KR20150097792A - 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 - Google Patents

개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150097792A
KR20150097792A KR1020157019822A KR20157019822A KR20150097792A KR 20150097792 A KR20150097792 A KR 20150097792A KR 1020157019822 A KR1020157019822 A KR 1020157019822A KR 20157019822 A KR20157019822 A KR 20157019822A KR 20150097792 A KR20150097792 A KR 20150097792A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
solid dispersion
amorphous
polymer
solid
Prior art date
Application number
KR1020157019822A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101737250B1 (ko
Inventor
스티브 로머스시오
후아 마
마이클 알렌 마체트
하프리트 케이 산두
나브닛 하고빈다스 샤
유-에 장
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50023547&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150097792(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20150097792A publication Critical patent/KR20150097792A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101737250B1 publication Critical patent/KR101737250B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 용매 공동-침전 또는 분무-건조에 의해 형성되어 화합물의 개선된 생체이용률, 안전성 및 내성이 유발된, 수-난용성 화합물, 특히 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산의 고체 분산액에 관한 것이다.

Description

개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH IMPROVED BIOAVAILABILITY}
본 발명은 화합물의 생체이용률, 안전성 및 내성을 개선하기 위한, 화합물 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(화합물 A)을 포함하는, 마이크로침전된 벌크 분말(MBP) 또는 분무-건조된 생성물의 비결정질 고체 분산액에 관한 것이다.
본 발명은 높은 약물 부하량, 예컨대 50 내지 70%의 극히 낮은 용해도의 화합물(화합물 A)을 갖는, 안정화된 비결정질 고체 분산액(화합물의 결정질 형태에 비해 상당히 강화된 용해도 및 생체이용률을 야기함)을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 화합물 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(화합물 A) 및 이의 제조 방법은 미국특허 제8,354,444호 및 국제특허출원공개 제2011/098398호에 개시되어 있다:
[화학식 A]
Figure pct00001
.
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(C31H29Cl2F2N3O4)(화합물 A)은 p53 경로를 활성화시키고 시험관내 및 생체내에서 야생형 p53을 발현하는 다양한 종양 유형의 세포 주기 억류 및/또는 세포사멸을 유도하는 p53-MDM2 상호작용의 강력하고 선택적인 억제제이다. 화합물 A는 특히 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 및 고형 종양, 예컨대 비소세포폐암, 유방암 및 대장암에서 강력한 항암 치료 활성을 갖는 신규한 부류의 MDM2 억제제에 속한다.
상기 국제특허출원공개 및 미국특허는 결정질 형태의 화합물 A를 기술하고, 이의 전체내용이 본원에 참고로서 혼입된다. 화합물의 결정질 형태는 약 277℃의 개시 융점을 갖는다. 결정질 형태는 생리학적 pH(pH 1.5 내지 8.0)에서 비교적 낮은 수성 용해도(물 중에서 0.05 μg/mL 미만)를 갖고, 결과적으로 최적 생체이용률보다 적다(높은 가변성). 따라서, 개선된 용해도/용해 속도 및 생체이용률을 갖는 화합물의 형태를 수득하는 것이 바람직하다.
본 발명은 결정질 화합물이 실질적으로 존재하지 않는 화합물 A의 비결정질 형태를 제공한다. 화합물은 30 중량% 이상의 양으로 화합물/중합체 복합체로 존재한다.
본 발명의 다른 양상은 화합물 A가 치료 효과량으로 존재하는 본 발명의 복합체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 양상은 비결정질 약물 물질과 중합체의 복합체가 높은 약물 부하량에서 안정한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 안정화된 비결정질 형태의 약학적인 활성 화합물을 함유하는 본 발명의 복합체의 제조 방법이다.
본 발명의 핵심 특징은 다음과 같다:
(a) 화합물 A의 안정화된 비결정질 고체 분산액의 제조,
(b) 최종 생성물 중 10 내지 70%의 약물 부하량,
(c) 비결정질 고체 분산액이 높은 약물 부하량(예컨대, 70%)에서 안정하면서, 최적 노출을 달성하는 최적 약물 부하량이 10 내지 50%인 점,
(d) 30 내지 99%의 수준의 중합체, 예컨대 하이프로멜로스 아세테이트 석신에이트, 포비돈(Povidone) 및 코포비돈(Copovidone)의 사용.
도 1은 마이크로침전 공정을 설명한다.
도 2는 상이한 제형 전략에 의한 원숭이에서의 화합물 A의 노출을 설명한다: 결정질 (미처리) 현탁액, 결정질 ㎛-현탁액, 유드라짓(Eudragit) L100을 갖는 고체 분산액 및 HPMCAS를 갖는 고체 분산액.
도 3은 투여된 시간 프로파일에 대한 화합물 A의 혈장 농도를 설명한다: P1 - HPMCAS를 갖는 30% 약물 부하량의 MBP로서 비결정질 고체 분산액의 현탁액 투여 형태; P2 - HPMCAS를 갖는 50% 약물 부하량의 MBP로서 비결정질 고체 분산액의 현탁액 투여 형태; P3 - 30% 약물 부하량으로 PVP VA 64와 함께 HME에 의해 제조된 비결정질의 현탁액 투여 형태; P4 - 결정질 ㎛-현탁액; P5 - 메글루민 염인 화합물 A의 과립으로 충전된 캡슐 투여 형태.
도 4는 X-선 분말 회절(XRPD) 그래프에서의 비결정질 고체 분산액의 안정성을 설명한다. 고체 분산액(HPMCAS 중합체를 갖는 50% 약물 부하량)은 70℃에서 a) 4시간 및 b) 8시간 처리 후 비결정질로 남아있었다.
도 5는 X-선 분말 회절(XRPD) 그래프에서의 비결정질 고체 분산액의 안정성을 설명한다. HPMCAS 중합체를 갖는 50% 약물 부하량의 MBP는 비결정질로 남아있었다: a) 초기, b) 40℃/75% RH에서 6개월, c) 25℃/60% RH에서 6개월.
도 6a 및 6b는 시차 주사 열량계(DSC) 가열 순환 방법을 사용하여 동일한 비의 비결정질 API 및 중합체의 물리적 혼합물에 대한 MBP의 안정성을 비교한다. 6a) 물리적 혼합물은 용융을 나타냈다. 6b) MBP는 유리 전이(Tg)를 나타냈다.
도 7은 푸리에르 변환 적외선(Fourier Transform Infrared: FTIR) 분광법을 사용하여 MBP 중 약물과 중합체 사이의 상호작용을 설명한다.
도 8a는 위약(고체 분산액 없는 정제)과 비교되는 실시예 16에 따라 수득된 정제(즉, 화합물 A(50% wt/wt)와 코포비돈의 분무-건조 고체 분산액을 포함함)의 XRPD 패턴을 설명한다. 정제의 XRPD 패턴은 위약의 패턴과 동등하고, 이는 어떠한 결정질 API(화합물 A)도 검출되지 않음을 나타낸다.
도 8b는 X-선 분말 회절을 사용하여 시간의 경과에 대한 실시예 16에 따른 정제의 안정성을 설명한다. 정제의 초기 측정치(하부 곡선)와 40℃ 및 75 상대 습도(RH) 하에 듀플렉스 블리스터(중간 곡선) 및 HDPE 병(상부 곡선)에서 3개월 저장 후에 수득된 곡선의 비교는 어떠한 결정질 화합물 A도 저장 시 검출될 수 없음을 나타낸다.
도 9는 1) 마이크로침전(50% 화합물 A 및 HPMCAS를 갖는 MBP), 및 2) 분무-건조(50% 화합물 A 및 PVP VA 64, 실시예 16)에 의해 수득된 고체 분산액을 포함하는, 화합물 A의 2개의 필름 코팅된 정제 제형의 시험관내 용해를 설명한다.
치료적 활성 화합물의 생체이용률은 일반적으로 (i) 화합물의 용해도/용해 속도, 및 (ii) 대상 위장막을 통과하는 화합물의 분배 계수/투과율에 의해 측정된다. 치료적 화합물의 불량한 생체이용률의 주요 원인은 통상적으로 상기 화합물의 불량한 용해도/용해 속도이다. 불량한 생체이용률은 또한 환자에 의한 약물의 불규칙한 흡수에 기인하는 매우 가변적인 환자의 혈액 수준 및 예기치 못한 투여량/치료 효과를 종종 수반한다.
