WO2017110237A1 - フェニルイミダゾール化合物 - Google Patents

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効志 岩田
直応 渋谷
智史 木戸
森　大輔
秀典 芳岡
光 中田
亜希子 石丸
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株式会社大塚製薬工場
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Definitions

  • the present invention relates to a novel phenylimidazole compound.
  • the modern society is said to be a satiety society, and the number of people diagnosed with hyperlipidemia or obesity is increasing rapidly. Conditions such as hyperlipidemia or obesity cause diabetes, cause arteriosclerosis, or a myocardial infarction or cerebral infarction resulting therefrom.
  • LPL activation is said to be effective for the prevention and treatment of hyperlipidemia, obesity and the like.
  • Compounds having a phenylimidazole skeleton have been reported as compounds having an LPL activation action (for example, Patent Documents 1 and 2).
  • the main object of the present invention is to provide a compound (chemotherapeutic agent) effective in the prevention and treatment of hyperlipidemia or obesity.
  • the present inventors For the purpose of providing a compound (chemotherapeutic agent) effective for the prevention and treatment of hyperlipidemia, obesity and the like, the present inventors have an LPL activation action, particularly a skeletal muscle-specific LPL activation action.
  • LPL activation action particularly a skeletal muscle-specific LPL activation action.
  • intensive studies have been made.
  • R 1 is (1-1) a hydrogen atom, (1-2) pyrazolyl group, (1-3) pyrimidinyl group, (1-4) One or two substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkylsulfonyl group, and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group Having a pyridyl group, (1-5) an oxazolyl group having a C1-C6 alkyl group, (1-6) a pyrazinyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkyl group, (1-7) a phenyl group having 1 or 2 at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group.
  • R 3 is (3-1) a hydrogen atom, (3-2) C1-C6 alkoxy group, (3-3) C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy group, (3-4) C1-C6 alkyl group, (3-5) a halogen atom, (3-6) benzyloxy group or (3-7) hydroxy group.
  • R 4 is (4-1) As a substituent, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a pyrrolidinyl group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkylthio group, a C1-C6 alkylsulfonyl group, a C1-C6 alkoxy group, and a halogen-substituted C1- A pyridyl group optionally having at least one group selected from the group consisting of C6 alkyl groups, (4-2) a C3 to C10 cycloalkyl group which may have one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom and a C1 to C6 alkyl group as a substituent, or (4-3) lower It is an alkyl group.
  • R 5 is (5-1) a hydrogen atom, (5-2) a C1-C6 alkyl group or (5-3) a C1-C6 alkoxy group.
  • R 6 is (6-1) a hydrogen atom, (6-2) a C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group or (6-3) a C1-C6 alkyl group optionally substituted by a C3-C10 cycloalkyl group.
  • R 6 is substituted only on one of N at the 1-position and N at the 3-position of the imidazole skeleton.
  • R 6 When the bond between N at position 3 and C at position 2 of the imidazole skeleton is a double bond, R 6 is substituted with N at position 1, and the bond between N at position 3 and C at position 2 is single. When it is a bond, R 6 is substituted with N at the 3-position.
  • R 7 is (7-1) a hydrogen atom, (7-2) a halogen atom, (7-3) a C1-C6 alkyl group (7-4) a hydroxymethyl group (7-5) a halogen-substituted C1-C6 alkyl group, or (7-6) a cyano group.
  • R 1 when the R 1 is a hydrogen atom is a single bond, R 1 is a group other than a hydrogen atom is C1 ⁇ C6 alkylene group.
  • the bond between N at position 3 and C at position 2 of the imidazole skeleton is a double bond, the bond between C at position 2 and N at position 1 is a single bond, and N at position 3 and C at position 2
  • the bond between C at position 2 and N at position 1 is a double bond.
  • R 1 is (1-7) or (1-12) and R 4 is (4-3) is excluded.
  • Item 2 The phenylimidazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Item 1, wherein R 4 is a group (4-1).
  • R 4 represents at least one group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a pyrrolidinyl group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • Item 2. The phenylimidazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Item 1, which is a pyridyl group which may have, or a group of (4-2).
  • Item 4. The phenylimidazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 3, wherein R 1 is a group of (1-4).
  • Item 5 The phenylimidazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 4, wherein R 3 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group, and R 5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group. .
  • Item 6 The phenylimidazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 5, wherein R 4 is a pyridyl group having a halogen atom as a substituent.
  • Item 7. The phenyl according to any one of Items 1 to 6, wherein R 1 is a pyridyl group having 1 or 2 of at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • R 1 is a pyridyl group having 1 or 2 of at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group as a substituent.
  • Item 8 The phenylimidazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 7, wherein R 2 and R 5 are both hydrogen atoms and R 3 is a C1-C6 alkoxy group.
  • Item 9 The phenylimidazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 8, wherein R 6 is a hydrogen atom, and R 7 is a halogen atom.
  • Item 10 The phenylimidazole compound according to any one of Items 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the following compounds: 5-[[4- (5-Chloro-2- (6-fluoropyridin-3-yl) -1H-imidazol-4-yl) -3-methoxyphenoxy] methyl] -2- (trifluoromethyl) pyridine 2-[[4- (5-Chloro-2- (6-fluoropyridin-3-yl) -1H-imidazol-4-yl) -3-methoxyphenoxy] methyl] -3-fluoro-5- (tri Fluoromethyl) pyridine 2-[[4- (5-Bromo-2- (6-fluoropyridin-3-yl) -1H-imidazol-4-yl) -3-methoxyphenoxy] methyl] -3-fluoro- 5- (Trifluoromethyl) pyridine 3-Chloro-2-[[4- (5-Chloro-2- (6
  • Item 11 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An LPL activator comprising the compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 13 The pharmaceutical composition according to Item 11, which is used for prevention or treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis, or obesity.
  • Item 14 A method for activating LPL activity, comprising administering the compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject requiring activation of LPL activity.
  • Item 15 A hyperlipidemia comprising administering the compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need of prevention or treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis, or obesity , Methods for preventing or treating arteriosclerosis or obesity.
  • Item 16 Use of the compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the production of an LPL activator.
  • Item 17 Use of the compound according to any one of Items 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis, or obesity.
  • the phenylimidazole compound of the present invention has an activation action of lipoprotein lipase (LPL), and is useful as an LPL activator for the prevention and / or treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis, obesity and the like. . Further, the phenylimidazole compound of the present invention has excellent solubility in water (for example, water at pH 1.2 and pH 6.8). In one embodiment, the phenylimidazole compound of the present invention preferably has a solubility in water of pH 1.2 and / or water of pH 6.8 of 0.3 ⁇ g / ml or more.
  • LPL lipoprotein lipase
  • Pyrazolyl groups include, for example, 1H-pyrazol-3-yl, 1H-pyrazol-4-yl, and 1H-pyrazol-1-yl groups.
  • the pyrimidinyl group includes, for example, a 2-pyrimidinyl group, a 4-pyrimidinyl group, and a 5-pyrimidinyl group.
  • Halogen atoms include, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C1-C6 alkyl groups are, for example, straight or branched chains such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 1-methylethyl, tert-butyl, and 2-methylbutyl groups Containing an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C1-C6 alkylsulfonyl groups include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, 1-methylethylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, and 2- It includes a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methylbutylsulfonyl.
  • the halogen-substituted C1-C6 alkyl group has, for example, a halogen atom selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms as a substituent, and the alkyl moiety is a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms
  • a halogenoalkyl group which is a chain alkyl group is included.
  • Preferred halogen-substituted C1-C6 alkyl groups are perhalogenoalkyl groups, more preferably perfluoroalkyl groups.
  • Specific halogen-substituted C1-C6 alkyl groups include trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, nonafluorobutyl, undecafluoropentyl, and tridecafluorohexyl, 2,2,2-trifluoroethyl, Examples include 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 6,6,6-trifluorohexyl group, and the like.
  • a pyridyl group having one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkylsulfonyl group, and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group as a substituent For example, 3-fluoropyridin-2-yl, 4-fluoropyridin-2-yl, 5-fluoropyridin-2-yl, 6-fluoropyridin-2-yl, 2-fluoropyridin-3-yl, 4-fluoro Pyridin-3-yl, 5-fluoropyridin-3-yl, 6-fluoropyridin-3-yl, 2-fluoropyridin-4-yl, 3-fluoropyridin-4-yl, 3-chloropyridin-2-yl 3-bromopyridin-2-yl, 3-iodopyridin-2-yl, 3,5-di
  • the oxazolyl group having a C1 to C6 alkyl group includes, for example, 2-methyloxazol-4-yl, 2-methyloxazol-5-yl, 4-methyloxazol-2-yl, 4-methyloxazol-5-yl, 5 -Methyloxazol-2-yl, 5-methyloxazol-4-yl, 2-ethyloxazol-4-yl, 2-n-propyloxazol-4-yl, 2-n-butyloxazol-4-yl, 2- Substituted with linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as n-pentyloxazol-4-yl, 2-n-hexyloxazol-4-yl, and 2-tert-butyloxazol-4-yl Containing an oxazolyl group.
  • the oxazolyl group having a C1-C6 alkyl group has one or more C1-C6 alkyl groups, preferably one.
  • Examples of the pyrazinyl group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkyl group include, for example, pyrazin-2-yl, pyrazin-3-yl, 5-fluoropyrazine- 2-yl, 5-chloropyrazin-2-yl, 5-bromopyrazin-2-yl, 5-iodopyrazin-2-yl, 6-chloropyrazin-2-yl, 5-methylpyrazin-2-yl, 5 -Ethylpyrazin-2-yl, 5-n-propylpyrazin-2-yl, 5-n-butylpyrazin-2-yl, 5-n-pentylpyrazin-2-yl, 5-n-hexylpyrazin-2- Yl, 5-tert-butylpyrazin-2-yl, 6-methylpyrazin-2-yl and the like.
  • the pyrazinyl group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of halogen atoms and C1-C6 alkyl groups is at least one group selected from the group consisting of halogen atoms and C1-C6 alkyl groups. It can have one or more, preferably one.
  • a phenyl group having one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group as a substituent is, for example, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4 -Trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4-n-heptafluoropropylphenyl, 4-n-nonafluorobutylphenyl, 4-n-undecafluoropentylphenyl, 4-tridecafluorohexylphenyl, 2 , 3-bis (trifluoromethyl) phenyl, 2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,4-bis (trifluoromethyl) phenyl, 2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl, 2-fluorofe
  • C1-C6 alkoxy groups are, for example, straight chain such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, 1-methylethoxy, tert-butoxy and 2-methylbutoxy groups Or a branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy
  • C1-C6 alkoxy group includes, for example, methoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 4-methoxybutoxy, 5-methoxypentyloxy, 6-methoxyhexyloxy, 2-methoxy-1-methyl C1-C6 linear or branched alkoxy groups such as ethoxy, ethoxymethoxy, n-propoxymethoxy, n-butoxymethoxy, n-pentyloxymethoxy, n-hexyloxymethoxy, and 1-methylethoxymethoxy
  • the pyrrolidinyl group includes, for example, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, and 3-pyrrolidinyl.
  • C1-C6 alkylthio group is, for example, a straight chain such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, 1-methylethylthio, tert-butylthio, and 2-methylbutylthio. It contains a branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the pyridyl group that may have at least one group selected from the group include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-fluoropyridin-2-yl, 4-fluoropyridin-2-yl, 5-fluoropyridin-2-yl, 6-fluoropyridin-2-yl, 2-fluoropyridin-3-yl, 4-fluoropyridin-3-yl, 5-fluoropyridin-3-yl, 6-fluoropyridin- 3-yl, 2-fluoropyr
  • the pyridyl group is composed of a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a pyrrolidinyl group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkylthio group, a C1-C6 alkylsulfonyl group, a C1-C6 alkoxy group, and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group. It may have one or more, and preferably at least one group selected from the group consisting of:
  • C3-C10 cycloalkyl groups are, for example, carbons such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecanyl, norbornan-2-yl, adamantan-1-yl, and adamantane-2-yl It contains several 3 to 10 cycloalkyl groups.
  • the C3 to C10 cycloalkyl group which may have one or two at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and a C1 to C6 alkyl group as a substituent is, for example, the above C3 to C10 cycloalkyl group, 1-fluorocyclopropyl, 2-chlorocyclopropyl, 2-fluorocyclopropyl, 2-bromocyclopropyl, 2-iodocyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, 2, 2-difluorocyclobutyl, 3,3-difluorocyclobutyl, 2,2-difluorocyclopentyl, 3,3-difluorocyclopentyl, 3,3-difluorocyclopentyl, 3,3-difluorocyclohexyl, 4,4-difluorocyclohexyl, 4,4-di
  • C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group includes, for example, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxybutyl, 5-methoxypentyl, 6-methoxyhexyl, 2-methoxy-1-methylethyl, Ethoxymethyl, n-propoxymethyl, n-butoxymethyl, n-pentyloxymethyl, n-hexyloxymethyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propoxyethyl, 1-n-butoxyethyl, 1
  • the C1-C6 alkyl group which may be substituted with a C3-C10 cycloalkyl group includes, for example, the above C1-C6 alkyl group, as well as cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 1-cyclopropylethyl, 3-cyclo Propylpropyl, 4-cyclopropylbutyl, 5-cyclopropylpentyl, 6-cyclopropylhexyl, 2-cyclopropyl-1-methylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, cyclo Nonylmethyl, cyclodecanylmethyl, norbornan-2-ylmethyl, adamantane-1-ylmethyl, adamantane-2-ylmethyl groups and the like are included.
  • the C1-C6 alkylene group includes, for example, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene, ethylidene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene groups.
  • (Pyridine 1-oxide) yl group having 1 or 2 groups selected from the group consisting of halogen atoms and halogen-substituted C1-C6 alkyl groups as a substituent is, for example, 3-fluoro (pyridine 1-oxide) -2-yl, 4-fluoro (pyridin 1-oxide) -2-yl, 5-fluoro (pyridin 1-oxide) -2-yl, 6-fluoro (pyridin 1-oxide) -2-yl, 2-fluoro (Pyridine 1-oxide) -3-yl, 4-fluoro (pyridine 1-oxide) -3-yl, 5-fluoro (pyridine 1-oxide) -3-yl, 6-fluoro (pyridine 1-oxide) -3 -Yl, 2-fluoro (pyridin 1-oxide) -4-yl, 3-fluoro (pyridin 1-oxide) -4-yl, 3-chloro (pyridine 1 Oxide) -2-yl
  • Examples of the thiazolyl group substituted with a halogen atom include groups such as 2-chlorothiazol-5-yl, 2-chlorothiazol-4-yl, 2-fluorothiazol-5-yl and 2-bromothiazol-5-yl. including.
  • the thiazolyl group has one or more halogen atoms, preferably one.
  • Isoxazolyl groups substituted with C1-C6 alkyl groups include, for example, 3-methylisoxazol-5-yl, 3-ethylisoxazol-5-yl, 3-n-propylisoxazol-5-yl, 3-n Groups such as -butylisoxazol-5-yl, 3-n-pentylisoxazol-5-yl, 3-n-hexylisoxazol-5-yl, 3- (1-methylethyl) isoxazol-5-yl including.
  • the isoxazolyl group has one or more C1-C6 alkyl groups, preferably one.
  • the 1,2,4-oxadiazolyl group substituted with a C3 to C8 cycloalkyl group includes, for example, 5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-cyclobutyl-1,2,4 -Oxadiazol-3-yl, 5-cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-cycloheptyl- It includes groups such as 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-cyclooctyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl and the like.
  • the 1,2,4-oxadiazolyl group has one or more C3-C8 cycloalkyl groups, preferably one.
  • R 1 in the general formula (I) is preferably a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkylsulfonyl as a substituent. And a pyridyl group having 1 or 2 groups and at least one group selected from the group consisting of halogen-substituted C1-C6 alkyl groups.
  • a pyridyl group having one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkylsulfonyl group, and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group as a substituent Preferably, it is a pyridyl group having 1 or 2 halogen-substituted C1-C6 alkyl groups, or a pyridyl group having 1 or 2 groups selected from the group consisting of halogen-substituted C1-C6 alkyl groups and halogen atoms. More preferably, it is a pyridyl group having 1 or 2 of at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group.
  • R 2 in the general formula (I) is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 of general formula (I) is preferably a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group.
  • R 4 in the general formula (I) is preferably a halogen atom, cyano group, hydroxy group, pyrrolidinyl group, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylthio group, C1-C6 alkylsulfonyl as a substituent.
  • a pyridyl group which may have at least one group selected from the group consisting of a group, a C1-C6 alkoxy group, and a halogen-substituted C1-C6 alkyl group.
  • pyridyl group which may have at least one kind of group selected more preferably is a pyridyl group having a halogen atom as a substituent.
  • R 5 of general formula (I) is preferably a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group.
  • R 6 of general formula (I) is preferably a hydrogen atom.
  • R 7 in the general formula (I) is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 in the general formula (I) is a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group
  • R 2 and R 5 in general formula (I) are both hydrogen atoms, and R 3 is a C1-C6 alkoxy group.
  • R 6 in the general formula (I) is a hydrogen atom
  • R 7 is a halogen atom
  • the bond between N at position 3 and C at position 2 of the imidazole skeleton of the general formula (1) is a double bond, and the bond between C at position 2 and N at position 1 is a single bond. .
  • R 6 is substituted only for N at the 1-position.
  • the bond between N at position 3 and C at position 2 of the imidazole skeleton of general formula (1) is a single bond, and the bond between C at position 2 and N at position 1 is a double bond. is there.
  • R 6 is substituted only for N at the 3-position.
  • Preferred specific examples of the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) include the following compounds.
  • the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) can be produced by various methods.
  • the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) can be produced by the synthesis scheme represented by the following reaction process formula-1.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by cyclizing the compound (2) and the compound (3).
  • the cyclization reaction is carried out by adding approximately equimolar amounts of Compound (2) and Compound (3) to sodium hydrogen carbonate in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, water, or a mixed solvent thereof.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, water, or a mixed solvent thereof.
  • Potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and the like in the presence of at least one alkali selected from the group consisting of room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 10 hours.
  • the alkali can be used in an amount of 1 to 5 mol with respect to 1 mol of the compound (2).
  • the compound (1a) in which R 6 is a hydrogen atom can take tautomeric forms as shown below, and can be expressed in any of these forms.
  • compound (2) used as a raw material can be obtained by reacting compound (4) with trimethylphenylammonium trihalide (5) as shown in reaction process formula-2 below. I can do it.
  • This reaction can be performed, for example, at 0 to 50 ° C. for 5 to 20 hours in at least one inert solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane and the like.
  • trimethylphenylammonium trihalide (5) can be used in an amount of 1 to 1.3 mol per mol of compound (4).
  • reaction scheme-2 Of the compound (4) used as the starting material in reaction scheme-2, compound (4a) in which R 1 is not a hydrogen atom can be obtained by the method shown in the following reaction scheme-3.
  • R 1a represents any of the groups (1-2) to (1-12) above.
  • a ′ is a C1-C6 alkylene group.
  • R 2 , R 3 , R 5 , and R 7 are the same as described above.
  • X 2 is a halogen atom.
  • the known compound (6) can be converted to a compound (4a) by reacting with a halide (7).
  • the reaction is carried out using potassium carbonate and sodium carbonate in at least one inert solvent selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like.
  • at least one alkali selected from the group consisting of, etc. from room temperature to a temperature in the vicinity of the boiling point of the solvent for about 2 to 30 hours.
  • the halide (7) can be used in an amount of 1 to 2 mol relative to 1 mol of the compound (6)
  • the alkali can be used in an amount of 1 to 3 mol relative to 1 mol of the compound (6).
  • the phenylimidazole compound (1b) represented by the general formula (1) in which R 1 is a hydrogen atom can be synthesized by the method shown in the following reaction step formula-4.
  • Compound (1b) can be obtained by first synthesizing compound (8) according to the method of reaction step formula-1 and then performing catalytic reduction.
  • the catalytic reduction is carried out by adding an acid such as acetic acid in a hydrogen atmosphere in the presence of at least one catalyst selected from the group consisting of palladium-carbon, platinum oxide and the like, as required, from methanol, ethanol, water, and the like.
  • the reaction can be carried out in at least one solvent selected from the group consisting of about 10 minutes to 12 hours at a temperature near room temperature.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and X 1 are the same as defined above.
  • Bn represents a benzyl group.
  • the phenylimidazole compounds ((1c-1) and (1c-2)) represented by the general formula (1) in which R 7 is a hydrogen atom are subjected to halogenation to give R 7 It can be converted into compounds (1d-1) and (1d-2) which are halogen atoms.
  • the halogenation reaction is carried out by using N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, and N-iodosuccinic acid in at least one inert solvent selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran and the like.
  • At least one halogenating agent selected from the group consisting of imides and the like is used in an equimolar to 1.3-fold molar amount with respect to the phenylimidazole compound ((1c-1) or (1c-2)), and the temperature is 0 ° C to 70 ° C. It takes 0.5 to 6 hours.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are the same as above.
  • X 3 represents a halogen atom.
  • the phenylimidazole compound (1b) represented by the general formula (1) obtained by the reaction process formula-4 where R 1 is a hydrogen atom is reacted with the halide (7) as represented by the following reaction process formula-6. Can be converted to the compound (1e). This reaction can be carried out under the same conditions as in the above reaction process formula-3.
  • phenyl imidazole compound represented by the general formula R 6 is a hydrogen atom (1) (1f), by reacting a compound (9), except R 6 is a hydrogen atom Can be converted into the compounds (1g) and (1h),
  • the reaction includes the presence of at least one alkali selected from the group consisting of anhydrous potassium carbonate and anhydrous sodium carbonate in at least one inert solvent selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • the reaction can be carried out using 1 to 2 moles of the compound (9) with respect to the phenylimidazole compound (1f).
  • the amount of the alkali used is not particularly limited, but it is generally 1 to 5 times the molar amount relative to the phenylimidazole compound (1f). This reaction can be carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature for 2 to 24 hours.
  • R 6a is a C1 ⁇ C6 alkoxy C1 ⁇ C6 alkyl group or a C3 ⁇ C10 cycloalkyl C1 ⁇ C6 alkyl group which may be substituted with a group
  • X 4 is a halogen atom.
  • the compound (1f) when R 7 is a hydrogen atom, the compound (1h) may be hardly obtained.
  • the compound (1f) when R 7 is not a hydrogen atom, the compound (1g) may be hardly obtained.
  • the phenylimidazole compounds (1j-1) and (1j-2) in which R 4a is a pyridyl group having a halogen atom as a substituent are compounds in which the halogen atom is substituted with a cyano group as shown in the following reaction process formula-8 It can be converted into (1k-1) and (1k-2).
  • the reaction is carried out in an amount of 1 to 2 moles of zinc cyanide, copper cyanide, in at least one inert solvent selected from the group consisting of N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and toluene.
  • At least one selected from the group consisting of palladium (II) dichloride and the like is appropriately added. This reaction can be carried out at 50 to 150 ° C. for about 0.5 to 15 hours.
  • R 4a represents a pyridyl group having a halogen atom as a substituent
  • R 4b represents a pyridyl group having a cyano group as a substituent
  • compounds (1d-1) and (1d-2) in which R 7 is a halogen atom are the compounds (1m-1) and (1m-1) in which the halogen atom is substituted with a cyano group, respectively. -2).
  • the reaction can be carried out according to the method shown in the reaction process formula-8.
  • the compound (1n) in which R 3 is a benzyloxy group can be converted to a compound (1P) in which R 3 is a hydroxy group.
  • the reaction can be carried out according to the catalytic reduction method shown in the above reaction step formula-4.
  • the compound (1Q) in which R 7 is a hydrogen atom can be converted to a compound (1R) in which R 7 is a hydroxymethyl group.
  • the reaction is carried out in an amount of 1 to 5 moles of formaldehyde with respect to compound (1Q) in the presence of an alkali in at least one inert solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
  • the alkali include potassium hydroxide and sodium hydroxide, which are usually added as an aqueous solution.
  • Formaldehyde is also used in the form of an aqueous solution.
  • the reaction is carried out at room temperature to 100 ° C. for about 2 to 15 hours.
  • compound (1Q) in which R 7 is a hydrogen atom can be converted to compound (1S) in which R 7 is a halogen-substituted C1-C6 alkyl group.
  • the method found by Umemoto et al. [Tetrahedron Lett., 31, 3579-3582 (1990))] can be suitably employed. That is, in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, etc., the trifluoromethylating agent (S- (tri-methyl group) having a molar amount of 1 to 3 times the compound (1Q) is used.
  • This is carried out by reacting with a halogen-substituted C1-C6 alkylating agent such as fluoromethyl) dibenzothiophenium tetrafluoroborate)).
  • a halogen-substituted C1-C6 alkylating agent such as fluoromethyl) dibenzothiophenium tetrafluoroborate
  • the reaction is carried out by using an organic base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, diazabicycloundecene, and triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine 1 to 3 times the compound (1Q).
  • a molar amount is preferably added to the reaction system, and it is usually carried out at a temperature of 0 ° C. to 50 ° C. for about 0.5 to 10 hours.
  • R 7a represents a halogen-substituted C1-C6 alkyl group.
  • the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) may be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and examples thereof include hydrochloride, nitrate, sulfate, hydrobromide, phosphate, carbonate, sulfonate, acetate, lactate, and citric acid. It may be at least one selected from the group consisting of salts. These acid addition salts can be produced according to a conventional method.
  • the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) may have an optical isomer having an asymmetric center at a carbon atom.
  • the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) includes all racemic isomers that are mixtures of such optical isomers and optically active isomers that are the respective optical isomers. Optical isomers can be separated using various known resolution methods.
  • the target compound in each step shown in the above reaction process formulas can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • the means include adsorption chromatography, preparative thin layer chromatography, recrystallization, and solvent extraction.
  • the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have an activity of activating lipoprotein lipase (LPL).
  • LPL activators hyperlipidemia, arteries It is useful for prevention and treatment of sclerosis and obesity. Therefore, the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a prophylactic and therapeutic agent for hyperlipidemia, an anti-atherosclerotic agent, and / or an anti-obesity agent. .
  • a pharmaceutical composition comprising a phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • This pharmaceutical composition may be in the form of a general pharmaceutical formulation.
  • the pharmaceutical composition may contain any pharmaceutically acceptable carrier that is pharmaceutically acceptable, in addition to the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable carrier include diluents or fillers, bulking agents, binders, humectants, disintegrants, surfactants, lubricants and the like that are usually used depending on the use form of the preparation. Excipients can be exemplified. These are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the preparation to be obtained.
  • dosage unit form of the pharmaceutical preparation various forms can be selected depending on the purpose of treatment.
  • Typical dosage forms include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), and ointments. .
  • examples of the pharmaceutically acceptable carrier include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, and potassium phosphate.
  • Excipients water, ethanol, propanol, simple syrup, dextrose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone; sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low substitution Disintegrants such as hydroxypropylcellulose, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminarin powder, sodium bicarbonate, and calcium carbonate; polyoxyethylene sorbita Surfactants such as fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, and stearic acid monoglyceride; disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, and hydrogenated oils; absorption accelerators such as quaternary
  • the tablet can be a tablet coated with a normal coating as necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, or a multilayer tablet.
  • pharmaceutically acceptable carriers include, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc; gum arabic powder, tragacanth powder, At least one selected from the group consisting of gelatin and binders such as ethanol; laminarin and disintegrants such as agar can be used.
  • pharmaceutically acceptable carriers include, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semisynthetic glycerides. At least one selected can be used.
  • a capsule is prepared by mixing a phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with the various pharmaceutically acceptable carriers exemplified above, It is prepared by filling into capsules or soft gelatin capsules.
  • the diluent is selected from the group consisting of, for example, water, ethanol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester. At least one kind can be used. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin may be included in the pharmaceutical formulation to prepare an isotonic solution. Ordinary solubilizing agents, buffering agents, or soothing agents may be added.
  • the diluent is, for example, at least one selected from the group consisting of white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, and the like. Can be used.
  • the pharmaceutical composition may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals as necessary.
  • the amount of the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range.
  • the blending ratio in the pharmaceutical composition is about 0.5 to 90% by weight, preferably about 1 to 85% by weight.
  • the administration method of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, the patient's age, sex, degree of disease, and other conditions.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally, and injections are administered alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids intravenously or intramuscularly.
  • the dosage of the pharmaceutical composition is appropriately selected depending on its usage, patient age, sex, other conditions, disease severity, and the like.
  • the amount of the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be about 0.5 to 20 mg, preferably about 1 to 10 mg per kg body weight per adult per day.
  • the pharmaceutical composition can be administered once a day or divided into 2 to 4 times a day.
  • An LPL activation method comprising administering to a patient in need of LPL activation treatment an effective amount of a phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Prevention or treatment of hyperlipidemia comprising administering an effective amount of the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of prevention or treatment of hyperlipidemia
  • a method of treatment is provided.
  • a method for preventing or treating arteriosclerosis comprising administering an effective amount of a phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of prevention or treatment of arteriosclerosis.
  • a method for treating obesity comprising administering an effective amount of a phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of obesity treatment.
  • a phenylimidazole compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of an LPL-activating composition;
  • General formula for the production of a composition for preventing or treating hyperlipidemia Use of the phenylimidazole compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and the phenylimidazole compound represented by the general formula (1) for producing an anti-obesity composition or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the use of salt is provided.
  • Example 2 to 108 In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 2 to 108 having the structures and melting points shown in Table 3 below were produced.
  • Example 110 Preparation of 4- [2- (6-fluoropyridin-3-yl) -1H-imidazol-5-yl] -2-methoxyphenol The structure and melting point shown in Table 3 below are obtained in the same manner as in Example 109. The compound of Example 110 was prepared.
  • Example 111 Preparation of 5-bromo-3-fluoro-2-[[4- (2- (6-fluoropyridin-3-yl) -1H-imidazol-5-yl) -3-methoxyphenoxy] methyl] pyridine
  • Example 109 2.0 g (7.0 mmol) of the compound obtained in the above and 0.58 g (4.2 mmol) of anhydrous potassium carbonate were added to 15 mL of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 10 minutes. To this mixture, 2.6 g (12 mmol) of 5-bromo-2- (chloromethyl) -3-fluoropyridine was added and stirred at 100 ° C. for 3 hours.
  • Example 112 to 149 In the same manner as in Example 111, the compounds of Examples 112 to 149 having the structures and melting points shown in Table 3 below were produced.
  • Example 150 Preparation of 5- [5- [2-methoxy-4-((5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) methoxy) phenyl] -1H-imidazol-2-yl] picolinonitrile Obtained in Example 94
  • 339 mg (0.29 mmol) of tetrakistriphenylphosphine palladium was added and stirred at 80 ° C. for 1.5 hours.
  • Example 151 Of 2-fluoro-5- [4- [2-methoxy-4-((5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) methoxy) phenyl] -1-methyl-1H-imidazol-2-yl] pyridine
  • 0.68 g (5.0 mmol) of anhydrous potassium carbonate and 1.0 g (2.3 mmol) of the compound obtained in Example 124 were added to 10 mL of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • 0.18 mL (2.9 mmol) of iodomethane was added and stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were filtered and vacuum-dried at 40 ° C. for 3 hours to obtain 0.97 g of the target compound (yield 94%).
  • Example 152 2-chloro-5- [4- [2-methoxy-4-((6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methoxy) phenyl] -1,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl] Pyridine (Example 152), and 2-chloro-5- [5- [2-methoxy-4-((6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methoxy) phenyl] -1,4-dimethyl- 1H-Imidazol-2-yl] pyridine (Example 153) Using the compound obtained in Example 49 (250 mg, 0.53 mmol), the reaction was performed according to the method of Example 151.
  • Example 154-168 In the same manner as in Examples 151 to 153, the compounds of Examples 154 to 168 having the structures and melting points shown in Table 3 below were produced.
  • Example 169 2-[[4- (5-Chloro-2- (6-fluoropyridin-3-yl) -1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -3-methoxyphenoxy] methyl] -5- (trifluoro Preparation of methyl) pyridine 0.50 g (1.0 mmol) of the compound obtained in Example 151 and 0.16 g (1.2 mmol) of N-chlorosuccinimide were added to 10 mL of N, N-dimethylformamide, For 4 hours. N, N-dimethylformamide was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified on a silica gel column (developing solvent: chloroform / ethyl acetate).
  • Example 170 to 291 In the same manner as in Example 169, the compounds of Examples 170 to 291 having the structures and melting points shown in Table 3 below were produced.
  • Examples 292 to 312 In the same manner as in Examples 151 to 153, the compounds of Examples 292 to 312 having the structures and melting points shown in Table 3 below were produced.
  • the palladium carbon was filtered through Celite, and the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crystals were washed with isopropanol and vacuum dried at 60 ° C. for 1 hour to obtain 90 mg of the desired product (yield 72%).
  • Example 407 to 408 In the same manner as in Example 406, the compounds of Examples 407 to 408 having the structures and melting points shown in Table 5 below were produced.
  • the benzyloxy-substituted compound that is a precursor of Examples 407 to 408 can be synthesized in the same manner as in any of Examples 1 to 405.
  • Example 410 In the same manner as in Example 409, the compound of Example 410 having the structure and melting point shown in Table 5 below was produced.
  • the silica gel column was purified (developing solvent: hexane / ethyl acetate). The fractions of the desired product were collected, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crystals were washed with hexane. The mixture was vacuum-dried at 65 ° C. for 1 hour to obtain 240 mg of the desired product (yield 70%).
  • Example 412 In the same manner as in Example 411, the compound of Example 412 having the structure and melting point shown in Table 5 below was produced.
  • Lactose Japanese Pharmacopoeia
  • the compound-containing medium was removed, the plate was washed with phosphate buffered saline, and the remaining cells were lysed and subjected to reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR reaction) to obtain cDNA.
  • RT-PCR reaction reverse transcription polymerase chain reaction
  • Primers specific to the lipoprotein lipase (LPL) gene and necessary enzymes are added to the obtained cDNA, set in the 7500 Fast Real Time PCR System manufactured by Applied Biosystem, and subjected to the PCR reaction ( 20 cycles), the amount of amplified LPL mRNA was quantified.
  • the LPL mRNA-increasing action of each compound in the test cells was shown as a ratio, with the amount of LPL mRNA in cells left in a medium supplemented with DMSO alone being 1.
  • Comparative Example 1 the same test was performed using the compound described as Example 57 in WO2010 / 090200. The results are shown in Table 6 below.
  • the compound of the present invention has excellent LPL activity and excellent solubility in gastric juice or intestinal juice model fluid.
  • the compounds of the present invention are useful for the prevention or treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis, or obesity.

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Abstract

高脂質血症、または肥満等の予防及び治療に有効な化合物（化学療法剤）を提供すること。 下記一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。

Description

フェニルイミダゾール化合物
　本発明は、新規なフェニルイミダゾール化合物に関する。
　現代社会は、飽食の社会といわれ、高脂質血症、または肥満などと診断される人々が急増してきている。高脂質血症、または肥満などの状態は、糖尿病を引き起こしたり、動脈硬化、若しくはそれに起因する心筋梗塞、または脳梗塞などの原因となったりする。
　従って、高脂質血症、または肥満などの予防あるいは治療のための医薬品および化学療法などに関して種々の研究がなされている。そのひとつとしてリポプロテインリパーゼ（LPL）を活性化する化学療法が挙げられる。LPLの活性化は、高脂質血症、または肥満等の予防及び治療に有効であると言われている。LPL活性化作用を有する化合物として、フェニルイミダゾール骨格の化合物が報告されている（例えば、特許文献１及び２）。
国際公開ＷＯ２００９／１３９０７６ 国際公開ＷＯ２０１０／０９０２００
　本発明は、高脂質血症、または肥満等の予防及び治療に有効な化合物（化学療法剤）を提供することを主な目的とする。
　本発明者らは、高脂質血症、または肥満等の予防及び治療に有効な化合物（化学療法剤）を提供することを目的として、LPL活性化作用、特に骨格筋特異的なLPL活性化作用を有する化合物を開発すべく、鋭意検討を重ねてきた。その研究過程において、下記一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物を合成することに成功し、該化合物が公知のフェニルイミダゾール骨格の化合物よりも優れた所望の性質を有していることを見出した。このような知見および更なる知見に基づき、下記に代表される発明が提供される。
（リクレーム）
項１．
下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
Ｒ1は、
（１－１）水素原子、
（１－２）ピラゾリル基、
（１－３）ピリミジニル基、
（１－４）置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基、
（１－５）Ｃ1～Ｃ6アルキル基を有するオキサゾリル基、
（１－６）ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群から選ばれる少なくとも一種の基で置換されていてもよいピラジ二ル基、
（１－７）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選択される少なくとも一種の基を１または２個有するフェニル基、
（１－８）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１又は２個有する（ピリジン１－オキシド）イル基、
（１－９）ハロゲン原子で置換されたチアゾリル基、
（１－１０）Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、
（１－１１）Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基で置換された１，２，４－オキサジアゾリル基、あるいは
（１－１２）フェニル基
である。
Ｒ2は、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基を示す。
Ｒ3は、
（３－１）水素原子、
（３－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、
（３－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルコキシ基、
（３－４）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、
（３－５）ハロゲン原子、
（３－６）ベンジルオキシ基、または
（３－７）ヒドロキシ基
である。
Ｒ4は、
（４－１）置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基、
（４－２）置換基としてハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有してもよいＣ3～Ｃ10シクロアルキル基、または
（４－３）低級アルキル基
である。
Ｒ5は、
（５－１）水素原子、
（５－２）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
（５－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基
である。
Ｒ６は、
（６－１）水素原子、
（６－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル基、または
（６－３）Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基である。
Ｒ６は、イミダゾール骨格の1位のNおよび3位のNのいずれか一方にのみ置換している。イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、Ｒ６は1位のNに置換しており、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、Ｒ６は3位のNに置換している。Ｒ７は、
（７－１）水素原子、
（７－２）ハロゲン原子、
（７－３）Ｃ1～Ｃ6アルキル基
（７－４）ヒドロキシメチル基
（７－５）ハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
（７－６）シアノ基
である。
Ａは、上記Ｒ1が水素原子である場合は単結合であり、Ｒ1が水素原子以外の基である場合はＣ1～Ｃ6アルキレン基である。
イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は一重結合であり、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は二重結合である。
但し、Ｒ１が（１－７）又は（１－１２）であり、且つ、Ｒ４が（４－３）であるものを除く。］
で表されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項２．
Ｒ4が、（４－１）の基である、項１に記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項３．
Ｒ4が、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基、または（４－２）の基である、項１に記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項４．
Ｒ1が、（１－４）の基である、項１～３のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項５．
Ｒ3が水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基であり、Ｒ5が水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である、項１～４のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項６．
Ｒ4が、置換基としてハロゲン原子を有するピリジル基である、項１～５のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項７．
Ｒ1が、置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個を有するピリジル基である、項１～６のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項８．
Ｒ2およびＲ5が共に水素原子であり、Ｒ3がＣ1～Ｃ6アルコキシ基である、項１～７のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項９．
Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７がハロゲン原子である、項１～８のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１０．
以下の化合物から選ばれる項１～８のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物、又はその薬学的に許容される塩：
　　・５－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・３－クロロ－２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・５－ブロモ－２－［［４－（４－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロピリジン
　　・５－［４－クロロ－５－[２－メトキシ－４－（（６－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）］－２－フルオロピリジン
項１１．
項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項１２．
項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＬＰＬ活性化剤。
項１３．
高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防用または治療用である、項１１に記載の医薬組成物。
項１４．
LPL活性の活性化を必要とする被検体に項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、LPL活性の活性化方法。
項１５．
高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防又は治療が必要な被験者に項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、高脂質血症、動脈硬化、又は肥満を予防又は治療する方法。
項１６．
LPL活性化剤の製造における使用のための項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
項１７．
高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防用または治療用の医薬組成物に製造における使用のための項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
　本発明のフェニルイミダゾール化合物は、リポプロテインリパーゼ(LPL)の活性化作用を有しており、LPL活性化剤として、高脂質血症、動脈硬化、肥満などの予防および／または治療に有用である。また、本発明のフェニルイミダゾール化合物は水（例えば、pH1.2及びpH6.8の水）への優れた溶解性を有する。一実施形態において、本発明のフェニルイミダゾール化合物は、pH1.2の水及び／又はpH6.8の水に対する溶解度が0.3μｇ／ｍｌ以上であることが好ましい。
１．置換基の定義
　ピラゾリル基は、例えば、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、および１Ｈ－ピラゾール－１－イル基を含む。
　ピリミジニル基は、例えば、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、および５－ピリミジニル基を含む。
　ハロゲン原子は、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等を含む。
　Ｃ1～Ｃ6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１－メチルエチル、tert－ブチル、および２－メチルブチル基等の直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を含む。
　Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、１－メチルエチルスルホニル、tert－ブチルスルホニル、および２－メチルブチルスルホニル等の直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキルスルホニル基を含む。
　ハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基は、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子からなる群から選ばれるハロゲン原子を置換基として有し、アルキル部分が炭素数１～６個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基であるハロゲノアルキル基を含む。好ましいハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基は、パーハロゲノアルキル基であり、より好ましくは、パーフルオロアルキル基である。具体的なハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、およびトリデカフルオロヘキシル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、６，６，６－トリフルオロヘキシル基等を挙げることができる。
　置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基は、例えば、３－フルオロピリジン－２－イル、４－フルオロピリジン－２－イル、５－フルオロピリジン－２－イル、６－フルオロピリジン－２－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、４－フルオロピリジン－３－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、６－フルオロピリジン－３－イル、２－フルオロピリジン－４－イル、３－フルオロピリジン－４－イル、３－クロロピリジン－２－イル、３－ブロモピリジン－２－イル、３－ヨードピリジン－２－イル、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル、４，５－ジフルオロピリジン－２－イル、３，５－ジクロロピリジン－２－イル、３，５－ジブロモピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル、５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル、３－シアノピリジン－２－イル、４－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、６－シアノピリジン－２－イル、２－シアノピリジン－３－イル、４－シアノピリジン－３－イル、５－シアノピリジン－３－イル、６－シアノピリジン－３－イル、２－シアノピリジン－４－イル、３－シアノピリジン－４－イル、３，５－ジシアノピリジン－２－イル、４，５－ジシアノピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、５－メチルピリジン－２－イル、６－メチルピリジン－２－イル、２－メチルピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、５－メチルピリジン－３－イル、６－メチルピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、３－メチルピリジン－４－イル、３－エチルピリジン－２－イル、３－ｎ－プロピルピリジン－２－イル、３－ｎ－ブチルピリジン－２－イル、３－ｎ－ペンチルピリジン－２－イル、３－ｎ－ヘキシルピリジン－２－イル、３，５－ジメチルピリジン－２－イル、４，５－ジメチルピリジン－２－イル、３，５－ジエチルピリジン－２－イル、３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、４－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、６－メチルスルホニルピリジン－２－イル、２－メチルスルホニルピリジン－３－イル、４－メチルスルホニルピリジン－３－イル、５－メチルスルホニルピリジン－３－イル、６－メチルスルホニルピリジン－３－イル、２－メチルスルホニルピリジン－４－イル、３－メチルスルホニルピリジン－４－イル、５－エチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－プロピルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ブチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ペンチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ヘキシルスルホニルピリジン－２－イル、３，５－ジメチルスルホニルピリジン－２－イル、４，５－ジメチルスルホニルピリジン－２－イル、３，５－ジエチルスルホニルピリジン－２－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、４－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、６－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、２－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、４－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、５－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－４－イル、６－ペンタフルオロエチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ヘプタフルオロペンチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ノナフルオロブチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ウンデカフルオロペンチルピリジン－３－イル、６－ｎ－トリデカフルオロヘキシルピリジン－３－イル、３，５－ビストリフルオロメチルピリジン－２－イル、４，５－ビストリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－クロロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－ヨード－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－フルオロ－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－クロロ－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－ヨード－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル、３－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－メチルピリジン－２－イル、３－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル、５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル、５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル、５－ヨード－３－メチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－クロロ－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－ヨード－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－フルオロ－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－クロロ－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ヨード－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－シアノ－３－フルオロピリジン－２－イル、３－クロロ－５－シアノピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル、３－シアノ－５－フルオロピリジン－２－イル、５－クロロ－３－シアノピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－シアノピリジン－２－イル、３－シアノ－５－ヨードピリジン－２－イル、５－シアノ－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－シアノ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピリジン－２－イル、３－シアノ－５－メチルピリジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－シアノ－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－メチル－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－メチル－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－メチル－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－メチル－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－メチルスルホニル－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、および３－メチルスルホニル－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル等の基を挙げることができる。
　Ｃ1～Ｃ6アルキル基を有するオキサゾリル基は、例えば、２－メチルオキサゾール－４－イル、２－メチルオキサゾール－５－イル、４－メチルオキサゾール－２－イル、４－メチルオキサゾール－５－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－４－イル、２－エチルオキサゾール－４－イル、２－ｎ－プロピルオキサゾール－４－イル、２－ｎ－ブチルオキサゾール－４－イル、２－ｎ－ペンチルオキサゾール－４－イル、２－ｎ－ヘキシルオキサゾール－４－イル、および２－tert-ブチルオキサゾール－４－イル等の炭素数１～６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基で置換されたオキサゾリル基を含む。Ｃ1～Ｃ6アルキル基を有するオキサゾリル基は、Ｃ1～Ｃ6アルキル基を1個以上有し、好ましくは1個有する。
　ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基で置換されていてもよいピラジ二ル基は、例えば、ピラジン－２－イル、ピラジン－３－イル、５－フルオロピラジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－ブロモピラジン－２－イル、５－ヨードピラジン－２－イル、６－クロロピラジン－２－イル、５－メチルピラジン－２－イル、５－エチルピラジン－２－イル、５－ｎ－プロピルピラジン－２－イル、５－ｎ－ブチルピラジン－２－イル、５－ｎ－ペンチルピラジン－２－イル、５－ｎ－ヘキシルピラジン－２－イル、５－tert-ブチルピラジン－２－イル、および６－メチルピラジン－２－イル等を含む。ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基で置換されていてもよいピラジ二ル基は、ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を1個以上有し得、好ましくは1個有する。
　置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するフェニル基は、例えば、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、４－ペンタフルオロエチルフェニル、４－ｎ－ヘプタフルオロプロピルフェニル、４－ｎ－ノナフルオロブチルフェニル、４－ｎ－ウンデカフルオロペンチルフェニル、４－トリデカフルオロヘキシルフェニル、２，３－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－ヨードフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、２，４－ジヨードフェニル、４－ブロモ－２－フルオロフェニル、４－クロロ－２－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－ヨードフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－クロロフェニル、および４－ブロモ－２－クロロフェニル等を含む。
　Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、１－メチルエトキシ、tert－ブトキシ、および２－メチルブトキシ基等の直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を含む。
　Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルコキシ基は、例えば、メトキシメトキシ、２－メトキシエトキシ、３－メトキシプロポキシ、４－メトキシブトキシ、５－メトキシペンチルオキシ、６－メトキシヘキシルオキシ、２－メトキシ－１－メチルエトキシ、エトキシメトキシ、ｎ－プロポキシメトキシ、ｎ－ブトキシメトキシ、ｎ－ペンチルオキシメトキシ、ｎ－ヘキシルオキシメトキシ、および１－メチルエトキシメトキシ等の炭素数１～６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基で置換された炭素数１～６個の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を含む。
　ピロリジニル基は、例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、および３－ピロリジニルを含む。
　Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、１－メチルエチルチオ、tert－ブチルチオ、および２－メチルブチルチオ等の直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキルチオ基を含む。
　置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基は、例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、３－フルオロピリジン－２－イル、４－フルオロピリジン－２－イル、５－フルオロピリジン－２－イル、６－フルオロピリジン－２－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、４－フルオロピリジン－３－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、６－フルオロピリジン－３－イル、２－フルオロピリジン－４－イル、３－フルオロピリジン－４－イル、６－クロロピリジン－３－イル、６－ブロモピリジン－３－イル、６－ヨードピリジン－３－イル、５－クロロピリジン－２－イル、５－ブロモピリジン－２－イル、５－ヨードピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、５－メチルピリジン－２－イル、６－メチルピリジン－２－イル、２－メチルピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、５－メチルピリジン－３－イル、６－メチルピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、３－メチルピリジン－４－イル、６－エチルピリジン－３－イル、６－ｎ－プロピルピリジン－３－イル、６－ｎ－ブチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ペンチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ヘキシルピリジン－３－イル、６－tert-ブチルピリジン－３－イル、３－シアノピリジン－２－イル、４－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、６－シアノピリジン－２－イル、２－シアノピリジン－３－イル、４－シアノピリジン－３－イル、５－シアノピリジン－３－イル、６－シアノピリジン－３－イル、２－シアノピリジン－４－イル、３－シアノピリジン－４－イル、３－ヒドロキシピリジン－２－イル、４－ヒドロキシピリジン－２－イル、５－ヒドロキシピリジン－２－イル、６－ヒドロキシピリジン－２－イル、２－ヒドロキシピリジン－３－イル、４－ヒドロキシピリジン－３－イル、５－ヒドロキシピリジン－３－イル、６－ヒドロキシピリジン－３－イル、２－ヒドロキシピリジン－４－イル、３－ヒドロキシピリジン－４－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、４－メトキシピリジン－２－イル、５－メトキシピリジン－２－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、２－メトキシピリジン－３－イル、４－メトキシピリジン－３－イル、５－メトキシピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－３－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、３－メトキシピリジン－４－イル、６－エトキシピリジン－３－イル、６－ｎ－プロポキシピリジン－３－イル、６－ｎ－ブトキシピリジン－３－イル、６－ｎ－ペンチルオキシピリジン－３－イル、６－ｎ－ヘキシルオキシピリジン－３－イル、６－tert-ブトキシピリジン－３－イル、３－メチルチオピリジン－２－イル、４－メチルチオピリジン－２－イル、５－メチルチオピリジン－２－イル、６－メチルチオピリジン－２－イル、２－メチルチオピリジン－３－イル、４－メチルチオピリジン－３－イル、５－メチルチオピリジン－３－イル、６－メチルチオピリジン－３－イル、２－メチルチオピリジン－４－イル、３－メチルチオピリジン－４－イル、５－エチルチオピリジン－２－イル、２－エチルチオピリジン－５－イル、５－ｎ－プロピルチオピリジン－２－イル、５－ｎ－ブチルチオピリジン－２－イル、５－ｎ－ペンチルチオピリジン－２－イル、５－ｎ－ヘキシルチオピリジン－２－イル、５－tert-ブチルチオピリジン－２－イル、３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、４－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、６－メチルスルホニルピリジン－２－イル、２－メチルスルホニルピリジン－３－イル、４－メチルスルホニルピリジン－３－イル、５－メチルスルホニルピリジン－３－イル、６－メチルスルホニルピリジン－３－イル、２－メチルスルホニルピリジン－４－イル、２－メチルスルホニルピリジン－５－イル、３－メチルスルホニルピリジン－４－イル、５－エチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－プロピルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ブチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ペンチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ヘキシルスルホニルピリジン－２－イル、３，５－ジメチルスルホニルピリジン－２－イル、４，５－ジメチルスルホニルピリジン－２－イル、３，５－ジエチルスルホニルピリジン－２－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、４－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、６－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、２－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、４－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、５－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－４－イル、６－ペンタフルオロエチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ヘプタフルオロプロピルピリジン－３－イル、６－ｎ－ノナフルオロブチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ウンデカフルオロペンチルピリジン－３－イル、６－ｎ－トリデカフルオロヘキシルピリジン－３－イル、３－（１－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、４－（１－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、５－（１－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、６－（１－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、２－（１－ピロリジニル）ピリジン－３－イル、４－（１－ピロリジニル）ピリジン－３－イル、５－（１－ピロリジニル）ピリジン－３－イル、６－（１－ピロリジニル）ピリジン－３－イル、２－（１－ピロリジニル）ピリジン－４－イル、３－（１－ピロリジニル）ピリジン－４－イル、６－（２－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、および６－（３－ピロリジニル）ピリジン－２－イル等の基を含む。ピリジル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を1個以上有し得、好ましくは1個有する。
　Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニル、ノルボルナン－２－イル、アダマンタン－１－イル、およびアダマンタン－２－イルなどの炭素数３～１０個のシクロアルキル基を含む。
　置換基としてハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個を有してもよいＣ3～Ｃ10シクロアルキル基は、例えば、上記Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基、並びに、１－フルオロシクロプロピル、２－クロロシクロプロピル、２－フルオロシクロプロピル、２－ブロモシクロプロピル、２－ヨードシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、２，２－ジフルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘプチル、４，４－ジフルオロシクロオクチル、４－メチルシクロヘキシル、４，４－ジメチルシクロヘキシル、４－エチルシクロヘキシル、４－ｎ－プロピルシクロヘキシル、４－ｎ－ブチルシクロヘキシル、４－ｎ－ペンチルシクロヘキシル、４－ｎ－ヘキシルシクロヘキシル、および４－tert-ブチルシクロヘキシル等のハロゲン原子及び／又は炭素数１～６個の直鎖または分岐鎖状のアルキル基で置換されたシクロアルキル基を含む。
　Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル基は、例えば、メトキシメチル、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、４－メトキシブチル、５－メトキシペンチル、６－メトキシヘキシル、２－メトキシ－１－メチルエチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｎ－ペンチルオキシメチル、ｎ－ヘキシルオキシメチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－ｎ－プロポキシエチル、１－ｎ－ブトキシエチル、１－ｎ－ペンチルオキシエチル、１－ｎ－ヘキシルオキシエチル、および１－メチルエトキシメチル等の炭素数１～６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基で置換された炭素数１～６個の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を含む。
　Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基で置換していてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基は、例えば、上記Ｃ1～Ｃ6アルキル基、並びに、シクロプロピルメチル、２－シクロプロピルエチル、１－シクロプロピルエチル、３－シクロプロピルプロピル、４－シクロプロピルブチル、５－シクロプロピルペンチル、６－シクロプロピルヘキシル、２－シクロプロピル－１－メチルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロノニルメチル、シクロデカニルメチル、ノルボルナンー２－イルメチル、アダマンタンー１－イルメチル、およびアダマンタンー２－イルメチル基等を含む。
　Ｃ1～Ｃ6アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレン基等の炭素数１～６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を含む。
　置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有する（ピリジン１－オキシド）イル基は、例えば、３－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、４－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、６－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、２－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－３－イル、４－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－３－イル、５－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－３－イル、２－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－４－イル、３－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－４－イル、３－クロロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ブロモ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ヨード（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３，５－ジフルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、４，５－ジフルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３，５－ジクロロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３，５－ジブロモ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－ブロモ－３－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ブロモ－５－クロロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－クロロ－３－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、４－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、６－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、２－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、２－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－４－イル、２－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－５－イル、４－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、２－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－４－イル、３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－４－イル、６－ペンタフルオロエチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－ｎ－ヘプタフルオロペンチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－ｎ－ノナフルオロブチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－ｎ－ウンデカフルオロペンチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－ｎ－トリデカフルオロヘキシル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、３，５－ビストリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、４，５－ビストリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－クロロ－５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ブロモ－５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ヨード－５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－フルオロ－３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－クロロ－３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－ブロモ－３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－ヨード－３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル等の基を含む。
　ハロゲン原子で置換されたチアゾリル基は、例えば、２－クロロチアゾール－５－イル、２－クロロチアゾール－４－イル、２－フルオロチアゾール－５－イル、２－ブロモチアゾール－５－イル等の基を含む。チアゾリル基は、ハロゲン原子を1個以上有し、好ましくは1個有する。
　Ｃ1～Ｃ6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基は、例えば、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、３－エチルイソオキサゾール－５－イル、３－ｎ－プロピルイソオキサゾール－５－イル、３－ｎ－ブチルイソオキサゾール－５－イル、３－ｎ－ペンチルイソオキサゾール－５－イル、３－ｎ－ヘキシルイソオキサゾール－５－イル、３－（１－メチルエチル）イソオキサゾール－５－イル等の基を含む。イソオキサゾリル基は、Ｃ1～Ｃ6アルキル基を1個以上有し、好ましくは1個有する。
　Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル基で置換された１，２，４－オキサジアゾリル基は、例えば、５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロペンチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル等の基を含む。１，２，４－オキサジアゾリル基は、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル基を1個以上有し、好ましくは1個有する。
２．一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物
　一実施形態において、一般式（I）のR１は、好ましくは、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基である。置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基は、好ましくは、ハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基を１若しくは２個有するピリジル基、またはハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基であり、より好ましくはハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個を有するピリジル基である。
　一実施形態において、一般式（I）のR２は、好ましくは、水素原子である。
　一実施形態において、一般式（I）のR３は、好ましくは、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である。
　一実施形態において、一般式（I）のR４は、好ましくは、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基である。置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基は、好ましくは、ハロゲン原子を置換基として有するピリジル基である。
　一実施形態において、一般式（I）のR５は、好ましくは、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である。
　一実施形態において、一般式（I）のR６は、好ましくは、水素原子である。
　一実施形態において、一般式（I）のR７は、好ましくは、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
　好適な一実施形態において、一般式（I）のR３は水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基であり、且つ、Ｒ5は水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である。
　好適な一実施形態において、一般式（I）のR２及びR5は共に水素原子であり、且つ、R3はＣ1～Ｃ6アルコキシ基である。
　好適な一実施形態において、一般式（I）のR６は水素原子であり、且つ、Ｒ７はハロゲン原子である。
　一実施形態において、一般式（１）のイミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合は二重結合であり、2位のCと1位のNとの結合は一重結合である。この場合、下記の一般式１－１に示す通り、Ｒ６は1位のNのみに置換している。他の実施形態において、一般式（１）のイミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合は一重結合であり、2位のCと1位のNとの結合は二重結合である。この場合、下記の一般式（１－２）に示す通り、Ｒ６は3位のNのみに置換している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物の好ましい具体例としては、下記の化合物を挙げることができる。
　　・５－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・３－クロロ－２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
　　・５－ブロモ－２－［［４－（４－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロピリジン
　　・５－［４－クロロ－５－[２－メトキシ－4－（（６－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）］－２－フルオロピリジン
３．製造方法
　一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物は、種々の方法で製造され得る。一実施形態において、一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物は、下記の反応工程式－１で示される合成スキームで製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７、ならびに破線は前記に同じ。Ｘ１はハロゲン原子を示す。］
　上記反応工程式－１に示すように、化合物（２）と化合物（３）とを環化させることにより、本発明化合物（１）を製造することができる。
　該環化反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、水、あるいはこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、略等モルの化合物（２）と化合物（３）とを、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸ナトリウム等から成る群より選ばれる少なくとも一種のアルカリの存在下、室温～１００℃にて０．５～１０時間反応させることにより行うことができる。アルカリは、化合物（２）１モルに対して１～５モル用いることができる。
　尚、上記反応工程式－１において、Ｒ６が水素原子である化合物(1ａ)は、下記に示すように互変異性の形態をとることができ、これらいずれの形態でも表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　反応工程式－１において、原料として用いられる化合物（２）は、下記反応工程式－２に示すように、化合物（４）とトリメチルフェニルアンモニウムトリハライド（５）とを反応させることにより得ることが出来る。この反応は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、および１，４－ジオキサン等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、０～５０℃にて５～２０時間行うことができる。ここで、トリメチルフェニルアンモニウムトリハライド（５）は、化合物（４）１モルに対して１～１．３モル使用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＸ１は前記に同じ。］
　反応工程式－２において、出発原料として用いられる化合物（４）のうち、Ｒ１が水素原子でない化合物（４ａ）は、下記反応工程式－３に示す方法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
［式中、Ｒ１ａは、上記（１－２）～（１－１２）のいずれかの基である。Ａ’はＣ1～Ｃ6アルキレン基である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は前記に同じ。Ｘ2はハロゲン原子である。］
　上記公知化合物（６）を、ハロゲン化物（７）と反応させることにより、化合物（４ａ）に変換することができる。反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウム等から成る群より選ばれる少なくとも一種のアルカリの存在下、室温～溶媒の沸点付近の温度にて２～３０時間程度行うことができる。ここで、ハロゲン化物（７）は、化合物（６）１モルに対して１～２モル使用することができ、アルカリは化合物（６）１モルに対して１～３モル使用することができる。
　Ｒ１が水素原子である一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物（１ｂ）は、下記反応工程式－４に示す方法によって合成することができる。まず上記反応工程式－１の方法に準じて化合物（８）を合成し、その後、接触還元を行うことにより化合物（１ｂ）を得ることができる。該接触還元は、水素雰囲気中、パラジウム－炭素、および酸化白金等から成る群より選ばれる少なくとも一種の触媒の存在下、必要に応じて酢酸等の酸を加え、メタノール、エタノール、および水等から成る群より選ばれる少なくとも一種の溶媒中、室温付近の温度にて１０分～１２時間ほど行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＸ１は前記に同じ。Ｂｎはベンジル基を示す。］
　下記反応工程式－５に示す通り、Ｒ７が水素原子である一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物（（１ｃ－１）および（１ｃ－２））は、ハロゲン化により、Ｒ７がハロゲン原子である化合物（１ｄ－１）及び（１ｄ－２）に変換することができる。該ハロゲン化反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびテトラヒドロフラン等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド、およびＮ－ヨードコハク酸イミド等から成る群より選ばれる少なくとも一種のハロゲン化剤をフェニルイミダゾール化合物（（１ｃ－１）又は（１ｃ－２）に対して等モル～１．３倍モル量用い、０℃～７０℃にて０．５～６時間を要して行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前記に同じ。Ｘ３はハロゲン原子を示す。］
　反応工程式－４で得られるＲ１が水素原子である一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物（１ｂ）は、下記反応工程式－６で示す通り、ハロゲン化物（７）と反応させることにより、化合物（１ｅ）に変換できる。この反応は、上記反応工程式－３の条件と同様の条件で行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000010
［式中、Ａ’、Ｒ１a、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、およびＸ2、ならびに破線は前記に同じ。］
　下記反応工程式－７に示すように、Ｒ６が水素原子である一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物（１ｆ）は、化合物（９）と反応させることにより、Ｒ６が水素原子以外の基である化合物（１ｇ）および（１ｈ）に変換することができる。該反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシド等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、無水炭酸カリウム、および無水炭酸ナトリウム等から成る群より選ばれる少なくとも一種のアルカリの存在下、フェニルイミダゾール化合物（１ｆ）に対して１～２倍モル量の化合物（９）を用いて行うことができる。上記アルカリの使用量は、特に限定されないが、フェニルイミダゾール化合物（１ｆ）に対して１～５倍モル量が一般的である。この反応は０℃～室温付近の温度にて２～２４時間行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
［式中、Ａ’、Ｒ１a、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ7は前記に同じ。Ｒ６ａは、Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル基、またはＣ3～Ｃ10シクロアルキル基で置換されることのあるＣ1～Ｃ6アルキル基を、Ｘ４はハロゲン原子を示す。］
　尚、化合物（１ｆ）において、Ｒ７が水素原子である化合物の場合は、化合物（１ｈ）は殆ど得られない場合がある。一方、化合物（１ｆ）において、Ｒ７が水素原子でない化合物の場合は、化合物（１ｇ）が殆ど得られない場合がある。
　下記反応工程式－８に示す通り、Ｒ４ａが置換基としてハロゲン原子を有するピリジル基であるフェニルイミダゾール化合物（１ｊ－１）および（１ｊ－２）は、当該ハロゲン原子をシアノ基に置換した化合物（１ｋ－１）および（１ｋ－２）に変換することができる。該反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドンおよびトルエン等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、１～２倍モル量のシアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、およびチオシアン酸銅等から成る群より選ばれる少なくとも一種のシアン化物を用い、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィン白金、および[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド等から成る群より選ばれる少なくとも一種を適宜添加して行われる。この反応は、５０～１５０℃にて、０．５～１５時間程度行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記に同じ。Ｒ４ａは置換基としてハロゲン原子を有するピリジル基を、Ｒ４ｂは置換基としてシアノ基を有するピリジル基を示す。］
　下記反応工程式－９に示す通り、Ｒ７がハロゲン原子である化合物（１ｄ－１）及び（１ｄ－２）は、各々当該ハロゲン原子をシアノ基に置換した化合物（１ｍ－１）および（１ｍ－２）に変換することができる。該反応は、前記反応工程式－８に示した方法に準じて行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
 ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸ３は前記に同じ。］
　下記反応工程式－１０に示す通り、Ｒ３がベンジルオキシ基である化合物（１ｎ）は、Ｒ３がヒドロキシ基である化合物（１Ｐ）に変換することができる。該反応は、前記反応工程式－４に示した接触還元法に準じて行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000014
 ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＢｎは前記に同じ。］
　下記反応工程式－１１に示す通り、Ｒ７が水素原子である化合物（１Ｑ）は、Ｒ７がヒドロキシメチル基である化合物（１Ｒ）に変換することができる。該反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等からなる群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、アルカリの存在下、化合物（１Ｑ）に対して１～５倍モル量のホルムアルデヒドと反応させることにより実施される。アルカリとしては、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウム等を例示でき、通常は水溶液として添加される。また、ホルムアルデヒドも、同様に水溶液の形態で用いられる。反応は、室温～１００℃にて、２～１５時間程度にて行われる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
 ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記に同じ。］
　下記反応工程式－１２に示す通り、Ｒ７が水素原子である化合物（１Ｑ）は、Ｒ７がハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基である化合物（１Ｓ）に変換することができる。該反応は、梅本らによって見出された方法［Tetrahedron Lett., 31, 3579-3582 (1990)）］を好適に採用し得る。即ち、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、化合物（１Ｑ）に対して１～３倍モル量の、トリフルオロメチル化剤（S-（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム　テトラフルオロボレート））等のハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル化剤と反応させることにより行われる。該反応は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロウンデセン、及びトリエチルアミン，Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を化合物（１Ｑ）に対して１～３倍モル量反応系に添加することが好ましく、通常、０℃～５０℃の温度で０．５～１０時間程度にて実施される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000016
 ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記に同じ。Ｒ７ａはハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基を示す。］
　一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物は、その薬学的に許容される塩であってもよい。薬学的に許容される塩は、特に制限されず、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、スルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、及びクエン酸塩から成る群より選ばれる少なくとも一種であり得る。これらの酸付加塩は常法に従って製造することができる。
　一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物には、炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在する場合がある。一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物は、このような光学異性体の混合物であるラセミ体およびそれぞれの光学異性体である光学活性体を全て包含する。光学異性体は、公知の各種の分割法を利用して分離することができる。
　前記各反応工程式に示す各工程における目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば、吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、および溶媒抽出などを例示することができる。
　一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物およびその薬学的に許容される塩は、リポプロテインリパーゼ(LPL)の活性化作用を有しており、LPL活性化剤として、高脂質血症、動脈硬化、肥満などの予防および治療に有用である。従って、一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩は、高脂質血症予防および治療剤、抗動脈硬化剤、および／または抗肥満剤として利用することができる。
　一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、一般的な医薬製剤の形態であり得る。医薬組成物は、一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩に加えて、製剤学的に許容される任意の薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。薬学的に許容される担体としては、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈剤乃至賦形剤を例示できる。これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
　上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択できる。代表的な剤形としては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤など)、および軟膏剤などが挙げられる。
　錠剤の形態に成形するに際して、上記製剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、およびリン酸カリウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナリン末、炭酸水素ナトリウム、および炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、および水素添加油などの崩壊抑制剤；第4級アンモニウム塩基、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、およびデンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、およびコロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、およびポリエチレングリコールなどの滑沢剤などから成る群より選ばれる少なくとも一種が使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、もしくは二重錠、または多層錠とすることができる。
　丸剤の形態に成形するに際して、製剤学的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、およびタルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、およびエタノールなどの結合剤；ラミナリン、およびカンテンなどの崩壊剤などから成る群より選ばれる少なくとも一種が使用できる。
　坐剤の形態に形成するに際して、製剤学的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、および高級アルコールのエステル類、並びに、ゼラチン、および半合成グリセライドなどから成る群より選ばれる少なくとも一種を使用できる。
　カプセル剤は、常法に従い、一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、または軟質ゼラチンカプセルなどに充填して調製される。
　液剤、乳剤、または懸濁剤などの注射剤として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であることが好ましい。これらの形態にするに際しては、希釈剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどから成る群より選ばれる少なくとも一種を使用できる。この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、またはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよい。また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、または無痛化剤などを添加してもよい。
　ペースト、クリーム、またはゲルなどの軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、およびベントナイトなどから成る群より選ばれる少なくとも一種を使用できる。
　医薬組成物は、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有してもよい。
　医薬組成物における一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択される。通常医薬組成物中の配合割合は、約0.5～90重量％、好ましくは約1～85重量％である。
　医薬組成物の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
　医薬組成物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される。例えば、一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の量が1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5～20mg程度、好ましくは1～10mg程度とすることができる。医薬組成物は1日に1回または2～4回に分けて投与することができる。
　LPL活性化処理を必要とする患者に一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むLPL活性化方法が提供される。
　高脂質血症の予防または治療を必要とする患者に一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む高脂質血症の予防または治療方法が提供される。
　動脈硬化の予防または治療を必要とする患者に一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む動脈硬化症の予防または治療方法が提供される。
　肥満の治療を必要とする患者に一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む肥満の治療方法が提供される。
　ＬＰＬ活性化組成物の製造のための一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；高脂質血症予防又は治療用組成物の製造のための一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；及び抗肥満組成物の製造のための一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
　以下、参考例および実施例を参照して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
 [参考例１]
　２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］エタノンの製造
　WO2010/090200の参考例１と同様にして、融点１３９～１４１℃の２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］エタノンを得た。
[参考例２]
　２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］エタノンの製造
　WO2010/090200の参考例８と同様にして、融点１２２～１２３℃の２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］エタノンを得た。
[参考例３～３０]
　参考例１または２と同様にして、下記の表１に示す構造および融点を有する参考例３～３０の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
[参考例３１～３７]
　更に参考例１または２と同様にして、下記の表２に示す構造および融点を有する参考例３１～３７の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
[実施例１]
２－フルオロ－５－［５－［２－メトキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジンー３－イル）メトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジンの製造
　参考例８で得られた化合物６．０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）、６－フルオロニコチンイミダミド酢酸塩３．０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム５．９ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）を、水２５ｍＬとテトラヒドロフラン７５ｍＬの混合溶媒中に加え、８０℃で８時間撹拌した。その後、酢酸エチル２００ｍＬを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた結晶をメタノールで洗浄した。結晶をろ過し、４０℃で１時間真空乾燥し、４．６ｇの目的化合物を得た（収率70％）。
[実施例２～１０８]
　実施例１と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例２～１０８の化合物を製造した。
[実施例１０９]
４－［２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－３－メトキシフェノールの製造
　２－ブロモ－１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）エタノンと６－フルオロピリジンー３－イルアミジンを用い、実施例１と同様にして、５－［（５－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）］－２－フルオロピリジンを得た。次に、得られた化合物６．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）に１５０ｍＬのメタノールと７．５ｍＬの酢酸を加え、この溶液に６００ｍｇのパラジウム‐炭素を加え、水素置換し、室温で６時間撹拌した。パラジウム／炭素をろ過後、溶媒を減圧留去し、結晶を冷メタノールで洗浄した。５０℃で、１時間真空乾燥し、３．７gの目的化合物を得た（収率８２％）。
[実施例１１０]
４－［２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－２－メトキシフェノールの製造
　実施例１０９と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例１１０の化合物を製造した。
[実施例１１１]
５－ブロモ－３－フルオロ－２－［［４－（２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］ピリジンの製造　実施例１０９で得られた化合物２．０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）と、０．５８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中に加え、室温で１０分撹拌した。この混合液に、２．６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の５－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－フルオロピリジンを加え、１００℃で３時間撹拌した。反応後、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル）で分離精製し、目的物のフラクションをまとめ、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をヘキサンで洗浄し、５０℃で１時間真空乾燥し、２．１gの目的物を得た（収率６４％）。
[実施例１１２～１４９]
　実施例１１１と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例１１２～１４９の化合物を製造した。
[実施例１５０]
５－［５－［２－メトキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピコリノニトリルの製造
　実施例９４で得られた化合物４５０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛１７２ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）に、９ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、容器内をアルゴンで置換した。次に、３３９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、８０℃で１．５時間撹拌した。その後、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をヘプタンで洗浄した。粗生成物をメタノールから再結晶し、２６４ｍｇの目的化合物を得た（収率６０％）。
[実施例１５１]
２－フルオロ－５－［４－［２－メトキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジンの製造
　０．６８ｇ(５．０ｍｍｏｌ)の無水炭酸カリウムと、実施例１２４で得られた化合物１．０ｇ(２．３ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、室温で１０分間撹拌した。この混合液に、０．１８ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した結晶をろ過し、４０℃で３時間真空乾燥し、０．９７ｇの目的化合物を得た（収率９４％）。
[実施例１５２～１５３]
２－クロロ－５－［４－［２－メトキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）フェニル］－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン（実施例１５２）、および２－クロロ－５－［５－［２－メトキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）フェニル］－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン（実施例１５３）の製造
　実施例４９で得られた化合物２５０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５１の方法に準じて反応を行った。反応後、１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル）で分離精製し、２つのフラクションに分画した。それぞれのフラクションについて、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をヘキサンで洗浄し、４０℃で１時間真空乾燥し、実施例１５２の化合物９０ｍｇ（収率３５％）と、実施例１５３の化合物１２０ｍｇ（収率４７％）を得た。
[実施例１５４～１６８]
　実施例１５１～１５３と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例１５４～１６８の化合物を製造した。
[実施例１６９]
２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
　実施例１５１で得られた化合物０．５０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と０．１６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮークロロコハク酸イミドを１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中に加え、５０℃で４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムで分離精製（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル）した。目的のフラクションをまとめ、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をｎ－ヘキサンで洗浄し、４０℃で１時間真空乾燥し、０．３２ｇの目的化合物を得た（収率６０％）。
[実施例１７０～２９１]
　実施例１６９と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例１７０～２９１の化合物を製造した。
[実施例２９２～３１２]
　実施例１５１～１５３と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例２９２～３１２の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
[実施例３１３～４０５]
　上記実施例のいずれかと同様にして、下記の表４に示す構造および融点を有する実施例３１３～４０５の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
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[実施例４０６]
５‐[［３-フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ]‐２‐［２‐（６‐フルオロピリジン‐３‐イル）‐１H‐イミダゾール‐５‐イル］フェノールの製造
実施例３９８の化合物である２‐［（３‐（ベンジルオキシ）‐４‐（２‐（６‐フルオロピリジン‐３‐イル）‐１H‐イミダゾール-５-イル）フェノキシ）メチル］-３-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ピリジン150 mg(0.28 mmol）を5 mlのエタノールに溶かし、15 mgの10%パラジウム炭素を加え、水素置換後、室温で一晩撹拌した。パラジウム炭素をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた結晶をイソプロパノールで洗浄し、60℃で1時間真空乾燥し、90 mgの目的物を得た（収率72%）。
[実施例４０７～４０８]
　実施例４０６と同様にして、下記の表５に示す構造および融点を有する実施例４０７～４０８の化合物を製造した。尚、実施例４０７～４０８の前駆体であるベンジルオキシ置換化合物は、前記実施例１～４０５のいずれかと同様にして合成できる。
[実施例４０９]
２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-５-［２-メトキシ-４-（（６-トリフルオロメチル）ピリジン-３-イル）メトキシ）フェニル］-１H-イミダゾール-４-カルボニトリルの製造
実施例２２４の化合物である５-[（４-（４-ブロモ-２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-１H-イミダゾール-５-イル）-３-メトキシフェノキシ）メチル]-２-（トリフルオロメチル）ピリジン540 mg(1.0 mmol)と150 mg(1.3 mmol)のシアン化亜鉛を11 mlのN-メチルピロリドンに加え、アルゴン置換した。この溶液に180 mg(0.16 mmol)テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、130℃で11時間撹拌した。反応液を200 mlの水に加え、析出した固体をろ過後、シリカゲルカラムで精製した（展開溶媒：クロロホルム/メタノール）。目的物のフラクションをまとめて得られた粗結晶を、メタノールから再結晶した。結晶をろ過し、40℃で真空乾燥し、140 mgの目的物を得た(収率30%)。
[実施例４１０]
　実施例４０９と同様にして、下記の表５に示す構造および融点を有する実施例４１０の化合物を製造した。
[実施例４１１]
３-フルオロ-２-[４-（２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１H-イミダゾール-５-イル）-３-メトキシフェノキシ）メチル]-５-（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
実施例１３９の化合物である３-フルオロ-２-[４-（２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-１H-イミダゾール-５-イル）-３-メトキシフェノキシ）メチル]-５-（トリフルオロメチル）ピリジン300 mg(0.65 mmol)と357 mg(1.1 mmol)のトリフルオロメチル化試薬のS-（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム　テトラフルオロボレート）と0.20 ml(1.3 mmol)のジアザビシクロウンデセンを5 mlのDMFに加え、窒素置換後、室温下3時間撹拌した。DMFを減圧留去後、シリカゲルカラム精製した(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル)。目的物のフラクションをまとめ、溶媒を減圧留去後、結晶をヘキサンで洗浄した。65℃で1時間真空乾燥し、240 mgの目的物を得た（収率70%）。
[実施例４１２]
　実施例４１１と同様にして、下記の表５に示す構造および融点を有する実施例４１２の化合物を製造した。
[実施例４１３]
[５-（４-（（３-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）メトキシ）-２-メトキシフェニル）-２-（６-（フルオロピリジン-３-イル）-１H-イミダゾール-４-イル]メタノールの製造
　実施例１３９の化合物である３-フルオロ-２-[４-（２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-１H-イミダゾール-５-イル）-３-メトキシフェノキシ）メチル]-５-（トリフルオロメチル）ピリジン220 mg(0.48 mmol) を2 mlのTHFと2 mlのメタノールに溶かした。この溶液に、1.1 ml(1.4 mmol)の3.8%ホルムアルデヒド水溶液と0.18 ml(0.71 mmol)の4N水酸化ナトリウム溶液を加え、65℃で一晩撹拌した。70 mlの酢酸エチル/ヘキサン（＝2/1）で抽出し、有機層を、水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムで精製し（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）、目的物のフラクションをまとめた。溶媒を減圧留去し、65mgの目的物を得た（収率27%）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
[製剤例１]
　錠剤の調製
　有効成分として実施例２２７の化合物を用いて、1錠当たりその300mgを含有する錠剤(10000錠)を、次の処方により調製した。
実施例２２７の化合物　　　　　　 　　　　　　　 3000g
乳糖(日本薬局方品)　　　　　　　　　　　 　　　　335g
コーンスターチ(日本薬局方品)　　　  　　　　　　 165g
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　   　125g
(日本薬局方品)
メチルセルロース(日本薬局方品)　　　　　　 　　   60g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品)　　　　    15g
　上記処方に従い、実施例２２７の化合物、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして目的の錠剤を得た。
[製剤例２]
　カプセル剤の調製
　有効成分として実施例２５５の化合物を用いて、１カプセル当たりその２００ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル剤(10000カプセル)を、次の処方により調製した。
実施例２５５の化合物　　　　　　　　　　　　　　 2000g
結晶セルロース(日本薬局方品)　　　　　　　　　　　300g
コーンスターチ(日本薬局方品)　　　　　　　　　　　170g
タルク(日本薬局方品)　　　　　　　　　　　　　 　　20g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品)　　 　    　10g
　上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混合した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
［試験例１］　LPL mRNAの上昇作用
マウス横紋筋由来細胞株C2C12細胞を、DMEM培地（Gibco社）［2mM Ｌ－グルタミンおよび10% ウシ胎児血清含有］を用いて、96ウェルプレートに播種し、細胞を生育させた後、培地を除去した。次に、同じ培地に各種化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を10μMになるように添加した培地を細胞に加え、24時間静置した。化合物含有培地を除去し、プレートをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、残った細胞を溶解して逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR反応）に供して、cDNAを得た。得られたcDNAに、リポ蛋白リパーゼ（LPL）遺伝子に特異的なプライマーと、必要な酵素などを添加し、Applied Biosystem社製の 7500 Fast Real Time PCR Systemにセットし、PCR反応を実施して（２０サイクル）、増幅されたLPL mRNAの量を定量した。各化合物の被検細胞におけるLPL mRNA上昇作用は、DMSOのみを添加した培地で静置した細胞におけるLPL mRNAの量を1として、その比率で示した。
尚、比較例１として、WO2010/090200号公報に実施例５７として記載された化合物を用いて同様に試験した。結果を下記の表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
［試験例２］　胃液または腸液モデル液への溶解度
DMSO析出法による測定を行った。即ち、日本薬局方崩壊試験第1液（pH1.2）、あるいは日本薬局方崩壊試験第2液（pH6.8）に、各種化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を添加し、24時間室温で振とう攪拌した。次に、混合液中の不溶物を濾過して除去した後、濾液のUV吸収を測定し、得られた値を予め準備しておいた各化合物の検量線にあてはめることより、溶解している化合物濃度（μg/mL）を算出した。結果を下記の表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
以上の結果から明らかなように、本発明化合物は、優れたLPL活性を有し、胃液または腸液モデル液における優れた溶解度を有することが確認された。よって、本発明の化合物は、高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防または治療に有用である。

Claims (13)

  1. 下記一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
     ［式中、
    Ｒ1は、
    （１－１）水素原子、
    （１－２）ピラゾリル基、
    （１－３）ピリミジニル基、
    （１－４）置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基、
    （１－５）Ｃ1～Ｃ6アルキル基を有するオキサゾリル基、
    （１－６）ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群から選ばれる少なくとも一種の基で置換されていてもよいピラジ二ル基、
    （１－７）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選択される少なくとも一種の基を１または２個有するフェニル基、
    （１－８）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１又は２個有する（ピリジン１－オキシド）イル基、
    （１－９）ハロゲン原子で置換されたチアゾリル基、
    （１－１０）Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、
    （１－１１）Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基で置換された１，２，４－オキサジアゾリル基、あるいは
    （１－１２）フェニル基
    である。
    Ｒ2は、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基を示す。
    Ｒ3は、
    （３－１）水素原子、
    （３－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、
    （３－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルコキシ基
    （３－４）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、
    （３－５）ハロゲン原子、
    （３－６）ベンジルオキシ基、または
    （３－７）ヒドロキシ基
    である。
    Ｒ4は、
    （４－１）置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基、
    （４－２）置換基としてハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有してもよいＣ3～Ｃ10シクロアルキル基、または
    （４－３）低級アルキル基
    である。
    Ｒ5は、
    （５－１）水素原子、
    （５－２）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
    （５－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基
    である。
    Ｒ６は、
    （６－１）水素原子、
    （６－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル基、または
    （６－３）Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基である。
    Ｒ６は、イミダゾール骨格の1位のNおよび3位のNのいずれか一方にのみ置換している。イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、Ｒ６は1位のNに置換しており、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、Ｒ６は3位のNに置換している。Ｒ７は、
    （７－１）水素原子、
    （７－２）ハロゲン原子、
    （７－３）Ｃ1～Ｃ6アルキル基
    （７－４）ヒドロキシメチル基
    （７－５）ハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
    （７－６）シアノ基
    である。
    Ａは、上記Ｒ1が水素原子である場合は単結合であり、Ｒ1が水素原子以外の基である場合はＣ1～Ｃ6アルキレン基である。
    イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は一重結合であり、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は二重結合である。
    但し、Ｒ１が（１－７）又は（１－１２）であり、且つ、Ｒ４が（４－３）であるものを除く。］
    で表されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ4が、（４－１）の基である、請求項１に記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ4が、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基、または（４－２）の基である、請求項１に記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ1が、（１－４）の基である、請求項１～３のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ3が水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基であり、Ｒ5が水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である、請求項１～４のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ4が、置換基としてハロゲン原子を有するピリジル基である、請求項１～５のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ1が、置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個を有するピリジル基である、請求項１～６のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ2およびＲ5が共に水素原子であり、Ｒ3がＣ1～Ｃ6アルコキシ基である、請求項１～７のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７がハロゲン原子である、請求項１～８のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 以下の化合物から選ばれる請求項８に記載のフェニルイミダゾール化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    　　・５－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
    　　・２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
    　　・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
    　　・３－クロロ－２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
    　　・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
    　　・５－ブロモ－２－［［４－（４－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロピリジン
    　　・５－［４－クロロ－５－[２－メトキシ－4－（（６－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）］－２－フルオロピリジン
  11. 請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  12. 請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＬＰＬ活性化剤。
  13. 高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防用または治療用である、請求項１１に記載の医薬組成物。 
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022024649A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 株式会社大塚製薬工場 感冒剤及び抗ウイルス剤

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1075689A (en) * 1976-07-23 1980-04-15 John J. Baldwin Substituted imidazoles, their preparation and use
US4642311A (en) * 1975-03-03 1987-02-10 Merck & Co., Inc. β-adrenergic blocking imidazolylphenoxy propanolamines
US5861359A (en) * 1995-07-25 1999-01-19 Fmc Corporation Herbicidal phenylmethoxphenyl heterocycles
WO2009139076A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivates
WO2010090200A1 (ja) * 2009-02-04 2010-08-12 株式会社大塚製薬工場 フェニルイミダゾール化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134983A (en) * 1975-03-03 1979-01-16 Merck & Co., Inc. 3-amino-2-or-propoxyaryl substituted imidazoles
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4443446A (en) 1980-05-30 1984-04-17 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Use of psychoactive drugs as vaginal contraceptives
EP3293177A4 (en) * 2015-04-07 2018-12-12 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642311A (en) * 1975-03-03 1987-02-10 Merck & Co., Inc. β-adrenergic blocking imidazolylphenoxy propanolamines
CA1075689A (en) * 1976-07-23 1980-04-15 John J. Baldwin Substituted imidazoles, their preparation and use
US5861359A (en) * 1995-07-25 1999-01-19 Fmc Corporation Herbicidal phenylmethoxphenyl heterocycles
WO2009139076A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivates
WO2010090200A1 (ja) * 2009-02-04 2010-08-12 株式会社大塚製薬工場 フェニルイミダゾール化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAO, M. ET AL.: "Fluorescent labeling of oleanolic acid using 'click' chemistry", HETEROCYCLIC COMMUNICATIONS, vol. 19, no. 4, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 239 - 243, XP055555420, ISSN: 0793-0283, DOI: 10.1515/hc-2013-0071 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022024649A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 株式会社大塚製薬工場 感冒剤及び抗ウイルス剤
KR20230044481A (ko) 2020-07-30 2023-04-04 가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠 감기약 및 항바이러스제

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