EA029280B1 - Новые ингибиторы cyp17/антиандрогены - Google Patents

Новые ингибиторы cyp17/антиандрогены Download PDF

Info

Publication number
EA029280B1
EA029280B1 EA201592294A EA201592294A EA029280B1 EA 029280 B1 EA029280 B1 EA 029280B1 EA 201592294 A EA201592294 A EA 201592294A EA 201592294 A EA201592294 A EA 201592294A EA 029280 B1 EA029280 B1 EA 029280B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
benzonitrile
ethyl
trifluoromethyl
imidazol
Prior art date
Application number
EA201592294A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592294A1 (ru
Inventor
Герд Вольфарт
Петтери Руммакко
Арья Карьялайнен
Микко Пассиниеми
Пекка Пиетикяйнен
Ансси Хайкарайнен
Эмилия Вяйсянен
Эйя Тиайнен
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA201592294A1 publication Critical patent/EA201592294A1/ru
Publication of EA029280B1 publication Critical patent/EA029280B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Раскрываются соединения формулы (I)где R-R, A, B, Zи Zимеют значения, определенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Соединения формулы (I) обладают применимостью в качестве антагонистов андрогеновых рецепторов (ингибиторов) и/или ингибиторов цитохром P450-монооксигеназы 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17). Соединения являются пригодными в качестве лекарственных средств для лечения рака, в частности рака предстательной железы, а также других андрогензависимых патологических состояний и заболеваний, когда желательно антагонистическое действие в отношении андрогенов.

Description

Изобретение относится к терапевтически активным нестероидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, пригодным для лечения патологических состояний и заболеваний, опосредованных ядерным рецептором, в частности, стероидным рецептором, и, в частности, андрогеновым рецептором (ЛК), и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Уровень техники
В последние годы наблюдается возрастающий интерес к разработке нестероидных модуляторов для стероидных рецепторов для терапевтического применения. Было показано, что для нестероидных лигандов можно достичь лучшей селективности для рецептора и лучших физико-химических, фармакокинетических и фармакологических свойств. В отношении андрогенового рецептора (АК), то нестероидные антагонисты АК (антиандрогены), такие как бикалутамид, в настоящее время используются в клинике в целях противодействия нежелательным эффектам избыточного количества андрогенов, в частности, при лечении рака предстательной железы.
Андрогены, такие как тестостерон и продукт его метаболизма дигидротестостерон (ИНТ), функционирующие через АК, имеют важное значение для возникновения и прогрессирования рака предстательной железы. Таким образом, лечение рака предстательной железы на поздних стадиях включает андрогенную абляцию, такую как хирургическая кастрация или гормональные вмешательства с использованием агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона (СпКН), антиандрогенов или препаратов обеих групп. Несмотря на то, что такие методы лечения первоначально приводят к регрессии заболевания, в конечном итоге у всех пациентов имеет место прогрессирование заболевания до поздней стадии, резистентной к кастрации, которая не поддается современной терапии. Резистентный к кастрации рак предстательной железы (СКРС) часто ассоциируется с повышенным уровнем АК. Первое поколение антиандрогенов, к которому относится бикалутамид, обладает агонистическими свойствами в клетках, сконструированных для экспрессии более высоких уровней АК. Было показано, что в условиях ίη νίίτο и ίη νίνο повышенная экспрессия АК придает резистентность клеточным линиям рака предстательной железы к антиандрогенной терапии. Для преодоления проблем с резистентностью в лечении СКРС может применяться второе поколение антиандрогенов, которые сохраняют свое антагонистическое действие в клетках, экспрессирующих избыточное количество АК.
Рак предстательной железы также можно лечить ингибированием биосинтеза андрогенов. В семенниках и надпочечниках последняя стадия в биосинтезе тестостерона включает две ключевых реакции, которые обе катализируются одним ферментом цитохром Р450-монооксигеназой 17а-гидроксилазой/ 17,20-лиазой ^ΥΡ17). Кетоконазол, противогрибковый препарат, который также является умеренным ингибитором СΥР17, использовали в клинике для лечения рака предстательной железы. Сообщалось, что тщательное планирование лечения может обеспечить пролонгированные ответы у пациентов с рефракторным к гормонам раком предстательной железы. Несмотря на то, что кетоконазол был запрещен для применения за счет гепатотоксичности и других побочных эффектов, можно предположить, что более эффективные и селективные ингибиторы СΥР17 могут обеспечить пригодные агенты для лечения рака предстательной железы, даже на поздних стадиях, и у некоторых пациентов, которые являются рефракторными к гормонам.
Недавно сильный ингибитор СΥР17 абиратерон в комбинации с преднизолоном был разрешен для лечения СКРС. Сообщалось, что абиратерон увеличивает выживаемость и замедляет ухудшение клинического состояния и начало химиотерапии у пациентов с СКРС, которые ранее не подвергались химиотерапии.
Сущность изобретения
Было установлено, что соединения формулы (I) являются эффективными антагонистами андрогеновых рецепторов (ингибиторами) и/или эффективными ингибиторами СΥР17.
Следовательно, соединения по изобретению являются пригодными в качестве лекарственных средств для лечения рака, в частности, рака предстательной железы, а также других андрогензависимых патологических состояний и заболеваний, когда желательно антагонистическое действие в отношении андрогенов. Соединения формулы (I), которые обладают антагонистическим действием в отношении АК и ингибированием для СΥР17, являются пригодными в качестве двойных ингибиторов, сочетающих преимущества обоих ингибирующих механизмов.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где атомы кольца Ζ1 и Ζ2 независимо представляют С или Ν, при условии, что по меньшей мере один из атомов кольца Ζ1 и Ζ2 представляет С;
А представляет неароматическое 3-7-членное карбоциклическое или неароматическое 5-6-членное
- 1 029280
гетероциклическое кольцо;
В представляет 5-6-членное гетероциклическое кольцо или в случае, когда А является неароматическим 3-7-членным карбоциклическим кольцом, то В также может быть 7-12-членным гетероциклическим кольцом;
К1 представляет атом галогена, СНР2, СР3, С1-7алкил или С1-7алкокси;
К2 представляет циано или нитро;
К3 представляет Н, атом галогена или С1-7алкил;
К4 представляет С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкилкарбонил или фенил-С1-7алкил или в случае, когда А представляет неароматическое 3-7-членное карбоциклическое кольцо и В представляет ароматическое 5-6-членное гетероциклическое кольцо, то К4 также может быть атомом водорода;
К5 представляет Н, ОН, С1-7 алкил, С1-7алкокси или гидрокси-С1-7алкил;
К5', К6' и К6, независимо представляют Н, ОН, С1-7алкил или атом галогена;
или в случае, когда Кб' и Кб присоединены к одному и тому же атому углерода кольца, то Кб' и Кб могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовать С3-7циклоалкильное кольцо;
К7 представляет Н, ОН, циано, атом галогена, С1-7алкил, С3-7циклоалкил, С1-7алкокси, гидрокси-С1-7 алкил, галоген-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, галоген-С1-7алкокси, С1-7алкокси-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкилкарбонил-С1-7алкил или -С1-7алкил-Х-(СН2)п-К9 или К9;
К8 представляет Н или С1-7алкил;
К9 представляет необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо или -ИК10К11;
X представляет связь, атом кислорода или -ΝΗ-; п=0-3;
К10 и К11 независимо представляют Н, С1-7алкил или С1-7алкилкарбонил; или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где атом кольца Ζ2 представляет С. В другом варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где атом кольца Ζ1 представляет С. В еще одном варианте осуществления оба кольцевых атома Ζ1 и Ζ2 являются С. В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где А представляет неароматическое 3-7-членное карбоциклическое кольцо. В еще одном варианте осуществления А является неароматическим 5-6-членным гетероциклическим кольцом.
В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где А представляет циклобутильное, циклопентильное, циклогексильное, циклопентенильное, циклогексенильное, пиперидинильное, пирролидинильное, дигидропиранильное, тетрагидропиранильное, тетрагидропиридазинильное, дигидротиопиранильное или азабицикло[2.2.1]гептанильное кольцо.
В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где А представляет циклопентильное, циклогексильное, циклопентенильное или циклогексенильное кольцо.
В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где А представляет любую из следующих групп, где звездочка обозначает место присоединения к ациклическому атому азота в формуле (I)
и где К5, К5', К6 и К6', имеющие значения, определенные выше, присоединены к вышеуказанным кольцам А.
В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где В представляет имидазолильное, 1,2,4-триазолильное, 1,2,3-триазолильное, пиридинильное, тетразолильное, пиримидинильное, 1,3,4-оксадиазолильное, пиразолильное, бензо [б]имидазолильное, пиразинильное, 1,3,4-тиадиазолильное, оксазолильное, тиазолильное или изоксазолильное кольцо.
В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где В представляет имидазолильное, пиридинильное, 1,2,4-триазолильное, 1,2,3-триазолильное, тиазолильное или оксазолильное кольцо.
- 2 029280
В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где В представляет любую из следующих групп или их таутомеры, где звездочка обозначает место присоединения к кольцу А в формуле (I):
(Г)
I > I >
* (У) ’ (6)
где каждое из указанных колец замещено К7 и К8, которые имеют значения, определенные выше.
В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют соединения, где Кд
представляет собой имидазолильное, пиразолильное, оксетанильное, тиазолильное, пиридинильное, фенильное или морфолинильное кольцо, которое может быть замещено одним С1-7алкилом или одним С1-7алкокси.
В подгруппе вышеописанных вариантов осуществления соединений формулы (I) К1 представляет СРз или атом хлора, К2 обозначает циано и К3 представляет Н, метил или атом фтора.
В подгруппе вышеописанных вариантов осуществления соединений формулы (I) К4 представляет С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил или С3-7циклоалкил-С1-7алкил, в частности С1-7алкил и в частности, метил или этил.
В подгруппе вышеописанных вариантов осуществления соединений формулы (I) К5 и К5' независимо представляют Н или С1-7алкил, и К6 и К6' независимо представляют Н или ОН. В еще одной подгруппе вышеописанных вариантов осуществления соединений формулы (I) К5 и К5' независимо представляют Н или метил, и К и К6' независимо представляют Н или ОН. В еще одной подгруппе вышеописанных вариантов осуществления соединений формулы (I) К5 и К5' представляют метил, и К6 и К6' независимо представляют Н или ОН. В одной конкретной подгруппе вышеуказанной группы К5 и К5' присоединены к одному и тому же атому углерода кольца А.
В подгруппе вышеописанных вариантов осуществления соединений формулы (I) К7 представляет Н, атом галогена, С1-7алкил, С1-7алкокси, гидрокси-С1-7алкил или С1-7 алкокси-С1-7 алкил.
Согласно одному конкретному варианту осуществления Ζ1 и Ζ2 представляют С, К1 является СР3 или атомом хлора, К2 представляет циано, К3 представляет Н, метил или атом фтора, К4 представляет метил или этил, А представляет кольцо формулы (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8), (9) или (14), К5 и К5' независимо представляют Н или метил, и К6 и К6' представляют Н, В представляет кольцо формулы (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (8'), (11'), (13'), (18') или (22') или их таутомер.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики патологических состояний, опосредованных андрогеновым рецептором (АК), включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Например, состоянием, опосредованным АК, которое предназначено для лечения или профилактики, является рак, такой как рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, андрогенная алопеция или акне. Согласно одному варианту осуществления состоянием, опосредованным АК, которое предназначено для лечения или профилактики, является резистентный к кастрации рак предстательной железы (СКРС).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Подробное описание изобретения
Соединения по изобретению могут быть получены с помощью различных способов синтеза, аналогичных способам, известным в литературе, с использованием подходящих исходных соединений. Соединения формулы (I) можно получить, например, аналогично или согласно следующим схемам реакций.
Оптически активные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I) можно получить, например, разделением рацемического конечного продукта известными способами или с использованием соответствующих оптически активных исходных соединений. Аналогичным образом, рацемические соединения формулы (I) можно получить с использованием рацемических исходных соединений. Разделе- 3 029280
ние рацемических соединений формулы (I) или их рацемических исходного соединений можно осуществить, например, превращением рацемического соединения в смесь его диастереомерных солей взаимодействием с оптически активной кислотой и последующим разделением диастереомеров кристаллизацией. Репрезентативные примеры указанных оптически активных кислот включают, не ограничиваясь этим, Ό-винную кислоту и дибензоил-Э-винную кислоту. Альтернативно для разделения рацемической смеси можно использовать препаративную хиральную хроматографию.
Некоторые соединения, включенные в формулу (I), могут быть получены превращением функциональных групп других соединений формулы (I), полученных согласно следующим представленным схемам, хорошо известными реакционными стадиями, такими как окисление, восстановление, гидролиз, ацилирование, алкилирование, амидирование, аминирование, сульфирование и другие. Следует отметить, что любые соответствующие уходящие группы, например, Ν-защитные группы, такие как третбутоксикарбонил (трет-ВОС) или фенилсульфонил, могут быть использованы хорошо известным способом во время синтеза для повышения селективности реакционных стадий. Затем с любой защищенной функциональной группы можно снять защиту способом, известным в данной области.
Например, соединения формулы (I) можно получить согласно схеме реакций 1, где В|-Рх. А, В, Ζ/ и Ζ2 имеют значения, определенные выше, Х1 представляет атом галоген, предпочтительно атом фтора или йода, и Х2 представляет атом галогена, предпочтительно атом йода. В способе, представленном на схеме 1, аминное производное [1] подвергают сочетанию с галогенидом [2] в присутствии ΌΓΡΕΑ или С§2СО3 в подходящем растворителе, таком как ДМСО или ДМФА, при повышенной температуре с получением амина [3] . Это соединение может быть подвергнуто взаимодействию с галогенидом [4] в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, гексаметилдисилазид натрия или трет-ВиО№г в подходящем растворителе, таком как ДМФА, с получением соединения формулы (I).
Альтернативно на первой стадии схемы 1, представленной выше, соединение [1'] можно использовать вместо соединения [1] с получением непосредственно соединения формулы (I).
[И
Соединение [3] на схеме 1 также можно получить согласно схеме 2, где К1-К8, А, В, Ζ1 и Ζ2 имеют значения, определенные выше.
Соединение [1] на схеме 1 можно получить согласно схеме 3, где К5-К8, А и В имеют значения, определенные выше, взаимодействием соединения [5] с гидроксиламином гидрохлоридом в подходящем растворителе, таком как пиридин, с последующим восстановлением оксимной группы до аминогруппы гидрированием или с использованием восстанавливающего агента, такого как цинк или Ь1А1Н4.
Схема 3
Альтернативно соединение [1] на схеме 1 можно получить согласно схеме 4, где К5-К8, А и В имеют значения, определенные выше. Хлорид церия (III) в сочетании с борогидридом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, можно использовать для восстановления соединения [5] с образовани- 4 029280
ем соответствующего спирта [8], который затем подвергают взаимодействию с дифенилфосфорилазидом в присутствии ΌΒυ, с получением азидного производного [9]. Азидную группу можно восстановить до аминогруппы с использованием трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как метанол.
Альтернативно, соединение [1] на схеме 1 можно получить согласно схеме 4Ь, где К5-К8, А и В имеют значения, определенные выше. Согласно этому способу соединение [5] сначала обрабатывают раствором аммиака и изопропилатом титана (IV), и затем борогидридом натрия.
Схема 4Ь
Соединения формулы (I), где А представляет неароматическое 5-6-членное гетероциклическое кольцо, присоединенное к атому углерода в кольце В через кольцевой атом Ν, можно соответственно получить согласно схеме 5, где К1-К8, А, В, Ζ1 и Ζ2 имеют значения, определенные выше, и Х3 представляет атом галогена, предпочтительно атом брома.
Соединения формулы (I) также можно получить согласно схеме 6, где К1-К8, А, В, Ζ1 и Ζ2 имеют значения, определенные выше, с использованием реакции Сузуки в присутствии палладиевого катализатора.
Соединения формулы (I), где А представляет собой 3-7-членное ненасыщенное карбоциклического кольцо, также можно соответственно получить с использованием способа, представленного на схеме 7, где Κι-Κ8, В, Ζ1 и Ζ2 имеют значения, определенные выше, и Х4 представляет атом галогена, предпочтительно атом брома или иода.
Исходные соединения на вышеуказанных схемах являются промышленно доступными или могут быть получены согласно известным способам.
- 5 029280
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в области фармацевтических препаратов. Неограничивающие примеры подходящих солей включают соли металлов, соли аммония, соли органического основания, соли неорганической кислоты, соли органической кислоты и соли основной или кислой аминокислоты. Неограничивающие примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния. Неограничивающие примеры солей неорганических или органических кислот включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, метансульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты, ацетаты, оксалаты, фумараты, гемифумараты и сукцинаты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, где это применимо, могут быть получены известными способами с использованием фармацевтически приемлемых кислот, которые являются обычными в фармацевтической области и которые сохраняют фармакологические свойства свободной формы. Неограничивающие примеры этих сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов, например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, вторбутиловый, трет-бутиловый эфиры. Фосфатные эфиры и карбонатные эфиры также находятся в объеме настоящего изобретения.