본원에 사용된 바와 같이, 물 또는 오일 중 이의 용해도와 관련하여 화학적 화합물에 대해 지칭되는 경우, 용어 "난용성(poorly soluble)"은 미국 약전 및 국립 처방(U.S. Pharmacopeia and National Formulary: USP-NF)에서와 같이 정의될 수 있다. 이러한 정의에 따라서, 용해도는 1부의 용질의 용해시키는데 필요한 용매의 부로 언급된다. 물과 같은 특정 용매에 드물게 가용성(sparingly soluble)인 화합물은 1부의 화합물을 용해시키기 위해 30 내지 100부의 용매를 필요로 한다. 약간 가용성(slightly soluble)인 화합물은 100 내지 1,000부의 용매를 필요로 한다. 매우 약간 가용성인 화합물은 1,000 내지 10,000부의 용매를 필요로 한다. 불용성(insoluble)인 화합물(예컨대, 화합물 A)은 1부의 용질을 용해시키는데 10,000부 초과의 용매를 필요로 한다.
이러한 약물의 용해도의 결핍, 및 약학적으로 허용되는 담체의 용액에서 충분히 높은 농도의 약물을 수득하는데 있어서의 무능력은 이러한 약물을 제형화하는데 있어서 심각한 문제이고, 이에 따라, 이러한 화합물이 달성할 수 있는 치료 이익을 제한한다. 용해도의 결핍은 또한 상당히 높은 투여량을 요구하고 치료 효과적인 투여량 보다 매우 높은 안전 마진을 확립하는 것을 요구하는, 다양한 상이한 표적을 위한 화합물의 제형에서 문제이다. 따라서, 이러한 약물의 용해도를 증가시키는 방법에 대해 상당한 요구가 존재한다.
난용성 약물의 목적 특성을 개선하기 위하여, 비제한적으로, 하기 기재된 것들을 비롯한 많은 기술이 개발되었다:
1. 염 형성: 이것은 약한 산성 또는 염기성 NCE의 용해도를 증가시키기 위한, 가장 널리 사용되는 접근법이다(문헌[Wadke, D. A. et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, 1989, pp 1-73). 염의 용해도는 전형적으로 상대-이온에 의해 영향을 받고, 상대-이온의 선택은 물리적 형태의 용해도, 흡습성 및 안정성과 같은 많은 변수에 기초한다. 염 형태와 관련된 많은 이점에도 불구하고, 안정한 염의 개발이 항상 실현가능한 것은 아니다. 많은 경우, 생리학적 환경에서 이의 개별적인 산 또는 염기 형태로의 염의 재전환에 기인하여, 증가된 용해 속도를 달성하기가 어렵다.
2. 입자 크기 감소: 이들의 불량한 용해도에 기인하여, 일부 화합물의 흡수/생체이용률은 제한된 용해 속도이다. 입자 크기의 감소는 용해 속도를 상당히 개선하고, 이는 보다 양호한 흡수 잠재력을 제공하고, 잠재적으로 개선된 치료제를 야기한다. 습윤 분쇄(미국특허 제5,494,683호) 및 나노-기술(국제특허출원공개 제2004/022100호)은 수-난용성 약물에 적용될 수 있는 기술의 2개의 예이다. 이러한 통상적인 방법이 약물의 용해 속도를 증가시키는데 통상적으로 사용되지만, 목적 생체이용률 강화가 단순히 입자 크기 감소에 의해 항상 달성될 수 없다는 실무적인 제한이 존재한다. 또한, 증가된 표면 에너지 또는 불량한 습윤에 기인한 응집은 감소된 입자 크기의 임의의 이득을 뒤집을 수 있다.
3. 액체 제형화: 난용성 약물은 수정 매질에서보다 훨씬 큰 농도로 액체계 비히클에 용해될 수 있다. 투여된 후, 액체 제형은 위액 및 장액에서 분산되고, 이는 액체 중 용액으로부터 위액 또는 장액으로 확산하기 위한 약물의 큰 표면적을 제공한다. 액체 제형에서의 약물의 높은 용해도는 확산을 위한 강한 구동력을 제공한다. 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS)이 하나의 예이다. 액체 비히클의 선택에 따라서, 생성된 수성 분산액은 매우 미세한 에멀젼 또는 조질 에멀젼을 생성할 수 있다(예컨대, 미국특허 제5,969,160호, 제6,057,289호, 제6,555,558호 및 제6,638,522호 참고). 이러한 제형 기술에 대한 일부 제약은 액체 비히클에서의 불충분한 약물 용해도, 물리적인 불안정성(예컨대, 감소된 용해도에 의한 다형체 결정화) 등으로부터 유래한다.
4. 고체 분산: 최근 몇년 동안, 고체 분산은 특히 난용성 화합물을 위한 경구 제제의 분야에서 주의를 끌었다. 고체 분산 기술은 담체 매트릭스 내에서 이의 비결정질 형태에서의 약물의 안정화를 포함한다. 비결정질 형태는 약물의 보다 빠른 용해를 가능하게 하고, 경구 투여되는 약물의 경우 특히 유망하다(담체 매트릭스의 보다 넓은 선택을 가능하게 하므로). 그러나, 이러한 기술을 효과적으로 사용하기 위하여, 약물과 상용성인 적절한 담체의 확인이 필수적이다. 공동-침전(예컨대, 미국특허 제5,985,326호 및 제6,350,786호 참고), 융합/분무-건조(예컨대, 미국특허 제7,008,640호 참고) 및 고온 용융 압출(예컨대, 미국특허 제7,081,255호 참고)을 비롯한 여러가지 기술이 고체 분산액을 제조하기 위하여 개발되었다. 이러한 모든 기술은 중합체 매트릭스에 고도로 분산된 약물 분자를 제공하고, 분산액으로부터의 약물의 용해를 개선한다. 상이한 방법으로 제조된 고체 분산액은, 다공성, 표면적, 밀도, 안정성, 흡습성, 용해, 및, 이에 따라, 생체이용률과 같은 특성이 상이할 수 있다. 그러나, 목적 약동학적 프로파일, 특히 보다 양호한 투여량 비례도를 달성하는데 있어서, 다른 것에 대한 하나의 방법의 우수성을 시사하는 어떠한 증거도 문헌에 존재하지 않는다.
이러한 기술 중 일부가 널리 공지되었지만, 이들 중 대부분은 다수의 독특한 도전을 제공하고, 벽돌 가루(brick dust)-형 화합물(즉, 매우 높은 융점, 및 실제로 임의의 유기 용매에서의 불용성을 가짐)에는 적용될 수 없다.
또한, 비결정질 고체 분산액은, 천연적으로, 이들이 열역학적으로 불안정하므로, 추가의 도전을 제공하는 높은 에너지 제형이다. 결과적으로, 이들의 성공적인 개발은 이들의 안정성에 영향을 주는 특정 상호작용의 이해에 대한 양호한 측정에 달려있다(문헌[Serajuddin, A. T. M. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 1058-1066]; 및 문헌[Janssens, S. and Van den Mooter, G. J. Pharm. Phamacol. 2009, 61, 1571-1586]). 그러나, 비결정질 안정성 및 개선된 생체이용률을 보장하는 기술 또는 중합체를 선택하는 어떠한 보편적이거나 믿을만한 방법도 존재하지 않는다. 용해도 변수가 중합체의 선택에 도움을 주는 것으로 보고되었다. 그러나, 하기 표 1에 제시된 바와 같이, 용해도 변수 및 상이한 중합체들 사이의 이들의 순위는 상이한 계산에 따라 일정하지 않고, 이에 따라 상이한 중합체가 상이한 계산에 기초하여 선택될 수 있다. 따라서, 계산은 안정한 비결정질 분산액을 제공하는데 있어서, 다른 것에 비해 하나의 특정 중합체를 사용하는 어떠한 이점도 예측하지 못한다.
[표 1]
Figure pct00002
고체 분산액 제형의 경우, 비결정질이 재결정화되면, 생체이용률이 비결정질 형태의 개선된 용해도로부터의 이점의 손실에 기인하여 영향을 받음이 추측될 수 있다. 그러나, 비결정질 안정성이 광범위한 약물 부하량에서 유지될 때, 어떻게 약물 부하량 또는 중합체가 생체이용률에서 역할을 하는지는 명확하지 않다.
