CN111635358A - 一种羟氯喹的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及羟氯喹的制备方法，该方法系将喹啉中间体7‑氯‑4‑羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链在低共熔溶剂中进行缩合反应，即得目的产物；所述喹啉中间体7‑氯‑4‑羟基喹啉磺酸酯的制备方法：（1）以4‑氯‑2‑硝基苯甲酸为原料，经氯化反应，制得酰氯，再与麦氏酸缩合，水解得到4‑氯‑2‑硝基苯乙酮；（2）4‑氯‑2‑硝基苯乙酮通过与N，N‑二甲基甲酰胺甲缩醛的缩合反应、硝基还原环化、羟基保护反应，即得喹啉中间体7‑氯‑4‑羟基喹啉磺酸酯。本发明原料易得，反应条件温和，不易发生副反应，避免了高温生产条件，降低了风险，中间体稳定性好，得到的羟氯喹产率高、纯度好，有利于规模化生产。

Description

一种羟氯喹的制备方法
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及羟氯喹的制备方法。
背景技术
羟氯喹是一种4-氨基喹啉类衍生物，在临床应用中的是它的硫酸盐，即硫酸羟氯喹。
硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate)化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-4，化学结构式如下：
Figure BDA0002559555910000011
硫酸羟氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，后在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5 月29日批准硫硫酸羟氯喹片用于***、类风湿性关节炎。与其它同类药物相比，其在安全性方面占据优势，不仅能够改善患者关节炎症状，还能抗氧化以及抗血脂，避免血小板大量聚集，通过降低患者血糖水平，在加快其胰岛素分泌速率的基础上，提升胰岛素整体敏感性，在治疗皮肌炎、扁平苔癣、艾滋病等中也有积极的作用。
近年来的研究表明，羟氯喹对多种恶性肿瘤具有较好的抑制作用，可抑制人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的生长，调节肿瘤细胞MCF-7的蛋白乙酰化过程；还能抑制慢性淋巴细胞白血病细胞的活性，通过激活半胱氨酸天冬氨酸酶3(Caspase-3)和调节BCL-2蛋白与Bax蛋白的比例诱导癌细胞凋亡；还能使溶酶体和线粒体通透性增加，以此诱导细胞凋亡。作为一种自体吞噬抑制剂，羟氯喹通过抑制肿瘤细胞的自体吞噬作用，破坏肿瘤细胞的新陈代谢作用，抑制肿瘤细胞的生长。
最近的临床研究结果表明，硫酸羟氯喹拥有体外抑制新冠病毒活性，在新冠肺炎的治疗中，成为抗病毒药物的有效药物之一，不仅能抑制新冠病毒侵入人体细胞，还能作为免疫抑制剂缓解病毒在病人体内引发的免疫风暴，减少对病人的伤害。
有关硫酸羟氯喹制备的早期制备方法中，美国专利(US2546658)公开的反应过程如下：
Figure BDA0002559555910000021
该工艺过程用苯酚做溶剂，以2,4-二氯喹啉为原料，通过与氨基侧链的缩合反应制得。该反应时间长(18h)，收率低(18.6％)，苯酚对人员和环境伤害较大。且产品杂质多、含量高而导致产品质量较低，无法保证临床应用。
作为对上述专利内容的改进，加拿大专利(CA2561987)公开了一种制备硫酸羟氯喹的方法：
Figure BDA0002559555910000022
在异丙醇中，120℃～130℃下通过2,4-二氯喹啉与氨基侧链的缩合反应制得，收率80％。在该方法中对产品的纯化过程非常繁杂，后处理中为了去除掉杂质进行了复杂的后处理过程，而且产生大量的废水，最终将单杂质控制在0.1％以下。操作繁琐，成本高，时间长，不利于工业化生产。
在专利WO2005062723A2中公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：
Figure BDA0002559555910000031
该方法中使用KI为催化剂，降低了反应温度，但反应时间过长(50h)，能耗大，不仅增加生产成本，还增加杂质产生，不利于工业化生产；后处理过程中，产物先制成磷酸盐，再用氢氧化铵碱化使产品游离出来，操作繁琐，并产生大量含磷废水，增加了“废水”处理压力；特别是最终产品通过柱层析制得，操作繁，成本高，不适合工业化大生产。
在专利US5314894中也公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：