Термины, использованные здесь, имеют следующие значения:
В том смысле, в котором здесь используется термин "галоген" или "атом галогена", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к атому хлора, брома, фтора или иода.
В том смысле, в котором здесь используется термин "С1-7алкил", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Репрезентативные примеры С1-7алкила включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил и н-гексил. Одним предпочтительным вариантом осуществления "С^алкила" является С1-3алкил. Термин "С1-3алкил" относится к предпочтительному варианту осуществления "С^алкила", содержащего 1, 2 или 3 атома углерода.
В том смысле, в котором здесь используется термин "С2-7алкенил", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к алифатической углеводородной группе, содержащей 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода и содержащей одну или несколько двойных связей. Репрезентативные примеры включают, не ограничиваясь этим, этенил, пропенил и циклогексенил.
В том смысле, в котором здесь используется термин "С3-7циклоалкил", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Репрезентативные примеры включают, не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В том смысле, в котором здесь используется термин "С3-7циклоалкил-С1-7алкил", он относится к С37циклоалкилу, имеющему значения, определенные выше, присоединенному к основной части молекулы через С^алкил, имеющий значения, определенные выше.
В том смысле, в котором здесь используется термин "гидрокси", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к -ОН-группе.
В том смысле, в котором здесь используется термин "циано", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к -С'^-группе.
В том смысле, в котором здесь используется термин "карбокси", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к -СООН-группе.
В том смысле, в котором здесь используется термин "карбонил", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к атому углерода, связанному двойной связью с атомом кислорода (С=О).
В том смысле, в котором здесь используется термин "оксо", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к атому кислорода, связанному с другим атомом двойной связью (=О).
В том смысле, в котором здесь используется термин "С^алкокси", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к С^алкилу, имеющему значения, определенные выше, присоединенному к основной части молекулы через атом кислорода.
Репрезентативные примеры С1-7алкокси включают, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
В том смысле, в котором здесь используется термин "гидрокси-С1-7алкил", он относится, по меньшей мере, к одной гидроксильной группе, имеющей значения, определенные выше, присоединенной к основной части молекулы через С1-7алкил, имеющий значения, определенные выше. Репрезентативные примеры гидрокси-С1-7алкила включают, не ограничиваясь этим, гидроксиметил, 2,2-дигидроксиэтил, 1гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 1-метил-1-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксипропил.
В том смысле, в котором здесь используется термин "галоген-С1-7алкил", он относится, по меньшей мере, к одному атому галогена, имеющему значения, определенные выше, присоединенному к основной части молекулы через С1-7алкил, имеющий значения, определенные выше. Репрезентативные примеры галоген-С1-7алкила включают, не ограничиваясь этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2хлорэтил и 3-бромпропил.
- 6 029280
В том смысле, в котором здесь используется термин "циано-С^алкил", он относится к цианогруппе, имеющей значения, определенные выше, присоединенной к основной части молекулы через СЦ-алкил, имеющий значения, определенные выше. Репрезентативные примеры циано-С/^алкила включают, не ограничиваясь этим, цианометил, 1-цианоэтил, 1-цианопропил и 2-цианопропил.
В том смысле, в котором здесь используется термин "галоген-С^алкокси", он относится, по меньшей мере, к одному атому галогена, имеющему значения, определенные выше, присоединенному к основной части молекулы через С1--алкокси, имеющему значения, определенные выше.
В том смысле, в котором здесь используется термин "фенил-С^алкил", он относится, по меньшей мере, к одному фенилу, присоединенному к основной части молекулы через С^алкил, имеющий значения, определенные выше.
В том смысле, в котором здесь используется термин "С^алкилкарбонил", самостоятельно или как часть другой группы, он относится к С^алкилу, имеющему значения, определенные выше, присоединенному к основной части молекулы через карбонил, имеющий значения, определенные выше.
В том смысле, в котором здесь используется термин "С^алкокси-С^алкил", самостоятельно или как часть другой группы, он относится, по меньшей мере, к одной С1---алкоксигруппе, имеющей значения, определенные выше, присоединенной к основной части молекулы через С^алкил, имеющий значения, определенные выше.
В том смысле, в котором здесь используется термин "гидрокси-С^алкокси", самостоятельно или как часть другой группы, он относится, по меньшей мере, к одной гидроксильной группе, имеющей значения, определенные выше, присоединенной к основной части молекулы через С1--алкокси, имеющему значения, определенные выше.
В том смысле, в котором здесь используется термин "гидрокси-С^алкокси-С^алкил", он относится к гидрокси-С^алкокси, имеющему значения, определенные выше, присоединенному к основной части молекулы через С^алкил, имеющий значения, определенные выше.
В том смысле, в котором здесь используется термин "4-6-членное гетероциклическое кольцо", он относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 4, 5 или 6 атомами в кольце, из которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из Ν, О и С. Репрезентативные примеры 4-6-членного гетероциклического кольца, включают, не ограничиваясь этим, оксетанильное, пиразолильное, 1,2,4-триазол-1-ильное, 1,2,3-триазол-1-ильное, пиримидинильное, пиридинильное, тетразолильное, пиперазинильное, фуранильное, морфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное, тиазолильное, изоксазолильное, пиразинильное тетрагидропиранильное, 1,2,4-оксадиазолильное, оксазолильное, имидазолильное, индолильное и 4,5-дигидроимидазолильное кольца.
В том смысле, в котором здесь используется термин "5-6-членное гетероциклическое кольцо", он относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 5 или 6 атомами в кольце, из которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из Ν, О и С. Репрезентативные примеры 5-6-членного гетероциклического кольца включают, не ограничиваясь этим, пиразолильное, 1,2,4-триазол-1-ильное, 1,2,3-триазол-1-ильное, пиримидинильное, пиридинильное, тетразолильное, пиперазинильное, фуранильное, морфолинильное, пиперидинильное, пирролидинильное, тиазолильное, изоксазолильное, пиразинильное, тетрагидропиранильное, 1,2,4-оксадиазолильное, оксазолильное, имидазолильное, индолильное и 4,5-дигидроимидазолильное кольца.
В том смысле, в котором здесь используется термин "7-12-членное гетероциклическое кольцо", он относится к моноциклическому или бициклическому насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 7-12 атомами в кольце, из которых 1-5 атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из Ν, О и 8. Репрезентативные примеры 7-12 членного гетероциклического кольца включают, не ограничиваясь этим, индазолильное, пиразоло[1,5-а]пиримидинильное, бензо [4]имидазолильное, имидазо[4,5-Ь]пиридинильное, 4,5,6,7-тетрагидро[4]имидазолильное и бензофуранильное кольца.
В том смысле, в котором здесь используется термин "3-7-членное карбоциклическое кольцо", он относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 3-7 атомами в кольце, состоящими только из атомов углерода. Репрезентативные примеры 3-7-членного карбоциклического кольца включают, не ограничиваясь этим, фенильное, циклогексильное, циклогексенильное, циклопентильное, циклопентенильное, и циклобутильное кольца.
В том смысле, в котором здесь используется термин "неароматическое 3-7-членное карбоциклическое кольцо", он относится к насыщенному или частично насыщенному кольцу с 3-7 атомами в кольце, состоящими только из атомов углерода. Репрезентативные примеры неароматического 3-7-членного карбоциклического кольца включают, не ограничиваясь этим, циклогексильное, циклогексенильное, циклопентильное, циклопентенильное и циклобутильное кольца.
В том смысле, в котором здесь используется термин "неароматическое 5-6-членное гетероциклическое кольцо", он относится к насыщенному или частично насыщенному кольцу с 5 или 6 атомами в кольце, из которых 1-3 атомов представляют гетероатомы, каждый независимо выбранный из Ν, О и 8, ив котором правило Хюккеля не выполняется кольцевой системой. Репрезентативные примеры неароматического 5-6-членного гетероциклического кольца, включают, не ограничиваясь этим, пирролидиниль- 7 029280
ное, пиперидинильное, дигидропиранильное, дигидротиопиранильное и тетрагидропиридазинильное кольца.
В том смысле, в котором здесь используется термин "ароматическое 5-6-членное гетероциклическое кольцо", он относится к ароматическому кольцу с 5 или 6 атомами в кольце, из которых 1-4 атомов представляют гетероатомы, каждый независимо выбранный из Ν, О и §, и в котором правило Хюккеля удовлетворяется кольцевой системой. Примеры ароматических гетероциклических 5-6-членных колец включают имидазолильное, 1,2,4-триазолильное, 1,2,3-триазолильное, пиридинильное, тетразолильное, пиримидинильное, 1,3,4-оксадиазолильное, пиразолильное, бензо [й] имидазолильное, пиразинильное,
1.3.4- тиадиазолильное, оксазолильное, тиазолильное или изоксазолильное кольца. Предпочтительными ароматическими 5-6 членные гетероциклическими кольцами являются имидазолильное, пиридинильное,
1.2.4- триазолильное, 1,2,3-триазолильное, тиазолильное и оксазолильное кольца.
В том смысле, в котором здесь используется термин "замещенный" по отношению к различным остаткам, он относится к галогеновым заместителям, таким как атом фтора, хлора, брома, иода, или заместителям С1-7алкил, С3-7циклоалкил, гидрокси, амино, нитро, циано, тиол, метилсульфонил, С1-7алкокси, галоген-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил или амино-С1-7алкил.
Предпочтительными являются заместители атом галогена, С1-7алкил, гидрокси, амино, галоген-С1-7 алкил, С1-7алкокси и метилсульфонил. В группе предпочтительных заместителей находятся один или два С1-7 алкильных заместителя, в частности, один или два С1-3алкильных заместителя, в частности, метил и этил.
"Замещенные" группы могут содержать от 1 до 3, предпочтительно 1 или 2, вышеуказанных заместителей.
Определение формулы (I), приведенное выше, включает все возможные изотопы и изомеры, такие как стереоизомеры, соединений, включая геометрические изомеры, например, Ζ- и Е-изомеры (цис- и транс-изомеры), и оптические изомеры, например, диастереомеры и энантиомеры, и пролекарства на основе сложных эфиров, например, фосфатные эфиры и карбонатные эфиры.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать, по меньшей мере, один хиральный центр. Следовательно, соединения могут существовать в оптически активной или рацемической форме. Очевидно, понятно, что формула (I) включает любую рацемическую или оптически активную форму, или их смеси. В одном варианте осуществления соединения являются чистыми (К)-изомерами. В другом варианте осуществления соединения являются чистыми (§)-изомерами. В другом варианте осуществления соединения представляют смесь (К)- и (§)изомеров. В еще одном варианте осуществления соединения представляют рацемическую смесь, содержащую равные количества (К)- и (§)-изомеров. Соединения могут содержать два хиральных центра. В этом случае согласно одному варианту осуществления соединения представляют собой смесь диастереомеров. Согласно еще одному варианту осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой смесь энантиомеров. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения соединения являются чистыми энантиомерами. Индивидуальные изомеры можно получить с использованием соответствующих изомерных форм исходного соединения, или их можно разделить после получения конечного соединения в соответствии с обычными методами разделения. Для разделения оптических изомеров, например, энантиомеров или диастереомеров, из их смеси, можно использовать обычные способы разделения, например, фракционную кристаллизацию.
Соединения по настоящему изобретению могут также находиться в виде таутомеров или их равновесных смесей, где протон соединения перемещается от одного атома к другому. Примеры таутомерии включают, не ограничиваясь этим, амидо-имидо, кето-енол, фенол-кето, оксим-нитрозо, нитро-аци, имин-енамин, аннулярную таутомерию гетероциклических колец и тому подобное. Таутомерные формы предназначены для включения в соединения формулы (I), даже если изображена только одна таутомерная форма.
Примеры предпочтительных соединений формулы (I) включают
4-(этил(3-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(метил)бензонитрил;
4-(этил(3-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)-(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)-(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)-(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 2;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3-метилбензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3-метилбензонитрил, цис-диастереомер;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3-метилбензонитрил, энантиомер 1 цисдиастереомера;
4-((3 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
- 8 029280
4-((3 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)-(этил)амино)-2-хлорбензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)-(этил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)-(этил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил,
цис-диастереомер;
4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1 цис-диастереомера;
4-((-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
4-(этил(3-(1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-(этил(3-(1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил,
энантиомер 2;
4-((3-(1-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-(этил(3-(пиридин-4-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(этил(3-(пиридин-4-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер; 4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цисдиастереомер;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 2 цис-диастереомера;
2-хлор-4-(этил(3 -(пиридин-3 -ил) циклогексил)амино)бензонитрил;
2-хлор-4-(этил(3 -(пиридин-3 -ил) циклогексил)амино)бензонитрил, цис-диастереомер;
4-(этил(3-(пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
2-хлор-4-(этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)амино)бензонитрил;
2-хлор-4-(этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)амино)бензонитрил, цис-диастереомер;
4-(этил(3-(3-метоксипиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, транс-диастереомер;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил энантиомер 1 транс-диастереомера;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил, цис-диастереомер; 4-(этил(3-( 1 -пропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((4-(1Н-имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-4-ен-6-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 2;
2-хлор-4-(этил(3 -(пиридин-3 -ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)амино)-6-фторбензонитрил; (К)-4-(этил(1-(3-фторпиридин-4-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(этил(3-( 1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-( (3 -(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогексил) (этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
4-((3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(этил(3-гидрокси-3-(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(этил(3-гидрокси-3-(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, диастереомер 2;
4-((3-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
- 9 029280
4-((циклопропилметил)(3-(1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил;
2-хлор-4-(этил(3 -(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил) амино)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3 -енил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3 -енил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил, энантиомер 1;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2,6-дифторбензонитрил; 4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2,6-дифторбензонитрил, цис-диастереомер; 4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил,
цис-диастереомер;
4-( (5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил,
энантиомер 1 цис-диастереомера;
4-((2,2-диметил-3-(пиридин-3-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)-2,2-диметилциклогекс-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-5-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1-(2-(бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
4-((6,6-диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 2-хлор-4-((6,6-диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)бензонитрил; 4-(этил(3-(оксазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1; 4-(этил(3-(оксазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 2; 4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил, энантиомер 2
цис-диастереомера;
2-хлор-4-{[4-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }бензонитрил;
2-хлор-4-{[4-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }бензонитрил, энантиомер 1 диастереомера 1;
2-хлор-4-{[4-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }бензонитрил, энантиомер 1 диастереомера 2;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-бромбензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-бромбензонитрил,
энантиомер 1;
4-((3-( 1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)(2-метоксиэтил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
2-хлор-4-((6,6-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)бензонитрил, энантиомер 2;
Ы-[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил]-М,6-диметил-5-нитропиридин-2-амин, энантиомер 1;
4-(метил(3-(тиазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1; цис-4-((4-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
6-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)никотинонитрил;
4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-метоксибензонитрил;
4-(((1К,48)-4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил;
4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопент-3 -ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
4-(этил(4-(гидроксиметил)-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-2,2-диметилциклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
- 10 029280
4-{[3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил, диастереомер 1;
4-{[2-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил;
и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по изобретению можно вводить пациенту в терапевтически эффективных количествах, которые обычно колеблются примерно от 0,1 до примерно 1000 мг в сутки в зависимости от возраста, массы тела, этнической группы, общего состояния пациента, патологического состояния, подлежащего лечению, пути введения и используемого активного ингредиента.
Соединения по настоящему изобретению можно формулировать в виде лекарственных форм с использованием принципов, известных в данной области. Соединение можно вводить пациенту как таковое или в комбинации с подходящими фармацевтическими эксципиентами в виде таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов. Выбор подходящих ингредиентов для композиции является обычным для специалистов в данной области. Также можно использовать подходящие носители, растворители, гелеобразующие ингредиенты, диспергирующие ингредиенты, антиоксиданты, красители, подсластители, смачивающие соединения и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области. Композиции, содержащие активное соединение можно вводить энтерально или парентерально, где пероральный путь является предпочтительным способом введения. Содержание активного соединения в композиции составляет примерно от 0,5 до 100 мас.%, предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 20 мас.% от массы всей композиции.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить субъекту в качестве единственного активного ингредиента или в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами для лечения конкретного заболевания, например, рака.
Настоящее изобретение будет пояснено более подробно с помощью описания следующих экспериментов и примеров. Эксперименты и примеры предназначены только для иллюстративных целей и не ограничивают объем изобретения, который определяется формулой изобретения.
Эксперименты
Антагонистическое действие по отношению к АК
Антагонистическое действие испытуемых соединений в отношении ЛК определяли анализом репортерных генов в клетках почки эмбриона человека (НЕК293), стабильно трансфектированных экспрессионным вектором, кодирующим полноразмерный человеческий АК и конструкцией андрогенреспонсивного репортерного гена люциферазы (ЬАК/клетки НЕК293). Для определения антагонизма к ЬАК клетки одновременно обрабатывали возрастающими концентрациями тестируемого соединения и субмаксимальной концентрацией тестостерона (обычно 0,45 нМ). Конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Все тестируемые соединения исследовали в трех повторностях. Клетки инкубировали в течение 24 перед измерением активности люциферазы с использованием набора Ьисйсгаке Аккау 8ук1ет (Рготеда Согрогайоп). Результаты анализа антагонистического действия к АК приведены в табл. 1.