관련 분야의 기재내용
화합물 A, 이의 합성 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 통상적인 약학 제형은 국제특허출원공개 제2011/098398호에 기술되어 있다. 이러한 국제특허출원공개는 화합물의 열역학적으로 안정한 형태의 제조 방법 및 분자의 작용 기전을 기술한다.
미국특허 제6,350,786호는 마이크로침전된 벌크 분말(MBP) 기술을 사용함으로써 수득된, 다양한 상이한 화합물, 즉 톨카폰(Tolcapone), 어큐탄(Accutane), 사퀴나비르(Saquinavir) 및 여러가지 다른 화합물의 비결정질 분산액을 포함하는 약학 조성물을 개시한다. MBP 기술이 광범위하게 적용가능함이 밝혀졌고, 다양한 상이한 중합체, 즉 유드라짓(등록상표) L100-55, 유드라짓(등록상표) L100, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HP-50) 또는 유드라짓(등록상표) S100이 이러한 약물을 위한 안정한 비결정질 분산액을 생성하는데 성공적임이 밝혀졌다.
미국특허출원공개 제2010/0310659 A1호는 MBP 기술을 사용하는 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카본일]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 및 HPMCAS의 약학 조성물을 기술한다.
미국특허출원공개 제2009/145999호는 고온 용융 압출 방법을 통한 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카본일]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 및 코포비돈 중합체의 비결정질 조성물을 개시한다.
미국특허출원 제12/902186호는 MBP 및 HME 기술을 사용하는 저용융 약물 HEP 및 HPMCAS의 약학 조성물을 특정하고, 이때 HME 방법에 의한 비결정질 분산액이 MBP 제형에 비해 약간 개선된 약동학적 거동을 나타냈다.
미국특허 제6,350,786호에서, 80,000 D 초과의 분자량을 갖는 수-불용성 이온성 중합체를 사용하는 고체 분산액이 안정한 비결정질 제형을 제공하는 것으로 기술된다.
미국특허 제6,548,555호는 개선된 용해도 및 보다 양호한 생체이용률을 위한 고체 분산액을 제조하기 위한 이온성 중합체, 예컨대 하이프로멜로스 아세테이트 석신에이트(HPMCAS)의 용도를 기술한다.
국제특허출원공개 제2007/109605호는 약물, 및, 다른 많은 중합체 중에서, PVP 또는 PVP-VA를 포함하는 분무-건조 조성물을 개시한다.
HPMCAS는 약물의 고체 분산액의 제조에 사용되었던 중합체이다(예를 들어, 문헌[H. Konno, L.S. Taylor, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.95, No.12, 2006, 2692-2705]). 본원에 사용된 다른 중합체, 특히 포비돈(PVP) 및 코포비돈(PVP VA 64)은, 예를 들어 바스프 에스이(BASF SE, 독일 67056 루드빅샤펜 소재)에서 시판 중이다.
콘도(Kondo) 등은 장용 공동-침전물에서 난용성 약물의 개선된 경구 흡수를 나타냈다(예컨대, 문헌[J Pharm Sciences, 83(4) 1994] 참고). 이러한 제법에 사용된 중합체는 하이프로멜로스 프탈레이트이었고, 공동-침전물은 용매 증발 방법, 및 이어지는 80℃에서의 건조에 의해 제조되었다. 용해 데이터에 기초하여, 공용매 또는 고체 분산 접근법에 의해 용해된 이러한 공동-침전물 시스템은 결정질 형태로 다시 돌어가서 보다 높은 투여량에서 생체이용률의 손실을 야기할 수 있다.
마이크로 공동-침전이 고체 상태의 다수의 약물 물질의 안정화에 사용되었지만, 이러한 난용성 화합물의 약동학적 프로파일, 특히 투여량 의존적 노출에 만족스럽게 부합하는 것이 필수적이지 않을 수 있고, 이는 화합물의 안전성 및 효능을 관리하는데 매우 중요하다. 이러한 과포화된 제형은 저장 또는 스트레스 조건 하에 결정질 형태로 다시 돌아갈 수 있고, 이는 생체이용률의 손실을 야기한다. 비결정질 분산액을 위한 중합체 및 방법의 선택은 이러한 분산액을 안정화시키는데 매우 중요한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 소정 중합체 또는 방법이 비결정질 분산액의 적절한 안정성을 제공하는지 여부를 연역적으로 판달할 수 있는 절대적인 방법은 존재하지 않는다.
고체 비결정질 제형 내의 약물 부하량이 중요한 것으로 밝혀졌다. 약물 부하량이 적을수록, 안정성이 양호한 것이 통상적이다. 특정 약물 부하량을 초과하는 경우, 비결정질 고체 분산액은 유통기한 동안 재결정화의 위험이 높고, 이에 따라 개선된 용해도 및 생체이용률의 이익을 감소시킨다. 문헌[C.W. Lin, T.M. Cham. Effect of particle size on the available surface area of nifedipine from nifedipine-polyethylene glycol 6000 solid dispersion. Int. J. Pharm., 127 (1996), pp. 261-272])은 PEG 6000 중 나프록센의 고체 분산액이, 5 또는 10% 나프록센 부하량이 사용되는 경우에 20, 30 또는 50% 부하량이 사용되는 경우보다 빨리 약물을 방출하였음을 나타냈다. 이러한 결과는 X-선 회절 결과에 기초하여 설명될 수 있고, 나프록센의 낮은 부하 수준을 갖는 분산액이 비결정질인 반면, 높은 부하량을 갖는 분산액이 부분적으로 결정질이었음을 나타냈다(문헌[Dissolution Improvement of High Drug-loaded Solid Dispersion. AAPS PharmSciTech 2006; 7 (2) Article 52]). 약학 제품 개발에서 고체 분산액 기술의 장애는 대량의 담체(즉, 60 내지 90% wt/wt 초과)가 목적 용해를 달성하는데 필요하다는 것이다. 이러한 담체의 높은 백분율은 제조 시 및 선반 저장 동안 제품 성능의 일관성을 보장한다.
본 발명은 강화된 용해 속도 및 상당히 개선된 생체이용률에 의해 특징지어지는 화합물 A의 안정화된 고체 분산액에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 고체 분산액은 마이크로침전에 의해 제조된다(마이크로침전된 벌크 분말(MBP)로서 상기 고체 분산액을 생성함). 다른 양태에서, 본 발명의 고체 분산액은 분무-건조(SD) 공정에 의해 제조된다. 상기 공정에 따라서, 상이한 중합체가 사용되어 상기 고체 분산액 중에서 화합물 A를 효과적으로 부동화시킬 수 있다.
중합체 선별은, 하기 중합체를 사용함으로써 수행되었다:
· 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 2910, E5)
· 하이드록시 프로필 셀룰로스 HPC LF
· 포비돈 K30(PVP K30)
· 코포비돈(PVP VA 64)
· 유드라짓 EPO(다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기제로 하는 양이온성 공중합체)
· 솔루플러스(Soluplus)
· HPMCAS, LF
화합물 A : 중합체의 하기 중량 비가 시험되었다: 70% A : 30% 중합체; 50% A : 50% 중합체; 30% A : 70% 중합체; 및 50% A : 45% 중합체 : 5% DOSS(다이옥틸 나트륨 설포석신에이트 또는 도쿠세이트 나트륨).
또한, 하기 중합체가 중량 비 50% A : 50% 중합체; 및 30% A : 70% 중합체로 시험되었다:
· 포비돈 12 PF(PVP 12 PF)
· 포비돈 17 PF(PVP 17 PF)
· 포비돈 K25(PVP K25)
· 포비돈 K30(PVP K30)
· 포비돈 K90(PVP K90)
· 코포비돈(PVP VA 64)
· 유드라짓 EPO(다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기제로 하는 양이온성 공중합체)
· 솔루플러스
· HPMCAS, LF
시험된 다양한 중합체 중에서, HPMCAS, 포비돈(PVP) 및 코포비돈(PVP VA 64)이 화합물 A에 대한 개선된 용해 프로파일을 나타냄이 증명되었다. 개선된 용해 프로파일은 이러한 화합물 및 각각의 중합체에 의해 형성된 고체 분산액으로부터의 화합물 A의 개선된 방출을 의미한다. 또한, 포비돈 또는 코포비돈의 사용은 용해 환경에서의 pH 값과는 독립적인 용해 프로파일을 야기할 수 있다. 따라서, 용해, 및, 이에 따른, 포비돈 또는 코포비돈과 함께 형성된 고체 분산액으로부터의 화합물 A의 방출은 이러한 고체 분산액의 경구 투여 후 조기에, 예를 들어 위에서 이미 일어날 수 있다. 따라서, 이러한 조기 용해/화합물 A의 방출은 화합물 A의 생체이용률을 상당히 개선시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고체 분산액"은 2개 이상의 성분을 갖는 임의의 고체 조성물을 의미한다. 특정 양태에서, 본원에 개시된 고체 분산액은 바람직하게는 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어 중합체 중에 분산된 활성 성분(예를 들어, 화합물 A)을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 개시된 고체 분산액은 하나 이상의 약학적 또는 생물학적 활성 성분(예를 들어, 화합물 A)을 포함하는 약학 분산액이다. 일부 양태에서, 고체 분산액은 중합체에 의해 분자 분산된 화합물 A를 포함한다. 바람직하게는, 고체 분산액은 1-상 시스템이다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 고체 분산액은 화합물 A를 포함하는 마이크로침전된 벌크 분말(MBP)이다. 다른 양태에서, 고체 분산액은 분무-건조에 의해 수득되고, 화합물 A, 및 중합체로서 코포비돈(PVP VA 64)을 포함한다.
용어 "분자 분산된"은, 본원에 사용된 바와 같이, 중합체에 의한 화합물(예컨대, 화합물 A)의 무작위 분포를 지칭한다. 특정 양태에서, 화합물은 서브디비젼(subdivision)의 최종 상태의 중합체로 존재한다(문헌[M.G. Vachon et al., J. Microencapsulation, 14:281-301 (1997)] 및 문헌[Vandelli et al., J. Microencapsulation, 10: 55-65 (1993)] 참고). 일부 양태에서, 화합물(예를 들어, 화합물 A)은, 화합물이 이의 비결정질 형태로 부동화되도록 고체 상태의 중합체에 의해 형성된 매트릭스 내에 분산될 수 있다. 화합물이 중합체에 분자 분산되었는지 여부는 다양한 방식, 예컨대 단일 유리 전이 온도를 갖는, 생성된 고체 분자 복합체, 또는 X-선 회절 곡선 내의 상기 화합물(예컨대, 화합물 A)의 임의의 결정질 양을 나타내는 신호의 부재에 의해 입증될 수 있다.
용어 "고체 분자 복합체"는, 본원에 사용된 바와 같이, 중합체 매트릭스 내에 분자 분산된 화합물 A를 포함하는 고체 분산액을 의미한다.
용어 "부동화시키다"는, 중합체 매트릭스 내의 활성 화합물의 부동화에 관하여 본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 분자가 상기 매트릭스 내에 고정되고 운동성의 결핍에 기인하여 결정 조핵을 방지하는 방식으로 중합체의 분자와 상호작용함을 의미한다. 일부 양태에서, 중합체는 분자 내 수소 결합, 또는 화합물 A의 2개 이상의 약물 분자 사이의 약한 분산력을 방지할 수 있다(예를 들어, 문헌[Matsumoro and Zografi, Pharmaceutical Research, Vo. 16, No. 11, p 1722-1728, 1999] 참고).
본원에 사용된 바와 같은 백분율(%)은, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 중량%(% wt/wt)로 표시된다.
따라서, 제1 양상에서, 화합물 A 및 중합체를 포함하는 고체 분산액이 제공된다. 화합물 A 및 중합체를 포함하는 고체 분자 복합체가 또한 제공된다. 중합체는 비-이온성 중합체 또는 이온성 중합체일 수 있다. 특정 양태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석신에이트(HPMCAS), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체 등, 및 이들 중 임의의 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, 중합체는 HPMCAS, 포비돈(PVP, 콜리돈(Kollidon: 등록상표)) 및 코포비돈(콜리돈(등록상표) VA 64; PVP VA 64)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
안정한 고체 분산액은 중합체에 의해 형성된 매트릭스에 분자 분산된 약 10 내지 약 90%, 특정 양태에서 약 30 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%, 약 20 내지 약 50%, 약 50 내지 약 70% wt/wt의 화합물 A를 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 중합체는 하이프로멜로스 아세테이트 석신에이트(HPMCAS), 포비돈(PVP) 또는 코포비돈(PVP VA 64)이다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물 A의 안정화된 비결정질 분산액 조성물은 이러한 조성물의 비결정질 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 측정된 유의하지 않은 양의 결정질 화합물 A를 포함한다.
활성 성분(즉, 화합물 A)은 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(화합물 A)의 화합물 명칭을 갖고, 하기 화학식 A로 표시될 수 있다:
화학식 A
Figure pct00003
.
화합물 A의 결정질 형태(본원에서 종종 "약물" 또는 "API"로 지칭됨)은 약 277℃의 융점을 갖고, 생리학적 pH(pH 1.5 내지 7.0)에서 매우 낮은 수성 용해도(0.05 μg/mL 미만), 및 결과적으로, 매우 낮은 생체이용률을 갖는다. 상기 화합물의 투과율은 0.8 x 10-6 cm/s의 Caco-2 분석 값에 의해 측정된 것보다 높지 않다. 이러한 일련의 화합물의 불량한 용해도 및 표적화된 높은 투여량/투여 빈도는 BCS 클래스 IV 화합물(불량한 용해도/불량한 투과율)로서의 화합물 A의 분류를 야기한다.
화합물 A 및 이의 제조 방법은, 예를 들어 미국특허 제8,354,444호 및 국제특허출원공개 제2011/098398호에 개시되어 있다. 보다 구체적으로, 화합물 A는 MDM2-p53 상호작용을 억제하는 능력에 기인하여, 다양한 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는 잠재력을 갖는다. 용어 "암"은, 본원에 사용된 바와 같이, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 난소암, 위암, 대장암(즉, 직장암 및 결장암을 포함함), 췌장암, 간암, 뇌암, 신경내분비암, 폐암, 신장암, 혈액학적 악성 종양(예컨대, 백혈병), 흑색종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 종양 및 혈액학적 종양을 의미한다. 보다 구체적으로, 바람직하게는, 암은 혈액학적 악성 종양, 전립선암, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 흑색종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 전립선암이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 1 μg/mL 미만의 수성 용해도 및 270℃ 초과의 융점을 갖는 화합물, 및 안정화 중합체를 포함하는 물리적으로 안정한 고체 분산액을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 1 μg/mL 미만의 수성 용해도를 갖는 화합물이 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(화합물 A)인, 상기 개시된 고체 분산액을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 안정화 중합체가 하이프로멜로스 아세테이트 석신에이트(HPMCAS)인, 상기 개시된 고체 분산액을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 안정화 중합체가 유드라짓(등록상표) L-100 또는 유드라짓 L100-55인, 상기 개시된 고체 분산액을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 안정화 중합체가 포비돈(PVP) 또는 코포비돈(PVP VA 64)인, 상기 개시된 고체 분산액을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 고체 분산액 내의 화합물 A의 양 : 고체 분산액 내의 안정화 중합체의 양의 중량 비가 5:95 내지 70:30인, 상기 개시된 임의의 고체 분산액을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 고체 분산액 내의 화합물 A의 양 : 고체 분산액 내의 안정화 중합체의 양의 중량 비가 바람직하게는 30:70 내지 50:50인, 상기 개시된 임의의 고체 분산액을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 고체 분산액은 코포비돈(PVP VA 64) 및 화합물 A의 용액의 분무-건조에 의해 수득된다. 코포비돈 및 화합물 A가 둘다 가용성인 임의의 용매가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 50 중량% 코포비돈 및 50 중량% 화합물 A가 아세톤에 용해된다. 코포비돈 및 화합물 A의 합한 양은 아세톤 용액의 3 내지 7 중량%, 바람직하게는 5 중량%를 나타낸다. 이러한 용액은 통상적인 분무-건조 방법, 및 이어지는 2차 건조 공정에 의해 분무-건조된다. 모든 통상적인 2차 건조 방법, 바람직하게는 트레이 건조기, 스크류 건조기 또는 유체층 건조기가 사용될 수 있다. 이렇게 수득된 분무-건조 분말은 약 d10 = 5 내지 10 μm, d50 = 10 내지 20 μm 및 d90 = 30 내지 60 μm(레이저 회절에 의해 측정됨), 및 0.10 내지 0.30 g/cm3의 벌크 밀도에 의해 더욱 특징지어진다
제공된 방법에 따라 수득가능한 고체 분산액, 특히 MBP 및/또는 분무-건조된 생성물은, 수-난용성인 약물, 예컨대 화합물 A의 투여를 위한 광범위한 형태, 특히 경구 투여 형태로 사용될 수 있다. 예시적인 투여 형태는 무수이거나 물의 첨가에 의해 재구성되어 페이스트, 슬러리, 현탁액 또는 용액, 정제, 캡슐 또는 환제를 형성하는, 경구 섭취될 수 있는 분말 또는 과립을 포함한다. 다양한 첨가제가 본원에 기술된 고체 분산액과 함께 혼합되거나 분쇄되거나 과립화되어 상기 투여 형태에 적합한 물질을 형성할 수 있다. 잠재적으로 이로운 첨가제는 일반적으로 하기 부류에 속할 수 있다: 다른 매트릭스 물질 또는 희석제, 표면활성제, 약물 착물화제 또는 가용화제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제 및 pH 개질제(예컨대, 산, 염기 또는 완충제). 다른 매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예는 락토스, 만니톨, 자일리톨, 미세결정질 셀룰로스, 칼슘 다이포스페이트 및 전분을 포함한다. 표면 활성제의 예는 나트륨 로릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 약물 착물화제 또는 가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 잔텐, 겐티스산 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 알긴에이트, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 결합제의 예는 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 및 검, 예컨대, 구아르 검, 및 트라가칸트를 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다. pH 개질제의 예는 산, 예컨대 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 락트산, 아스파르트산, 석신산, 인산 등; 염기, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 옥사이드, 마그네슘 옥사이드, 삼나트륨 포스페이트, 나트륨 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드 등; 및 일반적으로 산 및 상기 산의 염의 혼합물을 포함하는 완충제를 포함한다. 이러한 pH 개질제의 포함의 하나 이상의 기능은 약물, 매트릭스 중합체 또는 둘다의 용해 속도를 조절하여 용해 중의 국지적인 약물 농도를 조절하는 것이다.
첨가제는 고체 비결정질 분산액의 형성 중에 또는 그 후에 이에 혼입될 수 있다. 상기 첨가제 또는 부형제 외에, 임의의 통상적인 물질의 용도, 및 당업자에 공지되고 본원에 개시된 조성물을 사용하는 경구 투여 형태의 제형화 및 제조를 위한 과정이 잠재적으로 유용하다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명에 따른 고체 분산액, 및 붕해제, 희석제, 윤활제, 활주제 및 필름 코팅 층으로 이루어진 군으로부터 선택되는 통상적으로 사용되는 약학 성분을 포함하는 단위 투여량 고체 제형, 바람직하게는 정제가 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 약 80%의 본 발명에 따른 임의의 고체 분산액, 및 약 7%의 크로스카멜로스 나트륨, 약 6.8%의 만니톨, 약 4%의 크로스포비돈, 약 1.5%의 콜로이드성 이산화규소 및 약 0.7%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 단위 투여량 고체 제형(이는 이어서 캡슐화되거나 정제로서 압축되고 코팅됨)을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 A 및 코포비돈(PVP VA 64)의 분무-건조에 의해 수득되고 핵 중량의 약 80% wt/wt를 나타내는 고체 분산액이 바람직하게는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 이산화규소로부터 선택되는 충전제(핵 중량의 6.8% 내지 10.8%); 크로스카멜로스 나트륨 및 크로스포비돈으로부터 선택되는 1 또는 2개의 붕해제(핵 중량의 4% wt/wt); 활주제(핵 중량의 1% wt/wt), 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소; 및 윤활제(핵 중량의 0.2% wt/wt) 마그네슘 스테아레이트와 텀블 혼합기에 의해 추가로 배합되는 것을 특징으로하는 단위 투여량 고체 제형을 제공한다.
또 다른 양태에서, 실시예 16에 따른 특정 정제 제형이 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 다이메틸-아세트아미드 또는 임의의 다른 적합한 용매 중에서 1 μg/mL 미만의 수성 용해도를 갖는 화합물 및 이온성 중합체의 용액을 형성하는 단계; 및 반용매(anti-solvent)를 사용하여 약물 및 상기 이온성 중합체를 공동-침전시키는 단계를 포함하는, 1 μg/mL 미만의 수성 용해도를 갖는 화합물, 바람직하게는 화합물 A, 및 이온성 중합체의 고체 분산액의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 양태에서의 중합체는 HPMCAS이다.
다른 양태에서, 본 발명은 아세톤 또는 임의의 다른 적합한 용매 중에서 1 μg/mL 미만의 수성 용해도를 갖는 화합물 및 이온성 중합체의 용액을 형성하는 단계; 및 약물 및 상기 이온성 중합체를 분무-건조하는 단계를 포함하는, 1 μg/mL 미만의 수성 용해도를 갖는 화합물, 바람직하게는 화합물 A, 및 이온성 중합체의 고체 분산액의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 양태에서의 중합체는 포비돈(PVP) 및 코포비돈(PVP VA 64)으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 고체 분산액 및 약학적으로 허용되는 추가의 보조제를 포함하는 약학 제제를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암, 특히 AML 또는 전립선암의 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 고체 분산액을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암, 특히 AML 또는 전립선암의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 고체 분산액의 용도를 제공한다.
극히 낮은 용해도/생체이용률은 화합물 A에 대한 바람직한 노출 및 안전 마진을 달성하는데 문제를 제기한다. 극히 낮은 수-용해도를 갖는 소수성 약물의 낮은 생체이용률이 심각한 문제가 될 수 있으므로, 약물 용해도 및 용해 속도의 바람직한 높은 수준을 달성하기 위한 상이한 접근법이 탐구되었다. 이러한 접근법은 이제 하기 실시예에 의해 추가로 설명되고, 이는 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
A: 결정질 제형 접근법
화합물의 결정질 형태 또는 염 형태를 사용하는 다양한 상이한 제형 접근법의 세부사항(실시예 1)이 하기 제시된다. 표 1은 이러한 제형 접근법에 의해 수득된 상대적인 생체이용률을 설명한다.
결정질 제형은 하기와 같이 제조되었다:
실시예 1: 결정질 ㎛-현탁액
2% 하이드록시프로필셀룰로스, 0.15% 폴리소르베이트 80, 0.09% 메틸파라벤 및 0.01% 프로필파라벤으로 이루어진 수계 비히클에 결정질 화합물 A를 분산시킴으로써, 결정질 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 분쇄하여 10 μm(d0 .5) 미만의 중간 입자 크기를 달성하였다.
[표 2]
Figure pct00004
실시예 2: 염-기제 현탁액
염 선별은 화합물 A의 다수의 잠재적인 염을 확인하였다(하기 표 3). 이들 중에서, 메글루민은 가장 개선된 수성 용해도를 갖는 유망한 염이었고, 이에 따라 폴록사머 188, 크로스포비돈, 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 갖는 과립으로서, 화합물 A 메글루민 염을 함유하는 캡슐 중 고체 투여 형태의 동물 약동학 연구에서 시험하였다. 생체이용률(노출)은 개선되지 않았다(도 3).
[표 3]
Figure pct00005
B: 비결정질 고체 분산액 제형 접근법
화합물 A의 비결정질 고체 분산액이 상기 화합물의 결정질 또는 염 형태보다 상당히 높은 생체이용률을 나타냄이 밝혀졌다.
이용가능한 다양한 기술, 즉 분무-건조, 고온 용융 압출 및 마이크로침전된 벌크 분말 기술이, 실시예 3 내지 10에 제시된 바와 같이, 적합한 비결정질 제형을 생성하는 것으로 평가되었다.
탐구되는 다양한 담체는 하이프로멜로스, 하이프로멜로스 아세테이트 석신에이트, 콜리돈 PVP, 콜리돈 PVP VA64, 솔루플러스, 아크릴산 및 메타크릴산의 공중합체, 예컨대 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L100, 유드라짓 EPO 등을 포함한다. 실험을 5 내지 70%의 다양한 약물 부하량에서 수행하였다.
실시예 3: HME 기술을 사용하는 비결정질 분산액
화합물 A 및 코포비돈(또는 솔루플러스(등록상표), HPMCAS)을 도큐세이트 나트륨의 존재 또는 부재 하에 120 내지 180℃에서 30 내지 50%의 약물 부하량으로 고온 용융 압출기를 사용하여 용융하였다. 코포비돈을 갖는 분쇄된 압출물을 동물에서 시험하였고, 이는 하기 조성을 갖는다: 30% 화합물 A, 68.75%의 코포비돈, 1% 도큐세이트 나트륨 및 0.25% 콜로이드성 이산화규소. 최종적으로 구성된 투여 현탁액 농도는 1 mg/mL의 화합물 A이었다.
실시예 4 내지 10: MBP 기술을 사용하는 비결정질 분산액
실온에서 교반함으로써, 약물 및 중합체(HPMCAS 또는 유드라짓 L100)를 다이메틸-아세트아미드(DMA)에 용해시켰다. 이어서, 여과하거나 여과하지 않은 용액을 차가운 온도-제어된 반용매 수성 매질(묽은 HCl, 약 pH 3.0, 1 내지 10℃의 온도)에 첨가하였다(약물 및 중합체의 신속한 공동-침전을 가능하게 함). 잔류하는 DMA를 차가운 산성 물 및 차가운 물로 빈번하게 세척하고, 이어서 세척액 및 습윤 침전물을 분리하고, 침전물을 건조함으로써 추출하였다. 건조된 분말은 투여 현탁액 또는 정제로의 추가 가공을 거치는 소위 MBP이다. 하기 모든 제형은 비결정질 XRD 패턴을 나타냈다(도 1).
[표 4]
Figure pct00006
실시예 4(유드라짓 L100을 갖는 비결정질 고체 분산액): 30% 약물 부하량으로 유드라짓 L100 을 갖는 MBP
30% 화합물 A 및 70% 유드라짓 L100 중합체를 함유하는 구성을 위한 분말인 비결정질 고체 분산액(MBP)으로서 화합물 A. 최종 투여 농도는 2% w/w 하이드록시프로필셀룰로스, 0.1% 폴리소르베이트 80, 0.09% 메틸파라벤 및 0.01% 프로필파라벤을 함유하는 수성 비히클 중 6 mg/mL의 화합물 A이었다(도 2).
실시예 5: 30% 약물 부하량을 갖는 화합물 A 및 HPMCAS 의 비결정질 고체 분산액
70% HPMCAS 중합체와 함께 30% 약물 부하량으로의 공동-침전(MBP)에 의한 비결정질 고체 분산액으로서 화합물 A. 최종적으로 구성된 투여 현탁액 농도는 2% w/w 하이드록시프로필셀룰로스, 0.1% 폴리소르베이트 80, 0.09% 메틸파라벤 및 0.01% 프로필파라벤을 함유하는 수성 비히클 중 1 mg/mL의 화합물 A이었다.
실시예 6: 50% 약물 부하량을 갖는 화합물 A 및 HPMCAS 의 비결정질 고체 분 산액
50% 화합물 A 및 50% HPMCAS 중합체를 함유하는 비결정질 고체 분산액(MBP)으로서 화합물 A. 이때, MBP는 2% w/w 하이드록시프로필셀룰로스, 0.1% 폴리소르베이트 80, 0.09% 메틸파라벤 및 0.01% 프로필파라벤을 함유하는 수성 비히클 중 1 mg/mL의 화합물 A의 농도의 투여 현탁액으로 구성되었다(도 3).
실시예 7: 70% 약물 부하량을 갖는 화합물 A 및 HPMCAS 의 비결정질 고체 분 산액
70% 화합물 A 및 30% HPMCAS 중합체를 함유하는 구성을 위한 분말인 비결정질 고체 분산액(MBP)으로서 화합물 A. 구성 시 현탁액 농도는 4 mg/mL이었다.
실시예 8: 정제 투여 형태 중 50% 약물 부하량을 갖는 화합물 A 및 HPMCAS의 비결정질 고체 분산액
50% 화합물 A 및 50% HPMCAS를 함유하는 화합물 A의 비결정질 MBP 고체 분산액을 정제로 추가로 가공하였다. 조성물은 비결정질 고체 분산액(MBP)으로서 92.8%의 화합물 A, 및 5% 크로스카멜로스 나트륨, 1.5% 콜로이드성 이산화규소 및 0.7%의 마그네슘 스테아레이트이었다.
실시예 9: 정제 투여 형태 중 30% 약물 부하량을 갖는 화합물 A 및 HPMCAS의 비결정질 고체 분산액
30% 화합물 A 및 70% HPMCAS를 함유하는 화합물 A의 비결정질 고체 분산액을 정제로 추가로 가공하였다. 상기 정제는 비결정질 고체 분산액(MBP)으로서 94%의 화합물 A(30% 화합물 A 및 70% HPMCAS), 및 3.7% 크로스카멜로스 나트륨, 1.2% 콜로이드성 이산화규소, 0.5% 하이드록시프로필 셀룰로스 및 0.6%의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다.
실시예 10: 정제 투여 형태 중 30% 약물 부하량을 갖는 화합물 A 및 HPMCAS의 비결정질 고체 분산액
50% 화합물 A 및 50% HPMCAS를 함유하는 화합물 A의 비결정질 고체 분산액 MBP를 정제로 추가로 가공하였다. 정제는 비결정질 고체 분산액으로서 80%의 MBP(50% 화합물 A 및 50% HPMCAS), 및 7% 크로스카멜로스 나트륨, 6.8% 만니톨, 4% 크로스포비돈, 1.5% 콜로이드성 이산화규소 및 0.7% 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 이때, 정제 핵은 통상적인 수성 필름 코팅 혼합물로 코팅될 수 있다.
실시예 11: 비결정질 고체 분산액으로부터의 용해도 강화
약 5 mg의 화합물 A를 MBP로서 20 mL의 37℃ 생체-관련 유체(금식 상태 모의 장액 및 공급 상태 모의 장액)에 위치시키고, 시간에 걸쳐 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 HPLC로 분석하였다.
[표 5]
Figure pct00007
실시예 12: 고온에서의 MBP의 안정성(분말 XRPD 패턴을 나타냄)
(도 4)
실시예 13: 안정한 비결정질 고체 분산액의 증거
X-선 분말 회절(XRPD)에 제시된 바와 같이, MBP는 25℃/60% RH에서 6개월 저장 및 40℃/75% RH에서 6개월 저장 후 비결정질로 남아있었다(도 5).
실시예 14
시차 주사 열량계(DSC) 가열 순환 방법을 사용하는, 동일한 성분의 물리적 혼합물에 대한 비결정질 MBP 고체 분산액의 비교는 MBP가 비결정질로 남아있는 동안 물리적 혼합물이 결정화됨을 나타냈다(도 6).
실시예 15
FTIR 분광법은 MBP에서 약물 및 중합체가 분자 분산되어 보다 양호한 안정성을 제공하고, 결정화되기 쉽지 않음을 설명한다(도 7). 한편, 물리적 혼합물 내의 비결정질 API는 분자 분산되지 않고, 이에 따라 결정화되기 쉽다. 따라서, 균질한 분자 분산액이 심지어 높은 약물 부하량에서도 우수한 안정성을 위한 주요 인자이다.
실시예 16: 화합물 A 및 코포비돈(PVP VA 64)의 분무-건조 고체 분산액을 함유하는, 필름 코팅된 정제
정제는 화합물 A 및 코포비돈(PVP VA 64)의 800 mg의 분무-건조 분말(SDP)(이는 400 mg의 화합물 A(유리 염기)와 균등함)을 함유한다.
[표 6]
Figure pct00008
방법 단계:
1) 화합물 A(50% w/w의 분무-건조 분말) 및 코포비돈(50% w/w의 분무-건조 분말)을 아세톤에 용해시켜 5% w/w의 고체 농도를 수득한다.
2) 1)에서 수득된 용액을 4 ㎛ 필터를 통해 분무-건조기 장치에 공급하고, 건조 챔버 중의 회전 바퀴 원자화기 또는 2-유체 노즐 또는 압력 노즐을 사용하여 원자화시킨다. 원자화기에 의해 생성된 연무를 고온 질소 스트림(110 내지 150℃)과 혼합하고, 점적으로부터의 용매의 증발이 시작된다. 목적 기체 배출 온도(60 내지 90℃)를 달성하도록 용액의 공급 속도를 조정한다. 건조 기체는 미세한 분말을 건조 챔버를 통해 사이클론으로 운반한다. 상기 사이클론은 분말을 건조 기체로부터 분리하고, 분말은 중력에 의해 드럼으로 수집된다. 실질적인 분말-부재 기체는 매우 미세한 입자가 백 필터 내에 체류하는 필터 백 하우징으로 유동한다. 분말-부재 기체는 용매 응축이 발생하는 응축기에서 냉각되고, 재가열 후의 건조 기체는 건조를 위해 건조 챔버로 재순환된다.
3) 생성물에 존재하는 아세톤의 양을 감소시키기 위하여 2)에서 수득된 분무-건조 물질의 2차 건조를 수행한다. 2차 건조의 경우 트레이 건조기가 사용된다.
4) 3)에서 수득된 분무-건조 분말을 만니톨(충전제); 크로스카멜로스 나트륨 및 크로스카멜로스 나트륨(붕해제); 콜로이드성 이산화규소(활주제)와 텀블 혼합기를 사용하여 더욱 배합한다.
5) 4)에서 수득된 혼합물을 텀블 혼합기에서 마그네슘 스테아레이트(핵 중량의 0.2%)(윤활제)와 더욱 배합한다.
6) 5)에서 수득된 혼합물을 포켓 과립화기 또는 스타 로터(star rotor) 및 0.8 mm의 개구를 갖는 스크린이 장착된 게르테이스 롤러(Gerteis Roller) 압착기를 사용하여 무수-과립화시킨다.
포켓 과립화기의 대안으로, 스타 로터가 사용될 수 있다. 개구는 0.5 내지 0.8 mm일 수 있다.
7) 6)에서 수득된 과립을 텀블 혼합기에서 콜로이드성 이산화규소(활주제) 및 크로스카멜로스 나트륨(붕해제)과 배합한다.
8) 7)에서 수득된 배합물을 텀블 혼합기에서 마그네슘 스테아레이트(핵 중량의 0.5%)(윤활제)와 더욱 배합하여 정제 압축을 위한 최종 배합물을 수득한다.
9) 최종 배합물을 회전 정제기, 예컨대, 코르쉬(Korsch) XL 100 윕콘(WipCon)을 사용하여 정제로 압축한다. 정제 중량을 요구되는 최종 투여 강도, 즉 400 mg으로 조정한다. 이들 400 mg 핵은 20.1 내지 9.5 mm의 크기를 갖는다.
10) 9)에서 수득된 정제를, 천공된 드럼 코팅기, 예컨대 PVA를 함유하는 필름 코팅 시스템을 사용하는 글래트 코터(Glatt Coater)를 사용하여 필름 코팅한다. 적용된 필름 코팅의 양은 핵 중량의 3%이다. 상기 필름 코팅은 1.2% 폴리비닐 알콜(부분적으로 가수분해됨), 0.6234% 이산화티타늄, 0.606% 폴리에틸렌 글리콜, 0.444% 활석, 0.099% 황색 산화철, 0.024% 적색 산화철 및 0.0036% 흑색 산화철로 이루어진다. 필름 코팅의 양은 핵 중량의 5% 이하일 수 있다. 예컨대, 슴기 보호를 위하여 다른 필름 코팅 시스템이 또한 사용될 수 있다.
실시예 17: 실시예 16의 고체 분산액에 대한 저장 시 안정성 데이커(XRPD 패턴)
X-선 회절 패턴을, 스토 스타디(STOE STADI) P 회절계(Cu K 알파 조사, 1차 모노크로메이터, 규소 스트립 검출기, 각 범위 3 내지 42° 2-쎄타, 약 30분의 총 측정 시간)를 사용하여 투과 기하의 주위 조건에서 기록하였다. 샘플을 제조하고, 물질의 추가 가공(예컨대, 분쇄 또는 체질) 없이 분석하였다(도 8a, b)
실시예 16에 따른 고체 분산액, 즉 50%의 화합물 A 및 코포비돈(PVP VA 64)을 포함하는 분무-건조 고체 분산액의 XRPD 패턴은 위약의 패턴과 상응하고, 이는 초기에 어떠한 결정질 API(화합물 A)도 검출되지 않았음을 나타낸다(도 8a).
듀플렉스 블리스터 및 HDPE 병에서의 3개월의 저장 후(저장 조건: 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)), 상기 고체 분산액의 XRPD 패턴은 초기 측정된 고체 분산액의 패턴과 상응하고, 이는 어떠한 결정질 API(화합물 A)도 검출되지 않았음을 나타낸다(도 8b).
실시예 18: 상이한 고체 분산액을 포함하는 정제에 대한 용해 데이터(시험관내)
시험관내 용해 시험을 1) 마이크로침전(50% 화합물 A 및 HPMCAS를 갖는 MBP), 및 2) 분무-건조(50% 화합물 A 및 PVP VA 64, 실시예 16)에 의해 수득된 고체 분산액을 포함하는 필름 코팅된 정제로서 화합물 A의 2개의 제형에 의해 수행하였다. 사용된 매질은 금식 상태 모의 장액(FaSSIF)뿐만 아니라 금식한 위를 모의하고 금식된 소장을 모의하는 0.01 mol(0.01N) 염산(HCl)이었다. 정확한 설정이 하기 표 7에 요약된다.
[표 7]
Figure pct00009
매질 조성
0.01 N HCl(1 L)
500 mL 증류수로 사전충전된 1,000 mL 메스플라스크에서 훈증되는 (0.83 mL) HCl 37%를 칭량하고, 1,000 mL까지 충전하였다. 잘 혼합하고, 사용 전에 실온까지 냉각하였다.
FaSSIF(3 L)
단계 1
1.260 g의 NaOH(펠렛), 13.410 g의 NaH2P04 이수화물 및 18.558 g의 NaCl을 약 2.700 L의 정제수에 용해시켜 완충제를 제조하였다. 1 N NaOH 또는 1 N HCl을 사용하여 pH를 6.5까지 조정하였다. 실온에서 정제수를 사용하여 부피를 보충하였다(3.000 L).
단계 2
6.720 g의 SIF 파우더 오리지널(Powder Original)을 약 1.5 L의 완충제에 첨가하였다. 분말이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 실온에서 완충제를 사용하여 부피를 보충하였다(3.000 L).
본 발명에 따라 수득된 용해 데이터를 도 9에 개시한다.

Claims (15)

1 μg/mL 미만의 수성 용해도 및 270℃ 초과의 융점을 갖는 화합물, 및 안정화 중합체를 포함하는 물리적으로 안정한 고체 분산액.
제1항에 있어서,
1 μg/mL 미만의 수성 용해도를 갖는 화합물이 하기 화학식 A의 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산인 고체 분산액:
화학식 A
Figure pct00010
.
제1항 또는 제2항에 있어서,
안정화 중합체가 하이프로멜로스 아세테이트 석신에이트(HPMCAS)인 고체 분산액.
제1항 또는 제2항에 있어서,
안정화 중합체가 유드라짓 L-100 또는 유드라짓 L100-55인 고체 분산액.
제1항 또는 제2항에 있어서,
안정화 중합체가 코포비돈(PVP VA 64)인 고체 분산액.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
고체 분산액 내의 제2항에 따른 화합물 A의 양 : 고체 분산액 내의 안정화 중합체의 양의 중량 비가 5:95 내지 70:30인 고체 분산액.
제5항에 있어서,
고체 분산액 내의 화합물 A의 양 : 고체 분산액 내의 안정화 중합체의 양의 중량 비가 바람직하게는 30:70 내지 50:50인 고체 분산액.
제7항에 있어서,
화합물 A 및 코포비돈(PVP VA 64)을 포함하는 용액의 분무-건조에 의해 수득되는 고체 분산액.
제7항에 있어서,
화합물 A 및 하이프로멜로스 아세테이트 석신에이트(HPMCAS)를 포함하는 용액의 마이크로침전에 의해 수득되는 고체 분산액.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산액, 및 붕해제, 희석제, 윤활제, 활주제 및 필름 코팅 층으로 이루어진 군으로부터 선택되는 통상적으로 사용되는 약학 성분을 포함하는 단위 투여량 고체 제형.
제10항에 있어서,
비결정질 고체 분산액인 약 80%의 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산액, 및 약 7%의 크로스카멜로스 나트륨, 약 6.8%의 만니톨, 약 4%의 크로스포비돈, 약 1.5%의 콜로이드성 이산화규소 및 약 0.7%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하되, 이어서 캡슐화되거나 정제로서 압축되고 코팅되는 단위 투여량 고체 제형.
다이메틸-아세트아미드 또는 임의의 다른 적합한 용매 중에서 1 μg/mL 미만의 수성 용해도를 갖는 화합물 및 이온성 중합체의 용액을 형성하는 단계; 및
반용매(anti-solvent)를 사용하여 상기 약물을 상기 이온성 중합체와 함께 공동-침전시키는 단계
를 포함하는, 상기 화합물 및 상기 이온성 중합체의 고체 분산액의 제조 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산액 및 약학적으로 허용되는 추가의 보조제를 함유하는 약학 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
암, 특히 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 전립선암의 치료용 약제로서 사용하기 위한 고체 분산액.
실질적으로 본원에 기술된 신규한 조성물, 방법 또는 용도.
KR1020157019822A 2013-01-22 2014-01-20 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 KR101737250B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361755074P 2013-01-22 2013-01-22
US61/755,074 2013-01-22
PCT/EP2014/050974 WO2014114575A1 (en) 2013-01-22 2014-01-20 Pharmaceutical composition with improved bioavailability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150097792A true KR20150097792A (ko) 2015-08-26
KR101737250B1 KR101737250B1 (ko) 2017-05-17

Family

ID=50023547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157019822A KR101737250B1 (ko) 2013-01-22 2014-01-20 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9427427B2 (ko)
EP (1) EP2948141A1 (ko)
JP (1) JP6192244B2 (ko)
KR (1) KR101737250B1 (ko)
CN (3) CN112353762A (ko)
AR (1) AR094548A1 (ko)
AU (1) AU2014210103B2 (ko)
BR (1) BR112015015758B1 (ko)
CA (1) CA2892025C (ko)
CL (1) CL2015001649A1 (ko)
CR (1) CR20150287A (ko)
EA (1) EA028009B1 (ko)
HK (1) HK1211217A1 (ko)
IL (1) IL239657B (ko)
MA (1) MA38289A1 (ko)
MX (1) MX2015008911A (ko)
MY (1) MY192032A (ko)
NZ (1) NZ708272A (ko)
PE (1) PE20151335A1 (ko)
PH (1) PH12015501620A1 (ko)
SG (1) SG11201504499VA (ko)
UA (1) UA116004C2 (ko)
WO (1) WO2014114575A1 (ko)
ZA (1) ZA201504187B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3459933T3 (pl) * 2014-04-15 2023-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Stałe postacie farmaceutycznie czynnego związku
PT107846B (pt) * 2014-08-01 2019-03-22 Hovione Farm S A Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
PL3226842T3 (pl) * 2014-12-05 2021-07-12 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje przeciwnowotworowe
ES2883187T3 (es) 2014-12-05 2021-12-07 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerosas
JP6796083B2 (ja) * 2015-06-09 2020-12-02 カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップＣａｐｓｕｇｅｌ Ｂｅｌｇｉｕｍ ＮＶ カプセル中の薬剤の噴霧乾燥ディスパーションからの迅速な溶解を達成するための製剤
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
JP2020517578A (ja) * 2017-04-21 2020-06-18 バイオ−シネクティクス インク．Ｂｉｏ−Ｓｙｎｅｃｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 脂質を製粉工程の潤滑剤として用いる活性物質のナノ粒子の製造方法
EP3650025A4 (en) * 2017-07-04 2021-04-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF
JP7244536B2 (ja) 2018-04-06 2023-03-22 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマーからなる低アスペクト比の粒子のための噴霧乾燥方法
WO2019213106A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of idasanutlin
TW202043225A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
JP2022534610A (ja) * 2019-05-31 2022-08-02 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 固体分散体およびその調製方法
EP4034113A4 (en) * 2019-09-23 2023-08-23 Bionomics Limited THERAPEUTIC FORMULATIONS AND THEIR USES
MX2022006662A (es) * 2019-12-02 2022-07-05 Astrazeneca Ab Formulaciones farmaceuticas solidas de 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4 -il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.
US20230062746A1 (en) * 2019-12-20 2023-03-02 Intervet Inc. A pharmaceutical composition of a pyrazole compound dispersed in a polymer matrix
TW202211911A (zh) * 2020-06-05 2022-04-01 美商應用材料股份有限公司 經塗佈的藥物組成物及製備彼之方法
CN112022812B (zh) * 2020-11-03 2021-01-29 上海亚盛医药科技有限公司 一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用
EP4119128A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-18 Dr. Falk Pharma Gmbh Pharmaceutical composition for the oral administration of poorly soluble drugs comprising an amorphous solid dispersion
WO2024025609A1 (en) * 2022-07-26 2024-02-01 Wellstat Therapeutics Corporation Uridine triacetate amorphous formulation and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
JP3391801B2 (ja) 1996-05-20 2003-03-31 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 向上した生物学的利用性を有する抗菌性組成物
SE507313C2 (sv) 1997-02-25 1998-05-11 Neste Oy Förfarande för framställning av ftalsyraanhydrid
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6436430B1 (en) 1998-12-11 2002-08-20 Pharmasolutions, Inc. Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water
DE60039377D1 (de) 1999-02-09 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Zusammensetzungen basischer Arzneistoffe mit verbesserter Bioverfügbarkeit
US6057289A (en) 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
AU2001271055B2 (en) 2000-07-17 2005-07-07 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability
SK6572003A3 (en) 2000-10-31 2003-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors
AU2003257791A1 (en) 2002-08-15 2004-03-29 Tong Liu Soild nano pharmaceutical formulation and preparation method thereof
US7438261B2 (en) 2004-09-09 2008-10-21 David R. Porter Stratospheric balloon utilizing electrostatic inflation of walls
GEP20125378B (en) 2006-03-20 2012-01-10 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
NZ594398A (en) * 2009-04-03 2014-03-28 Plexxikon Inc Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
CN102871950B (zh) * 2011-07-15 2016-04-20 上海睿智化学研究有限公司 一种熊果酸固体分散体及其制备方法
US20130245089A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Method for administration
US20140128431A1 (en) * 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015008911A (es) 2015-10-22
JP6192244B2 (ja) 2017-09-06
CN112370427A (zh) 2021-02-19
US10034854B2 (en) 2018-07-31
EA028009B1 (ru) 2017-09-29
CA2892025C (en) 2022-02-15
IL239657A0 (en) 2015-08-31
WO2014114575A1 (en) 2014-07-31
IL239657B (en) 2019-05-30
US9427427B2 (en) 2016-08-30
AU2014210103A1 (en) 2015-06-11
JP2016505029A (ja) 2016-02-18
PE20151335A1 (es) 2015-09-18
US20170000764A1 (en) 2017-01-05
CL2015001649A1 (es) 2015-10-23
SG11201504499VA (en) 2015-08-28
AU2014210103B2 (en) 2018-09-06
UA116004C2 (uk) 2018-01-25
BR112015015758A2 (pt) 2018-06-19
ZA201504187B (en) 2018-11-28
PH12015501620B1 (en) 2015-09-28
NZ708272A (en) 2020-07-31
BR112015015758B8 (pt) 2021-10-13
EA201591276A1 (ru) 2016-01-29
HK1211217A1 (en) 2016-05-20
BR112015015758B1 (pt) 2022-01-04
KR101737250B1 (ko) 2017-05-17
MY192032A (en) 2022-07-24
CA2892025A1 (en) 2014-07-31
PH12015501620A1 (en) 2015-09-28
US20140206742A1 (en) 2014-07-24
MA38289A1 (fr) 2017-01-31
CR20150287A (es) 2015-09-01
EP2948141A1 (en) 2015-12-02
AR094548A1 (es) 2015-08-12
CN104936589A (zh) 2015-09-23
CN112353762A (zh) 2021-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101737250B1 (ko) 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
TWI428333B (zh) 醫藥組合物
JP7258924B2 (ja) ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤を含む剤形組成物
JP6878398B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤固形医薬剤型及びその使用
WO2015152433A1 (en) Amorphous solid dispersion comprising paclitaxel, tablet comprising the same, and method for preparing the same
IL260085A (en) Preparations containing a derivative of phenylaminopyrimidine
JP2020529464A (ja) ３−フルオロ−４−［７−メトキシ−３−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−ベンゾニトリル含む医薬製剤
JP2023539729A (ja) Ｍａｌｔ１阻害剤の非晶質形態及びその製剤
KR102205192B1 (ko) 비정질 실로스타졸을 함유하는 고체 분산체
WO2019030691A1 (en) EXTRUDED COMPOSITIONS OF ENZALUTAMIDE
WO2024033703A1 (en) Amorphous solid dispersions comprising naporafenib
TW202408463A (zh) 醫藥組合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant