JP7224674B2 - フェニルイミダゾール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なフェニルイミダゾール化合物に関する。
現代社会は、飽食の社会といわれ、高脂質血症、または肥満などと診断される人々が急増してきている。高脂質血症、または肥満などの状態は、糖尿病を引き起こしたり、動脈硬化、若しくはそれに起因する心筋梗塞、または脳梗塞などの原因となったりする。
従って、高脂質血症、または肥満などの予防あるいは治療のための医薬品および化学療法などに関して種々の研究がなされている。そのひとつとしてリポプロテインリパーゼ（LPL）を活性化する化学療法が挙げられる。LPLの活性化は、高脂質血症、または肥満等の予防及び治療に有効であると言われている。LPL活性化作用を有する化合物として、フェニルイミダゾール骨格の化合物が報告されている（例えば、特許文献１及び２）。
国際公開ＷＯ２００９／１３９０７６ 国際公開ＷＯ２０１０／０９０２００
本発明は、高脂質血症、または肥満等の予防及び治療に有効な化合物（化学療法剤）を提供することを主な目的とする。
本発明者らは、高脂質血症、または肥満等の予防及び治療に有効な化合物（化学療法剤）を提供することを目的として、LPL活性化作用、特に骨格筋特異的なLPL活性化作用を有する化合物を開発すべく、鋭意検討を重ねてきた。その研究過程において、下記一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物を合成することに成功し、該化合物が公知のフェニルイミダゾール骨格の化合物よりも優れた所望の性質を有していることを見出した。このような知見および更なる知見に基づき、下記に代表される発明が提供される。
（リクレーム）
項１．
下記一般式（１）
Figure 0007224674000001
［式中、
Ｒ1は、
（１－１）水素原子、
（１－２）ピラゾリル基、
（１－３）ピリミジニル基、
（１－４）置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基、
（１－５）Ｃ1～Ｃ6アルキル基を有するオキサゾリル基、
（１－６）ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群から選ばれる少なくとも一種の基で置換されていてもよいピラジ二ル基、
（１－７）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選択される少なくとも一種の基を１または２個有するフェニル基、
（１－８）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１又は２個有する（ピリジン１－オキシド）イル基、
（１－９）ハロゲン原子で置換されたチアゾリル基、
（１－１０）Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、
（１－１１）Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基で置換された１，２，４－オキサジアゾリル基、あるいは
（１－１２）フェニル基
である。
Ｒ2は、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基を示す。
Ｒ3は、
（３－１）水素原子、
（３－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、
（３－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルコキシ基、
（３－４）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、
（３－５）ハロゲン原子、
（３－６）ベンジルオキシ基、または
（３－７）ヒドロキシ基
である。
Ｒ4は、
（４－１）置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基、
（４－２）置換基としてハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有してもよいＣ3～Ｃ10シクロアルキル基、または
（４－３）低級アルキル基
である。
Ｒ5は、
（５－１）水素原子、
（５－２）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
（５－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基
である。
Ｒ６は、
（６－１）水素原子、
（６－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル基、または
（６－３）Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基である。
Ｒ６は、イミダゾール骨格の1位のNおよび3位のNのいずれか一方にのみ置換している。イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、Ｒ６は1位のNに置換しており、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、Ｒ６は3位のNに置換している。Ｒ７は、
（７－１）水素原子、
（７－２）ハロゲン原子、
（７－３）Ｃ1～Ｃ6アルキル基
（７－４）ヒドロキシメチル基
（７－５）ハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
（７－６）シアノ基
である。
Ａは、上記Ｒ1が水素原子である場合は単結合であり、Ｒ1が水素原子以外の基である場合はＣ1～Ｃ6アルキレン基である。
イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は一重結合であり、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は二重結合である。
但し、Ｒ１が（１－７）又は（１－１２）であり、且つ、Ｒ４が（４－３）であるものを除く。］
で表されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項２．
Ｒ4が、（４－１）の基である、項１に記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項３．
Ｒ4が、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基、または（４－２）の基である、項１に記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項４．
Ｒ1が、（１－４）の基である、項１～３のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項５．
Ｒ3が水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基であり、Ｒ5が水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である、項１～４のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項６．
Ｒ4が、置換基としてハロゲン原子を有するピリジル基である、項１～５のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項７．
Ｒ1が、置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個を有するピリジル基である、項１～６のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項８．
Ｒ2およびＲ5が共に水素原子であり、Ｒ3がＣ1～Ｃ6アルコキシ基である、項１～７のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項９．
Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７がハロゲン原子である、項１～８のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１０．
以下の化合物から選ばれる項１～８のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物、又はその薬学的に許容される塩：
・５－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
・２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
・３－クロロ－２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
・５－ブロモ－２－［［４－（４－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロピリジン
・５－［４－クロロ－５－[２－メトキシ－４－（（６－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）］－２－フルオロピリジン
項１１．
項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項１２．
項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＬＰＬ活性化剤。
項１３．
高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防用または治療用である、項１１に記載の医薬組成物。
項１４．
LPL活性の活性化を必要とする被検体に項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、LPL活性の活性化方法。
項１５．
高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防又は治療が必要な被験者に項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、高脂質血症、動脈硬化、又は肥満を予防又は治療する方法。
項１６．
LPL活性化剤の製造における使用のための項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
項１７．
高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防用または治療用の医薬組成物に製造における使用のための項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
本発明のフェニルイミダゾール化合物は、リポプロテインリパーゼ(LPL)の活性化作用を有しており、LPL活性化剤として、高脂質血症、動脈硬化、肥満などの予防および／または治療に有用である。また、本発明のフェニルイミダゾール化合物は水（例えば、pH1.2及びpH6.8の水）への優れた溶解性を有する。一実施形態において、本発明のフェニルイミダゾール化合物は、pH1.2の水及び／又はpH6.8の水に対する溶解度が0.3μｇ／ｍｌ以上であることが好ましい。
１．置換基の定義
ピラゾリル基は、例えば、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、および１Ｈ－ピラゾール－１－イル基を含む。
ピリミジニル基は、例えば、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、および５－ピリミジニル基を含む。
ハロゲン原子は、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等を含む。
Ｃ1～Ｃ6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１－メチルエチル、tert－ブチル、および２－メチルブチル基等の直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を含む。
Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、１－メチルエチルスルホニル、tert－ブチルスルホニル、および２－メチルブチルスルホニル等の直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキルスルホニル基を含む。
ハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基は、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子からなる群から選ばれるハロゲン原子を置換基として有し、アルキル部分が炭素数１～６個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基であるハロゲノアルキル基を含む。好ましいハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基は、パーハロゲノアルキル基であり、より好ましくは、パーフルオロアルキル基である。具体的なハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、およびトリデカフルオロヘキシル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、６，６，６－トリフルオロヘキシル基等を挙げることができる。
置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基は、例えば、３－フルオロピリジン－２－イル、４－フルオロピリジン－２－イル、５－フルオロピリジン－２－イル、６－フルオロピリジン－２－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、４－フルオロピリジン－３－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、６－フルオロピリジン－３－イル、２－フルオロピリジン－４－イル、３－フルオロピリジン－４－イル、３－クロロピリジン－２－イル、３－ブロモピリジン－２－イル、３－ヨードピリジン－２－イル、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル、４，５－ジフルオロピリジン－２－イル、３，５－ジクロロピリジン－２－イル、３，５－ジブロモピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル、５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル、３－シアノピリジン－２－イル、４－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、６－シアノピリジン－２－イル、２－シアノピリジン－３－イル、４－シアノピリジン－３－イル、５－シアノピリジン－３－イル、６－シアノピリジン－３－イル、２－シアノピリジン－４－イル、３－シアノピリジン－４－イル、３，５－ジシアノピリジン－２－イル、４，５－ジシアノピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、５－メチルピリジン－２－イル、６－メチルピリジン－２－イル、２－メチルピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、５－メチルピリジン－３－イル、６－メチルピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、３－メチルピリジン－４－イル、３－エチルピリジン－２－イル、３－ｎ－プロピルピリジン－２－イル、３－ｎ－ブチルピリジン－２－イル、３－ｎ－ペンチルピリジン－２－イル、３－ｎ－ヘキシルピリジン－２－イル、３，５－ジメチルピリジン－２－イル、４，５－ジメチルピリジン－２－イル、３，５－ジエチルピリジン－２－イル、３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、４－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、６－メチルスルホニルピリジン－２－イル、２－メチルスルホニルピリジン－３－イル、４－メチルスルホニルピリジン－３－イル、５－メチルスルホニルピリジン－３－イル、６－メチルスルホニルピリジン－３－イル、２－メチルスルホニルピリジン－４－イル、３－メチルスルホニルピリジン－４－イル、５－エチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－プロピルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ブチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ペンチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ヘキシルスルホニルピリジン－２－イル、３，５－ジメチルスルホニルピリジン－２－イル、４，５－ジメチルスルホニルピリジン－２－イル、３，５－ジエチルスルホニルピリジン－２－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、４－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、６－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、２－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、４－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、５－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－４－イル、６－ペンタフルオロエチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ヘプタフルオロペンチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ノナフルオロブチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ウンデカフルオロペンチルピリジン－３－イル、６－ｎ－トリデカフルオロヘキシルピリジン－３－イル、３，５－ビストリフルオロメチルピリジン－２－イル、４，５－ビストリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－クロロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－ヨード－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－フルオロ－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－クロロ－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－ヨード－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル、３－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－メチルピリジン－２－イル、３－ヨード－５－メチルピリジン－２－イル、５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル、５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル、５－ヨード－３－メチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－クロロ－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－ヨード－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－フルオロ－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－クロロ－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ヨード－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－シアノ－３－フルオロピリジン－２－イル、３－クロロ－５－シアノピリジン－２－イル、３－ブロモ－５－シアノピリジン－２－イル、５－シアノ－３－ヨードピリジン－２－イル、３－シアノ－５－フルオロピリジン－２－イル、５－クロロ－３－シアノピリジン－２－イル、５－ブロモ－３－シアノピリジン－２－イル、３－シアノ－５－ヨードピリジン－２－イル、５－シアノ－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－シアノ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルピリジン－２－イル、３－シアノ－５－メチルピリジン－２－イル、５－シアノ－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－シアノ－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－メチル－３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、３－メチル－５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－メチル－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、３－メチル－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－メチルスルホニル－３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、および３－メチルスルホニル－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル等の基を挙げることができる。
Ｃ1～Ｃ6アルキル基を有するオキサゾリル基は、例えば、２－メチルオキサゾール－４－イル、２－メチルオキサゾール－５－イル、４－メチルオキサゾール－２－イル、４－メチルオキサゾール－５－イル、５－メチルオキサゾール－２－イル、５－メチルオキサゾール－４－イル、２－エチルオキサゾール－４－イル、２－ｎ－プロピルオキサゾール－４－イル、２－ｎ－ブチルオキサゾール－４－イル、２－ｎ－ペンチルオキサゾール－４－イル、２－ｎ－ヘキシルオキサゾール－４－イル、および２－tert-ブチルオキサゾール－４－イル等の炭素数１～６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基で置換されたオキサゾリル基を含む。Ｃ1～Ｃ6アルキル基を有するオキサゾリル基は、Ｃ1～Ｃ6アルキル基を1個以上有し、好ましくは1個有する。
ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基で置換されていてもよいピラジ二ル基は、例えば、ピラジン－２－イル、ピラジン－３－イル、５－フルオロピラジン－２－イル、５－クロロピラジン－２－イル、５－ブロモピラジン－２－イル、５－ヨードピラジン－２－イル、６－クロロピラジン－２－イル、５－メチルピラジン－２－イル、５－エチルピラジン－２－イル、５－ｎ－プロピルピラジン－２－イル、５－ｎ－ブチルピラジン－２－イル、５－ｎ－ペンチルピラジン－２－イル、５－ｎ－ヘキシルピラジン－２－イル、５－tert-ブチルピラジン－２－イル、および６－メチルピラジン－２－イル等を含む。ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基で置換されていてもよいピラジ二ル基は、ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を1個以上有し得、好ましくは1個有する。
置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するフェニル基は、例えば、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、４－ペンタフルオロエチルフェニル、４－ｎ－ヘプタフルオロプロピルフェニル、４－ｎ－ノナフルオロブチルフェニル、４－ｎ－ウンデカフルオロペンチルフェニル、４－トリデカフルオロヘキシルフェニル、２，３－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－ヨードフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、２，４－ジヨードフェニル、４－ブロモ－２－フルオロフェニル、４－クロロ－２－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－ヨードフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－クロロフェニル、および４－ブロモ－２－クロロフェニル等を含む。
Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、１－メチルエトキシ、tert－ブトキシ、および２－メチルブトキシ基等の直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を含む。
Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルコキシ基は、例えば、メトキシメトキシ、２－メトキシエトキシ、３－メトキシプロポキシ、４－メトキシブトキシ、５－メトキシペンチルオキシ、６－メトキシヘキシルオキシ、２－メトキシ－１－メチルエトキシ、エトキシメトキシ、ｎ－プロポキシメトキシ、ｎ－ブトキシメトキシ、ｎ－ペンチルオキシメトキシ、ｎ－ヘキシルオキシメトキシ、および１－メチルエトキシメトキシ等の炭素数１～６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基で置換された炭素数１～６個の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を含む。
ピロリジニル基は、例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、および３－ピロリジニルを含む。
Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、１－メチルエチルチオ、tert－ブチルチオ、および２－メチルブチルチオ等の直鎖または分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキルチオ基を含む。
置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基は、例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、３－フルオロピリジン－２－イル、４－フルオロピリジン－２－イル、５－フルオロピリジン－２－イル、６－フルオロピリジン－２－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、４－フルオロピリジン－３－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、６－フルオロピリジン－３－イル、２－フルオロピリジン－４－イル、３－フルオロピリジン－４－イル、６－クロロピリジン－３－イル、６－ブロモピリジン－３－イル、６－ヨードピリジン－３－イル、５－クロロピリジン－２－イル、５－ブロモピリジン－２－イル、５－ヨードピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、５－メチルピリジン－２－イル、６－メチルピリジン－２－イル、２－メチルピリジン－３－イル、４－メチルピリジン－３－イル、５－メチルピリジン－３－イル、６－メチルピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、３－メチルピリジン－４－イル、６－エチルピリジン－３－イル、６－ｎ－プロピルピリジン－３－イル、６－ｎ－ブチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ペンチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ヘキシルピリジン－３－イル、６－tert-ブチルピリジン－３－イル、３－シアノピリジン－２－イル、４－シアノピリジン－２－イル、５－シアノピリジン－２－イル、６－シアノピリジン－２－イル、２－シアノピリジン－３－イル、４－シアノピリジン－３－イル、５－シアノピリジン－３－イル、６－シアノピリジン－３－イル、２－シアノピリジン－４－イル、３－シアノピリジン－４－イル、３－ヒドロキシピリジン－２－イル、４－ヒドロキシピリジン－２－イル、５－ヒドロキシピリジン－２－イル、６－ヒドロキシピリジン－２－イル、２－ヒドロキシピリジン－３－イル、４－ヒドロキシピリジン－３－イル、５－ヒドロキシピリジン－３－イル、６－ヒドロキシピリジン－３－イル、２－ヒドロキシピリジン－４－イル、３－ヒドロキシピリジン－４－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、４－メトキシピリジン－２－イル、５－メトキシピリジン－２－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、２－メトキシピリジン－３－イル、４－メトキシピリジン－３－イル、５－メトキシピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－３－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、３－メトキシピリジン－４－イル、６－エトキシピリジン－３－イル、６－ｎ－プロポキシピリジン－３－イル、６－ｎ－ブトキシピリジン－３－イル、６－ｎ－ペンチルオキシピリジン－３－イル、６－ｎ－ヘキシルオキシピリジン－３－イル、６－tert-ブトキシピリジン－３－イル、３－メチルチオピリジン－２－イル、４－メチルチオピリジン－２－イル、５－メチルチオピリジン－２－イル、６－メチルチオピリジン－２－イル、２－メチルチオピリジン－３－イル、４－メチルチオピリジン－３－イル、５－メチルチオピリジン－３－イル、６－メチルチオピリジン－３－イル、２－メチルチオピリジン－４－イル、３－メチルチオピリジン－４－イル、５－エチルチオピリジン－２－イル、２－エチルチオピリジン－５－イル、５－ｎ－プロピルチオピリジン－２－イル、５－ｎ－ブチルチオピリジン－２－イル、５－ｎ－ペンチルチオピリジン－２－イル、５－ｎ－ヘキシルチオピリジン－２－イル、５－tert-ブチルチオピリジン－２－イル、３－メチルスルホニルピリジン－２－イル、４－メチルスルホニルピリジン－２－イル、５－メチルスルホニルピリジン－２－イル、６－メチルスルホニルピリジン－２－イル、２－メチルスルホニルピリジン－３－イル、４－メチルスルホニルピリジン－３－イル、５－メチルスルホニルピリジン－３－イル、６－メチルスルホニルピリジン－３－イル、２－メチルスルホニルピリジン－４－イル、２－メチルスルホニルピリジン－５－イル、３－メチルスルホニルピリジン－４－イル、５－エチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－プロピルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ブチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ペンチルスルホニルピリジン－２－イル、５－ｎ－ヘキシルスルホニルピリジン－２－イル、３，５－ジメチルスルホニルピリジン－２－イル、４，５－ジメチルスルホニルピリジン－２－イル、３，５－ジエチルスルホニルピリジン－２－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、４－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、６－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、２－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、４－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、５－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－４－イル、６－ペンタフルオロエチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ヘプタフルオロプロピルピリジン－３－イル、６－ｎ－ノナフルオロブチルピリジン－３－イル、６－ｎ－ウンデカフルオロペンチルピリジン－３－イル、６－ｎ－トリデカフルオロヘキシルピリジン－３－イル、３－（１－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、４－（１－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、５－（１－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、６－（１－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、２－（１－ピロリジニル）ピリジン－３－イル、４－（１－ピロリジニル）ピリジン－３－イル、５－（１－ピロリジニル）ピリジン－３－イル、６－（１－ピロリジニル）ピリジン－３－イル、２－（１－ピロリジニル）ピリジン－４－イル、３－（１－ピロリジニル）ピリジン－４－イル、６－（２－ピロリジニル）ピリジン－２－イル、および６－（３－ピロリジニル）ピリジン－２－イル等の基を含む。ピリジル基は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を1個以上有し得、好ましくは1個有する。
Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニル、ノルボルナン－２－イル、アダマンタン－１－イル、およびアダマンタン－２－イルなどの炭素数３～１０個のシクロアルキル基を含む。
置換基としてハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個を有してもよいＣ3～Ｃ10シクロアルキル基は、例えば、上記Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基、並びに、１－フルオロシクロプロピル、２－クロロシクロプロピル、２－フルオロシクロプロピル、２－ブロモシクロプロピル、２－ヨードシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、２，２－ジフルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３，３－ジフルオロシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘプチル、４，４－ジフルオロシクロオクチル、４－メチルシクロヘキシル、４，４－ジメチルシクロヘキシル、４－エチルシクロヘキシル、４－ｎ－プロピルシクロヘキシル、４－ｎ－ブチルシクロヘキシル、４－ｎ－ペンチルシクロヘキシル、４－ｎ－ヘキシルシクロヘキシル、および４－tert-ブチルシクロヘキシル等のハロゲン原子及び／又は炭素数１～６個の直鎖または分岐鎖状のアルキル基で置換されたシクロアルキル基を含む。
Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル基は、例えば、メトキシメチル、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、４－メトキシブチル、５－メトキシペンチル、６－メトキシヘキシル、２－メトキシ－１－メチルエチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｎ－ペンチルオキシメチル、ｎ－ヘキシルオキシメチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－ｎ－プロポキシエチル、１－ｎ－ブトキシエチル、１－ｎ－ペンチルオキシエチル、１－ｎ－ヘキシルオキシエチル、および１－メチルエトキシメチル等の炭素数１～６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基で置換された炭素数１～６個の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を含む。
Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基で置換していてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基は、例えば、上記Ｃ1～Ｃ6アルキル基、並びに、シクロプロピルメチル、２－シクロプロピルエチル、１－シクロプロピルエチル、３－シクロプロピルプロピル、４－シクロプロピルブチル、５－シクロプロピルペンチル、６－シクロプロピルヘキシル、２－シクロプロピル－１－メチルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロノニルメチル、シクロデカニルメチル、ノルボルナンー２－イルメチル、アダマンタンー１－イルメチル、およびアダマンタンー２－イルメチル基等を含む。
Ｃ1～Ｃ6アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレン基等の炭素数１～６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を含む。
置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有する（ピリジン１－オキシド）イル基は、例えば、３－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、４－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、６－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、２－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－３－イル、４－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－３－イル、５－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－３－イル、２－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－４－イル、３－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－４－イル、３－クロロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ブロモ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ヨード（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３，５－ジフルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、４，５－ジフルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３，５－ジクロロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３，５－ジブロモ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－ブロモ－３－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ブロモ－５－クロロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－クロロ－３－フルオロ（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、４－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、６－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、２－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、２－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－４－イル、２－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－５－イル、４－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、２－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－４－イル、３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－４－イル、６－ペンタフルオロエチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－ｎ－ヘプタフルオロペンチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－ｎ－ノナフルオロブチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－ｎ－ウンデカフルオロペンチル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、６－ｎ－トリデカフルオロヘキシル（ピリジン１－オキシド）－３－イル、３，５－ビストリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、４，５－ビストリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－クロロ－５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ブロモ－５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、３－ヨード－５－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－フルオロ－３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－クロロ－３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－ブロモ－３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル、５－ヨード－３－トリフルオロメチル（ピリジン１－オキシド）－２－イル等の基を含む。
ハロゲン原子で置換されたチアゾリル基は、例えば、２－クロロチアゾール－５－イル、２－クロロチアゾール－４－イル、２－フルオロチアゾール－５－イル、２－ブロモチアゾール－５－イル等の基を含む。チアゾリル基は、ハロゲン原子を1個以上有し、好ましくは1個有する。
Ｃ1～Ｃ6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基は、例えば、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、３－エチルイソオキサゾール－５－イル、３－ｎ－プロピルイソオキサゾール－５－イル、３－ｎ－ブチルイソオキサゾール－５－イル、３－ｎ－ペンチルイソオキサゾール－５－イル、３－ｎ－ヘキシルイソオキサゾール－５－イル、３－（１－メチルエチル）イソオキサゾール－５－イル等の基を含む。イソオキサゾリル基は、Ｃ1～Ｃ6アルキル基を1個以上有し、好ましくは1個有する。
Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル基で置換された１，２，４－オキサジアゾリル基は、例えば、５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロペンチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル等の基を含む。１，２，４－オキサジアゾリル基は、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル基を1個以上有し、好ましくは1個有する。
２．一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物
一実施形態において、一般式（I）のR１は、好ましくは、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基である。置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基は、好ましくは、ハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基を１若しくは２個有するピリジル基、またはハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基であり、より好ましくはハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個を有するピリジル基である。
一実施形態において、一般式（I）のR２は、好ましくは、水素原子である。
一実施形態において、一般式（I）のR３は、好ましくは、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である。
一実施形態において、一般式（I）のR４は、好ましくは、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基である。置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基は、好ましくは、ハロゲン原子を置換基として有するピリジル基である。
一実施形態において、一般式（I）のR５は、好ましくは、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である。
一実施形態において、一般式（I）のR６は、好ましくは、水素原子である。
一実施形態において、一般式（I）のR７は、好ましくは、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
好適な一実施形態において、一般式（I）のR３は水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基であり、且つ、Ｒ5は水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である。
好適な一実施形態において、一般式（I）のR２及びR5は共に水素原子であり、且つ、R3はＣ1～Ｃ6アルコキシ基である。
好適な一実施形態において、一般式（I）のR６は水素原子であり、且つ、Ｒ７はハロゲン原子である。
一実施形態において、一般式（１）のイミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合は二重結合であり、2位のCと1位のNとの結合は一重結合である。この場合、下記の一般式１－１に示す通り、Ｒ６は1位のNのみに置換している。他の実施形態において、一般式（１）のイミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合は一重結合であり、2位のCと1位のNとの結合は二重結合である。この場合、下記の一般式（１－２）に示す通り、Ｒ６は3位のNのみに置換している。
Figure 0007224674000002
一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物の好ましい具体例としては、下記の化合物を挙げることができる。
・５－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
・２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
・３－クロロ－２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
・２－［［４－（５－ブロモ－２－（６－クロロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
・５－ブロモ－２－［［４－（４－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－３－フルオロピリジン
・５－［４－クロロ－５－[２－メトキシ－4－（（６－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）］－２－フルオロピリジン
３．製造方法
一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物は、種々の方法で製造され得る。一実施形態において、一般式（１）で表されるフェニルイミダゾール化合物は、下記の反応工程式－１で示される合成スキームで製造することができる。
Figure 0007224674000003
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７、ならびに破線は前記に同じ。Ｘ１はハロゲン原子を示す。］
上記反応工程式－１に示すように、化合物（２）と化合物（３）とを環化させることにより、本発明化合物（１）を製造することができる。
該環化反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、水、あるいはこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、略等モルの化合物（２）と化合物（３）とを、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸ナトリウム等から成る群より選ばれる少なくとも一種のアルカリの存在下、室温～１００℃にて０．５～１０時間反応させることにより行うことができる。アルカリは、化合物（２）１モルに対して１～５モル用いることができる。
尚、上記反応工程式－１において、Ｒ６が水素原子である化合物(1ａ)は、下記に示すように互変異性の形態をとることができ、これらいずれの形態でも表すことができる。
Figure 0007224674000004
反応工程式－１において、原料として用いられる化合物（２）は、下記反応工程式－２に示すように、化合物（４）とトリメチルフェニルアンモニウムトリハライド（５）とを反応させることにより得ることが出来る。この反応は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、および１，４－ジオキサン等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、０～５０℃にて５～２０時間行うことができる。ここで、トリメチルフェニルアンモニウムトリハライド（５）は、化合物（４）１モルに対して１～１．３モル使用することができる。
Figure 0007224674000005
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＸ１は前記に同じ。］
反応工程式－２において、出発原料として用いられる化合物（４）のうち、Ｒ１が水素原子でない化合物（４ａ）は、下記反応工程式－３に示す方法により得ることができる。
Figure 0007224674000006
［式中、Ｒ１ａは、上記（１－２）～（１－１２）のいずれかの基である。Ａ’はＣ1～Ｃ6アルキレン基である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は前記に同じ。Ｘ2はハロゲン原子である。］
上記公知化合物（６）を、ハロゲン化物（７）と反応させることにより、化合物（４ａ）に変換することができる。反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウム等から成る群より選ばれる少なくとも一種のアルカリの存在下、室温～溶媒の沸点付近の温度にて２～３０時間程度行うことができる。ここで、ハロゲン化物（７）は、化合物（６）１モルに対して１～２モル使用することができ、アルカリは化合物（６）１モルに対して１～３モル使用することができる。
Ｒ１が水素原子である一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物（１ｂ）は、下記反応工程式－４に示す方法によって合成することができる。まず上記反応工程式－１の方法に準じて化合物（８）を合成し、その後、接触還元を行うことにより化合物（１ｂ）を得ることができる。該接触還元は、水素雰囲気中、パラジウム－炭素、および酸化白金等から成る群より選ばれる少なくとも一種の触媒の存在下、必要に応じて酢酸等の酸を加え、メタノール、エタノール、および水等から成る群より選ばれる少なくとも一種の溶媒中、室温付近の温度にて１０分～１２時間ほど行うことができる。
Figure 0007224674000007
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＸ１は前記に同じ。Ｂｎはベンジル基を示す。］
下記反応工程式－５に示す通り、Ｒ７が水素原子である一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物（（１ｃ－１）および（１ｃ－２））は、ハロゲン化により、Ｒ７がハロゲン原子である化合物（１ｄ－１）及び（１ｄ－２）に変換することができる。該ハロゲン化反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびテトラヒドロフラン等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド、およびＮ－ヨードコハク酸イミド等から成る群より選ばれる少なくとも一種のハロゲン化剤をフェニルイミダゾール化合物（（１ｃ－１）又は（１ｃ－２）に対して等モル～１．３倍モル量用い、０℃～７０℃にて０．５～６時間を要して行うことができる。
Figure 0007224674000008
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前記に同じ。Ｘ３はハロゲン原子を示す。］
反応工程式－４で得られるＲ１が水素原子である一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物（１ｂ）は、下記反応工程式－６で示す通り、ハロゲン化物（７）と反応させることにより、化合物（１ｅ）に変換できる。この反応は、上記反応工程式－３の条件と同様の条件で行うことができる。
Figure 0007224674000009
［式中、Ａ’、Ｒ１a、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ7、およびＸ2、ならびに破線は前記に同じ。］
下記反応工程式－７に示すように、Ｒ６が水素原子である一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物（１ｆ）は、化合物（９）と反応させることにより、Ｒ６が水素原子以外の基である化合物（１ｇ）および（１ｈ）に変換することができる。該反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシド等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、無水炭酸カリウム、および無水炭酸ナトリウム等から成る群より選ばれる少なくとも一種のアルカリの存在下、フェニルイミダゾール化合物（１ｆ）に対して１～２倍モル量の化合物（９）を用いて行うことができる。上記アルカリの使用量は、特に限定されないが、フェニルイミダゾール化合物（１ｆ）に対して１～５倍モル量が一般的である。この反応は０℃～室温付近の温度にて２～２４時間行うことができる。
Figure 0007224674000010
［式中、Ａ’、Ｒ１a、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ7は前記に同じ。Ｒ６ａは、Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル基、またはＣ3～Ｃ10シクロアルキル基で置換されることのあるＣ1～Ｃ6アルキル基を、Ｘ４はハロゲン原子を示す。］
尚、化合物（１ｆ）において、Ｒ７が水素原子である化合物の場合は、化合物（１ｈ）は殆ど得られない場合がある。一方、化合物（１ｆ）において、Ｒ７が水素原子でない化合物の場合は、化合物（１ｇ）が殆ど得られない場合がある。
下記反応工程式－８に示す通り、Ｒ４ａが置換基としてハロゲン原子を有するピリジル基であるフェニルイミダゾール化合物（１ｊ－１）および（１ｊ－２）は、当該ハロゲン原子をシアノ基に置換した化合物（１ｋ－１）および（１ｋ－２）に変換することができる。該反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドンおよびトルエン等から成る群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、１～２倍モル量のシアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、およびチオシアン酸銅等から成る群より選ばれる少なくとも一種のシアン化物を用い、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィン白金、および[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド等から成る群より選ばれる少なくとも一種を適宜添加して行われる。この反応は、５０～１５０℃にて、０．５～１５時間程度行うことができる。
Figure 0007224674000011
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記に同じ。Ｒ４ａは置換基としてハロゲン原子を有するピリジル基を、Ｒ４ｂは置換基としてシアノ基を有するピリジル基を示す。］
下記反応工程式－９に示す通り、Ｒ７がハロゲン原子である化合物（１ｄ－１）及び（１ｄ－２）は、各々当該ハロゲン原子をシアノ基に置換した化合物（１ｍ－１）および（１ｍ－２）に変換することができる。該反応は、前記反応工程式－８に示した方法に準じて行うことができる。
Figure 0007224674000012
 ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸ３は前記に同じ。］
下記反応工程式－１０に示す通り、Ｒ３がベンジルオキシ基である化合物（１ｎ）は、Ｒ３がヒドロキシ基である化合物（１Ｐ）に変換することができる。該反応は、前記反応工程式－４に示した接触還元法に準じて行うことができる。
Figure 0007224674000013
 ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＢｎは前記に同じ。］
下記反応工程式－１１に示す通り、Ｒ７が水素原子である化合物（１Ｑ）は、Ｒ７がヒドロキシメチル基である化合物（１Ｒ）に変換することができる。該反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等からなる群より選ばれる少なくとも一種の不活性溶媒中、アルカリの存在下、化合物（１Ｑ）に対して１～５倍モル量のホルムアルデヒドと反応させることにより実施される。アルカリとしては、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウム等を例示でき、通常は水溶液として添加される。また、ホルムアルデヒドも、同様に水溶液の形態で用いられる。反応は、室温～１００℃にて、２～１５時間程度にて行われる。
Figure 0007224674000014
 ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記に同じ。］
下記反応工程式－１２に示す通り、Ｒ７が水素原子である化合物（１Ｑ）は、Ｒ７がハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基である化合物（１Ｓ）に変換することができる。該反応は、梅本らによって見出された方法［Tetrahedron Lett., 31, 3579-3582 (1990)）］を好適に採用し得る。即ち、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、化合物（１Ｑ）に対して１～３倍モル量の、トリフルオロメチル化剤（S-（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム テトラフルオロボレート））等のハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル化剤と反応させることにより行われる。該反応は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロウンデセン、及びトリエチルアミン，Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を化合物（１Ｑ）に対して１～３倍モル量反応系に添加することが好ましく、通常、０℃～５０℃の温度で０．５～１０時間程度にて実施される。
Figure 0007224674000015
 ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記に同じ。Ｒ７ａはハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基を示す。］
一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物は、その薬学的に許容される塩であってもよい。薬学的に許容される塩は、特に制限されず、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、スルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、及びクエン酸塩から成る群より選ばれる少なくとも一種であり得る。これらの酸付加塩は常法に従って製造することができる。
一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物には、炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在する場合がある。一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物は、このような光学異性体の混合物であるラセミ体およびそれぞれの光学異性体である光学活性体を全て包含する。光学異性体は、公知の各種の分割法を利用して分離することができる。
前記各反応工程式に示す各工程における目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば、吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、および溶媒抽出などを例示することができる。
一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物およびその薬学的に許容される塩は、リポプロテインリパーゼ(LPL)の活性化作用を有しており、LPL活性化剤として、高脂質血症、動脈硬化、肥満などの予防および治療に有用である。従って、一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩は、高脂質血症予防および治療剤、抗動脈硬化剤、および／または抗肥満剤として利用することができる。
一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、一般的な医薬製剤の形態であり得る。医薬組成物は、一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩に加えて、製剤学的に許容される任意の薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。薬学的に許容される担体としては、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈剤乃至賦形剤を例示できる。これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択できる。代表的な剤形としては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤など)、および軟膏剤などが挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際して、上記製剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、およびリン酸カリウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナリン末、炭酸水素ナトリウム、および炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、および水素添加油などの崩壊抑制剤；第4級アンモニウム塩基、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、およびデンプンなどの保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、およびコロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、およびポリエチレングリコールなどの滑沢剤などから成る群より選ばれる少なくとも一種が使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、もしくは二重錠、または多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際して、製剤学的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、およびタルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、およびエタノールなどの結合剤；ラミナリン、およびカンテンなどの崩壊剤などから成る群より選ばれる少なくとも一種が使用できる。
坐剤の形態に形成するに際して、製剤学的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、および高級アルコールのエステル類、並びに、ゼラチン、および半合成グリセライドなどから成る群より選ばれる少なくとも一種を使用できる。
カプセル剤は、常法に従い、一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、または軟質ゼラチンカプセルなどに充填して調製される。
液剤、乳剤、または懸濁剤などの注射剤として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であることが好ましい。これらの形態にするに際しては、希釈剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどから成る群より選ばれる少なくとも一種を使用できる。この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、またはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよい。また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、または無痛化剤などを添加してもよい。
ペースト、クリーム、またはゲルなどの軟膏剤の形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、およびベントナイトなどから成る群より選ばれる少なくとも一種を使用できる。
医薬組成物は、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有してもよい。
医薬組成物における一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択される。通常医薬組成物中の配合割合は、約0.5～90重量％、好ましくは約1～85重量％である。
医薬組成物の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与される。
医薬組成物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択される。例えば、一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の量が1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5～20mg程度、好ましくは1～10mg程度とすることができる。医薬組成物は1日に1回または2～4回に分けて投与することができる。
LPL活性化処理を必要とする患者に一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むLPL活性化方法が提供される。
高脂質血症の予防または治療を必要とする患者に一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む高脂質血症の予防または治療方法が提供される。
動脈硬化の予防または治療を必要とする患者に一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む動脈硬化症の予防または治療方法が提供される。
肥満の治療を必要とする患者に一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む肥満の治療方法が提供される。
ＬＰＬ活性化組成物の製造のための一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；高脂質血症予防又は治療用組成物の製造のための一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；及び抗肥満組成物の製造のための一般式（１）で示されるフェニルイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
以下、参考例および実施例を参照して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
[参考例１]
２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］エタノンの製造
WO2010/090200の参考例１と同様にして、融点１３９～１４１℃の２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］エタノンを得た。
[参考例２]
２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］エタノンの製造
WO2010/090200の参考例８と同様にして、融点１２２～１２３℃の２－ブロモ－１－［４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－メトキシフェニル］エタノンを得た。
[参考例３～３０]
参考例１または２と同様にして、下記の表１に示す構造および融点を有する参考例３～３０の化合物を合成した。
Figure 0007224674000016
Figure 0007224674000017
Figure 0007224674000018
[参考例３１～３７]
更に参考例１または２と同様にして、下記の表２に示す構造および融点を有する参考例３１～３７の化合物を合成した。
Figure 0007224674000019
[実施例１]
２－フルオロ－５－［５－［２－メトキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジンー３－イル）メトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジンの製造
参考例８で得られた化合物６．０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）、６－フルオロニコチンイミダミド酢酸塩３．０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム５．９ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）を、水２５ｍＬとテトラヒドロフラン７５ｍＬの混合溶媒中に加え、８０℃で８時間撹拌した。その後、酢酸エチル２００ｍＬを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた結晶をメタノールで洗浄した。結晶をろ過し、４０℃で１時間真空乾燥し、４．６ｇの目的化合物を得た（収率70％）。
[実施例２～１０８]
実施例１と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例２～１０８の化合物を製造した。
[実施例１０９]
４－［２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－３－メトキシフェノールの製造
２－ブロモ－１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）エタノンと６－フルオロピリジンー３－イルアミジンを用い、実施例１と同様にして、５－［（５－（４－ベンジルオキシ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）］－２－フルオロピリジンを得た。次に、得られた化合物６．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）に１５０ｍＬのメタノールと７．５ｍＬの酢酸を加え、この溶液に６００ｍｇのパラジウム‐炭素を加え、水素置換し、室温で６時間撹拌した。パラジウム／炭素をろ過後、溶媒を減圧留去し、結晶を冷メタノールで洗浄した。５０℃で、１時間真空乾燥し、３．７gの目的化合物を得た（収率８２％）。
[実施例１１０]
４－［２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－２－メトキシフェノールの製造
実施例１０９と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例１１０の化合物を製造した。
[実施例１１１]
５－ブロモ－３－フルオロ－２－［［４－（２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］ピリジンの製造 実施例１０９で得られた化合物２．０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）と、０．５８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中に加え、室温で１０分撹拌した。この混合液に、２．６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の５－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－フルオロピリジンを加え、１００℃で３時間撹拌した。反応後、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル）で分離精製し、目的物のフラクションをまとめ、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をヘキサンで洗浄し、５０℃で１時間真空乾燥し、２．１gの目的物を得た（収率６４％）。
[実施例１１２～１４９]
実施例１１１と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例１１２～１４９の化合物を製造した。
[実施例１５０]
５－［５－［２－メトキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピコリノニトリルの製造
実施例９４で得られた化合物４５０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛１７２ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）に、９ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、容器内をアルゴンで置換した。次に、３３９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、８０℃で１．５時間撹拌した。その後、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をヘプタンで洗浄した。粗生成物をメタノールから再結晶し、２６４ｍｇの目的化合物を得た（収率６０％）。
[実施例１５１]
２－フルオロ－５－［４－［２－メトキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジンの製造
０．６８ｇ(５．０ｍｍｏｌ)の無水炭酸カリウムと、実施例１２４で得られた化合物１．０ｇ(２．３ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに加え、室温で１０分間撹拌した。この混合液に、０．１８ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した結晶をろ過し、４０℃で３時間真空乾燥し、０．９７ｇの目的化合物を得た（収率９４％）。
[実施例１５２～１５３]
２－クロロ－５－［４－［２－メトキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）フェニル］－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン（実施例１５２）、および２－クロロ－５－［５－［２－メトキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）フェニル］－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン（実施例１５３）の製造
実施例４９で得られた化合物２５０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５１の方法に準じて反応を行った。反応後、１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル）で分離精製し、２つのフラクションに分画した。それぞれのフラクションについて、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をヘキサンで洗浄し、４０℃で１時間真空乾燥し、実施例１５２の化合物９０ｍｇ（収率３５％）と、実施例１５３の化合物１２０ｍｇ（収率４７％）を得た。
[実施例１５４～１６８]
実施例１５１～１５３と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例１５４～１６８の化合物を製造した。
[実施例１６９]
２－［［４－（５－クロロ－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
実施例１５１で得られた化合物０．５０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と０．１６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮークロロコハク酸イミドを１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中に加え、５０℃で４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムで分離精製（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル）した。目的のフラクションをまとめ、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をｎ－ヘキサンで洗浄し、４０℃で１時間真空乾燥し、０．３２ｇの目的化合物を得た（収率６０％）。
[実施例１７０～２９１]
実施例１６９と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例１７０～２９１の化合物を製造した。
[実施例２９２～３１２]
実施例１５１～１５３と同様にして、下記の表３に示す構造および融点を有する実施例２９２～３１２の化合物を製造した。
Figure 0007224674000020
Figure 0007224674000021
Figure 0007224674000022
Figure 0007224674000023
Figure 0007224674000024
Figure 0007224674000025
Figure 0007224674000026
Figure 0007224674000027
Figure 0007224674000028
Figure 0007224674000029
Figure 0007224674000030
Figure 0007224674000031
Figure 0007224674000032
Figure 0007224674000033
Figure 0007224674000034
Figure 0007224674000035
Figure 0007224674000036
Figure 0007224674000037
Figure 0007224674000038
Figure 0007224674000039
Figure 0007224674000040
Figure 0007224674000041
Figure 0007224674000042
Figure 0007224674000043
Figure 0007224674000044
Figure 0007224674000045
Figure 0007224674000046
Figure 0007224674000047
Figure 0007224674000048
Figure 0007224674000049
Figure 0007224674000050
Figure 0007224674000051
Figure 0007224674000052
Figure 0007224674000053
[実施例３１３～４０５]
上記実施例のいずれかと同様にして、下記の表４に示す構造および融点を有する実施例３１３～４０５の化合物を製造した。
Figure 0007224674000054
Figure 0007224674000055
Figure 0007224674000056
Figure 0007224674000057
Figure 0007224674000058
Figure 0007224674000059
Figure 0007224674000060
Figure 0007224674000061
Figure 0007224674000062
Figure 0007224674000063
[実施例４０６]
５‐[［３-フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル］メトキシ]‐２‐［２‐（６‐フルオロピリジン‐３‐イル）‐１H‐イミダゾール‐５‐イル］フェノールの製造
実施例３９８の化合物である２‐［（３‐（ベンジルオキシ）‐４‐（２‐（６‐フルオロピリジン‐３‐イル）‐１H‐イミダゾール-５-イル）フェノキシ）メチル］-３-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ピリジン150 mg(0.28 mmol）を5 mlのエタノールに溶かし、15 mgの10%パラジウム炭素を加え、水素置換後、室温で一晩撹拌した。パラジウム炭素をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた結晶をイソプロパノールで洗浄し、60℃で1時間真空乾燥し、90 mgの目的物を得た（収率72%）。
[実施例４０７～４０８]
実施例４０６と同様にして、下記の表５に示す構造および融点を有する実施例４０７～４０８の化合物を製造した。尚、実施例４０７～４０８の前駆体であるベンジルオキシ置換化合物は、前記実施例１～４０５のいずれかと同様にして合成できる。
[実施例４０９]
２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-５-［２-メトキシ-４-（（６-トリフルオロメチル）ピリジン-３-イル）メトキシ）フェニル］-１H-イミダゾール-４-カルボニトリルの製造
実施例２２４の化合物である５-[（４-（４-ブロモ-２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-１H-イミダゾール-５-イル）-３-メトキシフェノキシ）メチル]-２-（トリフルオロメチル）ピリジン540 mg(1.0 mmol)と150 mg(1.3 mmol)のシアン化亜鉛を11 mlのN-メチルピロリドンに加え、アルゴン置換した。この溶液に180 mg(0.16 mmol)テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、130℃で11時間撹拌した。反応液を200 mlの水に加え、析出した固体をろ過後、シリカゲルカラムで精製した（展開溶媒：クロロホルム/メタノール）。目的物のフラクションをまとめて得られた粗結晶を、メタノールから再結晶した。結晶をろ過し、40℃で真空乾燥し、140 mgの目的物を得た(収率30%)。
[実施例４１０]
実施例４０９と同様にして、下記の表５に示す構造および融点を有する実施例４１０の化合物を製造した。
[実施例４１１]
３-フルオロ-２-[４-（２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-４-（トリフルオロメチル）-１H-イミダゾール-５-イル）-３-メトキシフェノキシ）メチル]-５-（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
実施例１３９の化合物である３-フルオロ-２-[４-（２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-１H-イミダゾール-５-イル）-３-メトキシフェノキシ）メチル]-５-（トリフルオロメチル）ピリジン300 mg(0.65 mmol)と357 mg(1.1 mmol)のトリフルオロメチル化試薬のS-（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム テトラフルオロボレート）と0.20 ml(1.3 mmol)のジアザビシクロウンデセンを5 mlのDMFに加え、窒素置換後、室温下3時間撹拌した。DMFを減圧留去後、シリカゲルカラム精製した(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル)。目的物のフラクションをまとめ、溶媒を減圧留去後、結晶をヘキサンで洗浄した。65℃で1時間真空乾燥し、240 mgの目的物を得た（収率70%）。
[実施例４１２]
実施例４１１と同様にして、下記の表５に示す構造および融点を有する実施例４１２の化合物を製造した。
[実施例４１３]
[５-（４-（（３-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）メトキシ）-２-メトキシフェニル）-２-（６-（フルオロピリジン-３-イル）-１H-イミダゾール-４-イル]メタノールの製造
実施例１３９の化合物である３-フルオロ-２-[４-（２-（６-フルオロピリジン-３-イル）-１H-イミダゾール-５-イル）-３-メトキシフェノキシ）メチル]-５-（トリフルオロメチル）ピリジン220 mg(0.48 mmol) を2 mlのTHFと2 mlのメタノールに溶かした。この溶液に、1.1 ml(1.4 mmol)の3.8%ホルムアルデヒド水溶液と0.18 ml(0.71 mmol)の4N水酸化ナトリウム溶液を加え、65℃で一晩撹拌した。70 mlの酢酸エチル/ヘキサン（＝2/1）で抽出し、有機層を、水、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムで精製し（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）、目的物のフラクションをまとめた。溶媒を減圧留去し、65mgの目的物を得た（収率27%）。
Figure 0007224674000064
[製剤例１]
錠剤の調製
有効成分として実施例２２７の化合物を用いて、1錠当たりその300mgを含有する錠剤(10000錠)を、次の処方により調製した。
実施例２２７の化合物 3000g
乳糖(日本薬局方品) 335g
コーンスターチ(日本薬局方品) 165g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 125g
(日本薬局方品)
メチルセルロース(日本薬局方品) 60g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 15g
上記処方に従い、実施例２２７の化合物、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして目的の錠剤を得た。
[製剤例２]
カプセル剤の調製
有効成分として実施例２５５の化合物を用いて、１カプセル当たりその２００ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル剤(10000カプセル)を、次の処方により調製した。
実施例２５５の化合物 2000g
結晶セルロース(日本薬局方品) 300g
コーンスターチ(日本薬局方品) 170g
タルク(日本薬局方品) 20g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 10g
上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混合した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
［試験例１］ LPL mRNAの上昇作用
マウス横紋筋由来細胞株C2C12細胞を、DMEM培地（Gibco社）［2mM Ｌ－グルタミンおよび10% ウシ胎児血清含有］を用いて、96ウェルプレートに播種し、細胞を生育させた後、培地を除去した。次に、同じ培地に各種化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を10μMになるように添加した培地を細胞に加え、24時間静置した。化合物含有培地を除去し、プレートをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、残った細胞を溶解して逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR反応）に供して、cDNAを得た。得られたcDNAに、リポ蛋白リパーゼ（LPL）遺伝子に特異的なプライマーと、必要な酵素などを添加し、Applied Biosystem社製の 7500 Fast Real Time PCR Systemにセットし、PCR反応を実施して（２０サイクル）、増幅されたLPL mRNAの量を定量した。各化合物の被検細胞におけるLPL mRNA上昇作用は、DMSOのみを添加した培地で静置した細胞におけるLPL mRNAの量を1として、その比率で示した。
尚、比較例１として、WO2010/090200号公報に実施例５７として記載された化合物を用いて同様に試験した。結果を下記の表６に示す。
Figure 0007224674000065
［試験例２］ 胃液または腸液モデル液への溶解度
DMSO析出法による測定を行った。即ち、日本薬局方崩壊試験第1液（pH1.2）、あるいは日本薬局方崩壊試験第2液（pH6.8）に、各種化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を添加し、24時間室温で振とう攪拌した。次に、混合液中の不溶物を濾過して除去した後、濾液のUV吸収を測定し、得られた値を予め準備しておいた各化合物の検量線にあてはめることより、溶解している化合物濃度（μg/mL）を算出した。結果を下記の表７に示す。
Figure 0007224674000066
Figure 0007224674000067
Figure 0007224674000068
以上の結果から明らかなように、本発明化合物は、優れたLPL活性を有し、胃液または腸液モデル液における優れた溶解度を有することが確認された。よって、本発明の化合物は、高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防または治療に有用である。

Claims (11)

  1. 下記一般式（１）
    Figure 0007224674000069
     ［式中、
    Ｒ1は、
    （１－１）水素原子、
    （１－２）ピラゾリル基、
    （１－３）ピリミジニル基、
    （１－４）置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基、
    （１－５）Ｃ1～Ｃ6アルキル基を有するオキサゾリル基、
    （１－６）ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群から選ばれる少なくとも一種の基で置換されていてもよいピラジ二ル基、
    （１－７）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選択される少なくとも一種の基を１または２個有するフェニル基、
    （１－８）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１又は２個有する（ピリジン１－オキシド）イル基、（１－９）ハロゲン原子で置換されたチアゾリル基、
    （１－１０）Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、
    （１－１１）Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基で置換された１，２，４－オキサジアゾリル基、あるいは
    （１－１２）フェニル基
    である。
    Ｒ2は、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基を示す。
    Ｒ3は、
    （３－１）水素原子、
    （３－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、
    （３－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルコキシ基
    （３－４）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、
    （３－５）ハロゲン原子、
    （３－６）ベンジルオキシ基、または
    （３－７）ヒドロキシ基
    である。
    Ｒ4は、置換基としてシアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基である。
    Ｒ5は、
    （５－１）水素原子、
    （５－２）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
    （５－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基
    である。
    Ｒ６は、
    （６－１）水素原子、
    （６－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル基、または
    （６－３）Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基である。
    Ｒ６は、イミダゾール骨格の1位のNおよび3位のNのいずれか一方にのみ置換している。イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、Ｒ６は1位のNに置換しており、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、Ｒ６は3位のNに置換している。Ｒ７は、
    （７－１）水素原子、
    （７－２）ハロゲン原子、
    （７－３）Ｃ1～Ｃ6アルキル基
    （７－４）ヒドロキシメチル基
    （７－５）ハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
    （７－６）シアノ基
    である。
    Ａは、上記Ｒ1が水素原子である場合は単結合であり、Ｒ1が水素原子以外の基である場合はＣ1～Ｃ6アルキレン基である。
    イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は一重結合であり、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は二重結合である。
    但し、Ｒ１～Ｒ３及びＲ５～Ｒ７の全てが水素原子であるものを除く。］
    で表されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 下記一般式（１）
    Figure 0007224674000070
     ［式中、
    Ｒ1は、
    （１－１）水素原子、
    （１－２）ピラゾリル基、
    （１－３）ピリミジニル基、
    （１－４）置換基としてハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有するピリジル基、
    （１－５）Ｃ1～Ｃ6アルキル基を有するオキサゾリル基、
    （１－６）ハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群から選ばれる少なくとも一種の基で置換されていてもよいピラジ二ル基、
    （１－７）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選択される少なくとも一種の基を１または２個有するフェニル基、
    （１－８）置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１又は２個有する（ピリジン１－オキシド）イル基、（１－９）ハロゲン原子で置換されたチアゾリル基、
    （１－１０）Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、
    （１－１１）Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基で置換された１，２，４－オキサジアゾリル基、あるいは
    （１－１２）フェニル基
    である。
    Ｒ2は、水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基を示す。
    Ｒ3は、
    （３－１）水素原子、
    （３－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、
    （３－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルコキシ基
    （３－４）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、
    （３－５）ハロゲン原子、
    （３－６）ベンジルオキシ基、または
    （３－７）ヒドロキシ基
    である。
    Ｒ4は、置換基としてハロゲン原子およびＣ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個有してもよいＣ3～Ｃ10シクロアルキル基である。
    Ｒ5は、
    （５－１）水素原子、
    （５－２）Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
    （５－３）Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基
    である。
    Ｒ６は、
    （６－１）水素原子、
    （６－２）Ｃ1～Ｃ6アルコキシＣ1～Ｃ6アルキル基、または
    （６－３）Ｃ3～Ｃ10シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基である。
    Ｒ６は、イミダゾール骨格の1位のNおよび3位のNのいずれか一方にのみ置換している。イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、Ｒ６は1位のNに置換しており、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、Ｒ６は3位のNに置換している。Ｒ７は、
    （７－１）水素原子、
    （７－２）ハロゲン原子、
    （７－３）Ｃ1～Ｃ6アルキル基
    （７－４）ヒドロキシメチル基
    （７－５）ハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基、または
    （７－６）シアノ基
    である。
    Ａは、上記Ｒ1が水素原子である場合は単結合であり、Ｒ1が水素原子以外の基である場合はＣ1～Ｃ6アルキレン基である。
    イミダゾール骨格の3位のNと2位のCとの結合が二重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は一重結合であり、3位のNと2位のCとの結合が一重結合である場合、2位のCと1位のNとの結合は二重結合である。
    但し、Ｒ１が（１－７）又は（１－１２）であり、且つ、Ｒ４が（４－３）であるもの、並びにＲ１～Ｒ３及びＲ５～Ｒ７の全てが水素原子であるものを除く。］
    で表されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ4が、置換基としてシアノ基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、Ｃ1～Ｃ6アルキル基、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ基、およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を有してもよいピリジル基である、請求項１に記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ1が、（１－４）の基である、請求項１～３のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ3が水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基であり、Ｒ5が水素原子またはＣ1～Ｃ6アルコキシ基である、請求項１～４のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ1が、置換基としてハロゲン原子およびハロゲン置換Ｃ1～Ｃ6アルキル基から成る群より選ばれる少なくとも一種の基を１または２個を有するピリジル基である、請求項１～５のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ2およびＲ5が共に水素原子であり、Ｒ3がＣ1～Ｃ6アルコキシ基である、請求項１～６のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ６が水素原子であり、Ｒ７がハロゲン原子である、請求項１～７のいずれかに記載のフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  10. 請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＬＰＬ活性化剤。
  11. 高脂質血症、動脈硬化、又は肥満の予防用または治療用である、請求項９に記載の医薬組成物。
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