Таблица 1. Антагонистическое действие по отношению к АК
Соединение из примера № Антагонизм АК 1С50 (нМ)
Пример 11, цис-2,5-изомер 26
Пример 13 60
Пример 19, цис-диастереомер 65
Пример 21 19
Пример 31, энантиомер 1 73
Пример 46, цис-энантиомер 2 40
Пример 48, цис-диастереомер 24
Пример 51, энантиомер 2 17
Пример 53 57
Пример 61 35
Пример 63 34
Пример 72, цис-энантиомер 2 27
Пример 76, цис-диастереомер 1
Пример 77 40
Пример 83, цис-диастереомер 16
Пример 84, 3,4-изомер 50
Пример 86, транс-энантиомер 1 73
Пример 91, цис-диастереомер 64
Пример 103 58
Пример 107 51
Пример 130, рацемат 65
Пример 132 7
Пример 160 27
Пример 203, энантиомер 1 17
- 11 029280
Пример 208, 1,5-изомер 34
Пример 209, цис-диастереомер 56
Пример 210 23
Пример 216, диастереомер 2 28
Пример 223 79
Пример 226, рацемат 29
Пример 227, рацемат 57
Пример 232, энантиомер 1 33
Пример 233, энантиомер 1 59
Пример 233, энантиомер 2 29
Пример 236 124
Пример 240 (Ь) 52
Пример 250 205
Пример 252 141
Пример 253(Ъ) 140
Пример 262 89
Пример 270, энантиомер 1 56
Пример 275 63
Ингибирование активности 17,20 лиазы (СУР17)
Способность тестируемых соединений ингибировать превращение 17а-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон и уксусную кислоту, катализируемое 17,20 лиазой, определяли по высвобождению уксусной кислоты (ААКА) в клетках линии рака коры надпочечников человека Н295К (θη§οιγβν, Ώ. Ν. е! а1., Апа1убса1 ВюсНеш1з1гу 1999; 267:319-330). Было показано, что эта клеточная линия экспрессирует все ключевые ферменты стероидогенеза. Для определения половинной максимальной ингибирующей концентрации (ГС50) испытуемых соединений в отношении ингибирования активности 17,20-лиазы, клетки обрабатывали в течение ночи (16-19 ч) возрастающими концентрациями испытуемых соединений в присутствии 17а-[21-3Н]гидроксипрегненолона (Атепсап Кайю1аЪе11ей СНешюаЬ). Конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Клеточную культуральную среду экстрагировали суспензией угля, покрытого декстраном (Ьошаа, V. е! а1., Епйосппо1о§у, 1982; 111 (3):833-843). 3Н-уксусную кислоту определяли смешиванием 100 мкл супернатантной фракции с 200 мкл сцинтилляционной жидкости (ОрбРНазе 8ирегМ1х, Регкт Е1тег). Радиоактивность измеряли с использованием сцинтилляционного счетчика ΜΐсгоЪе!а (1450 М1сгоВе1а ТгЛих, Ша11ас). Все тестируемые соединения были исследованы в четырех повторностях.
Таблица 2. Ингибирование активности 17,20 лиазы (СУР17)
Соединение из примера № Ингибирование СУР17 1С5С (НМ)
Пример 2, энантиомер 1 27
Пример 6, энантиомер 1 74
Пример 12, цис-диастереомер 18
Пример 13 92
Пример 21 76
Пример 31, энантиомер 1 23
Пример 46, цис-энантиомер 2 49
Пример 47, цис-энантиомер 3 18
Пример 51, энантиомер 2 166
Пример 53 19
Пример 61 108
Пример 63 70
Пример 84, 3,4-изомер 96
Пример 86, транс-энантиомер 1 27
Пример 91, цис-диастереомер 36
Пример 97 66
Пример 100 36
Пример 103 29
Пример 107 33
Пример 130, рацемат 14
Пример 133 7
Пример 150 17
Пример 160 111
Пример 203, энантиомер 1 16
- 12 029280
Пример 208, 1,5-изомер 137
Пример 209, цис-диастереомер 154
Пример 219 105
Пример 220 10
Пример 224, цис-диастереомер 59
Пример 226, рацемат 43
Пример 227, рацемат 19
Пример 233, энантиомер 1 66
Пример 236 247
Пример 240(Ы 33
Пример 244, диастереомер 1 116
Пример 245 97
Пример 250 27
Пример 252 33
Пример 253(Ы 124
Пример 270, энантиомер 1 321
Пример 275 82
Примеры
Промежуточный пример 1. (1-Этил-1Н-имидазол-5-ил)бороновая кислота.
a) (2-Хлор-1-этил-1Н-имидазол-5-ил)бороновая кислота.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-1-этил-1Н-имидазола (1,19 г, 9,11 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) в атмосфере N2 (охлажденному до -78°С) добавляли ТМЕБА (2,04 мл, 13,66 ммоль) и 2,5М раствор пВиЬ1 (5,46 мл, 13,66 ммоль) в течение 45 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 45 мин. Затем добавляли триизопропилборат (3,15 мл, 13,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем подогревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Добавляли водный раствор НС1 до достижения рН 5. Органическую фазу отделяли, высушивали и упаривали. Растирание с диэтиловым эфиром давало 1,29 г указанного в заголовке соединения. [М+1]=175. Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-йД: 1,30 (т, 3Н) 4,28 (кв, 2Н), 7,38 (с, 1Н).
b) (1-Этил-1Н-имидазол-5-ил)бороновая кислота.
Соединение из промежуточного примера 1(а) (500 мг, 2,87 ммоль) растворяли в метаноле (55 мл). Смесь гидрировали в реакторе для гидрирования Н-СиЬе с использованием 10% Ρά/С в качестве катализатора (20 бар, 20°С, 1 мл/мин). Метанол выпаривали с получением 0,41 г указанного в заголовке соединения. [М+1]=140. 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) : 1,50 (т, 3Н) 4,48 (кв, 2Н), 7,81 (с, 1Н) 9,02 (с, 1Н).
Пример 1. 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 4-(2,2-Диметил-5-оксоциклогексиламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь 4-амино-2-(трифторметил)бензонитрила (2,12 г, 11,4 ммоль), 3,4-дигидроксициклобут-3-ен1,2-диона (59 мг, 0,51 ммоль) и 4,4-диметилциклогекс-2-енона (1,5 мл, 1,42 г, 11,4 ммоль) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь растирали со смесью диэтиловый эфир-гептан 1:1 с получением 2,74 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : 1,01 (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,61-1,80 (2Н, м), 2,17-2,26 (1Н, м), 2,33-2,48 (3Н, м), 3,80-3,92 (1Н, м), 6,95-7,02 (2Н, м), 7,21 (1Н, шир. с), 7,70 (1Н, д)). ш^=311,3 (М+1)+.
b) 4-(5-Гидрокси-2,2-диметилциклогексиламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 1 (а) (5,48 г, 17,7 ммоль) в сухом метаноле (100 мл) и ΝαΒΙ Ь (0,67 г, 17,7 ммоль) перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Выход указанного в заголовке соединения 5,50 г. ш^=313,3 (М+1)+.
c) 4-(5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилциклогексиламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 1(Ь) (5,50 г, 17,6 ммоль), 1Н-имидазола (3,60 г, 52,8 ммоль) и ТВ8С1 (3,98 г, 26,4 ммоль) в сухом БСМ (105 мл). Сырой продукт очищали флэшхроматографией. Выход 6,90 г. ш^=427,4 (М+1)+.
ά) 4-((5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Смесь соединения из примера 1(с) (4,05 г, 9,5 ммоль), 60% дисперсии NаН в минеральном масле (1,14 г, 2 8,5 ммоль) и иодэтана (2,29 мл, 4,44 г, 28,5 ммоль) в сухом ДМФА (45 мл) нагревали при 80°С, пока реакция не завершилась. Сырой продукт кристаллизовали из гептана с получением 3,13 г указанного в заголовке соединения. ш^=455,5 (М+1)+.
е) 4-(Этил(5-гидрокси-2,2-диметилциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 1(ά) (3,11 г, 6,8 ммоль) и 8ОС'Г (2,0 мл, 3,2 6 г, 2
7,4 ммоль) в сухом МеОН (50 мл). Выход 2,32 г. ш^=341,4 (М+1)+.
- 13 029280
£) 4-((2,2-Диметил-5-оксоциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 1(е) (2,38 г, 7,0 ммоль) и периодината ДессМартина (4,45 г, 10,5 ммоль) в сухом ЭСМ (75 мл). Выход 2,14 г. т//=339,4 (М+1)+.
д) 4-(3-((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)-1-гидрокси-4,4-диметилциклогексил)-Н,Ыдиметил-1Н-имидазол-1 -сульфонамид.
Соединение получали из 4-иод-Ы,Ы-диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамида (0,58 г, 1,92 ммоль), 3М раствора Е1МдВг в Εΐ20 (0,74 мл, 2,22 ммоль) и соединения из примера 1 (е) (0,50 г, 1,4 8 ммоль) в сухом ЭСМ (18 мл). Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 0,32 г. ш//=514.5 (М+1)+.
1ι) 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 1(д) (1,09 г, 2,12 ммоль) охлаждали на ледяной бане. Добавляли охлажденную на льду концентрированную Н2§04 (5,66 мл, 106 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин на ледяной бане и оставляли подогреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч добавляли 50 г измельченного льда. рН доводили до 9 25% раствором ЫаОН. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и добавляли концентрированную НС1 (6,11 мл, 74,5 ммоль).
Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 90°С, охлаждали и разбавляли водой. рН доводили до 9 2М раствором ЫаОН. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали и упаривали, как описано выше. Остаток очищали флэш-хроматографией (в градиенте смеси гептан-этилацетат) с получением 219 мг рацемата. Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка 0;йсс1 СЫга1раск ΙΑ, 2 см х 25 см, 97% ТВМЕ+0,2% ΌΕΑ-3% ЕЮН+0,2% ΌΕΑ, 20 мл/мин, время хроматографирования 35 мин) с получением 57 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 15 мин) и 41 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 25 мин). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,01 (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,21 (3Н, т), 2,13-2,34 (2Н, м), 2,60-2,78 (2Н, м), 3,48-3,63 (2Н, м), 4,164,21 (1Н, м), 6,27-6,34 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд), 6,96 (1Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,56 (1Н, д), 7,65 (1Н, с).
Пример 2. 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил.
a) 2-Хлор-4-(2,2-диметил-5-оксоциклогексиламино)бензонитрил.
Соединение получали из 4-амино-2-хлорбензонитрила (1,74 г, 11,4 ммоль), 3,4-дигидроксициклобут-3-ен-1,2-диона (59 мг, 0,51 ммоль) и 4,4-диметилциклогекс-2-енона (1,5 мл, 1,42 г, 11,4 ммоль). Выход 2,71 г. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : 1,00 (3Н, с), 1,06 (3Н, с), 1,59-1,78 (2Н, м), 2,15-2,26 (1Н, м), 2,31-2,47 (3Н, м), 3,74-3,83 (1Н, м), 6,75 (1Н, дд), 6,94 (1Н, д), 7,50 (1Н, д)). ш//=277,3 (М+1)+.
b) 2-Хлор-4-(5-гидрокси-2, 2-диметилциклогексиламино)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 2(а) (2,20 г, 8,0 ммоль) и ЫаВН4 (0,30 г, 8,0 ммоль) в МеОН (50 мл). Выход 2,20 г. ш//=279,3 (М+1)+.
c) 4-(5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилциклогексиламино)-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 2(Ь) (2,20 г, 7,9 ммоль), 1Н-имидазола (1,61 г, 23,7
ммоль) и ТВ8С1 (1,78 г, 11,8 ммоль). Выход 2,65 г. ιι'ι/ζ=3 93,4, 3 95,4 (М+1)+.
й) 4-((5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 2(с) (2,38 г, 6,1 ммоль), 60% ЫаН дисперсии в минеральном масле (0,48 г, 12,1 ммоль) и подметана (0,75 мл, 1,72 г, 12,1 ммоль) в ДМФА (20 мл). Сырой продукт (2,61 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. шА=407,5, 409,4 (М+1)+.
е) 2-Хлор-4-((5-гидрокси-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 2(й) (2,38 г, 6,1 ммоль) и §ОС12 (1,76 мл, 2,88 г, 24,2 ммоль) в метаноле (50 мл). Выход 1,63 г. шА=293,4 (М+1)+.
£) 2-Хлор-4-((2,2-диметил-5-оксоциклогексил)(метил)амино)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 2(е) (1,62 г, 5,5 ммоль) и периодината ДессМартина (3,52 г, 8,3 ммоль) в ЭСМ (50 мл). Выход 1,43 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПСЕ) : 1,05 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,61-1,80 (2Н, м), 2,36-2,52 (3Н, м), 2,79-2,87 (1Н, м), 2,89 (3Н, с), 3,97 (1Н, дд), 6,69 (1Н, дд), 6,81 (1Н, д), 7,43 (1Н, д)). Μ/ζ=291,3 (М+1)+.
д) 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали из 4-иод-1-тритил-1Н-имидазола (2,56 г, 5,9 ммоль), 3М раствора Е1МдВг в Εΐ20 (2,12 мл, 6,4 мл) и соединения из примера 2(е) (1,42 г, 4,9 ммоль) в сухом ЭСМ (55 мл). Сырой продукт очищали с использованием флэш-хроматографии и остаток (1,15 г) обрабатывали Н2§04 (8 мл, 151 ммоль) с получением 2 90 мг рацемата. Энантиомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 СЫга1раск ΙΑ, 2 см х 25 см, 95% ТВМЕ+0,2% ΌΕΑ-5% ЕЮН+0,2% ΌΕΑ, 20 мл/мин, время хроматографирования 30 мин) с получением 99 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 15 мин) и 97 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 20 мин). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,99 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 2,06-2,15
- 14 029280
(1Н, м), 2,20-2,30 (1Н, м), 2,62-2,69 (2Н, м), 2,95 (3Н, с), 4,09 (1Н, т), 6,24-6,33 (1Н, м), 6,71 (1Н, дд), 6,91 (1Н, д), 6,97 (1Н, д), 7,39 (1Н, д), 7,61 (1Н, д).
Пример 3. 4-((-3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 2,2,4,4-Тетраметилциклобутан-1,3-дион диоксим.
Смесь гидроксиламина НС1 (5,95 г, 86 ммоль) и 2,2,4,4-тетраметил-1,3-циклобутандиона (3,00 г,
21,4 ммоль) в пиридине (15 мл) перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Добавляли воду, осадок отфильтровывали и промывали водой с получением 3,57 г указанного в заголовке соединения. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) : 1,27 (3Н, с), 1,37 (6Н, с), 1,49 (3Н, с), 10,26 (1Н, с), 10,31 (1Н, с).
b) 2,2,4,4-Тетраметилциклобутан-1,3-диамин дигидрохлорид.
Смесь соединения из примера 3 (а) (1,00 г, 5,9 ммоль) и сплава ΝΪ/Ά1 (4,02 г, 46,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали в течение 30 мин при 60°С. Медленно добавляли раствор №ЮН (2,18 г, 9,3 ммоль) в воде (20 мл) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 2 ч. Охлажденную смесь фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали ТГФ. Фильтрат упаривали почти досуха, добавляли насыщенный раствор соли и раствор экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором, высушивали и упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл) и фильтровали. К фильтрату при перемешивании добавляли 1М раствор НС1 в Е12О (12 мл). Осадок отфильтровывали и промывали ЕЮАс и Е12О с получением 0,84 г указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : 1,16 (3Н, с), 1,24 (9Н, с), 3,00 (2Н, м), 8, 54 (6Н, шир. с).
c) 4-(3-Амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутиламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь 4-фтор-(2-трифторметил)бензонитрила (0,29 г, 1,53 ммоль), соединения из примера 3 (Ь) (0,83 г, 3,83 ммоль), 01РЕА (1,60 мл, 1,19 г, 9,20 ммоль) и ДМСО (7 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 12 0°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (5 мл) и добавляли 1М раствор НС1 в Е12О (2 мл). Растворители декантировали и остаток растирали со смесью Е1ОАс:Е12О 1:5 с получением 0,21 г указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : 1,07 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,27 (3Н, с), 1,28 (3Н, с), 2,94-3,16 (1Н, м), 3,58-3,68 (1Н, м), 6,88 (1Н, д), 7,34 (1Н, м), 7,75 (1Н, д), 8,37 (3Н, шир. с).
а) 4-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутиламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 3(с) (0,20 г, 0,58 ммоль) растворяли в воде и рН доводили до 10 2М раствором №ЮН. Свободное основание экстрагировали ЕЮАс, высушивали и упаривали. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли 30 мас.% водный раствор глиоксаля (0,22 г, 1,15 ммоль), NН4ОАс (89 мг, 1,15 ммоль) и 37% водный раствор формальдегида (0,051 мл, 1,15 ммоль). Остаток очищают флэшхроматографией с получением 0,14 г указанного в заголовке соединения. т//=363.4 (М+1)+.
е) 4-((-3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 3(а) (0,14 г, 0,39 ммоль), 60% №-)Н (50 мг, 1,27 ммоль) и иодэтана (0,092 мл, 0,18 г, 1,15 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл). Сырой остаток фильтровали через слой силикагеля. Транс- и цис-изомеры разделяли обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 22 мг транс-изомера, Ίί-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) : 1,06 (3Н, т), 1,20 (6Н, с), 1,30 (6Н, с), 3,42 (2Н, кв), 4,04 (1Н, с), 4,05 (1Н, с), 7,04 (1Н, м), 7,10 (1Н, с), 7,17 (1Н, дд), 7,29 (1Н, д), 7,50 (1Н, с), 7,68 (1Н, д), и 23 мг цис-изомера, !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,00 (3Н, т), 1,20 (6Н, с), 1,36 (6Н, с), 3,37 (2Н, кв), 3,63 (1Н,
с), 3,92 (1Н, с), 7,01 (1Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,24 (1Н, дд), 7,36 (1Н, д), 7,53 (1Н, с), 7,70 (1Н, д).
Пример 4. 4-(Этил-3 -(4-(2-метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-(3-(4-(2-Метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексиламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из 3-(4-(2-метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексанамина (139 мг, 0,62 ммоль) (цис-энантиомер 1), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (117 мг, 0,62 ммоль) и Э1РЕА (0,27 мл, 200 мг, 1,55 ммоль) в ДМСО (4 мл), 100°С, 3 ч. Выход 110 мг. Ίί-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,391.62 (2Н, м), 1,67-1,80 (1Н, м), 1,93-2,03 (1Н, м), 2,15 (1Н, д), 2,25 (1Н, д), 2,88-3,00 (1Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,44-3,58 (1Н, м), 3,63 (2Н, т), 4,10 (2Н, т), 6,17 (1Н, д), 6,77 (1Н, д), 6,98 (1Н, д), 7,48 (1Н, д), 8,18 (1Н, с).
b) 4-(Этил(3-(4-(2-метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 4(а) (110 мг, 0,28 ммоль), 60% дисперсии №-)Н (22 мг, 0,56 ммоль) и иодэтана (0,045 мл, 87 мг, 0,56 ммоль). Выход 100 мг (цис-энантиомер 1). 1Н-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) : 1,21 (3Н, т), 1,53-2,19 (8Н, м), 2,90-3,00 (1Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,44 (2Н, кв), 3,58-3,68 (2Н, м), 3,77-3,87 (1Н, м), 4,11 (2Н, т), 6,82 (1Н, дд), 6,95 (1Н, д), 7,54 (1Н, д), 8,16 (1Н, д).
Пример 5. 4-(Этил(3 -(4-(2-метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
а) 4-(3-(4-(2-Метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексиламино)-2-(трифторметил)бензо- 15 029280
нитрил.
Соединение получали из 3-(4-(2-метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексанамина (109 мг, 0,49 ммоль) (цис-энантиомер 2), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (92 мг, 0,49 ммоль) и ΌΡΕΑ (0,21 мл, 157 мг, 1,22 ммоль) в ДМСО (3 мл), 120°С, 3 ч. Выход 70 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,391,62 (2Н, м), 1,67-1,80 (1Н, м), 1,93-2,03 (1Н, м), 2,15 (1Н, д), 2,25 (1Н, д), 2,88-3,00 (1Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,44-3,58 (1Н, м), 3,63 (2Н, т), 4,10 (2Н, т), 5,85 (1Н, д), 6,77 (1Н, г), 6,98 (1Н, д), 7,48 (1Н, д), 8,18 (1Н, с).
Ь) 4-(Этил(3 -(4-(2-метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения примера из 5(а) (70 мг, 0,18 ммоль), 60% дисперсии МН (14 мг, 0,36 ммоль) и иодэтана (0,029 мл, 56 мг, 0,36 ммоль). Выход 55 мг (цис-энантиомер 2). 1Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,21 (3Н, т), 1,53-2,19 (8Н, м), 2,90-3,00 (1Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,44 (2Н, кв), 3,58-3,68 (2Н, м), 3,77-3,87 (1Н, м), 4,11 (2Н, т), 6,82 (1Н, дд), 6,95 (1Н, д), 7,54 (1Н, д), 8,16 (1Н, д).
Пример 6. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-Хлорциклогекс-2-енон.
К раствору циклогексан-1,3-диона (5,0 г, 0,045 моль) в ЭСМ (50 мл) добавляли оксалилхлорид (5,8 мл, 0,067 моль) и ДМФА (1 каплю) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водой, высушивали (над безводным Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 10% ЕЮАс в гексане в качестве элюента с получением 2,52 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц; СЭС13): 6,22 (с, 1Н), 2,68 (т, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 2,05-2,16 (м, 2Н); МС: т/ζ 131,12 [М+Н]+.
b) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-енон.
К раствору соединения из примера 6(а) (2,5 г, 0,019 моль), в ДМФА (15 мл) добавляли К2СО3 (7,96 г, 0,058 моль) и имидазол (1,96 г, 0,029 моль). Смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на основном оксиде алюминия с использованием 5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента. Выход 800 мг. 1НЯМР (400 МГц; СНСР) : 8,33 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 2,93 (т, 2Н), 2,36 (т, 2Н), 2,012,09 (м, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 163,0 [М+Н]+.
c) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-енол.
К раствору соединения из примера 6(Ь) (8,5 г, 0,052 моль), в МеОН (100 мл) добавляли СеС13 (25,8 г, 0,105 моль) и №-1ВН.-| (1,9 г, 0,052 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционную смесь гасили 10% водным раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали перекристаллизацией из смеси ЭСМ/гексан. Выход 6,9 г. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-46) : 7,94 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,91 (шир.с, 1Н), 4,87 (д, 1Н), 4,22 (шир.с, 1Н), 2,43-2,50 (м, 1Н), 2,36-2,42 (м, 1Н), 1,84-1,92 (м, 1Н), 1,72-1,80 (м, 1Н), 1,59-1,69 (м, 1Н), 1,45 -1,54 (м, 1Н) ; ЖХ-МС: т/ζ 165,09 [М+Н]+.
ά) 1 -(3 -Азидоциклогекс-1 -енил)-1Н-имидазол.
К смеси соединения из примера б(с) (1,6 г, 9,75 ммоль) и ΌΡΡΑ (4,02 г, 14,62 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли ΌΒυ (2,52 г, 16,57 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 3% МеОН в ОСМ в качестве элюента. Выход 1,31 г. 1Н-ЯМР (400 МГц; СОС13): 7,74 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 5,86 (шир. с, 1Н), 4,16 (шир. с, 1Н), 2,40-2,58 (м, 2Н), 1,90-2,04 (м, 2Н), 1,78-1,88 (м, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 190,31 [М+Н]+.
е) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-енамин.
К раствору соединения из примера 6(ά) (0,35 г, 1,852 ммоль) в ТГФ (15 мл) и Н2О (5 мл) добавляли ΡΡ1ι3 (0,53 г, 2,036 ммоль) и КОН (0,1 г, 1,8 52 ммоль) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 12 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 0,1% ΝΉ3 и 4,9% МеОН в ОСМ в качестве элюента. Выход 180 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-сР) : 7,89 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6, 96 (с, 1Н), 5,84 (шир. с, 1Н), 3,40 (с, 1Н), 2,322,46 (м, 2Н), 1,74-1,92 (м, 2Н), 1,56-1,67 (м, 1Н), 1,23-1,33 (м, 1Н); ЖХ-МС: т/ζ 164,12 [М+Н]+.
£) 4-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 6(е) (0,55 г, 3,4 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,64 г, 3,4 ммоль) и ОРЕА (1,47 мл, 1,09 г, 8,4 ммоль) в ДМСО (8 мл), 90°С, 3 ч. Выход 0,70 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,71-1,82 (1Н, м), 1,86-2,07 (3Н, м), 2,48-2,63 (2Н, м), 4,27-4,37 (1Н, м), 4,67 (1Н, д), 5,80-5,86 (1Н, м), 6,74 (1Н, дд), 6,90 (1Н, д), 7,11 (1Н, т), 7,14 (1Н, т), 7,58 (1Н, д), 7,71 (1Н, с).
д) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
- 16 029280
Соединение получали из соединения из примера 6(£) (0,70 г, 2,1 ммоль), 60% дисперсии ΝαΗ (0,17 г, 4,2 ммоль) и подметана (0,20 мл, 0,45 г, 3,2 ммоль) в ДМФА (7 мл), 1ч, с получением 0,32 г указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (колонка Эа1се1 СЫга1раск ΣΆ, 2 см х 25 см, 96% ТВМЕ+0,2% ЭЕА-4% ЕЮН+0,2% ΌΕΆ, 25 мл/мин, время хроматографирования 52 мин) с получением 0,27 г рацемической смеси, дающей 79 мг энантиомера 1 (комнатная температура 22 мин) и 65 мг энантиомера 2 (комнатная температура 43 мин). 'Н-ЯМР (400 МГц, С1)СЕ): 1,66-1,77 (1Н, м), 1,87-2,17 (3Н, м), 2,49-2,70 (2Н, м), 2,96 (3Н, с), 4,70-4,79 (1Н, м), 5,715,76 (1Н, м), 6,89 (1Н, дд), 7,03 (1Н, д), 7,12 (1Н, м), 7,17 (1Н, т), 7,59 (1Н, дд), 7,74 (1Н, т).
Пример 7. 4-(Этил(2-(пиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил и 4-(этил(1-(пиридин-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-4-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) ди-трет-Бутил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперазин-1,2-дикарбоксилат.
60% дисперсию ΝαΗ (1,12 г, 28,0 ммоль) промывали сухим гептаном. Добавляли сухой ДМФА (11 мл). Добавляли по каплям ди-трет-бутилгидразодиформиат (2,95 г, 12,7 ммоль) в сухом ДМФА (22 мл). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли по каплям третбутил(1,4-ди-бромбутан-2-илокси) диметилсилан (4,40 г, 12,7 ммоль), полученный, как описано в публикации Китаг, А. е1 а1., Вюогд. МеД. СЬет. Ьей, 2012, 4740, в сухом ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали с получением 4,97 г указанного в заголовке соединения. т//=417.4 (М+1)+.
b) ди-трет-Бутил-4-гидроксипиперазин-1,2-дикарбоксилат.
Соединение из примера 7(а) (4,40 г, 10,6 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (50 мл). Добавляли 1М раствор ТВАЕ в ТГФ (13,2 мл, 13,2 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, упаривали и остаток очищали с использованием флэш-хроматографии. Выход 3,12 г. 111//=325,2 (М+Ыа)+.
c) ди-трет-Бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперазин-1,2-дикарбоксилат.
Соединение из примера 7 (Ь) (0,75 г, 2,5 ммоль) растворяли в сухом ЭСМ (15 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ТЕА (0,69 мл, 0,50 г, 5,0 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,29 мл, 0,43 г, 3,7 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным раствором ПН4С1, водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Выход 0,8 3 г. ι/ζ=381,2 (М+1)+.
Д) ди-трет-Бутил 4-азидопиперазин-1,2-дикарбоксилат.
Соединение из примера 7 (с) (0,81 г, 2,1 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл) и добавляли NаNз (0,28 г, 4,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 70°С, затем в течение ночи при комнатной температуре, 1 час при 80°С, 8 ч при 90°С и в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Выход 0,67 г. 111//=328,3 (М+1)+.
е) ди-трет-Бутил 4-аминопиперазин-1,2-дикарбоксилат.
Соединение из примера 7(Д) (0,66 г, 2,0 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) и добавляли 10% РД/С (0,22 г). Смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 2,5 ч, фильтровали через слой целита и упаривали с получением 0,55 г указанного в заголовке соединения. 111//=302,3 (М+1)+.
£) ди-трет-Бутил 4-(4-циано-3 -(трифторметил)фениламино)пиперазин-1,2-дикарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 7 (е) (0,54 г, 1,8 ммоль), 4фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,34 г, 1,8 ммоль) и ЭРЕА (0,78 мл, 0,58 г, 4,5 ммоль) в ДМСО (8 мл), 90°С, 3 ч. Выход 0,33 г. т//=47Е4 (М+1)+.
д) ди-трет-Бутил 4-((4-циано-3 -(трифторметил)фенил)(этил)амино)пиперазин-1,2-дикарбоксилат.
Соединение получали из соединения из примера 7(£) (0,32 г, 0,68 ммоль), 60% дисперсии ΝηΗ (0,054 г, 1,4 ммоль) и иодэтана (0,11 мл, 0,21 г, 1,4 ммоль) в ДМФА (5 мл). Выход 0,33 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, С12СЕ): 1,21 (3Н, т), 1,50 (18Н, шир. с), 1,91 (2Н, м), 2,73-3,27 (2Н, м), 3,38 (2Н, кв), 3,79-3,92 (1Н, м), 4,16-4,47 (2Н, м), 6,91 (1Н, м), 7,05 (1Н, м), 7,62 (1Н, д).
Ь) 4-(Этил(пиперазин-4-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил дигидрохлорид.
Соединение из примера 7(д) (0,33 г, 0,68 ммоль) растворяли в ЕЮАс (2 мл) и добавляли 1М раствор НС1 в ЕеО (2,73 мл, 2,7 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре добавляли еще 2,73 мл 1М раствора НС1 в ЕеО. После перемешивания в течение ночи добавляли метанол (8 мл) и перемешивание продолжали в течение 13 суток. Смесь выпаривали и остаток растирали со смесью ЕЮАс (5 мл) и ЕеО (2 мл) с выходом 0,19 г указанного в заголовке соединения. 111//=299,3 (М+1)+.
ί) 4-(Этил(2-(пиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил и 4-(этил(1 -(пиридин-3 -ил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-4-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 7(Ь) (177 мг, 0,48 ммоль), сухой толуол (4 мл) и ЭРЕА (0,17 мл, 128 мг, 0,99 ммоль) перемешивали в течение 15 мин при барботировании Ν2.
Добавляли 3-бромпиридин (0,051 мл, 83 мг, 0,52 ммоль), РД2(ДЬа)3 (22 мг, 0,024 ммоль), гас-ВШАР
- 17 029280
(30 мг, 0,048 ммоль) и трет-бутилат натрия (64 мг, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С, разбавляли ТВМЕ, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, и региоизомеры разделяли обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20 мг 4-(этил(2-(пиридин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила, 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,27 (3Н, т), 2,50-2,67 (2Н, м), 3,35-3,50 (3Н, м), 3,87-3,94 (1Н, м), 4,39-4,47 (1Н, м), 6,89 (1Н, дд), 6,95 (1Н, дд), 7,03 (1Н, д), 7,21 (1Н, кв), 7,52 (1Н, дкв), 7,63 (1Н, д), 8,20 (1Н, дд), 8,49 (1Н, д), и 41 мг 4(этил(1 -(пиридин-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-4-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила, 1НЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 1,30 (3Н, т), 2,26-2,35 (2Н, м), 3,43-3,59 (2Н, м), 3,65-3,76 (1Н, м), 3,88-3,99 (1Н, м), 4,47-4,56 (1Н, м), 6,72 (1Н, д), 6,87 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,23 (1Н, дд), 7,57 (1Н, дкв), 7,62 (1Н, д),
8.21 (1Н, дд), 8,53 (1Н, д).
Пример 8. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-метилциклопент-2-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-метилциклопент-2-енон.
Соединение получали из 3-хлор-2-метилциклопент-2-енона (2,00 г, 15,3 ммоль), полученного, как описано в публикации Е. Метезйате, Те1гайе6гоп Ьей., 1989, 30, 3753, 1Н-имидазола (2,09 г, 30,6 ммоль), ТЕА (10,7 мл, 7,75 г, 77 ммоль) и КНСО3 (0,31 г, 3,1 ммоль) в толуоле (10 мл), 160°С, 1,5 ч. Выход 1,89 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 2,03 (3Н, т), 2,62-2,67 (2Н, м), 2,99-3,04 (2Н, с), 7,25 (1Н, с), 7,41 (1Н, с), 8,02 (1Н, с).
b) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-метилциклопент-2-енон оксим.
К соединению из примера 8(а) (2,00 г, 12,3 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли гидроксиламин НС1 (1,71 г, 24,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и разбавляли водой. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Выход 1,79 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 2,00 (3Н, т), 2,84-2,94 (4Н, м), 7,19 (1Н, с),
7.22 (1Н, м), 7,29 (1Н, шир. с), 7,80 (1Н, с).
c) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-метилциклопент-2-енамин.
Соединение из примера 8 (Ь) (0,75 г, 4,2 ммоль) растворяли в смеси ЕЮН (25 мл) и АсОН (25 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли порциями цинковую пыль (1,66 г, 25,4 ммоль) и смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и упаривали. Добавляли воду, рН доводили до 10 с помощью ΝΗ4ΟΗ и смесь насыщали ЫаС1, экстрагировали ТГФ, высушивали и упаривали с получением 0,10 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. т//=163.9 (М+1)+.
6) 4-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-метилциклопент-2-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 8(с) (0,10 г, 0,61 ммоль), 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,12 г, 0,61 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,32 мл, 0,24 г, 1,8 ммоль) в ДМСО (4 мл), 120°С, 2 ч. Выход 0,17 г. т//=333,4 (М+1)+.
е) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-2-метилциклопент-2-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 8(6) (0,17 г, 0,51 ммоль), 60% дисперсии ΝαΗ (41 мг, 1,0 ммоль) и иодэтана (0,061 мл, 0,12 г, 0,77 ммоль) в ДМФА (4 мл). Выход 20 мг после обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ. !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,24 (3Н, т), 1,75 (3Н, с), 1,92-2,03 (1Н, м), 2,46-2,58 (1Н, м), 2,78-2,99 (2Н, м), 3,34-3,50 (2Н, м), 4,92-5,02 (1Н, м), 6,91 (1Н, дд), 7,09 (1Н, д), 7,13 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,60 (1Н, д), 7,70 (1Н, с).
Пример 9. 4-(Этил(3 -(5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-((4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклогексилметансульфонат.
4-(Этил(3-гидроксициклогексил)амино)-2-(трифторметил) (1,75 г, 5,6 ммоль) и ТЕА (1,17 мл, 0,85 г,
8,4 ммоль) растворяли в сухом ЭСМ (60 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,65 мл, 0,96 г, 8,4 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч, и смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь промывали насыщенным раствором ХН4С1, водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Выход 2,11 г. т//=391,3 (М+1)+.
b) 4-((3-Азидоциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 9(а) (2,10 г, 5,4 ммоль) и 15-краун-5 (0,11 мл, 0,12 г, 0,54 ммоль) растворяли в ДМФА (30 мл). Добавляли NаN3 (0,70 г, 10,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 12 ч при 70°С и в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Выход 1,67 г. т//=338,5 (М+1)+.
c) 4-(Этил(3 -(5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 9(Ь) (1,65 г, 4,9 ммоль) растворяли в сухом толуоле (20 мл). Добавляли 1(трифенилфосфоранилиден)пропан-2-он (1,56 г, 4,9 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч. После выпаривания остаток очищали флэш-хроматографией с последующим разделением диастереомеров с использованием обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 190 мг цисдиастереомера, !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,22 (3Н, т), 1,56-1,72 (2Н, м), 1,94-2,23 (5Н, м), 2,34 (3Н, с),
- 18 029280
2,39-2,50 (1Н, м), 3,45 (2Н, кв), 3,81-3,93 (1Н, м), 4,20-4,33 (1Н, м), 6,82 (1Н, дд), 6,96 (1Н, д), 7,45 (1Н, с), 7,58 (1Н, д) и 50 мг транс-диастереомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,24 (3Н, т), 1,67-2,01 (6Н, м), 2,032,12 (1Н, м), 2,25-2,30 (1Н, м), 2,32 (3Н, с), 3,29-3,52 (2Н, м), 4,72-4,79 (1Н, м), 5,01-5,13 (1Н, м), 7,02 (1Н, дд), 7,13 (1Н, д), 7,51 (1Н, с), 7,56 (1Н, д).
Пример 10. 4-((3 -(1Н-Тетразол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
4-((3-Аминоциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил НС1 (1,00 г, 2,9 ммоль), ΝαΝ3 (0,22 г, 3,5 ммоль) и триэтилортоформиат (0,62 мл, 0,55 г, 3,7 ммоль) смешивали в АсОН (5 мл) и перемешивали в течение 7 ч при 100°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией и диастереомеры разделяли с использованием обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 4 мг транс-диастереомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,25 (3Н, т), 1,601,82 (2Н, м), 1,87-2,10 (4Н, м), 2,16-2,26 (1Н, м), 2,52-2,62 (1Н, м), 3,34-3,52 (2Н, м), 4,98-5,06 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд), 7,10 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 8,67 (1Н, с), и 36 мг цис-диастереомера, ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) :
1,23 (3Н, т), 1,60-1,75 (2Н, м), 1,86-2,05 (2Н, м), 2,11-2,22 (2Н, м), 2,29-2,37 (1Н, м), 2,39-2,47 (1Н, м), 3,45 (2Н, кв), 3,89-4,00 (1Н, м), 4,69-4,79 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 6,97 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 8,69 (1Н, с).
Пример 11. 4-(Этил(3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил и 4-(этил(3-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-Цианоциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 9(а) (2,39 г, 6,1 ммоль) растворяли в ДМФА (40 мл). Добавляли ΝαΝ3 (0,90 г, 18,4 ммоль) и 15-краун-5 (0,12 мл, 0,14 г, 0,61 ммоль), и смесь нагревали в течение 20 ч при 100°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Выход 1,96 г. т//=322.3 (М+1)+.
b) 4-((3-(1Н-Тетразол-5-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 11 (а) (1,96 г, 6,1 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл). Добавляли ΝαΝ3
(1,19 г, 18,3 ммоль) и триэтиламин НС1 (2,52 г, 18,3 ммоль). Смесь нагревали в течение 29 ч при 100°С. Смесь экстрагировали водой и рН объединенных водных фаз доводили до 1,5 с помощью 2М раствора НС1. Кислую водную смесь экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором ПН4С1 и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток растворяли в разбавленном растворе №НСО3 и промывали ЕЮАс. После подкисления водную фазу экстрагировали ЭСМ, объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором ПН4С1, высушивали и упаривали с получением 0,47 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. т//=365,3 (М+1)+.
c) 4-(Этил(3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил и 4(этил(3-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 11(Ь) (0,45 г, 1,2 ммоль) растворяли в АСЫ (10 мл). Добавляли К2СО3 (0,34 г, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли подметан (0,12 мл, 0,26 г, 1,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9 мг цис-диастереомера, 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,22 (3Н, т), 1,56-1,76 (3Н, м), 1,95-2,05 (2Н, м), 2,07-2,17 (3Н, м), 2,98-3,09 (1Н, м), 3,44 (2Н, кв), 3,81-3,91 (1Н, м), 4,05 (3Н, с), 6,81 (1Н, дд), 6,95 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), и 38 мг трансдиастереомера первого указанного в заголовке соединения, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,23 (3Н, т), 1,501,91 (6Н, м), 1,97-2,04 (1Н, м), 2,10-2,18 (1Н, м), 3,30-3,52 (2Н, м), 3,53-3,59 (1Н, м), 4,02 (3Н, с), 4,91-5,02 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд), 7,32 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), и 10 мг цис-диастереомера, !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,22 (3Н, т), 1,51-1,68 (3Н, м), 1,81-1,98 (2Н, м), 2,03-2,12 (1Н, м), 2,14-2,27 (2Н, м), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,42 (2Н, кв), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,31 (3Н, с), 6,81 (1Н, дд), 6,96 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), и 41 мг трансдиастереомера второго указанного в заголовке соединения, 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,24 (3Н, т), 1,371,51 (1Н, м), 1,62-1,95 (5Н, м), 2,23-2,40 (2Н, м), 3,31-3,54 (2Н, м), 3,59-3,67 (1Н, м), 4,25-4,35 (1Н, м), 4,38 (3Н, с), 6,92 (1Н, дд), 7,28 (1Н, д), 7,56 (1Н, д).
Пример 12. 4-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2,6-дифторбензонитрил.
a) 4-(3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексиламино)-2,6-дифторбензонитрил.
Соединение получали из 3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексанамина (0,53 г, 3,2 ммоль), 2,4,6-трифторбензонитрила (0,50 г, 3,2 ммоль) и ЭРЕА (1,66 мл, 1,23 г, 9,5 ммоль) в ДМСО (13 мл), 100°С, 2 ч. Выход 8 8 мг. тА=303,5 (М+1)+.
b) 4-(3 -(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2,6-дифторбензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 12 (а) (0,16 г, 0,53 ммоль), 60% дисперсии КаН (57 мг, 1,4 ммоль) и иодэтана (0,078 мл, 0,15 г, 0,98 ммоль) в ДМФА (4 мл) с получением после разделения диастереомеров с использованием обращенно-фазой препаративной ВЭЖХ 11 мг транс-диастереизомера, !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,00 (3Н, т), 1,62-1,75 (2Н, м), 1,78-1,94 (3Н, м), 1,99-2,10 (2Н, м), 2,13-2,22 (1Н, м), 3,35 (2Н, кв), 3,73-3,80 (1Н, м), 4,41-4,50 (1Н, м), 6,59-6,69 (2Н, м), 6,97 (1Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,56 (1Н, с), и 28 мг цис-диастереомера, !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,12 (3Н, т), 1,47-1,68 (3Н, м), 1,82-1,91
- 19 029280
(1Н, м), 1,97-2,06 (2Н, м), 2,11-2,20 (1Н, м), 2,33-2,41 (1Н, м), 3,23-3,37 (2Н, м), 3,86-3,96 (1Н, м), 4,064,16 (1Н, м), 6,36-6,46 (2Н, м), 6,98 (1Н, с), 7,05 (1Н, с), 7,57 (1Н, с).
Пример 13. 4-((3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексанамин дигидрохлорид.
Ацетилхлорид (0,67 мл, 0,74 г, 9,4 ммоль) добавляли к МеОН (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли трет-бутил-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексилкарбамат (цис-энантиомер 1) (0,25 г, 0,94 ммоль), растворенный в МеОН (5 мл), и полученный раствор перемешивали в течение ночи и упаривали. Выход 0,22 г (цис-энантиомер 1). т//=166.2 (М+1)+.
b) 4-(3 -(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексиламино)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
Смесь соединения из примера 13(а), цис-энантиомер 1 (0,22 г, 0,92 ммоль), 2-хлор-4-фтор-3-метилбензонитрила (0,16 г, 0,92 ммоль) и Ск2СО3 (0,90 г, 2,8 ммоль) в ДМСО (4 мл) нагревали в течение 3 ч при 140°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток очищали флэшхроматографией. Выход 60 мг (цис-энантиомер 1). 111//=315,6 (М+1)+.
c) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 13(Ь), цис-энантиомер 1 (60 мг, 0,19 ммоль), 60% дисперсии ΝαΗ (23 мг, 0,58 ммоль) и иодэтана (0,033 мл, 64 мг, 0,41 ммоль) в ДМФА (3 мл) с получением 15 мг указанного в заголовке соединения (цис-энантиомер 1). ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,92 (3Н, т), 1,24-1,64 (3Н, м), 1,74-1,84 (1Н, м), 1,88-2,14 (3Н, м), 2,17-2,24 (1Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,84-2,96 (1Н, м), 3,08-3,22 (2Н, м), 3,86-3,98 (1Н, м), 6,94 (1Н, шир. с), 7,00-7,09 (2Н, м), 7,46 (1Н, д), 7,52 (1Н, шир. с).
Пример 14. 4-((3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексанамин дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 13(а), с использованием третбутил 3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексилкарбамата (цис-энантиомер 2) (0,16 г, 0,60 ммоль) с получением 0,14 г указанного в заголовке соединения (цис-энантиомер 2). ιη/ζ=166„1 (М+1)+.
b) 4-(3 -(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексиламино)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
Смесь 2-хлор-4-иод-3-метилбензонитрила (0,16 г, 0,59 ммоль), соединения из примера 14(а), цисэнантиомер 2 (0,14 г, 0,59 ммоль) и Ск2СО3 (0,77 г, 2,4 ммоль) в ДМФА (8 мл) барботировали Ν2. Добавляли Х-Рйок (71 мг, 0,15 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (53 мг, 0,06 ммоль). Смесь нагревали в течение 21 ч при 90°С. Добавляли раствор ΝΗ4Ο и воду, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток очищали флэшхроматографией с получением 20 мг указанного в заголовке соединения (цис-энантиомер 2). 111//=315,3 (М+1)+.
c) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3 -метилбензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 14(Ь), цис-энантиомер 2 (20 мг, 0,06 ммоль), 60%
дисперсии ΝαΗ (10 мг, 0,25 ммоль) и иодэтана (0,020 мл, 40 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (2 мл) с получением 5 мг указанного в заголовке соединения (цис-энантиомер 2). ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 0,92 (3Н, т), 1,24-1,64 (3Н, м), 1,74-1,84 (1Н, м), 1,88-2,14 (3Н, м), 2,17-2,24 (1Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,84-2,96 (1Н, м), 3,08-3,22 (2Н, м), 3,86-3,98 (1Н, м), 6,94 (1Н, шир. с), 7,00-7,09 (2Н, м), 7,46 (1Н, д), 7,52 (1Н, шир. с).
Пример 15. 4-((6,6-Диметил-3 -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-енон.
Натриевую соль 1,2,4-триазола (0,80 г, 8,8 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл). Добавляли 3-хлор6,6-диметилциклогекс-2-енон (1,00 г, 6,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч при температуре 90°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Выход 1,20 г. ιη/ζ=192„5 (М+1)+.
b) 6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-енол.
Соединение получали из соединения из примера 15(а) (1,08 г, 5,7 ммоль), СеС13-7Н2О (2,32 г, 6,2 ммоль) и NаΒН4 (0,26 г, 6,8 ммоль) в МеОН (15 мл). Выход 0,96 г. ι/ζ=194,5 (М+1)+.
c) 1-(3-Азидо-4,4-диметилциклогекс-1 -енил)-1Н-1,2,4-триазол.
Соединение получали из соединения из примера 15(Ь) (0,95 г, 4,9 ммоль), ΌΡΡΑ (1,59 мл, 2,03 г, 7,4 ммоль) и ΌΒυ (1,18 мл, 1,20 г, 7,9 ммоль) в смеси толуола (20 мл) и ТГФ (20 мл). Выход 0,90 г. ι/ζ=219,6 (М+1)+.
й) 6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-енамин Соединение получали из соединения из примера 15(с) (0,89 г, 4,1 ммоль) и РРй3 (2,14 г, 8,2 ммоль) в МеОН (25 мл). Выход 0,55 г. ι/ζ=193,2 (М+1)+.
е) 4-(6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 15(й) (0,54 г, 2,8 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил) бензонитрила (0,53 г, 2,8 ммоль) и О1РЕА (1,22 мл, 0,91 г, 7,0 ммоль) в ДМСО (9 мл), 4,5 ч, 120°С. Выход 0,63 г. ι/ζ=362,7 (М+1)+.
- 20 029280
£) 4-((6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 15(е) (0,62 г, 1,7 ммоль), 60% дисперсии ΝαΗ (0,14 г, 3,4 ммоль) и иодэтана (0,27 мл, 0,54 г, 3,4 ммоль) в ДМФА (10 мл) с получением 0,51 г указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка О;исс1 СЫга1раск ΆΌ, 4,8 см х 27 см, 80% гептан-20% ЕЮН, 220 мл/мин, время хроматографирования 15 мин) из 300 мг рацемической смеси, с получением 133 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 5, 6 мин) и 122 мг энантиомера (комнатная температура, 8,8 мин). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,99 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,16-1,23 (2Н, м), 2,59-2,69 (1Н, м), 2,73-2,83 (1Н, м), 3,44-3,54 (2Н, м), 4,49-4,57 (1Н, м), 6,22-6,26 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд), 7,09 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 8,01 (1Н, с), 8,31 (1Н,
с).
Пример 16. 4-((6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 15(е) (0,52 г, 1,4 ммоль), 60% дисперсии ΝαΗ (0,12 г, 2,9 ммоль) и подметана (0,18 мл, 0,41 г, 2,9 ммоль) в ДМФА (8 мл) с получением 0,35 г указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка О;исс1 СЫга1раск ΙΑ, 2 см х 25 см, 95% ТВМЕ+0,2% ΌΕΆ-5% ЕЮН+0,2% ΌΕΆ, 20 мл/мин, время хроматографирования 30 мин) с получением 115 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 15 мин) и 78 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 20 мин). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,99 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,75-1,88 (2Н, м), 2,58-2,69 (1Н, м), 2,75-2,85 (1Н, м), 2,99 (3Н, с), 4,55-4,61 (1Н, м), 6,12-6,17 (1Н, м), 6,95 (1Н, дд), 7,09 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 8,00 (1Н, с), 8,33 (1Н, с).
Пример 17. (8)-4-(Этил(1-(пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) (8)-4-((1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(этил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
(8)-4-(Этил(пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил гидрохлорид (0,40 г, 1,3 ммоль)
и 2,4-дихлорпиримидин (0,24 г, 1,6 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл). Добавляли ΌΙΡΕΑ (0,76 мл, 0,57 г,
4,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли силикагель и раствор упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,22 г указанного в заголовке соединения. тА=396,7 (М+1)+.
b) (8)-4-(Этил(1 -(пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 17(а) (0,22 г, 0,56 ммоль) и безводный №ЮАс (91 мг, 1,1 ммоль) растворяли
в ЕЮН (15 мл). Добавляли 10% Ρά/С (0,12 г) и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Выход 0,15 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,26 (3Н, т), 2,22-2,32 (1Н, м), 2,37-2,46 (1Н, м), 3,38-3,61 (4Н, м), 3,76 (1Н, шир. с), 3,91 (1Н, шир. с), 4,52-4,64 (1Н, м), 6,34 (1Н, д), 6,90 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,63 (1Н, д), 8,24 (1Н, д), 8,64 (1Н, с).
Пример 18. 4-((2,2-Диметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение из примера 15(£), рацемическая смесь (0,15 г, 0,39 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и гидрировали (10% Ρά/С, комнатная температура, 10 бар) в реакторе для гидрирования Н-СиЬе с получением 26 мг указанного в заголовке соединения (цис-диастереомер). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,97 (3Н,
с), 1,14 (3Н, т), 1,18 (3Н, с), 1,54-1,75 (2Н, м), 1,99-2,19 (3Н, м), 2,45-2,54 (1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 3,87-3,93 (1Н, м), 4,36-4,46 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд), 7,09 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 7,98 (1Н, с), 8,16 (1Н, с).
Пример 19. 4-((3-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) Метил 3-(4-циано-3 -(трифторметил)фениламино)циклогексанкарбоксилат.
Соединение получали из цис-диастереомера метил 3-аминоциклогексанкарбоксилата (1,00 г, 6,4 ммоль) (\νϋ 2011/110612), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (1,20 г, 6,4 ммоль) и Э1РЕА (2,77 мл, 2,06 г, 15,9 ммоль) в ДМСО (15 мл), 3 ч, 100°С с получением 1,01 г указанного в заголовке соединения (цисдиастереомер). тА=327,4 (М+1)+.
b) 3 -(4-Циано-3 -(трифторметил)фениламино)циклогексанкарбогидразид.
Соединение из примера 19(а), цис-диастереомер (1,00 г, 3,1 ммоль) растворяли в 1-ВиОН (10 мл) и добавляли моногидрат гидразина (0,75 мл, 0,77 г, 15,3 ммоль). Смесь нагревали в течение 12 ч при 130°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали с получением 0,88 г указанного в заголовке соединения (цис-диастереомер). тА=327,4 (М+1)+.
c) 4-(3-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)циклогексиламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 19(Ь), цис-диастереомер (0,88 г, 2,7 ммоль) и триэтилортоформиата (3,59 мл, 3,20 г, 21,6 ммоль) нагревали в течение 3 ч при 160°С. После упаривания остаток растирали со смесью гептан/ЕьО и ЕьО 1:1 с получением 0,50 г указанного в заголовке соединения (цисдиастереомер). тА=337,3 (М+1)+.
ά) 4-((3-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
- 21 029280
Соединение получали из соединения из примера 19(с), цис-диастереомера, (0,50 г, 1,5 ммоль), 60% дисперсии ΝαΗ (0,12 г, 3,0 ммоль) и иодэтана (0,24 мл, 0,46 г, 3,0 ммоль) в ДМФА (10 мл), 4 ч, с получением 0,22 г указанного в заголовке соединения (цис-диастереомер). Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка О;исе1 СЫга1раск 2 см х 25 см, 97% ТВМЕ+0,2% ОЕА-3% ТГФ+0,2% ΌΕΛ. 20 мл/мин, время хроматографирования 35 мин) с получением 87 мг цис-энантиомера 1 (комнатная температура, 14 мин) и 8 6 мг цис-энантиомера 2 (комнатная температура, 19 мин). 'Н-ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) : 1,23 (3Н, т), 1,53-1,68 (5Н, м), 1,84-2,16 (3Н, м), 2,19-2,34 (2Н, м), 3,09-3,20 (1Н, м), 3,42 (2Н, кв), 3,78-3,89 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,96 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 8,35 (1Н, с).
Пример 20. 4-(Этил(3 -(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение из примера 19, цис-диастереомер (0,15 г, 0,41 ммоль), изопропиламин (0,11 мл, 73 мг, 1,2 ммоль) и ацетат пиридиния (0,46 г, 3,3 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе в течение 12 ч при 110°С. Смесь разбавляли ОСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии с получением 17 мг указанного в заголовке соединения (цис-диастереомер). 1Н-ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) : 1,21 (3Н, т), 1,48-1,57 (6Н, м), 1,56-2,12 (8Н, м), 2,81-2,92 (1Н, м), 3,44 (2Н, кв), 3,77-3,87 (1Н, м), 4,29-4,40 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,95 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 8,17 (1Н, с).
Пример 21. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил (энантиомер 1).
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамин (энантиомер 1).
Соединение из примера 96(е) (150,71 г, 788 ммоль), растворенное в 950 мл метанола, нагревали до 60°С. Добавляли Ό-(-)- винную кислоту (118 г, 788 ммоль) в 320 мл метанола при 60-65°С. После этого раствор медленно охлаждали до 45°С и перемешивание продолжали при 45°С в течение 30 мин. Затем смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Осадок отфильтровывали при комнатной температуре, промывали охлажденным на льду метанолом (2х100 мл) и высушивали в течение ночи при 40°С в вакууме. Выход 127,66 г, оптическая чистота по данным ВЭЖХ 80,4%. Осадок растворяли в смеси метанола (2067 мл) и воды (10 мл) при 65°С. Горячий раствор медленно охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Затем осадок отфильтровывали при комнатной температуре, промывали охлажденным на льду метанолом и высушивали при 40°С в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (энантиомер 1) в виде соли О-(-)-винной кислоты. Выход 73,90 г, оптическая чистота по данным ВЭЖХ 94,8%. Соль растворяли в воде. Раствор подщелачивали (рН>9) водным раствором №ГОН и экстрагировали ОСМ (4х). Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением энантиомера 1 в виде свободного основания. 1НЯМР (400 МГц, СОСЕ) : ά 0,91 (3Н, с), 1,03 (3Н, с), 1,52-1,62 (1Н, м), 1,67-1,75 (1Н, м), 2,45 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 5,70 (1Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,70 (1Н, с).
b) 4-(3 -(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ениламино)-2-хлорбензонитрил (энантиомер
1).
Соединение получали из соединения из примера 21(а), энантиомер 1 (0,30 г, 1,6 ммоль), 2-хлор-4фторбензонитрила (0,25 г, 1,6 ммоль) и ОРЕА (0,69 мл, 0,51 г, 4,0 ммоль) в ДМСО (4 мл), 5 ч, 100°С. Выход 0,19 г. т//=327,3 (М+1)+.
c) 4-((3 -(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил (энантиомер 1).
Соединение получали из соединения из примера 21(Ь), энантиомер 1 (0,13 г, 0,40 ммоль), 60% дисперсии NаН (47 мг, 1,2 ммоль) и иодэтана (0,084 мл, 0,16 г, 1,1 ммоль) в ДМФА (4 мл) с получением 81 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер 1). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,97 (3Н, с), 1,10 (3Н,
с), 1,18 (3Н, т), 1,66-1,83 (2Н, м), 2,49-2,69 (2Н, м), 3,43 (2Н, кв), 4,39-4,46 (1Н, м), 5,70 (1Н, д), 6,70 (1Н, дд), 6,83 (1Н, д), 7,13 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,44 (1Н, д), 7,76 (1Н, с).
Пример 22. 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил (энантиомер 1).
Соединение получали из соединения из примера 21 (Ь), энантиомера 1, (60 мг, 0,18 ммоль), 60% дисперсии NаН (30 мг, 0,75 ммоль) и подметана (0,024 мл, 55 мг, 0,39 ммоль) в ДМФА (2 мл). Выход 47 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 0,96 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,69-1,84 (2Н, м), 2,50-2,70 (2Н, м), 2,93 (3Н, с), 4,45-4,51 (1Н, м), 5,62 (1Н, д), 6,73 (1Н, дд), 6,83 (1Н, д), 7,13 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,44 (1Н, д), 7,76 (1Н,
с).
Пример 23. 4-((6,6-Диметил-3 -(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
а) 6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклогекс-2-енон и 6,6-диметил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)циклогекс-2-енон.
Смесь 3-хлор-6,6-диметилциклогекс-2-енона (5,00 г, 31,5 ммоль), 1Н-1,2,3-триазола (4,35 г, 63,0 ммоль) и ТЕА (16 г, 22 мл, 158 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивали в течение 5 ч при 80°С. Смесь
- 22 029280
разбавляли ОСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Региоизомеры разделяли с использованием флэш-хроматографии с получением 0,75 г 6,6-диметил-3-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)циклогекс-2-енона, ш//=192.2 (М+1)+ и 1,04 г 6,6-диметил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)циклогекс-2-енона. 111//=192,2 (М+1)+.
b) 6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклогекс-2-енол.
Соединение получали из 6,6-диметил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил) циклогекс-2-енона (0,74 г, 3,9 ммоль), СеС13-7Н2О (1,59 г, 4,3 ммоль) и NаВН4 (0,18 г, 4,6 ммоль) в МеОН (30 мл). Выход 0,73 г. 111//194,2 (М+1)+.
c) 1-(3-Азидо-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-1Н-1,2,3-триазол.
Соединение получали из соединения из примера 23(Ъ) (0,72 г, 3,7 ммоль), ЭРРА (1,33 г, 1,04 мл, 4,8 ммоль) и ΌΒυ (0,85 г, 0,84 мл, 5,6 ммоль) в смеси толуола (15 мл) и ТГФ (5 мл) с получением 1,13 г сырого указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки. 1//219,6 (М+1)+.
й) 6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклогекс-2-енамин Соединение получали из соединения из примера 23(с) (1,10 г) и РРН3 (1,95 г, 7,4 ммоль) в МеОН (20 мл). Выход 0,46 г. 1//=193,2 (М+1)+.
е) 4-((6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 23(й) (0,46 г, 2,4 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил) бензонитрила (0,45 г, 2,4 ммоль) и ЭРЕА (0,77 г, 1,04 мл, 6,0 ммоль) в ДМСО (4 мл). Выход 0,4 7 г. ι/ζ=3 62,7 (М+1)+.
ί) 4-((6,6-Диметил-3 -(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 23(е) (0,24 г, 0,65 ммоль), 60% дисперсии Ν;·ιΗ (0,052 г, 1,3 ммоль) и иодэтана (0,20 г, 0,11 мл, 1,3 ммоль) в ДМФА (4 мл) с получением 0,18 г указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка Эа1се1 СЫга1раск ΣΆ, 2 см х 25 см, 95% ТВМЕ+0,2% ЭЕА-5% ТГФ+0,2% ЭЕА, 20 мл/мин, время хроматографирования 30 мин) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 9 мин) и энантиомера 2 (комнатная температура, 15 мин). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,01 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,21 (3Н, т), 1,73-1,87 (2Н, м), 2,68-2,80 (1Н, м), 2,87-2,98 (1Н, м), 3,45-3,56 (2Н, м), 4,52-4,59 (1Н, м), 6,19-6,25 (1Н, м), 6,95 (1Н, дд), 7,10 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 7,77 (1Н, д), 7,82 (1Н, д).
Пример 24. 4-((6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 23(е) (0,24 г, 0,65 ммоль), 60% дисперсии Ν;·ιΗ (0,052 г, 1,3 ммоль) и подметана (0,19 г, 0,081 мл, 1,3 ммоль) в ДМФА (4 мл) с получением 0,22 г указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка Э;нсе1 СЫга1раск ТА, 2 см х 25 см, 97% ТВМЕ+0,2% ЭЕА-3% ΕίΟΗ+0,2% ЭЕА, 20 мл/мин, время хроматографирования 15 мин) с получением 78 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 10 мин) и 77 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 13 мин). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,01 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,76-1,90 (2Н, м), 2,70-2,80 (1Н, м), 2,89-2,99 (1Н, м), 3,00 (3Н, с), 4,58-4,64 (1Н, м), 6,10-6,15 (1Н, м), 6,96 (1Н, дд), 7,10 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 7,77 (1Н, д), 7,81 (1Н, д).
Пример 25. 4-((6,6-Диметил-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 6,6-Диметил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)циклогекс-2-енол.
Соединение получали из 6,6-диметил-3-(2Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклогекс-2-енона из примера 23(а) (1,85 г, 9,7 ммоль), СеС13-7Н2О (3,96 г, 10,6 ммоль) и NаΒΗ4 (0,44 г, 11,6 ммоль) в МеОН (80 мл). Выход 1,87 г. ι/ζ=194,2 (М+1)+.
b) 1 -(3 -Азидо-4,4-диметилциклогекс-1 -ен-1 -ил)-2Н-1,2,3-триазол.
Соединение получали из соединения примера 25(а) (1,87 г, 9,7 ммоль), ЭРРА (3,46 г, 2,71 мл, 12,6 ммоль) и ΌΒυ (2,21 г, 2,17 мл, 14,5 ммоль) в толуоле (30 мл) с получением 2,91 г сырого указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей стадии без очистки. ι/ζ=219,2 (М+1)+.
c) 6,6-Диметил-3-(2Н-1,2,3-триазол-1-ил) циклогекс-2-енамин.
Соединение получали из соединения из примера 25(Ъ) (2,90 г) и РРН3 (5,05 г, 19,2 ммоль) в МеОН (50 мл). Выход 1,18 г. ι/ζ=193,2 (М+1)+.
й) 4-((6,6-Диметил-3-(2Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 25(с) (1,17 г, 6,1 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил) бензонитрила (1,15 г, 6,1 ммоль) и ОРЕА (1,97 г, 2,65 мл, 15,2 ммоль) в ДМСО (10 мл). Выход 0,90 г. ι/ζ=362,3 (М+1)+.
е) 4-((6,6-Диметил-3 -(2Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 25(й) (0,45 г, 1,2 ммоль), 60% дисперсии Ν;·ιΗ (0,10
- 23 029280
г, 2,5 ммоль) и иодэтана (0,39 г, 0,20 мл, 2,5 ммоль) в ДМФА (8 мл) с получением 0,37 г указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси.
Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка Э;псс1 СЫга1раск ΙΑ, 2 см х 25 см, 90% гексан+0,2% ΌΕΑ-10% ΕΐΘΗ+0,2% ΌΕΑ, 20 мл/мин, время хроматографирования 30 мин) с получением энантиомера 1 (0,15 г, комнатная температура, 8 мин) и энантиомера 2 (0,16 г, комнатная температура, 13 мин). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 0,99 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,20 (3Н, т), 1,68-1,86 (2Н, м), 2,75-2,87 (1Н, м), 2,93-3,03 (1Н, м), 3,42-3,60 (2Н, м), 4,50-4,60 (1Н, м), 6,45-6,50 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд), 7,10 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 7,72 (2Н, с).
Пример 26. 4-((6,6-Диметил-3 -(2Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 25(й) (0,45 г, 1,2 ммоль), 60% дисперсии ΝαΗ 0,10 г, 2,5 ммоль) и подметана (0,35 г, 0,16 мл, 2,5 ммоль) в ДМФА (8 мл) с получением 0,34 г указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка Э;исс1 СЫга1раск ΙΑ, 2 см х 25 см, 80% гексан+0,2% ΌΕΑ-20% ΕΐΘΗ+0,2% ΌΕΑ, 20 мл/мин, время хроматографирования 25 мин) с получением 0,14 г энантиомера 1 (комнатная температура, 13 мин) и 0,14 г энантиомера 2 (комнатная температура, 16 мин). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 0,99 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,72-1,88 (2Н, м), 2,79-2,89 (1Н, м), 2,93-3,03 (1Н, м), 3,00 (3Н, с), 4,58-4,64 (1Н, м), 6,36-6,41 (1Н, м), 6,96 (1Н, дд), 7,10 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,73 (2Н, с).
Пример 27. N-(3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)-М3-диметил-4нитроанилин.
a) N-(3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)-3-метил-4-нитроанилин.
Соединение получали из 3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамина (0,30 г, 1,6 ммоль),
4-фтор-2-метил-1-нитробензола (0,24 г, 1,6 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,51 г, 0,68 мл, 3,9 ммоль) в ДМСО (5 мл). Выход 0,065 г. μ/ζ=327,3 (М+1)+.
b) N-(3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)-^3-диметил-4-нитроанилин.
Соединение получали из соединения из примера 27(а) (0,065 г, 0,20 ммоль), 60% дисперсии NаΗ (16
мг, 0,4 ммоль) и подметана (0,057 г, 0,025 мл, 0,4 ммоль) в ДМФА (2 мл). Выход 24 мг. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,97 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,69-1,85 (2Н, м), 2,50-2,72 (2Н, м), 2,67 (3Н, с), 2,97 (3Н, с), 4,554,61 (1Н, м), 5,63-5,67 (1Н, м), 6,58 (1Н, д), 6,69 (1Н, дд), 7,16 (1Н, шир. с), 7,22 (1Н, шир. с), 7,79 (1Н, шир. с), 8,12 (1Н, дд).
Пример 28. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-фторбензонитрил.
a) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)амино)-2-фторбензонитрил.
Соединение получали из 3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамина (0,30 г, 1,6 ммоль),
4-бром-2-фторбензонитрила (0,31 г, 1,6 ммоль), трет-бутилата натрия (0,21 г, 2,2 ммоль), Рй2(йЬа)3 (0,072 г, 0,08 ммоль) и гас-ΒΙΝΑΡ (0,098 г, 0,16 ммоль) в толуоле (10 мл). Выход 0,15 г. ιπ/ζ=311.3 (М+1)+.
b) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-фторбензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 28(а) (0,15 г, 0,4 8 ммоль), подметана (0,14 г, 0,06
мл, 0,97 ммоль) в ДМФА (3 мл) и 60% дисперсии NаΗ (39 мг, 0,97 ммоль). Выход 14 мг. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,97 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,68-1,85 (2Н, м), 2,49-2,71 (2Н, м), 2,92 (3Н, с), 4,43-4,48 (1Н, м), 5,62-5,66 (1Н, м), 6,52 (1Н, дд), 6,61 (1Н, дд), 7,14 (1Н, шир. с), 7,17 (1Н, шир. с), 7,37-7,43 (1Н, м), 7,81 (1Н, шир. с).
