溶解在有机溶剂中。在流化床制粒过程中，将该溶液作为制粒液喷洒在由填料和崩解促进剂(载体)构成的初始进料上。干燥和筛分后，得到颗粒。有机溶剂可以是乙醇、丙酮或其组合。
实施例3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8和3-9(无定形固体分散体(ASD))
将固体分散体基质和活性成分(I)溶解在有机溶剂中。在流化床制粒过程中，将该溶液作为制粒液喷洒在崩解促进剂(载体)的初始进料上。干燥和筛分后，得到颗粒。有机溶剂可以是乙醇、丙酮或其组合。
实施例4-1(包含无定形固体分散体(ASD)的药物剂型(片剂))
将由实施例3-1得到的颗粒与添加的填料和表面活性剂共混在一起。将该混合物进行辊压和研磨，然后加入润滑剂并混合。将这样得到的待压共混物压缩以制备片剂。然后将所述片剂用颜料进行包衣，所述颜料悬浮在由包衣和成膜剂构成的水溶液中。在片剂中，活性成分(I)的存在量为5mg。
实施例4-2和4-3(包含无定形固体分散体(ASD)的药物剂型(片剂))
将由实施例3-1得到的颗粒与添加的填料、崩解促进剂和表面活性剂共混在一起。将该混合物进行辊压和研磨，然后加入润滑剂并混合。将这样得到的待压共混物压缩以制备片剂。然后将所述片剂用颜料进行包衣，所述颜料悬浮在由包衣和成膜剂构成的水溶液中。在片剂中，活性成分(I)的存在量分别为15mg和25mg。
实施例4-4、4-5和4-6(包含无定形固体分散体(ASD)的药物剂型(片剂))
将由实施例3-3得到的颗粒与填料、崩解促进剂和表面活性剂共混在一起。之后加入润滑剂并再次混合。将这样得到的待压共混物压缩以制备片剂。在片剂中，活性成分(I)的存在量为50mg。
实施例4-7、4-8、4-9和4-10(包含无定形固体分散体(ASD)的药物剂型(片剂))
将由实施例3-4或3-5得到的颗粒与添加的崩解促进剂和表面活性剂共混在一起。可将该混合物进行辊压和研磨。然后向混合物中加入润滑剂并再次混合。将这样得到的待压共混物压缩以制备片剂。然后可将所述片剂用颜料进行包衣，所述颜料悬浮在由包衣和成膜剂构成的水溶液中。在片剂中，活性成分(I)的存在量为20mg或50mg。
实施例4-11和4-12(包含无定形固体分散体(ASD)的药物剂型(片剂))
可将由实施例3-5得到的颗粒进行辊压和研磨。然后与润滑剂共混在一起。将这样得到的待压共混物压缩以制备片剂。然后可将所述片剂用颜料进行包衣，所述颜料悬浮在由包衣和成膜剂构成的水溶液中。在片剂中，活性成分(I)的存在量为20mg或50mg。
实施例4-13、4-14、4-15、4-16、4-17和4-18(包含无定形固体分散体(ASD)的药物
剂型(片剂))
将由实施例3-4、3-5、3-6、3-7、3-8或3-9得到的颗粒与添加的崩解促进剂共混在一起。可将该混合物进行辊压和研磨。然后向混合物中加入润滑剂并再次混合。将这样得到的待压共混物压缩以制备片剂。然后可将所述片剂用颜料进行包衣，所述颜料悬浮在由包衣和成膜剂构成的水溶液中。在片剂中，活性成分(I)的存在量为20mg或50mg。
5.热熔挤出制备方法
实施例5-1、5-2、5-4和5-5(研磨挤出物作为比较实施例)
将活性成分(I)、表面活性剂和固体分散体基质进行混合/共混。使用实验室双螺杆挤出机在180℃的温度下将混合物进行挤出。可将挤出的材料进行切割，随后用冲击式实验室研磨机进行研磨。所得到的颗粒可原样使用，或可将其进一步配制成例如袋剂、胶囊剂或片剂制剂。
实施例5-3和5-6(研磨挤出物作为比较实施例)
将活性成分(I)与固体分散体基质混合/共混。使用实验室双螺杆挤出机在180℃的温度下将混合物进行挤出。可将挤出的材料进行切割，随后用冲击式实验室研磨机进行研磨。所得到的颗粒可以原样使用，或可将其进一步配制成例如袋剂、胶囊剂或片剂制剂。
6.剂型的组成，以mg/剂型计
6.1作为比较实施例的液体制剂和片剂(表1)
/>
6.2无定形固体分散体(ASD)(表2)
/>
/>
6.3含有无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型(片剂)；流化床制粒制备方法
(表3)
/>
/>
/>
6.4含有无定形固体分散体(ASD)的固体药物剂型(研磨挤出物)；热熔挤出制备方
法(比较实施例)(表4)
7.生物利用度，溶出度和结果
7.1液体制剂与无定形固体分散体(ASD)的比较(在动物模型中)
比较实施例1-1和1-2的液体制剂和实施例3-1的无定形固体分散体已在大鼠体内进行了测试。对雄性大鼠(4只大鼠)给予单剂量。
液体制剂是晶体变型I的活性成分(I)在0.5％纤基乙酸钠水溶液中的悬浮液(实施例1-1)。
在给药前，将实施例3-1的无定形固体分散体颗粒悬浮在水中。
相对于实施例1-2的PEG溶液，测试了实施例1-1和3-1。
对动物(雄性大鼠)给予3.00mg活性成分(I)/kg体重。施用溶液的体积为5.00mL/kg体重。在给药后0、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24、30和48小时，通过留置颈静脉导管采集约0.5mL全血。将血液样品离心以获得血浆，然后将血浆转移到适当标记的小瓶中并冷冻保存(<15℃)直至分析。通过LC/MSMS分析血浆样品的活性成分(I)浓度，并计算药代动力学参数。结果如表5所示。
表5:比较实施例1-1、1-2和3-1在大鼠体内的活性成分(I)的暴露量
结果：AUC和cmax数据显示出口服实施例1-1和1-2的液体制剂和实施例3-1的无定形固体分散体(ASD)后活性成分(I)的暴露量存在显著差异。实施例1-2的PEG溶液用作100％的参考标准。与实施例1-1的液体制剂的暴露量相比，给予实施例3-1的无定形固体分散体(ASD)后获得的暴露量显著更高。对于实施例3-1的无定形固体分散体(ASD)，AUC增加了约5.8倍，cmax增加了约6.8倍。
当以晶体变型I使用活性成分(I)时，活性成分(I)显示出低的生物利用度和较差的溶出曲线。当在大鼠中给药时，以其晶体变型I形式的活性成分(I)显示出仅11％的相对生物利用度(实施例1-1)，而包含无定形形式的活性成分(I)的无定形固体分散体显示出65％的相对生物利用度(实施例3-1)。
这证明，与实施例1-1的液体制剂——模拟含有晶体变型I的活性成分(I)的实施例2-1的标准IR片剂相比，通过给予溶解在液体中的无定形形式的活性成分(I)(实施例1-2)或含有无定形固体分散体形式的活性成分(I)的实施例3-1的无定形固体分散体(ASD)，可显著改善吸收和口服暴露量。与标准IR片剂(实施例2-1，比较实施例)相比，无定形固体分散体(ASD)提供稳定的无定形活性成分(I)，未显示出结晶的风险。
7.2标准IR片剂与PEG溶液的比较(在人体中)
比较实施例2-1、2-2和2-3使用流化床制粒制备。在比较实施例2-2和2-3中，使用无定形形式的活性成分(I)制备剂量为50mg(实施例2-2)和5mg(实施例2-3)的片剂。将含有5mg活性成分(I)的片剂以25mg剂量(每次5片5mg活性成分(I)的片剂)相对于实施例1-2的PEG溶液在人体中进行测试。结果如表6所示。
表6：实施例1-2和2-3在人体中的活性成分(I)的暴露量的比较
| 治疗剂 | AUC/D(h/L) | Cmax/D(1/L) |
| 实施例2-3的5×5mg IR片剂 | 0.237 | 0.0128 |
| 实施例1-2的25mg PEG溶液 | 0.265 | 0.0149 |
| 比值/rel.BA | 89.5％ | 86.0％ |
结果：与实施例1-2的PEG溶液相比，比较实施例2-3显示出AUC/D的rel BA为89.5％，Cmax/D的rel BA为86.0％。
如果使用相同的赋形剂和赋形剂浓度，但以晶体变型I的形式使用活性成分(I)(比较实施例2-1)，与比较实施例2-2和2-3中的无定形形式相比，溶出率显著降低。结果如表7所示。
表7：实施例2-1、2-2和2-3的溶出曲线的比较
| 时间点[min] | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 |
| 实施例2-3[％] | -- | -- | 98.2 | 98.6 | 98.8 | 98.7 |
| 实施例2-2[％] | -- | -- | 101.5 | 100.2 | 99.5 | 98.8 |
| 实施例2-1[％] | 20.4 | 32.5 | 37.8 | 43.0 | 47.1 | 49.7 |
结果：与比较实施例2-2和2-3相比，比较实施例2-1的溶出度结果明显更低，表明生物利用度降低(见图1)。
比较实施例2-2和2-3含有无定形形式的活性成分(I)而没有任何稳定剂(如聚合物)，有结晶风险。如果发生结晶，生物利用度将降低。
7.3无定形固体分散体(ASD)与液体制剂的比较(在动物模型中)
实施例3-1至3-5的无定形固体分散体(ASD)通过流化床制粒制备。所使用的聚合物用作稳定剂以防止结晶。在实施例3-3中使用的晶体变型I的活性成分(I)通过使用该制备方法而转化为无定形状态。可以使用填料和崩解促进剂的混合物作为载体(实施例3-1)或仅使用崩解促进剂(实施例3-2至3-5)。溶剂可以是乙醇(实施例3-1和实施例3-2)或乙醇和丙酮的混合物(实施例3-3至3-5)。
无定形固体分散体(ASD)(实施例3-1)与液体制剂(实施例1-1和1-2)相比的活性成分(I)的暴露量如表5所示。
7.4无定形固体分散体(ASD)的药物剂型与标准IR片剂的比较(在人体中)
实施例4-1至4-14描述了使用实施例3-1至3-5中制备的颗粒的包含无定形固体分散体(ASD)的药物剂型(片剂)。对于实施例4-1至4-3，将实施例3-1的颗粒与不同量的活性成分(I)和不同量的其他赋形剂配制成片剂。
表8：实施例4-1至4-3和4-14与比较实施例2-2的溶出曲线的比较
| 时间点[min] | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 |
| 实施例4-1[％] | -- | 89.6 | 98.5 | 99.4 | 99.1 |
| 实施例4-2[％] | -- | 96.0 | 98.2 | 96.7 | 96.7 |
| 实施例4-3[％] | -- | 91.0 | 99.3 | 99.0 | 98.4 |
| 实施例4-14[％] | -- | 73 | 99 | 99 | 99 |
| 实施例2-2[％] | -- | 101.5 | 100.2 | 99.5 | 98.8 |
结果：对于所有实施例(实施例4-1至4-3和4-14)，溶出曲线与比较实施例2-2的溶出曲线相当。
实施例4-3描述了使用实施例3-1中制备的颗粒的包含无定形固体分散体(ASD)的药物剂型(片剂)。将含有25mg活性成分(I)的片剂以25mg剂量相对于实施例2-2的剂量为50mg的片剂在人体中进行测试。结果如表9所示。
表9：实施例4-3和2-2在人体中的活性成分(I)的暴露量的比较
| 治疗剂 | AUC/D(h/L) | Cmax/D(1/L) |
| 实施例4-3的25mg ASD片剂 | 0.253 | 0.0134 |
| 实施例2-2的50mg IR片剂 | 0.268 | 0.0141 |
| 比值/rel.BA | 94.3％ | 95.5％ |
实施例4-14描述了使用实施例3-5中制备的颗粒的包含无定形固体分散体(ASD)的药物剂型(片剂)。将含有50mg活性成分(I)的片剂以50mg剂量相对于实施例4-3的25mg剂量在人体中进行测试。结果如表9a所示。
表9a：实施例4-3和4-14在人体中的活性成分(I)的暴露量的比较
| 治疗剂 | AUC/D(h/L) | Cmax/D(1/L) |
| 实施例4-3的25mg ASD片剂 | 0.268 | 0.0141 |
| 实施例4-14的50mg ASD片剂 | 0.254 | 0.0126 |
| 比值/rel.BA | 94.9％ | 88.8％ |
结果：使用实施例3-1的无定形固体分散体(ASD)制备的片剂(实施例4-3)与实施例2-2的IR片剂相比在人体内显示出高的相对生物利用度(AUC/D的rel.BA为94.3％，Cmax/D的rel.BA为95.5％)。此外，使用实施例3-5的无定形固体分散体(ASD)制备的片剂(实施例4-14)与实施例4-3的片剂相比在人体中显示出高的相对生物利用度(AUC/D的rel.BA为94.9％，Cmax/D的rel.BA为88.8％)。可以得出结论，流化床制粒的制备技术导致高的生物利用度，这是因为它将活性成分(I)转化为无定形形式，而与用于该过程的活性成分(I)的初始变型(无定形形式或晶体变型I)无关，并同时稳定无定形形式的活性成分(I)以防止结晶。
实施例4-4至4-6证明，通过使用流化床制粒和根据本发明的赋形剂，消除了活性成分(I)的变型(无定形形式或晶体变型I)对在人体中的生物利用度的主要影响，这是因为用于制备ASD的初始多晶形式将在制备过程中被转化为聚合物稳定的无定形形式。在这些实施例4-4至4-6中，实施例3-3的无定形固体分散体(ASD)用于制备在片剂中包含不同量的填料的片剂。可以得出结论，填料的量对于活性成分(I)的快速溶出并不重要，并且所有实施例4-4至4-6都使片剂具有所需的溶出特性。即使在实施例4-7(使用实施例3-2的无定形固体分散体(ASD))中将填料减少到零，对于具有所需溶出特性的剂量为50mg的片剂制剂也是可行的。在实施例4-8中，使用实施例3-4的无定形固体分散体(ASD)证明，排除后共混物中的填料也可以制备具有所需溶出特性的20mg的片剂。对于实施例4-9至4-14，使用了实施例3-5的颗粒制备包含不同水平/量的崩解促进剂的片剂。可以证明，在后共混步骤中可以使用宽范围至零的崩解促进剂，同时由片剂实现最期望的活性成分(I)的溶出特性。对于实施例4-11至4-14，可以证明，还可以在不使用月桂醇硫酸钠作为表面活性剂的情况下，由片剂实现所需的活性成分(I)的溶出特性。实施例4-1与4-14的片剂的活性成分(I)的溶出率的比较见表3。
不同聚合物作为固体分散体基质的比较：
对于实施例4-15和4-17，使用Kollidon VA64作为固体分散体基质，对于实施例4-16，使用HPMCAS MG作为固体分散体基质。出乎意料地，得到的溶出度值仍然很低(对于实施例4-15：11％，对于实施例4-16：65％，对于实施例4-17：13％)，并且不能满足在30分钟后释放至少85％的活性成分(I)的标准。此外，特别是Kollidon VA 64片剂显示出超过30分钟的长崩解时间。可以得出结论，HPMCAS MG和Kollidon VA64均不适合达到30min后释放至少85％的活性成分(I)的所需溶出标准。这清楚地表明了选择PVP作为固体溶液基质的优越性。
在实施例4-18中，使用实施例3-9的颗粒制备活性成分(I)与固体分散体基质的比值为1比3的片剂。实施例4-18满足30分钟后释放至少85％的活性成分(I)的溶出标准，但与实施例4-14相比，崩解时间延长近1.5倍，载药量减少。
7.5热熔挤出制备含有活性成分(I)的药物剂型——对对映体纯度的影响
与使用的固体分散体基质、表面活性剂或活性成分(I)的变型(无定形形式或晶体变型I)无关，热熔挤出方法产生了大量已知其在人体中没有活性的不想要的对映体。结果如表10所示。
表10：热熔挤出和流化床制粒对活性成分(I)的对映体纯度的影响
结果：对于热熔挤出方法(表10中的实施例5-1至5-6)，与活性成分(I)的初始对映体纯度相比，在体内无效的不想要的对映体的产生明显增加/上升。因此，认为热熔挤出不是一种合适的方法。与热熔挤出方法相反，流化床制粒方法不会增加活性成分(I)的不想要的对映体的生成(表10中的实施例3-1、3-4和3-5)。
这表明活性成分(I)必须以无定形形式存在，必须防止活性成分(I)的结晶，并且在含有活性成分(I)的片剂(药物剂型)的制备和储存过程中必须保证对映体纯度。
这些数据支持包含通过聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联羧甲基纤维素钠稳定的无定形活性成分(I)并通过流化床制粒制备的无定形固体分散体(ASD)显示出优异的溶出行为，其特征是在30分钟后释放至少85％的活性成分(I)。此外，对映体纯度得到保证，包含活性成分(I)的无定形固体分散体在40℃和75％相对湿度(恶劣条件)下开放式储存时显示出(长期)稳定性，即使在这些恶劣条件下储存的片剂(药物剂型)也具有良好的生物利用度。结果如表3所示。
8.崩解方法
根据欧洲药典，第10版，专题01/2020的最新修订版，将口服固体剂型在刚性篮-架装置(rigid basket-rack apparatus)中进行测试。将6个测试样本分别放置在篮的管中并添加一个盘(disk)。该装置通过使用水作为介质在37+/-2℃下进行操作。结果如表1和表3所示。
9.PXRD方法
在40kV和40mA的发电机设置下，使用单色化的Cu-Kα1射线，位置灵敏探测器，在STOE STADIP衍射仪上记录粉末X射线衍射(PXRD)数据。样品在过渡模式(transitionmode)下进行收集，并制备成两个箔之间的薄层。扫描范围在10°至26°2θ之间，步长为0.1°，60秒/步。
10.溶解度
在不同溶剂中测定了结晶形式的活性成分(I)的溶解度。结果如表11所示。
表11：结晶形式的活性成分(I)在不同溶剂中的溶解度
| 乙醇的量[％] | 丙酮的量[％] | 溶解度*[μg/mL] |
| 100 | 0 | 35000 |
| 50 | 50 | 180000 |
| 0 | 100 | 80000 |
*溶解度在不同批次之间可能略有不同
11.附图说明
图1：实施例2-1、2-2和2-3的溶出曲线的比较，显示了使用晶体变型I的活性成分(I)的影响。
Claims (15)
1.用于口服给药的固体药物剂型，其包含无定形固体分散体(ASD)，所述无定形固体分散体(ASD)含有在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))。
2.根据权利要求1所述的用于口服给药的固体药物剂型，其包含
a)无定形固体分散体(ASD)，所述无定形固体分散体(ASD)含有在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，
b)至少一种润滑剂，
c)至少一种崩解促进剂，
d)任选地，一种或多种填料，和
e)任选地，一种或多种表面活性剂。
3.根据权利要求1或2所述的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于根据使用装置2(桨)的欧洲药典的释放方法，至少85％的活性成分(I)在30分钟后释放到释放介质中。
4.根据权利要求1至3所述的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于所述剂型为片剂。
5.根据权利要求1至4所述的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于药学上可接受的基质由固体分散体基质和载体的组合组成。
6.根据权利要求5所述的用于口服给药的固体药物剂型，其特征在于所述固体分散体基质为聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
7.无定形固体分散体(ASD)，其包含在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))。
8.根据权利要求7所述的无定形固体分散体(ASD)，其包含在药学上可接受的基质中的(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，以及任选地，甜味剂、调味剂和着色剂。
9.根据权利要求7或8所述的无定形固体分散体(ASD)，其特征在于(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))以无定形形式存在。
10.根据权利要求7至9所述的无定形固体分散体(ASD)，其特征在于药学上可接受的基质由固体分散体基质和载体的组合组成。
11.根据权利要求10所述的无定形固体分散体(ASD)，其特征在于所述固体分散体基质为聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
12.根据权利要求10所述的无定形固体分散体(ASD)，其特征在于所述载体选自填料、润滑剂、崩解促进剂、表面活性剂、甜味剂、调味剂和/或着色剂或其组合。
13.制备无定形固体分散体(ASD)的方法，所述无定形固体分散体(ASD)含有(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))，其特征在于所述无定形固体分散体(ASD)通过湿法制粒制备。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述无定形固体分散体(ASD)通过流化床制粒制备，其中将活性成分(I)溶解在含有50％乙醇和50％丙酮的混合物的制粒液中，并将其引入流化床制粒机中。
15.可通过根据权利要求13或14所述的方法制备的无定形固体分散体(ASD)，其含有(4S)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32H-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]***-2(1,2),7(1)-二苯七蕃-74-甲酰胺(活性成分(I))。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| REG | Reference to a national code |
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