CN110734364B - 一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法 - Google Patents

一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：1)α‑卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合，制得烯基卤化合物；2)将步骤1)制得的烯基卤化合物进行水解，即得1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮。本发明的1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮的合成方法，α‑卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合，得到烯基卤化合物，所得的烯基卤化合物进行水解，即得1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮，整个工艺过程简单流畅，反应条件温和，适合工业化放大生产；采用α‑卤素取代对氯苄基膦酸酯和环丙基甲基酮为反应底物，原子经济性高，绿色环保，原料成本低。

Description

一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法。
背景技术
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮是杀菌剂环丙唑醇的重要中间体，在现有的该中间体合成工艺中，工艺过程复杂，反应步骤多，原料或中间体不易得，原料成本高，工业化放大生产难度高等诸多问题。如专利CN201210479107报道的关键步骤需要硅胶柱层析或减压蒸馏提纯，工业化放大操作难度较大；专利CN201710478581和CN201710049273报道的采用苄基或二氢吡喃作为保护基保护羟基进行缩合反应，原料成本高，原子经济性较差；又如专利CN201410822089报道的合成路线太长，还要使用镁粉还原，工艺安全性不高；专利CN201810555411和CN201810556624报道的原料不易得，生产成本高，需要使用镁做格氏试剂，安全性也不高。
因此，寻求一种工艺简单流畅、成本低，合适工业化放大生产的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮合成工艺，是本领域技术人员急需解决的问题。
发明内容
本发明为解决现有1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮合成工艺中过程复杂、反应步骤多，原料或中间体不易得、原料成本高和工业化放大生产难度高的问题，提出一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明是提供了一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)将式(Ⅱ)结构的α-卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合，制得式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物；
(2)将步骤(1)制得的烯基卤化合物进行水解，制得式(Ⅰ)结构的化合物1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮；
Figure BDA0002303284250000021
X＝Cl，Br，I
其中，R1为甲基或乙基；X为卤素取代基-Cl、-Br或-I。
进一步地，所述卤素取代基为-Cl或-Br。
进一步地，步骤(1)中，所述碱性条件的碱为氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或二异丙基氨基锂中的一种或几种。
进一步优选地，所述碱为氨基钠或甲醇钠。
进一步地，步骤(1)中，所述缩合反应的溶剂为极性溶剂甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种；或所述溶剂为一种或几种所述极性溶剂与非极性溶剂苯、甲苯或二甲苯的混合溶剂。
进一步地，步骤(1)中，所述缩合反应的反应温度为0-50℃，所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-1.3):(1.0-3.0)。
进一步优选地，所述缩合反应的反应温度为0-30℃，所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为1.0:1.0:2.0。
进一步地，步骤(2)中，所述水解反应在碱性条件下进行，所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾或丁基锂，所述水解反应的反应溶剂为水或水与甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯的混合物。
进一步优选地，所述水解反应中所使用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，步骤(2)中，所述水解反应的反应温度为0-60℃，所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-2.0)。
进一步优选地，步骤(2)中，所述水解反应的反应温度为20-40℃，所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为1.0:(1.0-1.1)。
进一步地，所述水解反应结束后，反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-7.0，所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
进一步优选地，所述水解反应结束后，反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-3.0。
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法，α-卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合，得到烯基卤化合物，所得的烯基卤化合物进行水解，即得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮，整个工艺过程简单流畅，反应条件温和，适合工业化放大生产；采用α-卤素取代对氯苄基膦酸酯和环丙基甲基酮为反应底物，原子经济性高，绿色环保，原料成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)α-氯代对氯苄基膦酸酯(29.6g，100.0mmol)溶于90ml甲醇与70ml甲苯的混合溶剂中，氮气保护下降温至0℃，加入甲醇钠(10.8g，200.0mmol)，维持0℃搅拌30-60min，缓慢加入环丙甲基酮(8.4g，100.0mmol)，0℃下反应4h，反应完成后蒸除溶剂，加入甲苯200ml，加水150ml水洗，分出有机相，有机相蒸除溶剂得烯基氯化物化合物(Ⅲ)21.9g，纯度97％，净收率94％。
(2)将上述烯基氯化物化合物(Ⅲ)(21.9g，纯度97％，94mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中，加入氢氧化钾(5.8g，103.4mmol)，35-40℃下反应4h，加入盐酸调节体系pH为2-3，用甲苯150ml萃取两次，合并有机相，蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮20.1g，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),2.79-2.68(m,1H),1.26(d,J＝8.0Hz,3H),1.10-0.99(m,1H),0.50-0.45(m,1H),0.24-0.10(m,2H).，纯度96％，净收率98％。
实施例2
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)α-氯代对氯苄基膦酸酯(29.6g，100.0mmol)溶于100ml四氢呋喃中，氮气保护下降温至0℃，加入氨基钠(7.8g，200.0mmol)，维持0℃搅拌30-60min，缓慢加入环丙甲基酮(8.4g，100.0mmol)，0℃下反应4h，反应完成后加入甲苯200ml，加水饱和氯化钾水溶液150ml水洗，分出有机相，有机相蒸除溶剂得烯基氯化物化合物(Ⅲ)22.3g，纯度98％，净收率96.7％。
(2)将上述烯基氯化物化合物(Ⅲ)(22.3g，纯度98％，96.7mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中，加入氢氧化钠(4.2g，106mmol)，35-40℃下反应4h，加入盐酸调节体系pH为2-3，用甲苯150ml萃取两次，合并有机相，蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮20.4g，纯度97％，净收率98％。
实施例3
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)α-溴代对氯苄基膦酸酯(40g，100.0mmol)溶于120ml四氢呋喃中，氮气保护下降温至0℃，加入氨基钠(7.8g，200.0mmol)，维持0℃搅拌30-60min，缓慢加入环丙甲基酮(8.4g，100.0mmol)，0℃反应4h，反应完成后加入甲苯200ml，加水饱和氯化钾水溶液150ml水洗，分出有机相，有机相蒸除溶剂得烯基溴化物化合物(Ⅲ)26.6g，纯度98％，净收率96.7％。
(2)将上述烯基溴化物化合物(Ⅲ)(22.3g，纯度98％，96.7mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中，加入氢氧化钠(4.2g，106mmol)，20-30℃下反应2h，加入盐酸调节体系pH为2-3，用甲苯150ml萃取两次，合并有机相，蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮20.4g，纯度97％，净收率98％。
实施例4
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)α-溴代对氯苄基膦酸酯(40g，100.0mmol)溶于100ml甲醇中，氮气保护下降温至0℃，加入甲醇钠(10.8g，200.0mmol)，维持0℃搅拌30-60min，缓慢加入环丙甲基酮(8.4g，100.0mmol)，0℃反应4h，反应完成后蒸除溶剂，加入甲苯200ml，加水150ml水洗，分出有机相，有机相蒸除溶剂得烯基溴化物化合物(Ⅲ)25.9g，纯度97％，净收率93％。
(2)将上述烯基溴化物化合物(Ⅲ)(25.9g，纯度97％，93mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中，加入氢氧化钾(5.7g，102mmol)，40℃反应4h，加入盐酸调节体系pH为2-3，用甲苯150ml萃取两次，合并有机相，蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮19.7g，纯度96％，净收率98％。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (13)

1.一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将式(Ⅱ)结构的α-卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合反应，制得式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物；所述缩合反应的反应温度为0-30℃；
(2)将步骤(1)制得的烯基卤化合物进行水解反应，制得式(Ⅰ)结构的化合物1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮；
Figure FDA0003651516520000011
其中，R1为甲基或乙基；X为卤素取代基-Cl、-Br或-I。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述卤素取代基为-Cl或-Br。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱性条件的碱为氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或二异丙基氨基锂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述碱为氨基钠或甲醇钠。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合反应的溶剂为极性溶剂甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种；或所述溶剂为一种或几种所述极性溶剂与非极性溶剂苯、甲苯或二甲苯的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-1.3):(1.0-3.0)。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为1.0:1.0:2.0。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水解反应在碱性条件下进行，所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾或丁基锂，所述水解反应的反应溶剂为水或水与甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯的混合物。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述水解反应中所使用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水解反应的反应温度为0-60℃，所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-2.0)。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水解反应的反应温度为20-40℃，所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为1.0:(1.0-1.1)。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述水解反应结束后，反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-7.0，所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述水解反应结束后，反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-3.0。
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