Пример 29. ^(3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)-^(4-циано-3-(трифторметил)фенил)ацетамид.
Соединение получали из соединения из примера 96 (£), энантиомер 1 (0,16 г, 0,44 ммоль), 60% дисперсии NаΗ (36 мг, 0,89 ммоль) и ацетилхлорида (0,070 г, 0,063 мл, 0,89 ммоль) в ДМФА (2 мл) с получением после очистки обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ 5 мг указанного в заголовке соединения, энантиомер 1. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,09 (3Н, с), 1,14 (3Н, с), 1,23-1,44 (2Н, м), 1,88 (3Н, с), 2,15-2,26 (1Н, м), 2,34-2,46 (1Н, м), 5,31-5,65 (1Н, м), 5,76-5,83 (1Н, м), 7,08 (1Н, шир. с), 7,14 (1Н, шир.
с), 7,57 (1Н, д), 7,66 (1Н, с), 7,69 (1Н, шир. с), 7,88 (1Н, д).
Пример 30. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил) амино)-2-(дифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из 3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамина (0,44 г, 2,3 ммоль),
2-(дифторметил)-4-фторбензонитрила (0,36 г, 2,3 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,82 г, 1,10 мл, 6,3 ммоль) в ДМСО (8 мл). Выход 0,24 г. щЯ=343,3 (М+1)+.
b) 4-((3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 30(а) (0,24 г, 0,70 ммоль), 60% дисперсии NаΗ (42 мг, 1,1 ммоль) и подметана (0,12 г, 0,052 мл, 0,84 ммоль) в ДМФА (4 мл) с получением после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ 12 мг указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 0,97
- 24 029280
(3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,70-1,85 (2Н, м), 2,50-2,73 (2Н, м), 2,97 (3Н, с), 4,54-4,59 (1Н, м), 5,62-5,66 (1Н, м), 6,87 (1Н, т), 6,90 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 7,13 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 7,76 (1Н, с).
Пример 31. 4-((3-( 1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(этил)амино)-2-(дифторметил) бензонитрил.
Соединение готовили из соединения из примера 30(а) (0,36 г, 1,0 ммоль), 60% дисперсии №-)Н (62 мг, 1,6 ммоль) и иодэтана (0,19 г, 0,10 мл, 1,2 ммоль) в ДМФА (5 мл) с получением 60 мг указанного в заголовке соединения после очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка О;исе1 СЫга1раск 1А, 2 см х 25 см, 95% ТМВЕ+0,2% ΌΕΑ-5% ТГФ+0,2% ΌΕΑ, 20 мл/мин, время хроматографирования 50 мин) с получением 26 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 22 мин) и 25 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 39 мин). ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,98 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,19 (3Н, т), 1,67-1,76 (1Н, м), 1,77-1,86 (1Н, м), 2,51-2,71 (2Н, м), 3,42-3,55 (2Н, м), 4,47-4,55 (1Н, м), 5,69-5,74 (1Н, м), 6,85 (1Н, т), 6,89 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 7,13 (1Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,53 (1Н, д), 7,76 (1Н, с).
Пример 32. 4-(Этил(3-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 19(ά) (0,22 г, 0,60 ммоль), 1-амино-2-метилпропан-2-ол (0,16 г, 1,8 ммоль) и ацетат пиридиния (0,67 г, 4,8 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе в течение 12 ч при 110°С. Смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18 мг указанного в заголовке соединения (цис-диастереомер). !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,20 (3Н, т), 1,29 (3Н, с), 1,30 (3Н, с), 1,50-2,14 (9Н, м), 2,95-3,15 (1Н, м), 3,35-3,47 (2Н, м), 3,70-3,84 (2Н, м), 3,86-3,91 (1Н, м), 6,79 (1Н, дд), 6,93 (1Н, д), 7,55 (1Н, д), 8,14 (1Н, с).
Пример 33. 4-((3-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)циклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение готовили из соединения примера из 19(с) (0,75 г, 2,2 ммоль), 60% дисперсии №-)Н (0,18 г, 4,5 ммоль) и подметана (0,48 г, 0,21 мл, 3,4 ммоль) в ДМФА (15 мл) с получением 0,21 г указанного в заголовке соединения (цис-диастереомер). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,51-1,70 (3Н, м), 1,86-1,99 (2Н, м), 2,07-2,14 (1Н, м), 2,20-2,29 (2Н, м), 2,93 (3Н, с), 3,11-3,21 (1Н, м), 3,79-3,90 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 8,35 (1Н, с).
Пример 34. 4-(5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-3-иламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 5-Хлор-2,2-диметил-2Н-пиран-3(6Н)-он.
Соединение получали из 2,2-диметил-2Н-пиран-3,5(4Н,6Н)-диона (2,00 г, 14,1 ммоль) и оксалилхлорида (2,32 г, 1,55 мл, 18,3 ммоль) в ЦСМ (30 мл). Выход 1,82 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,37 (6Н,
с), 4,43 (2Н, с), 6,23 (1Н, с).
b) 5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметил-2Н-пиран-3(6Н)-он Соединение получали из соединения из примера 34(а) (1,80 г, 11,2 ммоль), 1Н-имидазола (1,53 г, 22,4 ммоль), ТЕА (3,40 г, 4,69 мл, 33,6 ммоль) и КНСО3 (0,22 г, 2,2 ммоль) в толуоле (12 мл). Выход 1,35 г. ιη/ζ=193.1 (М+1)+.
c) 5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-3-ол.
Соединение получали из соединения из примера 34(Ь) (1,34 г, 7,0 ммоль), СеС13-7Н2О (2,86 г, 7,7 ммоль) и №-1ВН.-| (0,32 г, 8,4 ммоль) в МеОН (35 мл). Выход 1,06 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,32 (3Н,
с), 1,33 (3Н, с), 3,92-3,99 (1Н, м), 4,36-4,47 (2Н, м), 5,96-6,00 (1Н, м), 7,06-7,08 (1Н, м), 7,12-7,14 (1Н, м), 7, 63-7, 66 (1Н, м).
ά) 1-(5-Азидо-6,6-диметил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-имидазол.
Соединение получали из соединения из примера 34 (с) (1,04 г, 5,4 ммоль), ΌΡΡΑ (1,92 г, 1,50 мл, 7,0 ММЬ) и ΌΒυ (1,22 г, 1,20 мл, 8,0 ммоль) в смеси толуола(15 мл)/ТГФ (13 мл). Выход 0,82 г. α/ζ=220,2 (М+1)+.
е) 5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-3-амин.
Соединение из примера 34(ά) (0,81 г, 3,7 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли 10% Ρά/С (0,10 г). Смесь гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Выход 0,66 г. α/ζ=194,2 (М+1)+.
£) 4-(5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение готовили из соединения из примера 34 (е) (0,64 г, 3,3 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил) бензонитрила (0,63 г, 3,3 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (1,07 г, 1,44 мл, 8,3 ммоль) в ДМСО (10 мл) в течение 6 ч при 100°С с получением, после растирания со смесью ЕрО/гептан, 0,24 г указанного в заголовке соединения. шА=363,7 (М+1)+.
д) 4-((5-( 1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение готовили из соединения из примера 34(£) (0,28 г, 0,77 ммоль), 60% дисперсии NаН (62 мг, 1,5 ммоль) и подметана (0,17 г, 0,072 мл, 1,2 ммоль) в ДМФА (4 мл) с получением 0,20 г указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с использованием препара- 25 029280
тивной ВЭЖХ (колонка О;исе1 СЫга1раск ТА, 2 см х 25 см, 80% гексан+0,2% ЭЕА-20% ЕЮН+0,2% ЭЕА, 20 мл/мин, время хроматографирования 35 мин) с получением 66 мг указанного энантиомера 1 (комнатная температура, 13 мин) и 64 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 17 мин). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСР) : 1,20 (3Н, с), 1,45 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 4,29-4,36 (1Н, м), 4,46-4,66 (2Н, м), 5,77-5,83 (1Н, м), 6,91 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,12-7,14 (1Н, м), 7,15-7,18 (1Н, м), 7,61 (1Н, д), 7,70 (1Н, с).
Пример 3 5. 4-((3 -(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопентил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение готовили из 4-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклопентиламино)-2(трифторметил)бензонитрила (1,06 г, 3,3 ммоль), 60% дисперсии №-)Н (0,26 г, 6,6 ммоль) и подметана (0,70 г, 0,31 мл, 5,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) с получением 0,75 г указанного в заголовке соединения в виде рацемата. Энантиомеры разделяли с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка О;исе1 СЫга1раск ^, 2 см х 25 см, 97% ТВМЕ+0,2% ЭЕА-3% ЕЮН+0,2% ЭЕА, 10 мл/мин, время хроматографирования 50 мин) с получением 58 мг транс-энантиомера 1 (комнатная температура, 26 мин), 92 мг цис-энантиомера (комнатная температура, 27,3 мин), 100 мг цис-энантиомера (комнатная температура, 34,4 мин) и 71 мг транс-энантиомера (комнатная температура, 37,7 мин). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): цис; 1,83-1,93 (1Н, м), 2,10-2,50 (5Н, м), 2,96 (3Н, с), 4,81-4,97 (2Н, м), 6,92 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,99 (1Н,
с), 8,12 (1Н, с), транс; 2,00-2,33 (5Н, м), 2,55-2,62 (1Н, м), 3,04 (3Н, с), 4,40-4,51 (1Н, м), 4,79-4,89 (1Н, м), 6,89 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 7,98 (1Н, с), 8,13 (1Н, с).
Пример 36. 4-((2,2-Диметил-3-(пиридин-3-ил)циклопент-3-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) трет-Бутил (2,2-диметил-3-оксоциклопентил)карбамат.
К раствору 3-амино-2,2-диметилциклопентанона (1,3 г, 0,010 моль) в МеСN (50 мл) добавляли диизопропиламин (3,1 г, 0,031 моль) и Вос2О (4,5 г, 0,021 моль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли из смеси и сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 15% ЕЮАс в гексане в качестве элюента. Выход 1,3 г. тТО=228,1 [М+Н]+.
b) 4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5,5-диметилциклопент-1-ен-1-илтрифторметансульфонат.
К смеси соединения из примера 36(а) (0,5 г, 0,0 02 моль) и 1,1,1-трифтор-Н-фенил-Н-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1,57 г, 0,004 моль) в ТГФ (30 мл) добавляли бис(триметилсилил) амид калия (0,5М раствор в ТГФ, 13,2 мл, 0,007 моль) при -78°С с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Смесь гасили 1М раствором №ЮН и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 10% ЕЮАс в гексане в качестве элюента. Выход: 1,0 г (сырое соединение). 1 Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-сР: 0,90 (с, 3Н), 1,09 (с, 3Н), 1,40 (с, 9Н), 2,21-2,31 (м, 1Н), 2,52-2,61 (м, 1Н), 3,93-4,04 (м, 1Н), 5,61 (шир. с, 1Н), 11,80 (шир. с, 1Н).
c) трет-Бутил(2,2-диметил-3-(пиридин-3-ил)циклопент-3-ен-1-ил)карбамат.
К смеси соединения из примера 36 (Ь) (1,0 г, 2,78 ммоль) и пиридин-3-илбороновой кислоты (0,450 г, 3,62 ммоль) в смеси толуола (40 мл) и этанола (20 мл) добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,3 г, 0,278 ммоль), №-ьСО3, (1,5 г, 13,9 ммоль) и воду (1 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой целита, промывали ЕЮН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 30% ЕЮАс в гексане в качестве элюента с получением 0,380 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: тТО=289,16 [М+Н]+.
ά) 2,2-Диметил-3-(пиридин-3-ил)циклопент-3-енамин гидрохлорид.
К раствору соединения из примера 36(с) (0,6 г, 2,08 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4 Н раствор НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество растирали с ЕТ2О, фильтровали и высушивали в вакууме с получением 0,402 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: Μ/ζ=189,13 [М+Н]+.
е) 4-(2,2-Диметил-3-(пиридин-3-ил)циклопент-3-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, начиная с соединения из примера 36(ά) (0,200 г), 4-фтор-2-(трифторметил) бензонитрила (0,168 г) и ЭРЕА (0,465 мл). Сырой продукт очищали хроматографией (СотЫИакЬ С18ΚΡ, элюент А: 0,5% НСООН/Н2О, В: МеОН, В: 40-90%) с получением 0,135 г указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,19 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 2,24-2,31 (м, 1Н), 2,88-2,95 (м, 1Н), 4,00-4,06 (м, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 5,85 (т, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 8,54 (дд, 1Н), 8,58 (д, 1Н).
ί) 4-((2,2-Диметил-3-(пиридин-3-ил)циклопент-3-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 36 (е) (0,135 г), иодэтана (0,038 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,044 г). Сырой продукт очищали хроматографией (СотЫИакк С18-КР, элюент А: 0,5% НСООН/Н2О, В: МеОН, В: 35-90%) с получением 0,066 г указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,01 (с, 3Н), 1,25 (т, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 2,64-2,77 (м, 1Н), 2,92-2,99 (м, 1Н), 3,37-3,63 (м, 2Н), 4,51 (дд, 1Н), 5,89 (т, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 7,09
- 26 029280
(д, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,55-7,64 (м, 2Н), 8,51-8,59 (м, 2Н).
Пример 37. 4-(Этил(3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)-3-гидроксициклогексил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 4-(Этил(3 -(1-этил-4-иод-1Н-имидазол-5-ил)-3-гидроциклогексил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из 1-этил-4,5-дииод-1Н-имидазола (0,80 г) и 4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,71 г) и бромида этилмагния (3М раствор в диэтиловом эфире, 0,84 мл). Выход 1,29 г. ЖХ-МС: М+1 533. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.
b) 4-(Этил(3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)-3-гидроксициклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 37(а) (сырой продукт, 0,75 г) и Е1М§Вг (3М раствор в диэтиловом эфире, 1,88 мл), 2 ч, -30°С. Сырой продукт очищали хроматографией (СотЫИакЬ С18-КР, элюент А: 0,5% НСООН/Н2О, В: МеОН, В: 50-90%) с получением 42 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров. !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,18-1,22 (м, 3Н), 1,40-1,46 (м, 3Н), 1,581,65 (м, 1Н), 1,68-2,14 (м, 7Н), 2,19-2,22 (м, 1Н), 3,28-3,48 (м, 2Н), 4,18-4,38 (м, 3Н), 6,68-6,79 (м, 1Н), 6,84-6,93 (м, 1Н), 6,99-7,06 (м, 1Н), 7,34-7,44 (м, 1Н), 7,49-7,59 (м, 1Н).
Пример 38. 4-(Этил(3-гидрокси-3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) 4,5-Дииод-1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол.
Соединение получали из 2-бромэтилметилового эфира (1,32 мл), 4,5-дииод-1Н-имидазола (3,00 г), 50% гидроксида натрия (20 мл) и иодида тетрабутиламмония (3,46 г) в толуоле (120 мл), 9 ч, 40°С. Выход 3,03 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 3,32 (с, 3Н), 3,59 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 7,68 (с, 1Н).
b) 4-(Этил(3 -гидрокси-3-(4-иод-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 38 (а) (3,0 г), 4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)-2(трифторметил)бензонитрила (2,46 г) и Е1М§Вг (3М раствор в диэтиловом эфире, 2,91 мл). Время реакции - в течение ночи при комнатной температуре. Выход 4,47 г. ЖХ-МС: М+1 564. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.
c) 4-(Этил(3-гидрокси-3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 38(Ь) (2,0 г), карбоната калия (1,23 г) и Ра 10% на активированном С (0,035 г) в МеОН (12 0 мл). Смесь гидрировали под давлением (2,3 бар) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха. 0,50 г сырого указанного в заголовке продукта очищали хроматографией (СотЫИакЬ С18-КР, элюент А: 0,5% НСООН/Н2О, элюент В: МеОН, В: 50-90%). Выход 0,120 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,20 (т, 3Н), 1,56-2,18 (м, 9Н), 3,30 (с, 3Н), 3,33-3,46 (м, 2Н), 3,62-3,70 (м, 2Н), 4,39-4,46 (м, 3Н), 6,85-6,88 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н).
Пример 39. 4-(Этил(3 -(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3 -енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из указанного в заголовке соединения из примера 38 (0,75 г) и серной кислоты (4,58 мл), 30 мин, 0°С. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка СошЫЛабН с силикагелем, элюент: гептан-этилацетат) с получением 0,046 г указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОСР) : 1,26 (т, 3Н), 1,80-2,06 (м, 2Н), 2,28-2,48 (м, 4Н), 3,33 (с, 3Н), 3,393,49 (м, 2 Н), 3,62-3,65 (м, 2Н), 4,02-4,15 (м, 3Н), 5,83 (м, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н).
Пример 40. 4-(Этил(3-гидрокси-3 -(1 -изобутил-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4,5-Дииод-1 -изобутил-1Н-имидазол.
Соединение получали из 1-иод-2-метилпропана (2,59 г), 4,5-дийод-1Н-имидазола (3,0 г), 50% №ЮН (20 мл) и иодида тетрабутиламмония (3,46 г) в толуоле (120 мл), 4 ч, 40°С. Выход 2,51 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,94 (д, 6Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 3,77 (д, 2Н), 7,56 (с, 1Н).
b) 4-(Этил(3 -гидрокси-3 -(4-иод-1 -изобутил-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 40(а) (2,5 г), 4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)-2(трифторметил)бензонитрила (2,063 г) и Е1М§Вг (3М раствор в диэтиловом эфире, 2,44 мл). Время реакции - в течение ночи при комнатной температуре. Выход 3,73 г. ЬСМ: М+1562. Соединение использовали как таковое на следующей стадии.
c) 4-(Этил(3-гидрокси-3-(1-изобутил-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 40(Ь) (3,80 г), карбоната калия (2,34 г) и Ра 10% на активированном С (0,035 г). Смесь гидрировали под давлением (2,3 бар) в течение 1 ч. Сырой продукт
- 27 029280
очищали хроматографией (СотМЛазй С18-КР, элюент А: 0,5% НСООН/Н2О, элюент В: МеОН, В: 5090%). Выход 0,473 г в виде смеси изомеров. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) : 0,81 (д, 3Н), 0,85 (д, 3Н), 1,10 (т, 3Н), 1,63-1,92 (м, 7Н), 1,93-2,08 (м, 2 Н), 2,15 (м, 1Н), 3,35-3,57 (м, 2Н), 3,85-4,02 (м, 2Н), 4,18-4,28 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н).
Пример 41. 4-(Этил(3-(1-изобутил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3-енил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из указанного в заголовке соединения из примера 40 (0,10 г) и серной кислоты (0,613 мл), 30 мин, 0°С. Сырой продукт очищали хроматографией (СотЫИакй С18-КР, элюент А: 0,5% НСООН/Н2О, элюент В: МеОН, В: 50-90%) с получением 0,008 г указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,89 (д, 3Н), 0,91 (д, 3Н), 1,26 (т, 3Н), 1,801,94 (м, 1Н), 1,94-2,10 (м, 2Н), 2,42-2,50 (м, 4Н), 3,36-3,51 (м, 2Н), 3,73 (д, 2Н), 4,03-4,13 (м, 1Н), 5,81-5,87 (м, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н).
Пример 42. 4-((3 -(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-3 -енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-3 -енамин.
К раствору имидазола (57,8 г) в ЭСМ (400 мл) добавляли по каплям §ОС12 (18,8 мл) при 0°С с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К этой суспензии медленно добавляли раствор бензил (3оксоциклогексил) карбамата (35 г) в ЭСМ (200 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. рН смеси доводили до 11 добавлением насыщенного водного раствора NаΗСΟ3. Полученную двухфазную смесь экстрагировали ЭСМ, промывали Н2О, высушивали и концентрировали. Полученное вязкое масло очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением смеси (13 г) бензил(3-(1Нимидазол-1 -ил)циклогекс-3-ен-1 -ил)карбамата и (3 -(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамата (региоизомеров). Затем смесь чистых изомеров разделяли нормально-фазовой хиральной ВЭЖХ (колонка О1-Н (20x250 мм); 5 мкм), используя смесь гексан/этанол (75% с 0,1% ЭЕА) в качестве элюентов. Выхода: 4 г, бензил(3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)карбамат (изомер 1); 3 г, бензил(3-(1Нмидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамат (изомер 2). МС: т//=298 [М+1]+ . Бензилоксикарбонильную группу изомера 1 (0,20 г) удаляли добавлением КОН (5 экв) в 1,4-диоксане и нагреванием смеси при 80°С в течение 24 ч. Выход указанного в заголовке соединения: 0,050 г (чистота 85%). МС: т/ζ 164 [М+1]+.
b) 4-(3 -(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-3 -ениламино)-2-трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из 0,50 г соединения из примера 42 (а), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,579 г) и Э1РЕА (1,60 мл). Выход 0,88 г. !Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : 1,71-1,84 (м, 1Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 2,35-2,50 (м, 3Н), 2,88-2,96 (м, 1Н), 3,89-4,02 (м, 1Н), 4,97 (д, 1Н), 5,88-5,95 (м, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,05-7,12 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,64 (т, 1Н).
c) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогекс-3-енил)(этил)амино)-2- (трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 42(Ь) (0,88 г), иодэтана (0,42 мл) и гидрида натрия
(60% дисперсия в минеральном масле, 0,265 г). Сырой указанный в заголовке продукт очищали и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент 0-1% МеОН/ОСМ, 2-ая колонка СЫга1рак 1А 20x250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ЭЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ЭЕА, В: 10%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,17 г, комнатная температура, 32 мин) и энантиомера 2 (выход 0,16 г, комнатная температура, 38 мин). Д-ЯМР (400 МГц, СЭС13,) : 1,28 (т, 3Н), 1,84-1,99 (м, 1Н), 1,99-2,08 (м, 1Н), 2,40-2,50 (м, 2Н), 2,60-2,68 (м, 2Н), 3,37-3,55 (м, 2Н), 4,13-4,24 (м, 1Н), 5,88-5,94 (м, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,63-7,70 (м, 1Н).
Пример 43. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-3-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из 4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-3-ениламино)-2-(трифторметил) бензонитрила (0,83 г), подметана (0,709 г) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,25 г). Сырой продукт очищали и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент 0-0,5% МеОН/ОСМ, 2-ая колонка СЫга1рак 1А 20x250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ЭЕ А, элюент В: ЕЮН+0,2% ЭЕА, В: 10%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,077 г, комнатная температура, 12,5 мин) и энантиомера 2 (выход 0,088 г, комнатная температура, 16 мин). Д-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,41-2,49 (м, 2Н), 2,62-2,69 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 4,12-4,26 (м, 1Н), 5,92 (д, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,09-7,10 (м, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н).
Пример 44. 4-((2,2-Диметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
а) 3-(4-Циано-3-(трифторметил)фениламино)-4,4-диметилциклогексилметансульфонат.
К суспензии 4-(5-гидрокси-2,2-диметилциклогексиламино)-2-(трифторметил) бензонитрила (3,60 г), ТЕА (3,21 мл) и ЭСМ (40 мл) при 0°С медленно добавляли раствор метансульфонилхлорида (1,16 мл) в ЭСМ (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли воду и органическую фазу промывали водой и 0,5М раствором НС1, высушивали и упаривали с получением указанного в заголовке продукта с выходом 4,11 г в виде смеси диастереомеров (1 Н-ЯМР транс:цис 85:15). ЖХ- 28 029280
МС: М+1 391.
b) 3-((4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)(этил)амино)-4,4-диметилциклогексилметансульфонат.
Соединение готовили из гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,615 г) в ДМФА
(10 мл), соединения из примера 44 (а) (2,0 г) и иодэтана (0,82 4 мл) с получением 1,786 г указанного в заголовке продукта в виде смеси диастереоизомеров (1 Н-ЯМР транс:цис 85:15). ЖХМС: М+1 419.
c) 4-((2,2-Диметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение из примера 44(Ь) (0,50 г), натриевую соль 1,2,4-триазола (0,218 г) и ДМФА (5 мл) в атмосфере Ν2 нагревали при 100°С в течение 0,5 ч. Добавляли этилацетат и воду. Органическую фазу промывали водой, высушивали и упаривали досуха. Сырой продукт указанного в заголовке соединения очищали и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент ЭСМ+0,5% МеОН, 2-ая колонка СЫга1рак ΙΑ, 20x250 мм, 5 мкм, элюент МТВЕ+0,2% ΌΕΑ, 20 мл/мин) с получением чистых диастереомеров указанного в заголовке соединения. Время удерживания и выходы: (1) 8 мин, 0,075 г, (2) 9 мин, 0,095 г, (3) 16 мин, 0,006 г (4) 20 мин, 0,005 г. Транс-изомеры (1) и (2): 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,88 (с, 3Н), 1,13-1,18 (м, 6Н), 1,37-1,43 (м, 1Н), 1,79-1,87 (м, 1Н), 1,91-2,19 (м, 2Н), 2,19-2,35 (м, 1Н),
2.40- 2,46 (м, 1Н), 3,33-3,58 (м, 2Н), 4,70 (дд, 1Н), 4,78-4,83 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н). Цис-изомеры (3) и (4): !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,97 (с, 3Н), 1,14 (т, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,52-1,65 (м, 1Н), 1,66-1,75 (м, 1Н), 1,94-2,22 (м, 3Н), 2,49 (д, 1Н), 3,46 (д, 2Н), 3,88 (дд, 1Н), 4,35-4,43 (м, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н).
Пример 45. 4-((2,2-Диметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 3-((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(метил)амино)-4,4-диметилциклогексилметансульфонат.
Соединение получали из соединения из примера 44 (а) (2,0 г), подметана (0,638 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,615 г). Выход 1,844 г. Продукт представлял смесь диастереомеров (!Н-ЯМР транс:цис 87:13). ЖХ-МС: М+1 405.
b) 4-((2,2-Диметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 45(а) (0,75 г) и производного натрия 1,2,4-триазола (0,338 г). Сырой продукт указанного в заголовке соединения очищали, и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент ОСМ+0,5% МеОН давал смесь изомеров, 2-ая и 3-ая колонки СЫга1рак ΙΑ, 20x250 мм, 5 мкм, 1 элюент: А: МТВЕ+0,2% ΌΕΑ, В: ЕЮН+0,2% ΌΕΑ, В: 15%, 20 мл/мин, давал смесь транс-изомеров (1) и (2), комнатная температура, 6,5 мин, и чистый цис-изомер (3), комнатная температура, 14 мин, и (4), комнатная температура, 16 мин, 2 элюент: А: МТВЕ + 0,2% ΌΕΑ, В: ЕЮН + 0,2% ΌΕΑ, В: 3%, 20 мл/мин, разделял транс-изомеры (1), комнатная температура, 43 мин, и (2), комнатная температура, 59 мин). Выходы: (1) 0,086 г, (2) 0,105 г, (3) 0,010 г, (4) 0,010 г. Транс-изомеры (1) и (2): !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,90 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н), 1,37-1,46 (м, 1Н), 1,76-1,88 (м, 1Н), 1,98-2,23 (м, 3Н), 2,37-2,49 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 4,64 (дд, 1Н), 4,74-4,85 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н). Цис-изомеры (3) и (4): 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,00 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н),
1,54-1,66 (м, 1Н), 1,68-1,79 (м, 1Н), 1,98-2,20 (м, 3Н), 2,51 (д, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 3,85 (дд, 1Н), 4,34-4,46 (м, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
Пример 46. 4-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 44(Ь) (1,20 г) и имидазол-1-ида натрия (0,65 г). Смесь нагревали при 100°С в течение 45 мин. Сырой продукт очищали и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент ОСМ+0-1,5% МеОН, 2-ая колонка СЫга1рак ΙΑ, 20x250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ΌΕΑ, элюент В: 0,2 ΙΡΑ+0,2% ΌΕΑ, В: 8%, 20 мл/мин) с получением чистых диастереомеров. Время удерживания и выходы: (1) 10 мин, 0,183 г, (2) 14 мин, 0,008 г, (3) 19 мин, 0,010 г (4) 22 мин, 0,187 г. Транс-изомеры (1) и (4): !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,86 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н), 1,42-1,54 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 1Н), 1,99-2,15 (м, 1Н), 2,17-2,31 (м, 2Н), 2,41-2,52 (м, 1Н),
3.41- 3,51 (м, 2 Н), 3,86-3,93 (дд, 1Н), 4,52-4,58 (м, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,65 (т, 1Н). Цис-изомеры (2) и (3): !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,96 (с, 3Н), 1,12-1,16 (м, 6Н), 1,53-1,62 (м, 1Н), 1,65- 1,72 (м, 1Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 2,00-2,16 (м, 2Н), 2,26 (д, 1Н), 3,41-3,48 (м, 2Н), 3,87 (дд, 1Н), 4,12-4,19 (м, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,98-7,02 (м, 1Н), 7,06-7,12 (м, 2Н), 7,55-7,62 (м, 2Н).
Пример 47. 4-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 45(а) (0,90 г) и имидазол-1-ида натрия (0,50 г). Сырой продукт указанного в заголовке соединения очищали и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент ОС.’М+МеОН 0-2%, 2-ая колонка СЫга1рак ΙΑ, 20x250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ΌΕΑ, элюент В: ΙΡΑ + 0,2% ΌΕΑ, В: 2%, 20 мл/мин) с получением чистых диастереомеров. Время удерживания и выходы: (1) 25 мин, 0,027 г, (2) 31 мин, 0,027 г, (3) 49 мин, 0,005 г (4) 62 мин, 0,005 г. Транс-изомеры (1) и (2): !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,88 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н), 1,45-1,56 (м, 1Н),
- 29 029280
1,62-1,75 (м, 1Н), 2,01-2,21 (м, 2Н), 2,21-2,32 (м, 1Н), 2,44-2,54 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 3,86 (дд, 1Н), 4,534,58 (м, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н). Цисизомеры (3) и (4): !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,99 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,55-1,64 (м, 1Н), 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,87-1,99 (м, 1Н), 1,99-2,12 (м, 2Н), 2,29 (д, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 3,84 (дд, 1Н), 4,12-4,22 (м, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,98-7,02 (м, 1Н), 7,07-7,12 (м, 2Н), 7,56-7,63 (м, 2Н).
Пример 48. 4-((3 -(1Н-Пиразол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,143 г) в ДМФА (10 мл), пиразола (0,122 г) и соединения из примера 9 (а) (0,70 г) в ДМФА (5 мл). Сырой продукт указанного в заголовке соединения очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-2% МеОН/ОСМ) с получением 0,055 г смеси транс-изомеров и 0,013 г смеси цис-изомеров указанного в заголовке соединения. Транс-изомеры: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) : 1,23 (т, 3Н), 1,62-1,89 (м, 5Н), 1,89-2,02 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 1Н), 2,53-2,64 (м, 1Н), 3,27-3,53 (м, 2Н), 4,43-4,57 (м, 1Н), 4,59-4,69 (м, 1Н), 6,326,37 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н). Цис-изомеры: !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,21 (т, 3Н), 1,53-1,67 (м, 2Н), 1,78-1,97 (м, 2Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,24 (м, 1Н), 2,242,35 (м, 1Н), 3,43 (д, 2Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 4,22-4,34 (м, 1Н), 6,23-6,28 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н).
Пример 49. 4-(Этил(1-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) трет-Бутил-3 -(дибензиламино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилата (25 г, 125 ммоль) в ацетоне (200 мл) добавляли К2СО3 (51,81 г, 375 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли по каплям раствор бензилбромида (40,94 г, 239 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (250 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2х500 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Соединение очищали на флэш-колонке, используя силикагель 100-200 меш и элюируя ЕЮАс в петролейном эфире. Выход 20 г. т//=381,2 (М+1)+.
b) Ы,М-Дибензилпиперидин-3-амин.
Раствор соединения из примера 49(а) (20,00 г) в трифторуксусной кислоте (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выливали в воду (250 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х500 мл). Органический слой промывали 2Н раствором ЫаОН, высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ιη/ζ=2 81,2 (М+1)+.
c) 5-Бром-1 -этил-1Н-1,2,4-триазол.
К раствору 3-бром-4Н-1,2,4-триазола (5,0 г, 34,2 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли К2СО3 (9,45 г, 68,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли по каплям раствор этилиодида (11,70 г, 75 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду (250 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х200 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Этот продукт очищали на флэш-колонке, используя силикагель 230-400 меш и элюируя этилацетатом в петролейном эфире. Выход 3,5 г. ιη/ζ=17 6,0, 17 8,0 (М+1)+.
Д) Ν,Ν-Дибензил-1-(1 -этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-3-амин.
К перемешиваемому раствору соединения из примера 49 (Ь) (1,5 г, 5,33 ммоль) и соединения из примера 49(с) (1,39 г, 7,99 ммоль) в ДМСО (25 мл) последовательно добавляли К2СО3 (2,2 г, 16,0 ммоль), Ь-пролин (0,06 г, 0,53 ммоль) и СШ (0,101 г, 0,53 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°С, выливали в ледяную воду (250 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х200 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Этот продукт очищали на флэшколонке, используя силикагель 230-400 меш и элюируя 70% ЕЮАс в петролейном эфире. Выход 0,66 г. ι/ζ=376,2 (М+1)+.
е) 1-(1-Этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-3-амин.
К раствору соединения из примера 49(Д) (0,15 г, 0,401 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли РД(ОН)2 (0,01 г) и смесь гидрировали под давлением 80 фунт/кв.дюйм в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Сырое соединение непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0,050 г.
£) трет-Бутил(1-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-3-ил)карбамат.
К соединению из примера 49 (е) (0,2 г, 1,02 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли Е13Ы (0,155 г, 1,54 ммоль) и (Вос)2О (0,34 г, 1,54 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х100 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот продукт очищали на флэш-колонке, используя силикагель 230-400 меш и элюируя 50% ЕