TW202408463A - 醫藥組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於藥劑學領域，特定言之係關於一種醫藥組合物，其包括N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供一種製備該等用於口服投與之醫藥組合物的製程及使用該等醫藥組合物之治療方法。

Description

醫藥組合物

本發明提供固體非晶形分散體，其包括N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種穩定聚合物。本發明亦提供包括該等非晶形固體分散體之醫藥組合物或劑型、其製備製程及使用其之治療方法。本發明亦提供用於口服投與之此等醫藥組合物。

RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK路徑係驅動細胞增殖、分化及存活之關鍵信號級聯。該路徑之失調引起許多腫瘤發生實例。該MAPK路徑之異常信號傳導或不適當活化已顯示於多種腫瘤類型(包含黑色素瘤、肺癌及胰臟癌)中且可透過幾種不同機制(包含活化RAS及BRAF中之突變)發生。RAS係GTP酶之超家族且包含KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)，其係可藉由各種單點突變(其被稱為功能獲得型突變)開啟(活化)之經調節信號蛋白。MAPK路徑在人類癌症中經常發生突變，其中KRAS及BRAF突變係最常見的(約30%)。

N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物A)最初在WO 2014/151616中被描述為實例1156之化合物。其係一種Raf抑制劑，特定言之CRAF及BRAF抑制劑，其具有式I之結構：

式I化合物或化合物A之各種結晶形式(包含單水合物H _A形式)描述於WO/2020/230028中。化合物A亦稱為「納波拉非尼布(naporafenib)」。

化合物A可適用於各種癌症之治療，特定言之適用於攜帶MAPK路徑改變之癌症(諸如KRAS突變NSCLC (非小細胞肺癌)、KRAS突變胰臟癌(例如KRAS突變胰管腺癌(PDAC))、KRAS突變CRC (結腸直腸癌)及NRAS突變黑色素瘤)之治療。

需要將化合物A調配成醫藥組合物，特別是口服醫藥劑型，使得該化合物之治療益處可遞送至有需要患者。該治療化合物之物化性質對解決該需要提出挑戰。化合物A難溶於水性介質且具有高滲透性，導致在開發包括納波拉非尼布之醫藥劑型時需要解決之潛在溶解度及生體可用率問題。因此，本發明之目的係提供用於製造呈可由患者攝取之固體口服劑型之形式的包括納波拉非尼布的醫藥組合物的示例性解決方案。

由於每種活性醫藥成分(API)具有其自身之物理、化學及藥理學特徵，因此必須為每個新穎API個別地設計合適醫藥組合物及劑型。

為Raf抑制劑(諸如呈其醫藥上可接受之鹽或呈游離鹼之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(化合物A))設計醫藥組合物、醫藥劑型以及製備該醫藥組合物之商業上可行之製程係具有挑戰性的。該Raf抑制劑由於其物化性質(例如，低溶解度、高滲透性及在某些pH條件及溫度下易降解)而難以調配。此等性質影響包括本發明之該Raf抑制劑之調配物的藥物動力學、生體可用率及製造製程。

因此，需要開發一種克服上述問題之合適且穩健之固體醫藥組合物。本發明提供一種具有藥物溶離度增強及吸收增加之醫藥組合物。該醫藥組合物亦可提供生體可用率增加及/或患者間變異性降低。此外，本發明提供一種用於製造該醫藥組合物之製程，其中此製程提供易於擴大、穩健的處理方法及經濟優勢。

本發明旨在提供一種化合物A之調配物，其最小化治療有效劑量所需之錠劑或膠囊之尺寸及/或數量至理想地少於4個錠劑或膠囊，較佳僅1個或2個錠劑或膠囊。

就增加化合物A之治療潛力之目標而言，發明人企圖藉由在經允許之足夠高之載藥量(例如，大於5%)之調配物中達成化合物A之生體可用率增加來增加治療潛力。在不同實施例中，該載藥量將為至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%。應瞭解，該載藥量越大，不穩定之可能性就越大。因此，在保持所得藥物產品之物理及化學穩定性之同時達成載藥量增加並非易事。

發明人發現固體分散體調配物(例如聚合物穩定非晶形固體分散體(PSASD)調配物)解決上述目標中之一者或多者。

發明人驚訝地發現，化合物A之治療潛力可藉由將化合物A調配成具有一種或多種穩定聚合物之非晶形固體分散體來增加。本發明之非晶形固體分散體使得化合物A之溶解度更高、溶離速率更快及生體可用率更高。發現具有穩定聚合物羥丙甲纖維素之化合物A之非晶形固體分散體調配物特別適合產生高載藥量(例如至多80%)之化合物A的物理及化學穩定型醫藥組合物。發明人亦發現，與呈無水形式之化合物A相比，用呈單水合物形式之化合物A製備之非晶形固體分散體調配物使得該固體分散體中之載藥量增加一倍(例如，從約30%增加至60%)及錠劑尺寸縮小(例如，小約70%)。

鑒於上述困難及考量，達成一種增加化合物A之溶解度及生體可用率且亦適合以商業規模製造之穩定醫藥組合物並非易事。

分別單獨或組合地概述於以下項目中之本發明之態樣、有利特徵及較佳實施例有助於解決本發明之目標。

項目A1. 一種非晶形固體分散體，其包括化合物A或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種穩定聚合物，其中化合物A或其醫藥上可接受之鹽對一種或多種穩定聚合物之重量比係在約5:95至約90:10之間，約40:60，約80:20；較佳約60:40。

項目A2. 根據項目A1之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係藉由噴霧乾燥、共碾磨、熱熔擠壓、冷凍乾燥、旋轉蒸發、溶劑蒸發、共沉澱、凍乾或任何合適溶劑移除製程製備。較佳地，該非晶形固體分散體係藉由熱熔擠壓製造。

項目A3. 根據項目A1之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係由呈非晶形式、結晶形式或其混合物之化合物A製備。

項目A4. 根據項目A3之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係由呈結晶形式之化合物A製備。

項目A5. 根據項目A4之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係由呈無水結晶形式之化合物A製備。

項目A6. 根據項目A5之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係由化合物A之無水形式A製備。

項目A7. 根據項目A4之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係由呈水合物結晶形式(例如，單水合物結晶形式)之化合物A製備。

項目A8. 根據項目A7之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係由化合物A之化合物A單水合物形式H _A製備。

項目A9. 根據項目A1之非晶形固體分散體，其中該一種或多種穩定聚合物係選自由以下所組成之群：聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮(povidone)或PVP)、聚乙烯基聚吡咯啶酮(交聯聚維酮或PVP-XL)、羥丙基纖維素(HPC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMC-P)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮或PVP/VA)、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或其混合物。

項目A10. 根據項目A9之非晶形固體分散體，其中該一種或多種穩定聚合物係聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或聚乙烯基聚吡咯啶酮(交聯聚維酮或PVP XL)，較佳聚(乙烯吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯60:40 (PVP VA64)或PVP K30。

項目A11. 根據項目A9之非晶形固體分散體，其中該一種或多種穩定聚合物係交聯羧甲基纖維素鈉(NaCMC，Ac-Di-Sol)或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)。

項目A12. 根據項目A9之非晶形固體分散體，其中該一種或多種穩定聚合物係聚甲基丙烯酸酯，較佳Eudragit® L100 (甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1))或Eudragit® L100-55 (聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1:1)。

項目A13. 根據項目A9之非晶形固體分散體，其中該一種或多種穩定聚合物係羥丙甲纖維素(HPMC)，較佳HPMC 2910。

項目A14. 根據項目A9之非晶形固體分散體，其中該一種或多種穩定聚合物係乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)，較佳HPMC-AS-L、HPMC-AS-M或HPMC-AS-H。

項目A15. 根據項目A14之非晶形固體分散體，其中該一種或多種穩定聚合物係羥丙甲纖維素(HPMC)與乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)之混合物。

項目A16. 根據項目A1至A15之非晶形固體分散體，其視需要另外包括一種或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：增溶劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助滑劑、界面活性劑、穩定劑(stabilizing agent)、抗氧化劑、鹼性穩定劑(stabilizer)、著色劑、香料、防腐劑及其組合。

項目A17. 根據項目A1至A16之非晶形固體分散體，其另外包括選自由以下所組成之群之助滑劑：二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃色蜂蠟、白色蜂蠟及諸如此類及其混合物；其中較佳該助滑劑係二氧化矽，更佳膠體二氧化矽。

項目A18. 根據項目A1至A16之非晶形固體分散體，其另外包括選自由以下所組成之群之增溶劑：聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基硫酸鹽或磺酸鹽(諸如月桂基硫酸鈉或磺基琥珀酸鈉二辛酯)、卵磷脂、聚乙氧基化蓖麻油及諸如此類及其混合物。

項目A19. 根據項目A1至A18之非晶形固體分散體，其中化合物A係以該分散體之從約1%至約90% (w/w)，從約10% (w/w)至約85% (w/w)，較佳從約15% (w/w)至約80% (w/w)，從約20% (w/w)至約75% (w/w)或從約30% (w/w)至約60% (w/w)的量存在。

項目A20. 根據項目A1至A19之非晶形固體分散體，其中該分散體中化合物A之量(按重量計)與該一種或多種穩定聚合物之量(按重量計)之比率係約在5:95至90:10之間，較佳約40:60，約60:40或約80:20。

項目A21. 一種醫藥組合物，其包括根據項目A1至A20之非晶形固體分散體及視需要一種或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：增溶劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助滑劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、鹼性穩定劑、著色劑、香料、防腐劑及其組合。

項目A22. 根據項目A21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、膠囊、囊片、珠、顆粒、口服懸浮液、口服溶液或微乳液，較佳錠劑之形式。

項目A23. 根據項目A21至A22之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包括從約10 mg至約300 mg之化合物A，較佳50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之化合物A。

項目A24. 根據項目A21至A23之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑或膠囊之形式，其包括：(a)化合物A之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係呈顆粒之形式，(b)至少一種顆粒內賦形劑，(c)至少一種顆粒外賦形劑及(d)視需要選用之包衣。

項目A25. 根據項目A24之醫藥組合物，其中該一種或多種顆粒外賦形劑包括稀釋劑，該稀釋劑係選自由以下所組成之群：微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrate)、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、可壓性糖、糖粉(sugar confectioner)及其組合，較佳其中該稀釋劑係乳糖、微晶纖維素或乳糖與微晶纖維素之混合物。

項目A26. 根據項目A24至A25之醫藥組合物，其中該等顆粒外賦形劑另外包括選自由以下所組成之群之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、聚乙烯基聚吡咯啶酮(交聯聚維酮)、碳酸氫鈉、乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、澱粉、結晶纖維素、羥丙基澱粉、預糊化澱粉及其混合物，較佳其中該崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉及交聯聚維酮，更佳其中該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。

項目A27. 一種用於製備根據項目A21至A24之醫藥組合物之方法，該方法包括以下步驟：將化合物A或其醫藥上可接受之鹽或其非晶形式或其結晶形式與一種或多種穩定聚合物及視需要一種或多種醫藥上可接受之賦形劑混合；加熱該混合物以形成熔融體；擠壓該熔融體；冷卻該熔融體以形成非晶形固體分散體及視需要造粒該非晶形固體分散體及/或視需要壓實該非晶形固體分散體或該非晶形固體分散體之顆粒，用於用一種或多種醫藥上可接受之賦形劑進行另外處理以形成適用於劑型(諸如錠劑及膠囊)中之組合物。較佳地，研磨該非晶形固體分散體以形成顆粒。

項目A28. 根據項目A21至A26中任一項之醫藥組合物，其用作藥物

項目A29. 根據項目A21至A26中任一項之醫藥組合物，其用於癌症之治療。

項目A30. 根據項目A21至A26中任一項之醫藥組合物，其用於癌症之治療，特定言之用於攜帶MAPK路徑改變之癌症(諸如KRAS突變NSCLC (非小細胞肺癌)、KRAS突變胰臟癌(例如KRAS突變胰管腺癌(PDAC))、KRAS突變CRC (結腸直腸癌)及NRAS突變黑色素瘤)之治療中。

項目A31. 一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要個體投與治療有效量之根據項目A21至A26中任一項之醫藥組合物。

項目A32. A30之方法，其中該癌症攜帶MAPK路徑改變，諸如KRAS突變NSCLC (非小細胞肺癌)、KRAS突變胰臟癌(例如KRAS突變胰管腺癌(PDAC))、KRAS突變CRC (結腸直腸癌)及NRAS突變黑色素瘤。

交叉參考

本申請案主張2022年8月10日申請之美國臨時申請案序號63/370,989之權益，其在此以全文引用之方式併入本文中。

如本文中所用，術語「化合物A」係指N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

如本文中所用且除非內文明確指示，否則術語「化合物A」係指呈游離鹼之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺。化合物A之「游離鹼」或化合物A之「游離形式」之提及意謂化合物A呈游離鹼而非化合物A之鹽的形式存在。

在某些態樣中，化合物A之游離鹼之非晶形式、化合物A之游離鹼之結晶形式、化合物A之非晶形式與結晶形式之混合物可用於本發明之化合物A之非晶形固體分散體調配物之製備。

如本文中所用，術語「非晶形」係指實質上非結晶之化合物之固體形式。非晶形化合物不具有長程有序且不顯示具有反射之明確X射線繞射圖。

在一實施例中，該非晶形固體分散體係由呈結晶形式之化合物A製備。在一個實施例中，用於本發明之非晶形固體分散體之製備中之化合物A的結晶形式係結晶無水物形式A。

無水物形式A被稱為「形式A」且其特徵見於WO/2020/230028，該案在此全文併入本文。其可如WO/2020/230028之實例2中所述製備。

當使用CuKα輻射測量時，化合物A之無水物形式A展現具有以2Ɵ度(°2θ)表示的在角度為5.8° +/- 0.2°、11.7° +/- 0.2°及14.8° +/- 0.2°處之至少一個、兩個或三個特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，當使用CuKα輻射測量時，該多形體形式A展現在角度為5.8° +/- 0.2°、11.7° +/- 0.2°、14.8° +/- 0.2°、15.2° +/- 0.2°及18.7° +/- 0.2°處之至少一個、兩個或三個特徵峰。在另一實施例中，當使用CuKα輻射測量時，該多形體形式展現在角度為5.8° +/- 0.2°、10.0° +/- 0.2°、11.7° +/- 0.2°、12.6° +/- 0.2°、13.1° +/- 0.2°、14.8° +/- 0.2°、15.2° +/- 0.2°、18.7° +/- 0.2°、20.2° +/- 0.2°及25.1° +/- 0.2°處之至少一個、兩個、三個、四個或五個特徵峰。

在另一實施例中，化合物A之結晶形式(游離鹼)係化合物A之結晶單水合物形式H _A。

該化合物A之結晶單水合物形式H _A描述於WO/2020/230028 (該案在此全文併入本文)中，且可根據WO/2020/230028之實例8中描述之程序製備。在一個實施例中，當使用CuKα輻射測量時，該單水合物形式H _A展現具有以2Ɵ度(°2θ)表示的在角度為7.3° +/- 0.2°、10.7° +/- 0.2°及23.0° +/- 0.2°處之至少一個、兩個或三個特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一實施例中，當使用CuKα輻射測量時，該單水合物形式H _A展現在角度為7.3° +/- 0.2°、10.7° +/- 0.2°、16.3° +/- 0.2°、16.7° +/- 0.2°及23.0° +/- 0.2°處之至少一個、兩個或三個特徵峰。在另一實施例中，當使用CuKα輻射測量時，該單水合物形式H _A展現在角度為7.3° +/- 0.2°、10.7° +/- 0.2°、16.3° +/- 0.2°、16.7° +/- 0.2°、17.4° +/- 0.2°、23.0° +/- 0.2°、24.3° +/- 0.2°、25.3° +/- 0.2°、28.3° +/- 0.2°及32.0° +/- 0.2°處之至少一個、兩個、三個、四個或五個特徵峰。

當使用CuKα輻射測量時，該化合物A之結晶單水合物形式H _A之特徵可在於具有含有至少一個、兩個、三個、四個或五個峰之X射線粉末繞射圖，該等峰具有選自7.3、10.7、16.3、16.7、17.4、23.0、24.3、25.3、28.3、32.0之折射角2Ɵ(θ)值，其中該等值係加上或減去0.2° 2θ。化合物A之結晶單水合物形式H _A之特徵亦在於具有差示掃描量熱法曲線，該曲線包括從約35℃至135℃之吸熱事件且顯示脫水起始於約94℃。該化合物A之結晶單水合物形式H _A之特徵亦在於具有熱重分析曲線，該曲線顯示當以20℃/min之速率將其從30℃加熱至300℃時，在約43℃至135℃之間，質量損失不超過3.7重量%。

使用化合物A之單水合物H _A製備本發明之非晶形固體分散體導致口服劑型具有比不使用化合物A之單水合物H _A(例如化合物A之無水物HA)作為起始材料之其他固體形式更高的載藥量。

術語「醫藥上可接受之」係指彼等適用於與人類及動物之組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應、其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱的化合物、材料、組合物及/或劑型。

術語「醫藥組合物」、「醫藥產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「醫藥調配物」等係指可投與需要治療之患者之醫藥組合物，其可為(例如呈粉末、顆粒、丸劑、膠囊、錠劑、溶液、懸浮液或貼片等之形式)之任何習知調配物。

一般而言術語固體分散體意謂一種包括至少兩種組分之固態系統，其中一種組分基本上均勻分散於其他組分整體中。例如，固體分散體可為一種或多種活性成分於惰性載劑或基質中之呈固態的分散體，藉由熔化、溶劑或熔化-溶劑法製備。雖然不希望受理論約束，但在固體分散體中，該藥物可以分子狀態、膠體狀態、介穩態或非晶形狀態存在。分子分散體之形成可提供一種將藥物粒度減小至接近分子水準(即，沒有粒子)之手段。當聚合物溶解時，該藥物以分子或微粒之形式曝露於溶離介質，該等粒子係非晶形的且可比較大結晶顆粒更快溶解及吸收。

術語「固體分散體」係指化合物(特定言之原料藥或活性醫藥成分(API))在聚合物或載劑中之分散體。

術語「非晶形固體分散體」係指化合物(特定言之原料藥或API)在聚合物或載劑中之實質上非結晶分子分散體。在製備該固體分散體之前，該化合物可呈非晶形式、結晶形式或混合物。

其中使用一種或多種聚合物分散該原料藥之非晶形固體分散體亦稱為聚合物穩定非晶形固體分散體(PSASD)。PSASD調配物係一種熱力學不穩定之固態系統，其中一種或多種活性成分實質上均勻分散於該調配物之其他組分整體中，且使用一種或多種聚合物進行穩定。在一實施例中，本發明之非晶形固體分散體可由呈結晶形式之化合物A製備。

在一實施例中，本發明之非晶形固體分散體可由呈無水結晶形式之化合物A製備。

在一實施例中，本發明之非晶形固體分散體可由呈無水結晶形式A之化合物A製備。

在一實施例中，本發明之非晶形固體分散體可由呈單水合物結晶形式之化合物A製備。

在一實施例中，本發明之非晶形固體分散體可由呈單水合物結晶形式單水合物形式H _A之化合物A製備。

製造固體分散體之方法

已發現，根據本發明之固體分散體調配物適用於藉由提高低溶解度活性劑(諸如化合物A)之溶解度來增加生體可用率。

非晶形固體分散體係高能量調配物，由於其本質上係熱力學不穩定，因此帶來另外挑戰。因此，其等的成功開發在很大程度上取決於對負責其穩定之特定相互作用之理解(Serajuddin, A. T. M. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 1058-1066，Janssens, S.及Van den Mooter, G. J. Pharm. Phamacol. 2009, 61, 1571-1586.)。然而，沒有通用或可靠的方法以選擇一種技術或聚合物來保證非晶形穩定性及增加生體可用率。已有報告指出輔助選擇該等聚合物之溶解度參數。然而，在提供給定藥物之穩定非晶形分散體方面，一般沒有方法預測使用一種特定聚合物及/或一種特定方法來製備固體分散體優於另一種聚合物及/或方法的效益。

增加之未知因素亦係給定醫藥調配物之載藥量的影響。亦發現非晶形固體分散體中之載藥量對任何給定調配物之穩定性而言均至關重要。一般而言，載藥量越低，分散體之穩定性越好。超過一定載藥量，該非晶形固體分散體在貨架壽命儲存期間存在再結晶之高風險且因此降低改良溶解度及生體可用率之益處。因此可見，儘管原則上，非晶形固體分散體理論上可增加原料藥之生體可用率，但以非晶形固體分散體之形式提供原料藥之穩定醫藥劑型並非易事。

儘管存在此等障礙，本發明提供一種非晶形固體分散體，其包括呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽之化合物A及一種或多種穩定聚合物，其中化合物A可以生體可用之方式成功投與有需要患者且其中化合物A之口服劑型係穩定的。

本發明之非晶形固體分散體可藉由任何習知技術(例如，噴霧乾燥、共碾磨、熱熔擠壓、冷凍乾燥、旋轉蒸發、溶劑蒸發、共沉澱、凍乾或任何合適溶劑移除製程)形成。

雖然不希望受理論約束，但該固體分散體中之穩定聚合物可降低該藥物之分子運動性，以避免藥物在儲存期間之相分離及再結晶。然而，應瞭解，某些外來賦形劑之存在可損害該固體分散體之穩定性(例如，保持非晶形)。已發現非晶形固體分散體之聚合物及製程選擇對該等固體分散體之溶解度及穩定性起關鍵作用。然而，沒有絕對先驗方法來判斷給定聚合物或製程是否將提供非晶形固體分散體足夠溶解度及穩定性。

在一實施例中，本申請案之非晶形固體分散體包括化合物A及一種或多種穩定聚合物，其中該一種或多種穩定聚合物係選自由以下所組成之群：聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮或PVP)、聚乙烯基聚吡咯啶酮(交聯聚維酮或PVP-XL)、羥丙基纖維素(HPC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMC-P)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮或PVP/VA)、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或其混合物。

在一實施例中，本申請案之非晶形固體分散體包括化合物A及一種或多種穩定聚合物，其中該一種或多種穩定聚合物係聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，可使用各種特定分子級之PVP；例如聚(乙烯吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯60:40 (PVP VA64)或PVP K30。

在一實施例中，本申請案之非晶形固體分散體包括化合物A及一種或多種穩定聚合物，其中該一種或多種穩定聚合物係聚乙烯基聚吡咯啶酮(交聯聚維酮或PVP XL)。

在一實施例中，本申請案之非晶形固體分散體包括化合物A及一種或多種穩定聚合物，其中該一種或多種穩定聚合物係交聯羧甲基纖維素鈉(NaCMC)或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)。

在一實施例中，本申請案之非晶形固體分散體包括化合物A及一種或多種穩定聚合物，其中該一種或多種穩定聚合物係聚甲基丙烯酸酯，較佳Eudragit® L100或Eudragit® L100-55。

Eudragit®係各種基於聚甲基丙烯酸酯之共聚物之品牌名稱。其包含基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸/丙烯酸酯或其衍生物之陰離子、陽離子及中性共聚物。Eudragit® L100係甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子共聚物，其中游離羧基對酯基之比率為約1:1。Eudragit® L 100-55係基於甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之陰離子共聚物，其中游離羧基對酯基之比率為約1:1。

在一較佳實施例中，本申請案之非晶形固體分散體包括化合物A、一種或多種穩定聚合物，其中該一種或多種穩定聚合物係羥丙甲纖維素(HPMC)。可使用各級羥丙甲纖維素，例如含有不同比率之羥丙基及甲氧基。可使用如藥典(Ph. Eur.、USP/NF及JP)中規定之以下羥丙甲纖維素類型。

表1：Ph. Eur.、USP/NF及JP中規定之H. 類型
取代類型	甲氧基[%]	羥基丙氧基[%]
HPMC 1828	16.5至20.0	23.0至32.0
HPMC 2208	19.0至24.0	4.0至12.0
HPMC 2906	27.0至30.0	4.0至7.5
HPMC 2910	28.0至30.0	7.0至12.0

待用於本發明中之穩定聚合物之一實例係HPMC 2910，其具有約29%之甲氧基及約10%之羥基丙氧基。HPMC 2910亦稱為「HPMC 603」。

在一實施例中，本申請案之非晶形固體分散體包括化合物A、一種或多種穩定聚合物，其中該一種或多種穩定聚合物係乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)，較佳HPMC-AS-L、HPMC-AS-M或HPMC-AS-H。

在一實施例中，本申請案之非晶形固體分散體包括化合物A、一種或多種穩定聚合物，其中該一種或多種穩定聚合物係羥丙甲纖維素(HPMC)與乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)之混合物。

本發明之非晶形固體分散體可另外視需要包括一種或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：增溶劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助滑劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、鹼性穩定劑、著色劑、香料、防腐劑及其組合。

如本文中所用，術語「賦形劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」意謂醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或封裝材料。在一個實施例中，各組分在與醫藥調配物之其他成分相容之意義上係「醫藥上可接受之」，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。此等賦形劑之實例包括但不限於增溶劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助滑劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、鹼性穩定劑、著色劑、香料及防腐劑。一般技術人員可藉由習知實驗且沒有任何不當負擔來選擇與該固體口服劑型之特定所需性質有關之上述賦形劑中之一者或多者。所使用之各賦形劑之量可在本領域習知之範圍內變化。在此全部以引用之方式併入之以下參考文獻揭示用於調配口服劑型之技術及賦形劑。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson編；CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。

本發明之非晶形固體分散體可視需要包含一種或多種潤滑劑或助滑劑，即改進該固體分散體之性質之物質或材料，例如可處理性。適用於本發明之組合物中之潤滑劑或助滑劑包含二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃色蜂蠟、白色蜂蠟及諸如此類及其混合物，較佳二氧化矽，更佳膠體二氧化矽。

在一實施例中，本申請案之非晶形固體分散體包括化合物A、一種或多種穩定聚合物及視需要一種或多種醫藥上可接受之賦形劑(即助滑劑)。特定言之，已發現，當摻合助滑劑(諸如二氧化矽)、穩定聚合物(例如HPMC)及化合物A之混合物且使其經歷熱熔擠壓製程時，所得擠壓物顯示經改進研磨屬性，更好可壓縮性態勢(profile)且改進所得口服劑型之崩解時間。

本發明之非晶形固體分散體可視需要包含一種或多種增溶劑，即增加該醫藥活性成分在該固體分散體中之溶解度或溶離速率的添加劑或在該固體分散體中充當成孔劑的添加劑。該等增溶劑可選自界面活性劑、非離子共聚物、膽鹽及水溶助劑。適用於本發明之組合物中之增溶劑包括但不限於環糊精、泊洛沙姆(Poloxamer)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如聚山梨醇酯80)、烷基硫酸鹽或磺酸鹽(諸如月桂基硫酸鈉或磺基琥珀酸鈉二辛酯)、卵磷脂、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙氧基化蓖麻油(諸如Cremophor® RH 40及Cremophor® EL/ELP)、聚氧乙烯硬脂酸酯、基於聚甲基丙烯酸酯之共聚物(諸如Eudragit® EPO及Eudragit® L 100-55)、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(諸如Soluplus®)、聚氧乙烯烷基芳基醚(諸如聚氧乙烯硬脂醚)、聚乙二醇脂肪酸酯(諸如PEG硬脂酸酯或PEG羥基硬脂酸酯)、牛磺膽酸鈉、苯甲酸鈉及諸如此類及其組合。

本發明之非晶形固體分散體可視需要包含一種或多種界面活性劑。界面活性劑係能夠改進該藥物潤濕及/或增強溶離之化合物。該等界面活性劑可選自親水性界面活性劑或親脂性界面活性劑或其混合物。該等界面活性劑可為陰離子、非離子、陽離子及兩性離子界面活性劑。根據本發明之界面活性劑可包括但不限於：非離子共聚物(諸如泊洛沙姆188)、聚氧乙烯烷基芳基醚(諸如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯硬脂醚)；聚乙二醇脂肪酸酯(諸如PEG單月桂酸酯、PEG二月桂酸酯、PEG二硬脂酸酯、PEG二油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG羥基硬脂酸酯)；維生素E PEG 1000琥珀酸酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(諸如聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80)；脫水山梨醇脂肪酸單酯(諸如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯)、脫水山梨醇倍半油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、烷基硫酸鹽或磺酸鹽(諸如月桂基硫酸鈉、磺基琥珀酸鈉二辛酯)、卵磷脂、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻毒素油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、Cremophor® RH 40、cremophor EL/ELP及諸如此列或其組合。

在一些態樣中，化合物A在該非晶形固體分散體中之載藥量百分比為從約1%至約90% (w/w) (例如，從1%至5%，從5%至10%，從5%至20%，從5%至30%，從5%至40%，從5%至50%，從5%至60%，從5%至70%，從5%至80%，從5%至90%，從10%至20%，從10%至30%，從10%至40%，從10%至50%，從10%至60%，從10%至70%，從10%至80%，從10%至90%，從20%至30%，從20%至40%，從20%至50%，從20%至60%，從20%至70%，從20%至80%，從20%至90%，從21%至30%，從21%至34%，從21%至40%，從21%至50%，從21%至60%，從21%至70%，從21%至80%，從21%至90%，從30%至40%，從30%至50%，從30%至60%，從30%至70%，從30%至80%，從30%至90%，從36%至40%，從36%至49%，從36%至60%，從36%至70%，從36%至80%，從36%至90%，從40%至50%，從40%至60%，從40%至70%，從40%至80%，從40%至90%，從50%至60%，從50%至70%，從50%至80%，從50%至90%，51%至60%，從51%至70%，從51%至80%，從51%至90%，從60%至70%，從60%至80%，從60%至90%，從70%至80%及從70%至90%)。在一些較佳實施例中，化合物A之負載量百分比為從約1%至約90% (w/w)，從約10% (w/w)至約85% (w/w)，較佳從約15% (w/w)至約80% (w/w)，從約20% (w/w)至約75% (w/w)或從約30% (w/w)至約60% (w/w)。

在某些態樣中，本發明之非晶形固體分散體具有化合物A之量(按重量計)與該一種或多種穩定聚合物之量(按重量計)之比率係在約5:95至約90:10之間，約40:60，約80:20；較佳約60:40。

在一態樣中，提供製備如本文中所述之非晶形固體分散體之方法，該方法包括製備化合物A、一種或多種穩定聚合物及視需要一種或多種醫藥上可接受之賦形劑(諸如助滑劑)之混合物，加熱該混合物以形成熔融體；擠壓該熔融體；冷卻該熔融體以形成非晶形固體分散體(例如，熱熔擠壓)。

將所得非晶形固體分散體直接加工成最終劑型或進一步加工成最終劑型。例如，該非晶形固體分散體可在經研磨、造粒及然後壓實以產生用於封裝或製錠之最終摻合物後，與一種或多種如本文中所述之賦形劑摻合。在特定實施例中，該固體分散體可與一種或多種賦形劑(例如諸如黏結劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、助滑劑及潤滑劑)組合且該所得混合物可經造粒以形成包括該固體分散體及一種或多種賦形劑之顆粒。

熱熔擠壓製程

在某些態樣中，本發明之固體分散體可藉由熱熔擠壓(hot-melt extrusion/hot melt extrusion)，例如，一種製程係將組合物加熱及/或壓縮至熔融(或軟化)狀態且隨後迫使其通過模具中之孔，在該模具中擠製產物形成其最終形狀，其中該產物在冷卻時固化。熱熔擠壓係簡單及易於操作，且降低能量消耗及提高生產力。

在該熱熔擠壓製程中，摻合物通常藉由螺桿機制運送通過一個或多個加熱區。一個或多個螺桿係藉由圓柱形桶內之變速馬達旋轉，其中該螺桿之外徑及該桶之內徑之間僅存在很小的間隙。在該構形中，在桶壁與該螺桿鬥之間產生高剪切力，粉末摻合物之各種成分由此得到充分混合及解聚。該模具可為雙歧管、多歧管或進料塊式模具。如本文中所用，術語擠壓物係指經熱熔擠壓組合物。

在一實施例中，本申請案之非晶形固體分散體係藉由熱熔擠壓獲得。化合物A、一種或多種穩定聚合物及視需要一種或多種醫藥上可接受之賦形劑之物理混合物可透過具有雙螺桿之熱熔擠壓機(諸如Thermo Fisher Pharma 11 mm雙螺桿或Leistritz ZSE 18 mm HPe-PH雙螺桿)在從約25℃至約200℃之溫度(例如，從約25℃至約170℃)下經歷熱熔擠壓。所獲得之熱熔擠壓產物可經冷卻、研磨且通過0.5 mm篩。

在其他實施例中，可將該混合物進料至具有約25℃至約200℃之間(例如，在約25℃至約170℃之間)之溫度區之熱熔擠壓機中，以產生擠壓物。

較佳地，熱熔擠壓應在使化合物A及一種或多種穩定聚合物熔融之溫度下進行。在某些實施例中，可將化合物A與一種或多種穩定聚合物之混合物加熱至接近或超過玻璃轉化溫度T _g或熔融溫度T _m以形成液體混合物。將該混合物加熱至形成熔融體後，可對其進行擠壓及冷卻以形成固體分散體。

熱熔擠壓機之溫度及螺桿速度可基於所使用之醫藥上可接受之載劑之類型來選擇，例如，以順利擠壓目標混合物，其中該擠壓速度及產率滿足所需要求及所需非晶化及分散效應。

在某些態樣中，視需要，助滑劑亦可包含於化合物A與一種或多種穩定聚合物之混合物中，以增強擠壓物之研磨屬性、可壓縮性態勢且改進崩解時間。在任何有用或有效量(例如，從約1%至約10% (w/w)，例如約3% (w/w))之非晶固體分散體中，示例性助滑劑包含二氧化矽。

該等擠壓物可視需要經製粒或研磨以形成可承受另外處理之呈合適單位劑型之固體分散體。在某些態樣中，然後將該擠壓物製粒及研磨以產生該擠壓物之顆粒。該經研磨/製粒之擠壓物可用於封裝或製錠。在特定實施例中，該經研磨/製粒之擠壓物形成內相(例如，顆粒組分)，其可經篩分並與各種形成外相(例如，顆粒外組分)的醫藥上可接受之賦形劑(諸如黏結劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、助滑劑及潤滑劑)摻合，其中所得摻合物係用於封裝或製錠。

醫藥組合物

本發明之非晶形固體分散體可用於填充本文中所述之單位劑型中任一者(例如膠囊)或用於製錠。

該固體分散體可視需要在填充或製錠前進行另外處理。示例性另外處理包含球形化、製粒、研磨、射出成型、篩分及/或壓延該固體分散體。

本發明之非晶形固體分散體可視需要在該產物之乾燥或冷卻完成前或後經歷粒度減小程序，以產生所需粒度及粒度分佈。可進行研磨或微粉化以達成所需粒度或分佈。可用於粒度減小之設備包括但不限於球磨機、輥磨機、錘磨機、針磨機及噴射磨機。較佳地，研磨本發明之非晶形固體分散體以形成顆粒。

本發明之非晶形固體分散體之顆粒可與一種或多種醫藥上可接受之賦形劑組合以製造其他醫藥組合物或成品劑型。該一種或多種另外醫藥上可接受之賦形劑可選自增溶劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助滑劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、鹼性穩定劑、著色劑、香料、防腐劑及其組合。

在一實施例中，本發明之醫藥組合物包括非晶形固體分散體及視需要一種或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：增溶劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助滑劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、鹼性穩定劑、著色劑、香料、防腐劑及其組合。

本發明之醫藥組合物可呈口服劑型(諸如錠劑、膠囊、囊片、珠、顆粒、口服懸浮液、口服溶液或微乳液，較佳錠劑)之形式。

本發明之錠劑或顆粒可為未經包覆或經已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且從而在較長時間段內提供持續作用。例如，錠劑可經合適聚合物或習知包覆材料包覆，以達成例如在胃腸道中之更強穩定性或達成所需釋放速率，例如該錠劑可經羥丙甲纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、Opadry®、Opadry II®或其混合物包覆。例如，可使用延時材料(諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)。可製備任何形狀或尺寸之錠劑，且其可為不透明的、有色的或有味的。具體言之，如本文中揭示之醫藥組合物係呈膜衣錠劑之形式。

在一實施例中，本發明之醫藥組合物包括化合物A之非晶形固體分散體之顆粒，化合物A視需要與一種或多種另外醫藥上可接受之賦形劑(例如，顆粒外材料)混合且壓縮成錠劑或填充至硬明膠膠囊中。

在一實施例中，本發明之醫藥組合物係呈錠劑或膠囊之形式，其包括：(a)呈顆粒之形式之化合物A之非晶形固體分散體，(b)至少一種顆粒內賦形劑，(c)至少一種顆粒外賦形劑及(d)視需要選用之包衣。

該等顆粒外賦形劑可選自(i)稀釋劑、(ii)崩解劑；(iii)潤滑劑及(iv)助滑劑中之一者或多者或全部。

該稀釋劑可以從總組合物之約10至約60%重量/重量(w/w)存在。

該崩解劑可以從總組合物之約1至約10%重量/重量(w/w)存在。

該潤滑劑可以從總組合物之約1至約2%重量/重量(w/w)存在。

該助滑劑可以從總組合物之約1至約3%重量/重量(w/w)存在。

該等顆粒外賦形劑亦可選自(i)稀釋劑(諸如微晶纖維素、乳糖或其組合)，(ii)崩解劑(諸如交聯共聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或其組合)，(iii)潤滑劑(例如硬脂富馬酸鈉)及(iv)助滑劑(諸如二氧化矽)中之一者或多者或全部。

該等顆粒外賦形劑可選自(i) 10至60%稀釋劑(諸如微晶纖維素、乳糖或其組合)，(ii) 1至10%崩解劑(諸如交聯共聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或其組合)，(iii) 1至2%潤滑劑(例如硬脂富馬酸鈉)及(iv) 1至3%助滑劑(諸如二氧化矽)中之一者或多者或全部，其中%係指總組合物之重量/重量(w/w)%。

本發明提供一種醫藥組合物，其包括如本文中所述之非晶形固體分散體之顆粒及顆粒外相。

本發明之醫藥組合物可包含一種或多種潤滑劑/助滑劑。在一實施例中，合適潤滑劑或助滑劑包含二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃色蜂蠟、白色蜂蠟及諸如此類及其混合物。

在一實施例中，助滑劑包含於顆粒內材料或顆粒外材料或兩者中。較佳地，該助滑劑係二氧化矽，更佳膠體二氧化矽。

在一實施例中，該助滑劑之濃度在總組合物之從約1%至約3% w/w範圍內。

在一實施例中，潤滑劑之濃度在總組合物之從約1%至約2% w/w範圍內。較佳地，該潤滑劑係硬脂酸鎂。

本發明之醫藥組合物可包含一種或多種崩解劑(例如，經添加至口服固體劑型(例如錠劑)中藉由在該等固體劑型與水分接觸時引起該等固體劑型快速破裂來輔助其解聚的物質或材料)。

在一實施例中，合適崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、聚乙烯基聚吡咯啶酮(交聯聚維酮)、碳酸氫鈉、乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、澱粉、結晶纖維素、羥丙基澱粉、預糊化澱粉及諸如此類及其混合物，較佳碳酸氫鈉及交聯聚維酮，更佳交聯羧甲基纖維素鈉。

在一實施例中，該崩解劑之濃度在總組合物之從約1%至約10% w/w範圍內。

本發明之醫藥組合物可包含一種或多種填充劑。在一實施例中，合適填充劑包含微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、可壓性糖、糖粉及諸如此類及其混合物。

在一實施例中，該等填充劑之濃度在總組合物之從約15%至約60% w/w範圍內，較佳約10%至約40%，更佳約37% w/w。

本發明之醫藥組合物可包含一種或多種稀釋劑。在一實施例中，合適稀釋劑包含微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、可壓性糖、糖粉及諸如此類及其混合物，較佳乳糖、微晶纖維素或乳糖及微晶纖維素。

在一實施例中，該等稀釋劑之濃度在總組合物之從約15%至約60% w/w範圍內，較佳約10%至約40%，更佳約37% w/w。

劑量及投與

如本文中所述之醫藥組合物可用於其中將有效量之化合物A投與患者的治療方法。本文中所述之醫藥組合物可用於治療癌症，特定言之攜帶MAPK路徑改變之癌症(諸如KRAS突變NSCLC (非小細胞肺癌)、KRAS突變胰臟癌(例如KRAS突變胰管腺癌(PDAC))、KRAS突變CRC (結腸直腸癌)及NRAS突變黑色素瘤)之治療中。

為投與動物或人類個體，該等醫藥組合物包括有效劑量之化合物A。該調配物可使用習知方法製備，例如，取決於待治療之個體、投與方式及所需治療類型(例如，預防(prevention/prophylaxis)或治療)。

化合物A可以該組合物之總重量之總共1至90重量%之量存在。

較佳地，該醫藥組合物將以適合口服投與之劑型提供，該劑型包括但不限於硬膠囊(例如硬明膠膠囊或硬羥丙基甲基纖維素膠囊)、軟明膠膠囊、錠劑、囊片、腸衣錠劑、可咀嚼錠劑、腸衣硬明膠膠囊、腸衣軟明膠膠囊、迷你膠囊、***錠、膜、條帶、軟膠囊、糖衣錠、懸浮液、糖漿或噴劑。該等組合物可根據習知醫藥實踐調配。

劑量可取決於病症之性質、藥物功效、患者之病症、醫師之判斷及投與之頻率及方式。可投與該等單位劑型以達到本文中所述之任何每日量，諸如藉由每日投與一至四次(例如，每日一次、兩次、三次或四次)。

在一態樣中，本發明提供一種用於口服投與之呈單位劑型之醫藥組合物，該組合物包含從約10 mg至約1200 mg (例如，約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg 約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg)的化合物A。較佳劑量包含50 mg、100 mg、200 mg或300 mg的化合物A。

術語「單位劑型」係指適合作為單一劑量之物理離散單位，諸如錠劑、囊片、硬膠囊或軟膠囊，各單位含有預定量之藥物。

「有效」量意謂足以在個體或患者中治療、預防或改善病症之藥物量。用於實踐本發明之化合物A用於治療管理病症之有效量可由一般技術人員確定及調整，以提供適當量及劑量方案，例如，取決於一種或多種投與方式、患者之年齡、體重、性別及/或一般健康情況。

術語「治療(treat、treating、treatment)」任何疾病或疾患係指改善該疾病或疾患(例如，減緩、阻止或減慢該疾病或其臨床症狀中之至少一者的發展)。此外，彼等術語係指緩解或改善至少一種物理參數(包含彼等無法被患者識別之參數)且亦係指在物理(例如，可識別症狀之穩定)、生理(例如，物理參數之穩定)或兩者上調節該疾病或疾患。

術語「預防(prevent/preventing/prevention)」任何疾病或疾患係指延緩該疾病或疾患之出現或發展或進展。

如本文中所用，術語「約」旨在為數值範圍端點提供適應性，限制條件為給定值可「略高於」或「略低於」該端點，說明吾人可見於在不同儀器、樣品及樣品製備間進行之測量值之變異。該術語通常意謂在指定數值或範圍之10%內，較佳5%內且更佳1%內。

術語「醫藥組合物」或「調配物」可在本文中互換使用，且係關於含有欲投與哺乳動物(例如人類)以預防、治療或控制影響哺乳動物之特定疾病或病症之治療化合物之物理混合物。例如，該等術語亦涵蓋在高溫及高壓下形成之密切物理混合物。

術語「口服投與」代表其中可藉由吞咽、咀嚼或吸入口服劑型透過口服途徑投與治療化合物的任何投與方法。此等口服劑型傳統上旨在在口及/或口頰腔以外之胃腸道中大量釋放及/或遞送該活性劑。

如本文中所用，術語化合物之「治療有效量」係指將引起個體之生物或醫療反應(例如，改善症狀或緩解病症，減緩或延緩疾病進展等)的量。該術語「治療有效量」亦係指當投與個體時，對至少部分緩解及/或改善病症、疾患或疾病有效之化合物的量。術語「有效量」意謂研究人員、醫院醫師或其他臨床醫師所尋求之將在細胞、組織、器官、系統、動物或人類中引起生物或醫療反應的標的化合物的量。

除非另外注明，否則術語「包括」在本文中以其開放性及非限制性意義使用。在更有限實施例中，「包括」可經「由……組成」取代，後者不再係開放性的。在最有限版本中，其僅可包含特徵步驟或各別實施例中所列之值。

縮寫

%w/w	重量/重量百分比
℃	攝氏度
API API-NXB (或NXB) API-NXA (或NXA) API-GR (自圖2)	活性醫藥成分 呈單水合物H A之形式之化合物A 呈無水物形式A之形式之化合物A 包括化合物A之顆粒
ASD	非晶形固體分散體
AUC	曲缐下面積
AUCinf	延至無限時間之AUC曲缐
AUClast	延至最後可測量濃度之AUC
Cmax	最大濃度
纖維素HP-M 603	羥丙基甲基纖維素
纖維素MK GR	微晶纖維素(MCC)顆粒
CV%	變異係數(%)
CSF	臨床用型(調配物)
DR	溶離速率
DSC	差示掃描量熱法
FaSSIF	禁食狀態模擬腸液
FCT	膜衣錠劑
FeSSIF	進食狀態模擬腸液
g/min	公克/分鐘
HME	熱熔擠壓
HPLC	高效液相層析
HR-XRPD	高解析度-X射線粉末繞射
INCI	國際化妝用品命名法
INN IPC	國際非專利名稱 製程中控制
Kg/ g/ mg/ ng/ µg	公斤/公克/毫克/奈克/微克
kN	千牛頓
LCMS	液相層析–質譜法
乳糖SD (或圖2中之乳糖gesprueht) LOD	噴霧乾燥乳糖    乾燥減重
MEPC MG/G	微乳狀預濃縮液 毫克/公克
mL / L	毫升/公升
MRT Na-CMC-XL	平均抵抗時間 羧甲基纖維素鈉
nm / µm	奈米/微米
PCS	光子相關光譜法
Ph. Eur.	歐洲藥典
PK	藥物動力學
PSASD PSD	聚合物穩定非晶形固體分散體 粒度分佈
RH	相對濕度
Rpm	轉數/分鐘
RRT	相對滯留時間
RT	室溫
SD及RSD	標準偏差及相對標準偏差
SEM	掃描電子顯微術
SLS	月桂基硫酸鈉
TFA	三氟乙酸
TGA	熱重分析
Tmax	達到峰值最大濃度之時間(Cmax)
US	超聲處理
USP	美國藥典
USP/NF	美國藥典/國家處方集
w/v	重量/體積
w/w	重量/重量
XRPD	X射線粉末繞射

實例 以下實例闡述本發明且為本發明之揭示內容提供支持，而不限制本發明之範疇。

實例1：化合物A之各種物理形式之性質

分析化合物A之多種物理形式：游離鹼、酒石酸鹽及甲苯磺酸鹽。此等物理形式之性質之概述提供於表1A中。 表1A

	化合物A (游離鹼)	化合物A (酒石酸鹽)	化合物A (甲苯磺酸鹽)
在水溶液中之穩定性	在pH 2.9至6.8下相對穩定。 在pH 1.2及pH 10.0下顯著降解。	在pH 2.9至6.8下相對穩定。 在pH 1.2及pH 10.0下顯著降解。	在pH 2.9至6.8下相對穩定。 在pH 1.2及pH 10.0下顯著降解。
總體穩定性	在80℃/ 75% RH (1週)下物理上不穩定，輕微降解。	在80℃/ 75% RH (1週)下物理上不穩定，顯著降解。	在80℃/ 75% RH (1週)下物理上不穩定，不降解。
光穩定性(1.2 MLux h)	輕微降解	顯著降解	不降解
在25℃下之溶解度[mg/ml] (最終pH)	SGF：0.0021 (2.02) FaSSIF：0.0014 (6.91) FeSSIF：0.1370 (6.08)	SGF：0.0535 (1.89) FaSSIF：0.0006 (3.54) FeSSIF：0.1092 (4.93)	SGF：0.0100 (1.75) FaSSIF：0.0011 (6.66) FeSSIF：0.1158 (5.58)
吸濕性	低	高	低
多形性	是	潛在問題	未遇到問題

發現該酒石酸鹽形式係該三者中最不穩定之化合物且係吸濕性的。發現該游離鹼具有與該甲苯磺酸鹽相當之穩定性及吸濕性。但是，該游離鹼具有至少兩種多形體形式，而沒有觀察到該甲苯磺酸鹽之多形性問題。未發現該甲苯磺酸鹽在水性介質中之溶解度有顯著改善且在處理中可具有潛在毒性風險。上述化合物A之不同物理形式顯示類似之不良溶解度。

化合物A在所有pH下均具有非常有限之溶解度。化合物A之非晶形游離鹼、結晶水合物及結晶甲苯磺酸鹽形式之溶解度提供於表1B中。表1B顯示一些pH依賴性溶解度曲線，但即使在低pH下，化合物A之溶解度亦係有限的。 表1B

溶解度[mg/ml] (最終pH)	化合物A (游離鹼)	化合物A (水合物)	化合物A (甲苯磺酸鹽)
pH 1	0.4 (1.07)	0.17 (1.23)	0.106 (1.23)
pH 2	0.14 (1.96)	-	-
pH 4.5	0.002 (4.56)	0.001 (4.0)	0.002 (3.85)
pH 7.0	-	0.0008 (7.0)	0.002 (6.83)
pH 7.4	0.001 (7.33)	-	-
SGF pH 2.0	0.699 (1.86)	0.025 (2.19)	0.029 (2.02)
FaSSIF V2	0.035 (6.51)	0.004 (6.44)	0.016 (6.07)
FeSSIF V2	0.576 (5.82)	0.047 (5.6)	0.051 (5.41)
水	0.002 (7.33)	0.001 (5.99)	5.14 (2.71)

化合物A之結晶水合物及結晶甲苯磺酸鹽形式在光應力(photo/light stress)下之光穩定性提供於表1C中。表1C顯示呈該結晶水合物及該結晶甲苯磺酸鹽之化合物A作為塊狀固體在光應力下係穩定的，但在溶液形式下在光應力下易降解。表1D顯示，呈該結晶甲苯磺酸鹽之化合物A作為塊狀固體在室溫(RT)、50℃及80℃之熱應力下5天係穩定的。表1E顯示，呈該結晶甲苯磺酸鹽之化合物A在溶液/懸浮液形式下在低pH值在加熱下易降解。 表1C

化合物A (形式)	介質	溫度 [℃]	光劑量 [Lux·h*10^6]	降解產物[%] (HPLC)	外觀/XRPD/ DSC
水合物	原料	RT	1.2	＜1.0	無變化
水合物	乙醇	RT	1.2	18	N/A
甲苯磺酸鹽	原料	RT	1.2	＜1.0	無變化
甲苯磺酸鹽	乙醇	RT	1.2	97	N/A

表1D

化合物A (形式)	溫度 [℃]	曝露時間	剩餘母體 [%] (HPLC)	外觀/ XRPD/DSC
甲苯磺酸鹽	RT	5天	＞99	無變化
甲苯磺酸鹽	50	5天	＞99	無變化
甲苯磺酸鹽	80	5天	＞99	無變化

表1E

化合物A (形式)	介質	溫度 [℃]	曝露時間 [d]	剩餘母體 [%] (HPLC)	外觀/XRPD/DSC
甲苯磺酸鹽	pH 1	RT	5天	97	-
甲苯磺酸鹽	pH 1	50	5天	23	-
甲苯磺酸鹽	pH 1	80	5天	0.2	-
甲苯磺酸鹽	pH 4.5	RT	5天	＞99	-
甲苯磺酸鹽	pH 4.5	50	5天	＞99	-
甲苯磺酸鹽	pH 4.5	80	5天	98.6	-
甲苯磺酸鹽	pH 7.4	RT	5天	＞99	-
甲苯磺酸鹽	pH 7.4	50	5天	97	-
甲苯磺酸鹽	pH 7.4	80	5天	74	-

因此，從上文可看出，選擇將化合物A之何種特定形式處理成適合投與有需要患者之口服劑型並非易事。

實例2：化合物A在鹽及游離鹼形式組合物中之藥物動力學

將單次口服劑量為100 mg/kg之化合物A以甲苯磺酸鹽與界面活性劑之懸浮液，游離鹼與界面活性劑之懸浮液及游離鹼之微乳液研究化合物A在狗中之藥物動力學，如表2A及表2B中所概述。此等狗禁食正常飼料過夜，直至給藥各相後約4小時。各狗藉由管餵以100 mg/kg (4 mL/kg)給藥，接著藉由10 mL水沖洗。血漿樣本中之化合物A濃度係藉由液相層析–串聯質譜法定量。 表2A

研究組	形式	組合物	劑量濃度&體積	劑量(標稱)
1	懸浮液中之甲苯磺酸鹽	1% HPC + 0.5% Pluronic F68	25 mg/mL，4 mL/kg	100 mg/kg
2	懸浮液中之游離鹼	0.5% MC + 0.5%吐溫(Tween)80	25 mg/mL，4 mL/kg	100 mg/kg
3	微乳液中之游離鹼(稀釋的MEPC)	MEPC4：Cremophor RH40 45%+玉米油 甘油酯18% + PEG400 27% +乙醇10%。	25 mg/mL，4 mL/kg	100 mg/kg

表2B

調配物	組1	組2	組3
PK參數	平均值± SD	平均值± SD	平均值± SD
Tmax (h)	1.7 ± 0.58	17 ± 13	1.7 ± 0.58
Cmax (ng/mL)	3290 ± 961	275 ± 148	7680 ± 839
AUC0-24h (h.ng/mL)	48200 ± 20000	4370 ± 1900	93700 ± 28700
AUC0-48h (h.ng/mL)	67000 ± 26900	8640 ± 4720	123000 ± 46300
AUClast (h.ng/mL)	72900 ± 31400	9410 ± 5240	133000 ± 53400
T1/2 (h)	14 ± 5.0	23 ± 14	14 ± 4.2
AUCinf (h.ng/mL)	76000 ± 34500	12200 ± 6530	138000 ± 56600
AUCinf/劑量((h.ng/mL)/(mg/kg))	760 ± 345	122 ± 65.3	1380 ± 566

總體而言，微乳液中之游離鹼在狗中產生最高AUC0-24h (93700 h·ng/mL)，接著係懸浮液中之甲苯磺酸鹽(AUC0-24h = 48200 h·ng/mL)及懸浮液中之游離鹼(AUC0-24h = 4370 h·ng/mL)。然而，發現研究組3中之組合物係相對不穩定之微乳液。

實例3：化合物A在各種調配物中之藥物動力學

將單次口服劑量為30 mg/kg化合物A以富含聚合物之懸浮液中之甲苯磺酸鹽(A、B、C相)，以游離鹼固體分散體錠劑(D相)及以游離鹼微乳液(E相)研究化合物A在狗中之藥物動力學，如表3A及表3B中所概述。

給藥調配物之製備

對於A至C相，稱取適量之測試原料藥(即化合物A之結晶甲苯磺酸鹽)放入合適容器中。藉由稱取30 mg/kg劑量(40.3 mg/kg甲苯磺酸鹽)並添加0.2 M Na ₂HPO ₄之媒劑及3 mL/kg之0.1 M檸檬酸水溶液在單獨容器中為各狗單獨製備各調配物。在A相、B相、C相中，該媒劑分別富含1 % (w/v) Eudragit® EPO、1 % (w/v)羥丙基纖維素(HPC)、1 % (w/v) Kolliphor® RH40。將所獲得之懸浮液儲存在環境溫度(18至30℃)下且在調配物製備15至30分鐘內投與。對於D相，根據實例10製備含有300 mg化合物A之非晶形固體分散體錠劑。

對於E相，製備化合物A之活性微乳狀預濃縮液(MEPC) 100 mg/mL (惰性MEPC之成分：乙醇、PEG400、Maisine CC、Kolliphor Rh40)。藉由測量0.3 mL/kg化合物A MEPC至0.7 mL/kg水以產生微乳液在單獨容器中為各狗單獨製備各調配物。相應濃度為30 mg/mL化合物A，劑量為30 mg/kg。將該等調配物儲存在環境溫度(18至30℃)下且在製備15至30分鐘內投與。

此等狗禁食正常飼料過夜，直至給藥各相後約4小時。對於A、B、C相，該等懸浮液調配物(3 mL/kg)係藉由管餵投與六隻有意識的狗，接著藉由用水(2 mL/kg)沖洗管餵管，總體積為5 mL/kg。對於D相，每隻狗口服投與一個錠劑，接著藉由管餵投與pH 2.6緩衝液(3 mL/kg)且用水(2 mL/kg)沖洗管餵管，總體積為5 mL/kg。在E相期間，該微乳液(1 mL/kg)係藉由管餵投與六隻有意識的狗，接著藉由管餵投與pH 2.6緩衝液(3 mL/kg)且用水(1 mL/kg)沖洗管餵管，總體積為5mL/kg。 表3A

相	調配物	組合物	調配物中之游離鹼濃度(mg/mL)	標稱劑量(mg/kg)	調配物量(mL/kg)	緩衝液量(mL/kg)
A	化合物A (甲苯磺酸鹽)Eudragit懸浮液	磷酸檸檬酸鹽緩衝液(pH 2.6)中之1% (w/v) Eudragit EPO	10	30	3.0	NA
B	化合物A (甲苯磺酸鹽) HPC懸浮液	磷酸檸檬酸鹽緩衝液(pH 2.6)中之1% (w/v) HPC	10	30	3.0	NA
C	化合物A (甲苯磺酸鹽) Kolliphor懸浮液	磷酸檸檬酸鹽緩衝液(pH 2.6)中之1% (w/v) Kolliphor RH40	10	30	3.0	NA
D	化合物A 非晶形固體分散體(ASD)錠劑	磷酸檸檬酸鹽緩衝液(pH 2.6)中之錠劑	N/A	30	N/A	3.0
E	化合物A MEPC微乳液	磷酸檸檬酸鹽緩衝液(pH 2.6)中之微乳液	30	30	1.0	3.0

表3B

	A相	B相	C相	D相	E相
化合物A調配物	與1% (w/v) Eudragit EPO在磷酸檸檬酸鹽緩衝液中之甲苯磺酸鹽懸浮液	與1% (w/v) HPC在磷酸檸檬酸鹽緩衝液中之甲苯磺酸鹽懸浮液	與1% (w/v) Kolliphor RH40在磷酸檸檬酸鹽緩衝液中之甲苯磺酸鹽懸浮液	呈300 mg錠劑之游離鹼非晶形固體分散體(ASD)	游離鹼微乳液100 mg/mL
平均PK參數	平均值± SD	平均值± SD	平均值± SD	平均值± SD	平均值± SD
實際劑量(mg/kg)	30.2 ± 0.327	30.1 ± 0.373	30.2 ± 0.256	32.4 ± 6.35	30.3 ± 0.0623
Cmax (ng/mL)	144 ± 51.1	439 ± 144	530 ± 91.3	1120 ± 517	8680 ± 1690
Cmax/D (ng.mL)/(mg/kg)	4.77 ± 1.73	14.6 ± 4.88	17.6 ± 3.07	34.5 ± 13.3	286 ± 55.4
Tmax (h)	2.0 (2.0至24)	2.0 (1.0至4.0)	1.5 (0.50至2.0)	2.0 (2.0至4.0)	1.0 (1.0至1.0)
Tlast (h)	36 (24至96)	72 (48至96)	84 (48至96)	96 (96至96)	96 (96至96)
AUClast (h.ng/mL)	2070 ± 1230	5040 ± 909	4230 ± 894	15600 ± 8710	68200 ± 3680
AUClast/D (h.ng/mL)/(mg/kg)	68.3 ± 39.8	167 ± 30.0	140 ± 29.4	476 ± 266	2250 ± 119
AUCinf (h.ng/mL)	1680 ± 637	5200 ± 948	4740 ± 913	25200 (N=2)	68500 ± 3760
AUCinf/D (h.ng/mL)/(mg/kg)	55.6 ± 20.7	173 ± 30.8	157 ± 29.3	761 (N=2)	2260 ± 121
T1/2 (h)	7.97 ± 4.25	9.86 ± 3.99	9.96 ± 3.79	16.1 (N=2)	15.9 ± 5.72

口服劑量投與後，收集連續血液樣本至給藥後96 h。收集後，將各樣本離心生成血漿且使用合適LC-MS/MS檢定分析所有血漿樣本，定量下限(LLOQ)為1.0 ng/mL化合物A。

比較AUClast/劑量，錠劑投與調配物D (非晶形固體分散體調配物)後之曝露量(AUClast/D 476 ± 266)明顯大於管餵給藥調配物A (Eudragit調配物)後之曝露量(AUClast/D 68.3 ± 39.8)、管餵給藥調配物C後之曝露量(AUClast/D 140 ± 29.4)及管餵給藥後調配物B (HPC調配物)後之曝露量(AUClast/D 167 ± 30.0)，而其明顯小於管餵給藥調配物E (MEPC調配物)後之曝露量(AUClast/D 2250 ± 119)。然而，觀察到微乳液係相對不穩定的，且此外，由於各劑量需要攝取大量脂質媒劑，MEPC調配物可能不適用於治療。

實例4：化合物A在ASD調配物中之藥物動力學。

化合物A之非晶形固體分散體(ASD)調配物評估如下。在與狗之交叉研究中，使用60 mg/kg之標稱劑量，評估熱熔擠壓(HME)固體分散體及噴霧乾燥(SD)固體分散體作為懸浮液與微粉化化合物A (API)懸浮液(作為參考)之藥物動力學，如表4A及表4B中所概述。羥丙基甲基纖維素(HPMC/羥丙甲纖維素)係用於熱熔擠壓ASD中之穩定聚合物。共聚維酮(PVP VA64)及Eudragit® EPO係用於噴霧乾燥ASD中之穩定聚合物。

此等狗禁食正常飼料過夜，直至給藥後4小時。各狗經由管餵用2 mL/kg磷酸檸檬酸鹽緩衝液pH 2.6調節且用5 mL沖洗管餵管。隨後各別調配物立即經由管餵用各懸浮液5 mL/kg給藥且用5 mL水沖洗，以確保清除掉該管餵管中的該調配物。 表4A

研究組	形式	組合物	媒劑	劑量濃度&體積
1相	熱熔擠壓非晶形固體分散體	30%化合物A，67.5% HPMC E3，2.5%山梨糖醇	水	12 mg/mL (40 mg/mL摻合)，5 mL/kg
2相	噴霧乾燥固體分散體	19.9%化合物A， 39.8% PVP VA64 39.8% EPO；0.5%二氧化矽	水	12 mg/mL (60.3 mg/mL摻合)，5 mL/kg
3相	微粉化API (參考)	99.5%化合物A， 0.5%二氧化矽	1% HPC，0.5% Pluronic F68	12 mg/mL，5 mL/kg

表4B

調配物	1相	2相	3相
PK參數	平均值± SD	平均值± SD	平均值± SD
Tmax (h)	2.3 ± 1.5	3.3 ± 1.2	10 ± 12
Cmax (ng/mL)	2250 ± 923	2050 ± 159	572 ± 425
AUC0-24h (h.ng/mL)	37400 ± 20200	26700 ± 2320	7240 ± 5360
AUClast (h.ng/mL)	58900 ± 42900	35800 ± 4810	16100 ± 16300
Tlast (h)	72	72	72
基於AUClast (%)之相對生體可用率	366	222	100

相對於該微粉化API調配物，發現熱熔擠壓及噴霧乾燥固體分散體調配物之生體可用率分別高3.7及2.2倍。該等熱熔擠壓及噴霧乾燥非晶形固體分散體調配物相當，沒有與賦形劑相關之安全問題。觀察到使用基於HPMC之熱熔擠壓調配物改進藥物動力學屬性。發現該噴霧乾燥固體分散體非晶形調配物具有不良穩定性且不可容易地藉由輥壓緻密化或壓實成錠劑。

實例5：化合物A之臨床用調配物

藉由在微擠壓機中熱熔擠壓(HME)製備各種組合物之藥物-聚合物混合物且評估其非晶形穩定性及與賦形劑之相容性，例如如實例8中所示。

在經評估之該等聚合物中，具有30%載藥量之基於羥丙甲纖維素之(例如，HPMC 2910)及基於共聚維酮之ASD經鑑定為最合適(特定言之在非晶形穩定性及與賦形劑之相容性方面)。藉由XRPD發現具有此等聚合物之ASD係非晶形且在短期儲存(1至2週)下保持物理及化學穩定且可進一步開發為50 mg強度之錠劑。與基於共聚維酮之錠劑相比，基於HPMC之錠劑展現更快溶離速率及更強恢復性且維持過飽和度長達2小時。

可根據國際協調會議(International Council for Harmonization，ICH)指南開發臨床用調配物(CSF-1)，其係以具有含有9.1%化合物A、21%羥丙甲纖維素2910、55.6%微晶纖維素、10%交聯聚維酮、3.3%膠體二氧化矽及1%硬脂酸鎂之劑量比例組合物之50 mg (550 mg錠劑)及100 mg (1100 mg錠劑)強度錠劑提供，並用於進一步研究穩定性及支持性儲存期(supportive shelf-life)。

實例6：優化化合物A之非晶形固體分散體組合物之動物研究

進行三個動物研究，以詳細描述對含有化合物A (API)之非晶形固體分散體(ASD)組合物之體內行為的理解。在狗研究1中，將四種具有介於30至60%之間之載藥量之不同組合物以30 mg/kg或10 mg/kg之劑量投與禁食狗。用磷酸檸檬酸鹽緩衝液pH 2.6對該等狗進行預處理且將該等組合物分散於水中且給藥。在狗研究2中，將三種具有60%載藥量之不同組合物以30 mg/kg之劑量投與禁食狗。用五肽胃泌素對該等狗進行預處理且將該等組合物分散於水中且給藥。在狗研究3中，將四種不同組合物投與禁食狗。將調配物C1、C2及C3分散於水中且以10 mg/kg給藥。將調配物C4以完整錠劑投與。投與後，藉由管餵給予該等狗磷酸檸檬酸鹽緩衝液pH 2.6沖洗。該等狗研究之藥物動力學資料之概述提供於表6中。 表6

研究	調配物	劑量 mg/kg	媒劑	AUC last/劑量 (h*ng/mL)/(mg/kg)	Cmax/劑量 (ng/mL)/(mg/kg)
狗研究1	A1 30% API，69% HPMC，1% Aerosil 200	30 (N=3)	水	2120	117
A2 40% API，60% HPMC-AS-L	30 (N=3)	水	1600	85.3
A3 60% API，40% HPMC	10 (N=3)	水	1930	156
A4 60% API，40% HPMC-AS-L	10 (N=3)	水	1870	133
狗研究2	B1 60% API，37% HPMC-AS-L，3% SLS	30 (N=4)	水	633 (SD 349)	52.9 (SD 33.7)
B2 60% API，30% HPMC-AS-L，10% HPMC	30 (N=4)	水	570 (SD 385)	39.5 (SD 15.6)
B3 60% API，10% HPMC-AS-L，30% HPMC	30 (N=4)	水	645 (SD 422)	54.7 (SD 22.9)
狗研究3	C1 (A3) 60% API，40% HPMC	10 (N=4)	水	1110 (SD 497)	105 (SD 81.2)
C2 (B2) 60% API，30% HPMC-AS-L，10% HPMC	10 (N=4)	水	1090 (SD 860)	112 (SD 127)
C3 (A1) 30% API，69% HPMC，1% Aerosil 200 (CSF-1顆粒)	10 (N=4)	水	998 (SD 162)	93.2 (SD 34.6)
C4 9.1% API，21% HPMC，55.6% MCC，10%交聯聚維酮，3.3%膠體二氧化矽，1%硬脂酸鎂 (CSF-1錠劑)	100 mg/狗 (N=4)	錠劑	935 (SD 496)	100 (SD 80.6)

在所有研究中，所有調配物之動物間變異性均為中等至高。血漿中API之AUClast及Cmax (平均值)在各研究中之所有治療組中均相當。然而，在該等研究之間觀察到顯著差異，例如，給藥前對該等狗之治療(使胃pH值標準化)對曝露及血漿濃度有顯著影響。在研究2中，用6 µg/kg五肽胃泌素對該等狗進行預處理且在研究1及3中，在給藥前給予2 ml/kg磷酸檸檬酸鹽緩衝液(pH 2.6)。

基於此等研究，發現該等具有60%載藥量之基於HPMC之非晶形固體分散體組合物具有最佳性質。

實例7：原料藥特徵對藥物產品性質之影響

將聚合物(諸如羥丙甲纖維素(HPMC))與呈各種物理形式之化合物A (例如，呈無水物之形式(本文中稱為「化合物A-NXA」)及呈單水合物H _A之形式(本文中稱為化合物A-NXB))之混合物製備為單獨混合物且使用熱熔擠壓將其處理成非晶形固體藥物分散體。

含有該化合物A之無水物形式之預摻合物之堆積密度係0.07-0.11 g/cm ³，流動函數為1.5至1.8。其係非常黏著的且難以維持均勻進料至擠壓機中。含有該化合物A之單水合物形式H _A之預摻合物具有更高，更有利之堆積密度，0.33 g/cm ³，流動函數為2.2至2.3且提供均勻進料至擠壓機中。如圖1A及1B中所示，化合物A之無水物形式具有非常細之針狀晶體結構，其與化合物A之改性H _A不同，該H _A具有更立方之顆粒形態。

因此可看出，由化合物A之改性H _A製備之非晶形固體分散體在處理期間(例如，在本發明之熱熔擠壓製程中)提供預摻合物之最優流動。

本發明因此提供使用不呈細針狀形狀之化合物A之結晶形式於一種製備包括化合物A之非晶形固體分散體之方法中的用途。

實例8：含有化合物A之錠劑調配物之優化

根據本發明之錠劑調配物之優化可如下進行。

特定言之，發現使用由呈無水物形式之化合物A及羥丙甲纖維素製備之非晶形固體分散體獲得的某些錠劑具有一些物理缺陷。在一些情況下，過夜儲存後，在此錠劑之側壁上觀察到髮線裂痕。由於存在一些缺乏摻合物之錠劑含量均勻性及錠劑崩解快速(5至10秒)之情況，因此亦難以使此錠劑進行膜包覆。此外，該等使用由呈無水物形式之化合物A及羥丙甲纖維素製備之非晶形固體分散體獲得的錠劑僅可容納低載藥量，導致難以吞咽之大錠劑。此導致患者之用藥負擔大(特定言之在高建議劑量之情況下)且導致患者缺乏依從性。例如，僅含有9.1%化合物A作為載藥量(100 mg化合物A)之錠劑之總重量為1100 mg，自由該化合物A之無水物形式製備之ASD所獲得之錠劑尺寸很大(20x10.6 mm)。

令人驚訝地，藉由使用化合物A之單水合物H _A以製備該非晶形固體分散體可顯著增加該等非晶形固體分散體中之載藥量。因此，包括化合物A之非晶形固體分散體中之載藥量可增加一倍(從約30%增加至60%)，與自使用呈無水物形式之化合物A之非晶形固體分散體獲得之100 mg錠劑(20x10.6mm)相比，200 mg錠劑(17x6.7mm)之錠劑尺寸可製造成顯著更小(至多減少70%)。對於待施加之膜衣而言，自由呈單水合物H _A形式之化合物A製備之非晶形固體分散體製造之錠劑亦在物理上足夠穩健。

研究在三種不同載藥量(40%、60%及80%)下熱熔擠壓且研磨成粉末之用化合物A之單水合物H _A形式及各種聚合物(HPMC 2910、HPMC-AS-L、HPMC-AS-H、Eudragit® L100-55)製備的非晶形固體分散體的穩定性及溶離速率測試。

將兩種最有希望之PSASD粉末(60% API/40% HPMC 2910及60% API/30% HPMC-AS-L/10% HPMC 2910)進一步開發成錠劑，用於評估足夠壓實性/可處理性、快速至中速之崩解時間、與賦形劑之相容性及用於膜衣之適用性。對單位劑量範圍從50變化至300 mg之兩種變體進行研究。HPMC變體係基於其經改進之化學穩定性及相容性加以選擇。

可開發膜衣錠劑(例如，50及200 mg強度錠劑)且用Opadry II包覆。

FMI錠劑調配物解決經識別CSF-2錠劑調配物之幾個弱點(主要係關於可處理性、可壓縮性及體外性能(崩解時間/溶離速率))。將二氧化矽與HPMC一起添加至擠壓物中且使得擠壓物具有更好研磨屬性、更好可壓縮性態勢及崩解時間得到改善。此外，將微晶纖維素添加至最終摻合物之外相中。此等調整提供更合適之擠壓物粒度分佈及經整體改進之錠劑壓縮。此外，CSF-2錠劑中之碳酸氫鈉及交聯聚維酮經交聯羧甲基纖維素鈉取代，以促進錠劑崩解。

100 mg CSF1、200 mg CSF2及200 mg FMI錠劑之組合物提供於表8中。藥物產品製備製程涉及預摻合藥物及聚合物、熱熔擠壓、製粒及研磨之單元操作，以獲得粉末狀非晶形固體分散體(ASD)。接著與賦形劑及潤滑劑進行最終摻合、錠劑壓縮及膜包覆。呈固體劑型之錠劑開發不需要特殊包裝或裝置。 表8

組分	每單位的量[mg]	功能
100 mg CSF1	200 mg CSF2	200 mg FMI b
API-NXA或NXB a	100.00	200.00	200.00	活性成分
HPMC	230.00	133.30	123.33	分散劑
二氧化矽	3.34	--	10.00	助滑劑
顆粒重量	333.34	333.30	333.33
微晶纖維素	612.66	--	133.00	稀釋劑
乳糖	--	213.87	88.67	稀釋劑
交聯聚維酮	110.00	51.20	--	崩解劑
交聯羧甲基纖維素鈉	--	--	30.00	崩解劑
硬脂酸鎂	11.00	--	--	潤滑劑
碳酸氫鈉	--	25.60	--	崩解劑
硬脂富馬酸鈉	--	9.60	9.00	潤滑劑
二氧化矽	33.00	6.40	6.00	助滑劑
錠劑/核填充重量	1100.00	640.00	600.00
Opadry II黃	--	13.57	6.44	膜衣
Opadry II白	--	4.14	9.95	膜衣
Opadry II紅	--	4.14	1.47	膜衣
Opadry II黑	--	1.15	0.14	膜衣
膜衣錠劑(FCT)重量	--	663.00	618.00

^aNXA (無水形式A)形式用於CSF1，而NXB (單水合物HA)用於CSF2及FMI。 ^b100 mg FMI之劑量與200 mg組合物成比例

實例9：化合物A之FCT組合物

圖2闡述一種用於製造化合物A (API)之600 mg/g顆粒且添加顆粒外組分用於製造化合物A (API)之膜衣錠劑(FCT)的代表性製程流程圖。

在圖2中，HPM 603係指「HPMC603」，其亦稱為HPMC 2910。

可根據表9A製備包括60重量%化合物A之顆粒，其中該重量%係指與顆粒之總重量相比之A的重量。

使用Leistritz 18 mm雙螺桿擠壓機用批次量為25 kg之預摻合物進行熱熔擠壓。熱熔擠壓之條件提供於表9B中。 表9A

成分	FCT 50MG	FCT 300MG
	%	mg	%	mg
API-NXB	33.33	50.00	33.33	300.00
HPMC	20.56	30.83	20.56	185.00
二氧化矽	1.67	2.50	1.67	15.00
API GR 600MG/G	55.56	83.33	55.56	500.00
微晶纖維素	22.17	33.25	22.17	199.50
乳糖	14.78	22.17	14.78	133.00
交聯羧甲基纖維素鈉	5.00	7.50	5.00	45.00
二氧化矽	1.00	1.50	1.00	9.00
硬脂富馬酸鈉	1.50	2.25	1.50	13.50
總錠劑	100.01	150.00	100.01	900.00
Opadry II白		3.87		12.72
Opadry II黃		2.51		8.23
Opadry II紅		0.57		1.88
Opadry II黑		0.05		0.17
總FCT		157.00		923.00

表9B

製程條件	API GR 600MG/G
區域溫度
Z1至9 mm模具	25℃至170℃
螺桿速度[rpm]	150-350
扭矩[%]	17至35
模具壓力[巴(bar)]	8.45至12.47
進料速率[kg/h]	1.0至5.0
比能量輸入(kWh/kg)	0.19至0.32
冷卻輥
壓延速度(Hz)	65
Kibber速度(Hz)	60
水溫度(℃)	13.0至13.6
輥間隙(mm)	0.21

擠壓後，用Frewitt錘磨機(錘向前)對該等擠壓物進行研磨。根據接受準則對該等經研磨之擠壓物進行顆粒檢定、堆積/振實密度、粒度分佈(PSD)、乾燥減重(LOD)、差示掃描量熱法(DSC)及X射線粉末繞射(XRPD)測試。

總共使用10 kg經研磨之擠壓物用於最終摻合物之製備。對於壓縮，可用總量17.69 kg且將其分開用於50 mg (6 kg最終摻合物=40’000單位)及300 mg (11.5 kg最終摻合物=12’777單位)劑量強度之壓縮。壓縮成錠劑係在配備8個衝壓器之旋轉壓力機(Fette 1200i)上進行。

實例10：製造製程中間體-化合物A之顆粒

圖2闡述一種用於製造化合物A (API)之600 mg/g顆粒且添加顆粒外組分用於製造化合物A (API)之膜衣錠劑(FCT)的代表性製程流程圖。

表10A之批次配方代表1 kg化合物A顆粒(API GR)。熱熔擠壓之製程條件提供於表10B。該等顆粒(用作中間體)之批次量將取決於臨床要求及/或可用起始材料。個別組分之重量與該所述組合物成比例對應。 表10A

成分	API GR 600MG/G
	%	mg	kg/批次	分配 kg/批次*
API-NXB **	60.00	600.00	5.771	6.030
HPMC	37.00	370.0	3.559	3.559
二氧化矽	3.00	30.00	0.289	0.289
API GR 600MG/G	100.00	1000.00	9.619	9.878

*基於實例9中之藥物含量調整量(藥物含量=95.7%) 該API-NXB原料藥表示為乾游離鹼。

根據如圖2之流程圖中所述之程序製備600 mg/g API中間體。在步驟1中，按以下順序將該等組分篩分至合適容器中：API-NXB、二氧化矽、HPMC。在步驟2中，摻合步驟1之混合物。在步驟3中，對該混合物進行熱熔擠壓。在步驟4中，研磨步驟3之熔體擠壓物以形成顆粒。 表10B

製程條件	API GR 600 MG/G
區域溫度
Z1至5 mm模具	25℃至160℃
螺桿速度[rpm]	150至200
扭矩[%]	33至39
模具壓力[巴]	15.1至19.6
進料速率[kg/h]	4.0至5.0
比能量輸入(kWh/kg)	0.21至0.32
冷卻輥
壓延速度(Hz)	65
Kibber速度(Hz)	60
水溫度(℃)	13
輥間隙(mm)	0.5

擠壓可以3 kg/h進料速率及150 rpm螺桿速度開始且之後持續增加至5 kg/h進料速率及200 rpm螺桿速度。此外，冷卻輥處之水溫及輥間隙從15℃及0.21 mm增加至17至18℃及0.5 mm。當水溫≤15℃時，由於在冷卻輥上冷凝，該擠壓物膜開始發黏。 表10C

製程條件	API GR 600MG/G
區域溫度
Z1至5 mm模具	25℃至160℃
螺桿速度[rpm]	150至200
扭矩[%]	31至39
模具壓力[巴]	14.4至19.1
進料速率[kg/h]	3.0至5.0
比能量輸入(kWh/kg)	0.27至0.33
冷卻輥
壓延速度(Hz)	62
Kibber速度(Hz)	60
水溫度(℃)	16.7至17.8
輥間隙(mm)	0.5

實例11：化合物A之FMI FCT組合物

根據實例10之製造製程中間體，製造4個擠壓批次，批次量為17 kg且將其進一步處理成3個藥物產品批次(1x100 mg及2x200 mg)，批次量為80,000單位。圖2中闡述用於製造表11A中化合物A之100 mg及200 mg膜衣錠劑(FCT)組合物之代表性製程流程。 表11A

成分	FCT 100MG	FCT 200MG
	%	mg	%	mg
API-NXB*	33.33	100.000	33.33	200.000
HPMC	20.56	61.666	20.56	123.333
二氧化矽	1.67	5.000	1.67	10.000
API GR 600MG/G	55.56	166.666	55.56	333.333
纖維素MK GR**	22.17	66.500	22.17	133.000
乳糖SD**	14.78	44.334	14.78	88.667
交聯羧甲基纖維素鈉**	5.00	15.000	5.00	30.00
二氧化矽**	1.00	3.000	1.00	6.000
硬脂富馬酸鈉	1.50	4.500	1.50	9.000
總錠劑	100.01	300.000	100.01	600.000
Opadry II白***		10.747		14.612
Opadry II黃***		-		2.819
Opadry II紅***		0.0935		0.522
Opadry II黑***		0.1595		0.047
總FCT		311.000		618.000
包衣顏色	淡灰紫色	淺棕色

該API-NXB原料藥表示為乾游離鹼。

膜衣懸浮液係用20%固體製備。該包衣懸浮液製備超額，以考慮噴霧損失及噴霧系統中之損失。對於該膜衣，可基於塗佈機容量及可用塗佈盤分批塗佈該批次。

圖1A描述呈游離鹼-無水物(NXA)之化合物A之原料藥粒子(particle)形態。

圖1B描述呈游離鹼-單水合物(NXB)之化合物A之原料藥粒子形態。

圖2闡述一種代表性製程流程圖，其用於製造化合物A (API)之600 mg/g顆粒(granule)且添加顆粒外組分用於製造化合物A (API)之膜衣錠劑。

Claims (22)

1. 一種非晶形固體分散體，其包括N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種穩定聚合物，其中化合物A或其醫藥上可接受之鹽對一種或多種穩定聚合物之重量比係在約5:95至約90:10之間，約40:60，約80:20；較佳約60:40。
2. 如請求項1之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係藉由噴霧乾燥、共碾磨、熱熔擠壓、冷凍乾燥、旋轉蒸發、溶劑蒸發、共沉澱、凍乾或任何合適溶劑移除製程，較佳係熱熔擠壓來製造。
3. 如請求項2之非晶形固體分散體，其中該非晶形固體分散體係由呈非晶形式、呈結晶形式或呈其混合物之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺製備。
4. 如請求項3之非晶形固體分散體，其中N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺係呈結晶單水合物形式H _A，其特徵在於當使用CuKα輻射測量時，具有含有至少一個、兩個、三個、四個或五個峰之X射線粉末繞射圖，該等峰具有選自7.3、10.7、16.3、16.7、17.4、23.0、24.3、25.3、28.3、32.0之折射角2Ɵ(θ)值，其中該等值係加或減0.2° 2θ。
5. 如請求項1至4中任一項之非晶形固體分散體，其中該一種或多種穩定聚合物係選自由以下所組成之群：聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮(povidone)或PVP)、聚乙烯基聚吡咯啶酮(交聯聚維酮或PVP-XL)、羥丙基纖維素(HPC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙甲纖維素(hypromellose，HPMC)、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMC-P)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮或PVP/VA)、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或其混合物。
6. 如請求項5之非晶形固體分散體，其中該穩定聚合物係HPMC，較佳HPMC 2910。
7. 如請求項1至6中任一項之非晶形固體分散體，其另外包括選自由以下所組成之群之助滑劑：二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃色蜂蠟、白色蜂蠟及諸如此類及其混合物，較佳二氧化矽，更佳膠體二氧化矽。
8. 如請求項1至7中任一項之非晶形固體分散體，其另外包括選自由以下所組成之群之增溶劑：聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基硫酸鹽或磺酸鹽、卵磷脂、聚乙氧基化蓖麻油及諸如此類及其混合物。
9. 如請求項1至8中任一項之非晶形固體分散體，其中N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽係該分散體之從約1%至約90% (w/w)，從約10% (w/w)至約85% (w/w)，較佳從約15% (w/w)至約80% (w/w)，從約20% (w/w)至約75% (w/w)或從約30% (w/w)至約60% (w/w)。
10. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至9中任一項之非晶形固體分散體及視需要一種或多種選自以下之醫藥上可接受之賦形劑：增溶劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助滑劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、鹼性穩定劑、著色劑、香料、防腐劑及其組合。
11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包括從約10 mg至約300 mg之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽，較佳50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
12. 如請求項10至11中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、膠囊、囊片、珠、顆粒、口服懸浮液、口服溶液或微乳液之形式。
13. 如請求項10至12中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑或膠囊之形式，其包括：(a)呈顆粒之形式之化合物A之非晶形固體分散體，(b)至少一種顆粒內賦形劑，(c)至少一種顆粒外賦形劑及(d)視需要選用之包衣。
14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該等顆粒外賦形劑係選自增溶劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助滑劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、鹼性穩定劑、著色劑、香料、防腐劑及其組合。
15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該等顆粒外賦形劑包括選自由以下所組成之群之稀釋劑：微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrate)、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、可壓性糖、糖粉(sugar confectioner)及其組合，較佳乳糖、微晶纖維素、或乳糖與微晶纖維素。
16. 如請求項14之醫藥組合物，其中該等顆粒外賦形劑包括選自由以下所組成之群之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、聚乙烯基聚吡咯啶酮(交聯聚維酮)、碳酸氫鈉、乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、澱粉、結晶纖維素、羥丙基澱粉、預糊化澱粉及其混合物，較佳碳酸氫鈉及交聯聚維酮，更佳交聯羧甲基纖維素鈉。
17. 一種製備如請求項1至9中任一項之非晶形固體分散體或如請求項10至16中任一項之醫藥組合物之方法，其包括製備N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽、一種或多種穩定聚合物及視需要一種或多種醫藥上可接受之賦形劑的混合物；加熱該混合物以形成熔融體；擠壓該熔融體；冷卻該熔融體以形成非晶形固體分散體；及視需要造粒該非晶形固體分散體及/或壓實該非晶形固體分散體之顆粒，用於視需要用一種或多種醫藥上可接受之賦形劑進一步加工，以形成適用於劑型(較佳錠劑或膠囊)中之組合物。
18. 如請求項10至16中任一項之醫藥組合物，其用作藥物。
19. 如請求項10至16中任一項之醫藥組合物，其用於癌症之治療。
20. 如請求項10至16中任一項之醫藥組合物，其用於治療癌症，特定言之用於治療攜帶MAPK路徑改變之癌症，諸如KRAS突變NSCLC (非小細胞肺癌)、KRAS突變胰臟癌(例如KRAS突變胰管腺癌(PDAC))、KRAS突變CRC (結腸直腸癌)及NRAS突變黑色素瘤。
21. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要個體投與治療有效量之如請求項10至16中任一項之醫藥組合物。
22. 如請求項21之方法，其中該癌症攜帶MAPK路徑改變，諸如KRAS突變NSCLC (非小細胞肺癌)、KRAS突變胰臟癌(例如KRAS突變胰管腺癌(PDAC))、KRAS突變CRC (結腸直腸癌)及NRAS突變黑色素瘤。