Figure BDA0002559555910000032
该方法中使用高沸点的N-乙基二异丙胺既作反应的催化剂，又作反应溶剂，但溶剂回收困难，容易导致溶剂残留影响产品的纯化，并且缩合反应时间长(48 h)，收率也较低(45.9％)。最终产品通过柱层析进行纯化，操作繁琐，成本高，不适合工业化大生产。
近年来，国内有关羟氯喹的专利报导中(CN102050781B，CN103724261B，CN104230803B，CN109456266A)以4，7-二氯喹啉为起始原料，在碱作用下(如乙醇钠、N,N-二异丙基乙胺，氧化铝负载的氟盐或季铵盐)通过与羟氯喹侧链的缩合得到羟氯喹，有效提高了产品纯度(99.5％以上)，并控制了杂质(单杂≤0.1％)，但反应温度仍然比较高(120～130℃)，反应时间也较长(12～24小时)，致使生产成本较高。
另外，在最近报导的专利文献(CN107266323A)中，公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：
Figure BDA0002559555910000041
该方法以4-氨基-7-氯喹啉为原料，通过对甲基苯磺酰氯的磺化反应，得到活性中间体-磺酰胺，然后在四丁基溴化铵作用下与氯代侧链进行缩合反应，继而在硫酸作用下水解、酸化，得到硫酸羟氯喹。该工艺过程对羟氯喹的合成侧链进行了改进，并使得最后的缩合反应在较低温度下(60～65℃)得以进行，但4-氨基-7-氯喹啉原料价格贵，来源困难，致使羟氯喹的最终制备成本较高。
上述各个路线都存在反应时间长、试剂毒性大、操作繁琐、污染环境、生产成本高、产品质量差等缺点，难以达到安全环保的绿色生产要求，缺乏市场竞争力，不适合工业化生产。尤其是随着产能的增加，环保成本急剧上升。因此，对制备羟氯喹啉的生产方法进行进一步的改进，以期获得简便、高选择性、高纯度、低成本的制备方法，是非常必要的。
另一方面，作为羟氯喹合成过程中涉及的喹啉中间体4,7-二氯喹啉，在专利文献(CN103626699A)中以4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，经过水解、脱羧、氯代，三步反应得到4,7-二氯喹啉。该工艺过程涉及高温(230～250℃) 及高毒性的三氯氧磷的使用，致使生产成本高，安全风险大。
Figure BDA0002559555910000051
作为对上述制备4,7-二氯喹啉方法的改进，在最近报导的专利文献(CN110627716A)中，公开了一种以4-羟基-7-氯喹啉作为原料，三光气为氯代试剂的4,7-二氯喹啉的制备方法。但反应过程中难免导致氯化氢和光气的释放，因此对设备的腐蚀和环境的污染风险仍然很高。
Figure BDA0002559555910000052
值得注意的是，作为已有制备4,7-二氯喹啉的现有方法，都涉及4-羟基-7- 氯喹啉，并以此为最初的原料。在专利文献CN1847226A中公开了一种该原料的合成方法，该方法以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和间氯苯胺为起始原料，经过缩合、环化得以完成，如下所示：
Figure BDA0002559555910000053
该方法在此制备过程中，环化阶段由于反应选择性的差异，不可避免产生以下位置异构体(曾令国，李勤耕，徐启贵，田睿，中南药学，2006，4(1)， 28-29)，反应过程如下：
Figure BDA0002559555910000061
在以上反应原理中，可以看到：制备羟氯喹氯所需的4,7-二氯喹啉代合成过程中，不可避免地含有异构体4,5-二氯喹啉的产生路径。该杂质的存在，无疑对羟氯喹的产生过程造成很大压力，也将影响产品的最终质量。尽管通过一些纯化手段可以对该产物实施进一步的纯化(CN109928925A，CN103626699A)，但也很难确保制备羟氯喹氯所需的中间体4,7-二氯喹啉的高质量。
在化学化工生产过程中大量使用的有机溶剂不仅造成环境污染，而且造价昂贵，回收困难，不利于工业应用，因此，发展无毒、价廉的绿色溶剂对于化学工业是一个非常重要的课题。
低共熔溶剂(Deep Eutectic Solvent,DES)是近年发展起来的一种新型溶剂，与传统有机溶剂相比，具有不易挥发、不易燃、易储存、无毒,具有良好的化学稳定性、可设计性和可循环使用，并且合成工艺简单，绿色环保。因此，低共熔溶剂被认为是替代有机溶剂的“绿色溶剂”(Green Chem.,2012,14:285-289； Chem.Soc.Rev.,2012,41:7108-7146；化学进展，2014,26:784-795；有机化学， 2016,36:480-489；现代化工,2018,39:53-57)。
目前，低共熔溶剂已引起了世界各国研究者的高度重视，并在分离过程、化学反应、功能材料和电化学等领域显示出良好的应用前景。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种操作过程简便，原料易得，成本低，有利于规模化生产的高纯度羟氯喹的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
一种羟氯喹的制备方法，系将喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链在低共熔溶剂中进行缩合反应，即得目的产物。
作为一种优选方案，本发明所述低共熔溶剂为氯化胆碱与尿素的组合物，其混合摩尔比为1:2。
进一步地，本发明所述喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链的摩尔比是1:1～2。
进一步地，本发明所述缩合反应的反应温度为20～120℃。
本发明所述喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯的制备方法如下：
(1)以4-氯-2-硝基苯甲酸为原料，经氯化反应，制得酰氯，再与麦氏酸缩合，水解得到4-氯-2-硝基苯乙酮；
(2)步骤(1)所得4-氯-2-硝基苯乙酮通过与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛的缩合反应、硝基还原环化、羟基保护反应，即得喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯。
进一步地，本发明所述步骤(1)中，氯化反应所采用的酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯。
进一步地，本发明所述步骤(1)中，所制得的酰氯在三乙胺的作用下，通过与麦氏酸缩合，在醋酸的水溶液中回流，水解得到4-氯-2-硝基苯乙酮。
进一步地，本发明所述步骤(2)中，通过4-氯-2-硝基苯乙酮在N,N-二甲基甲酰胺中与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛在100℃下进行缩合反应，然后加入醋酸，用锌粉还原得到7-氯-4-羟基喹啉；所述7-氯-4-羟基喹啉在三乙胺作用下，通过与对甲苯磺酰氯的缩合反应制得喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯。
进一步地，本发明所述步骤(2)中，通过4-氯-2-硝基苯乙酮在N,N-二甲基甲酰胺中与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛在100℃下进行缩合反应，然后加入醋酸，用锌粉或铁粉还原得到7-氯-4-羟基喹啉；所述7-氯-4-羟基喹啉在三乙胺作用下，通过与三氟甲基磺酰氯的缩合反应制得喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯。
本发明羟氯喹的制备方法，具体涉及在低共熔溶剂中，喹啉中间体7-氯-4- 羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链进行缩合制备羟氯喹。
Figure BDA0002559555910000081
其中，该缩合反应所涉及的低共熔溶剂为氯化胆碱与尿素的组合物，其混合摩尔比为1:2。
喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链的摩尔比是1:1～2，优选1.05～1.5；反应温度为20～120℃，优选60～100℃。
喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯的制备按照如下工艺过程得以实现：首先以4-氯-2-硝基苯甲酸为原料，经氯化，与麦氏酸缩合、水解得到4-氯-2-硝基苯乙酮；然后通过与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛的缩合反应、硝基还原环化、羟基保护反应，得到该中间体。
Figure BDA0002559555910000091
其中，4-氯-2-硝基苯甲酸的氯化反应步骤中，所述酰氯化试剂为二氯亚砜，草酰氯中的一种。
该酰氯在三乙胺的作用下，通过与麦氏酸缩合，接下来在醋酸的水溶液中回流，水解得到4-氯-2-硝基苯乙酮。
然后4-氯-2-硝基苯乙酮在N,N-二甲基甲酰胺中与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛在100℃下反应，接下来加入醋酸，用锌粉或铁粉还原得到7-氯-4-羟基喹啉。
最后，在三乙胺作用下，通过7-氯-4-羟基喹啉与对甲苯磺酰氯的缩合反应制得喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯。
本发明涉及的制备方法与其他方法相比，原料便宜、易得，反应条件温和，不易发生副反应，避免了高温生产条件，降低了风险，中间体稳定性好，并且制备得到的羟氯喹产率高、纯度好，更有利于规模化生产。
本发明与已有技术相比具有如下优点：
1)本发明提供的羟氯喹制备方法，可以满足医药生产领域高纯度的质量要求。
2)本发明提供的一种羟氯喹中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯及其制备方法，可以有效防止异构体的生成，从而满足高纯度羟氯喹的生产要求。
具体实施方式
本发明将通过以下具体实施例加以说明，但并不受此实施例的限制。
实施例1
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(200g)中，加入7- 氯-4-羟基喹啉对甲基苯磺酸酯(333.0g，1.0mol)和羟氯喹侧链(182.7g， 1.05mol)，在80℃下恒温反应9小时，TLC检测反应结束。
降温至25℃，加入乙酸乙酯(300mL)，充分搅拌下加入冷水(500mL)，静止2小时，分出乙酸乙酯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。异丙醇重结晶，得到类白色结晶(289g)，收率为86％。熔点为：91-92℃。
液相色谱分析羟氯喹的含量为99.54％.
硫酸羟氯喹的制备
在冰水冷却下，将浓硫酸(20g)缓慢加入异丙醇(80g)溶液中，并缓慢滴入羟基氯喹啉(70g,0.2mol)和异丙醇(100g)的溶液中，控制硫酸的加入速度，使温度控制在0～10℃，滴加完毕，搅拌2h，过滤析出的固体，干燥，得到硫酸羟基氯喹啉83.3g(收率96％)，熔点为239℃～241℃。
HPLC纯度99.73％，最大单个杂质为0.08％.
实施例2
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(50g)中，加入7- 氯-4-羟基喹啉对甲基苯磺酸酯(33.3g，0.1mol)和羟氯喹侧链(17.4g， 0.1mol)，在85℃下恒温反应8小时，TLC检测反应结束。
降温至25℃，加入乙酸乙酯(50mL)，充分搅拌下加入冷水(100mL)，静止2小时，分出乙酸乙酯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。异丙醇重结晶，得到类白色结晶(30g)，收率为91％.熔点为：91-92℃。
液相色谱分析羟氯喹的含量为99.62％.
硫酸羟氯喹的制备
按照实施例1所述制备过程，得到硫酸羟基氯喹啉，熔点为239℃～241℃。
HPLC纯度99.79％，最大单个杂质为0.06％.
实施例3
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(50g)中，加入7- 氯-4-羟基喹三氟甲基磺酸酯(32.7g，0.1mol)和羟氯喹侧链(20.9g，0.12 mol)，在70℃下恒温反应5小时，TLC检测反应结束。
降温至25℃，加入乙酸乙酯(50mL)，充分搅拌下加入冷水(100mL)，静止2小时，分出乙酸乙酯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。异丙醇重结晶，得到类白色结晶(32.3g)，收率为96％.熔点为：91-92℃。
液相色谱分析羟氯喹的含量为99.69％.
硫酸羟氯喹的制备
按照实施例1所述制备过程，得到硫酸羟基氯喹啉，熔点为239℃～241℃。
HPLC纯度99.87％，最大单个杂质为0.04％.
实施例4
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(50g)中，加入7- 氯-4-羟基喹啉对甲基苯磺酸酯(33.3g，0.1mol)和羟氯喹侧链(20.9g， 0.12mol)，在75℃下恒温反应8小时，TLC检测反应结束。
降温至25℃，加入乙酸乙酯(50mL)，充分搅拌下加入冷水(100mL)，静止2小时，分出乙酸乙酯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。异丙醇重结晶，得到类白色结晶(31g)，收率为93％.熔点为：91-92℃。
液相色谱分析羟氯喹的含量为99.65％.
硫酸羟氯喹的制备
按照实施例1所述制备过程，得到硫酸羟基氯喹啉，熔点为239℃～241℃。
HPLC纯度99.81％，最大单个杂质为0.05％.
实施例5
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(50g)中，加入7- 氯-4-羟基喹啉对甲基苯磺酸酯(33.3g，0.1mol)和羟氯喹侧链(17.4g，0.11 mol)，在90℃下恒温反应8小时，TLC检测反应结束。
降温至25℃，加入乙酸乙酯(50mL)，充分搅拌下加入冷水(100mL)，静止2小时，分出乙酸乙酯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。异丙醇重结晶，得到类白色结晶(30g)，收率为90％。熔点为：91-92℃。
液相色谱分析羟氯喹的含量为99.62％.
硫酸羟氯喹的制备
按照实施例1所述制备过程，得到硫酸羟基氯喹啉，熔点为239℃～241℃。
HPLC纯度99.78％，最大单个杂质为0.07％.
实施例6
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(50g)中，加入7- 氯-4-羟基喹三氟甲基磺酸酯(32.7g，0.1mol)和羟氯喹侧链(17.4g，0.1 mol)，在60℃下恒温反应10小时，TLC检测反应结束。
降温至25℃，加入乙酸乙酯(50mL)，充分搅拌下加入冷水(100mL)，静止2小时，分出乙酸乙酯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。异丙醇重结晶，得到类白色结晶(32.5g)，收率为97％.熔点为：91-92℃。
液相色谱分析羟氯喹的含量为99.73％.
硫酸羟氯喹的制备
按照实施例1所述制备过程，得到硫酸羟基氯喹啉，熔点为239℃～241℃。
HPLC纯度99.89％，最大单个杂质为0.04％..
实施例7
向氯化胆碱与尿素(摩尔比1:2)组成的低共熔溶剂(50g)中，加入7- 氯-4-羟基喹啉对甲基苯磺酸酯(33.3g，0.1mol)和羟氯喹侧链(17.4g， 0.1mol)，在95℃下恒温反应10小时，TLC检测反应结束。
降温至25℃，加入乙酸乙酯(50mL)，充分搅拌下加入冷水(100mL)，静止2小时，分出乙酸乙酯溶液，水洗，浓缩得到粗产物。异丙醇重结晶，得到类白色结晶(32g)，收率为95％。熔点为：91-92℃。
液相色谱分析羟氯喹的含量为99.71％.
硫酸羟氯喹的制备
按照实施例1所述制备过程，得到硫酸羟基氯喹啉，熔点为239℃～241℃。
HPLC纯度99.82％，最大单个杂质为0.06％.
实施例8
中间体7-氯-4-羟基喹啉对甲苯磺酸酯的制备，可按照如下过程实施。
首先，制备4-氯-2-硝基苯乙酮，反应原理如下：
Figure BDA0002559555910000131
1)室温下，将氯化亚砜(17.8g，0.15mol))，滴入到4-氯-2-硝基苯甲酸20.0g(0.1mol)的甲苯(100mL)中，滴加滴毕，升温至60℃反应6h，冷却至室温，减压蒸馏出甲苯，得淡黄色油状物，直接用于下步反应；
2)室温下，将三乙胺(20mL)滴加入上步得到的产物和麦氏酸(14.4g， 0.1mol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中，升温至80℃，反应约2h，TLC检测反应结束，冷却，盐酸调pH＝5-6，分出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，直接用于下一步反应；
3)将上述步骤(2)中得到的产物，加入到含有硫酸(2mL)的乙酸(40mL) 和水(100mL)溶液中，回流约3h，TLC检测反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体17.1g，收率86％.
经结构分析，产物为4-氯-2-硝基苯乙酮：
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J 1＝8.0 Hz,J 2＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),2.55(s,3H)；
MS(EI):m/z＝199[M]+.
第二步，制备喹啉7-氯-4-羟基喹啉对甲基苯磺酸磺酸酯，反应原理如下：
Figure BDA0002559555910000141
4)将上述步骤中得到的4-氯-2-硝基苯乙酮(20.0g，0.1mol)，和N，N- 二甲基甲酰胺甲缩醛(36g，0.3mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。加热到 80℃，反应6小时，TLC检测反应结束。冷却到室温后，反应液倒入搅拌的冰水(200g)，1小时后将析出的固体过滤、水洗、干燥得到缩合产物(23g)，直接用于下一步反应；
5)将铁粉(11.2g，0.2mol)分批加入到上述步骤(4)中得到的缩合物(23 g，0.09mol)的醋酸(60mL)中，混合物搅拌下加热到90℃反应4小时，TLC检测反应结束。冷却到室温后，将反应液倒入冰水(200g)，1小时后将析出的固体过滤、水洗、干燥得到环化产物(14g)，直接用于下一步反应；
经结构分析，产物为7-氯-4-羟基喹啉：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz, 1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.69(s,d,J＝7.8Hz,1H, 1H),11.24(s,1H).
MS(EI):m/z＝180[M+H]+.
6)在0～10℃，向7-氯4-羟基喹啉(17.9g，0.1mol)和三乙胺(50g) 的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加对甲苯磺酰氯(22.8g，0.12mol)与二氯甲烷(100mL)溶液。滴加完毕后，将混合物加热到50℃反应4小时，TLC检测反应结束。降至室温，将反应液转入冰水(100g)中，搅拌1小时，分液，用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，浓缩、析晶、过滤、烘干，得到31g中间体,收率为94％.
经结构分析，产物为7-氯-4-羟基喹啉对甲苯磺酸酯：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.37(s,3H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.96 (d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H), 8.06(d,J＝8.0Hz,2H),8.12(s,1H),8.69(s,d,J＝7.8Hz,1H). MS(EI):m/z＝334[M+H]+.
实施例9
中间体7-氯-4-羟基喹三氟甲基磺酸酯的制备，可按照如下过程实施。
Figure BDA0002559555910000151
在0～5℃下，向7-氯4-羟基喹啉(17.9g，0.1mol)和三乙胺(50g)的二氯甲烷(120mL)溶液中，滴加三氟甲基磺酰氯(16.8g，0.1mol)与N,N- 二甲基甲酰胺(25mL)溶液。滴加完毕后，在室温下反应10小时，TLC检测反应结束。将反应液转入冰水(200g)中，搅拌1小时，分液，用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层，浓缩，得到30g中间体，收率为92％.
经结构分析，产物为7-氯-4-羟基喹啉三氟甲基磺酸酯：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.2 Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.89(s,d,J＝7.8Hz, 1H).
MS(EI):m/z＝328[M+H]+。
可以理解地是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种羟氯喹的制备方法，其特征在于，将喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链在低共熔溶剂中进行缩合反应，即得目的产物。
2.根据权利要求1所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述低共熔溶剂为氯化胆碱与尿素的组合物，其混合摩尔比为1:2。
3.根据权利要求2所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链的摩尔比是1:1～2。
4.根据权利要求3所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的反应温度为20～120℃。
5.根据权利要求4所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯的制备方法如下：
（1）以4-氯-2-硝基苯甲酸为原料，经氯化反应，制得酰氯，再与麦氏酸缩合，水解得到4-氯-2-硝基苯乙酮；
（2）步骤（1）所得4-氯-2-硝基苯乙酮通过与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛的缩合反应、硝基还原环化、羟基保护反应，即得喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯。
6.根据权利要求5所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，氯化反应所采用的酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯。
7.根据权利要求6所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所制得的酰氯在三乙胺的作用下，通过与麦氏酸缩合，在醋酸的水溶液中回流，水解得到4-氯-2-硝基苯乙酮。
8.根据权利要求6所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，通过4-氯-2-硝基苯乙酮在N,N-二甲基甲酰胺中与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛在100℃下进行缩合反应，然后加入醋酸，用锌粉还原得到7-氯-4-羟基喹啉；所述7-氯-4-羟基喹啉在三乙胺作用下，通过与对甲苯磺酰氯的缩合反应制得喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯。
9.根据权利要求6所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，通过4-氯-2-硝基苯乙酮在N,N-二甲基甲酰胺中与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛在100℃下进行缩合反应，然后加入醋酸，用锌粉或铁粉还原得到7-氯-4-羟基喹啉；所述7-氯-4-羟基喹啉在三乙胺作用下，通过与三氟甲基磺酰氯的缩合反应制得喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯。
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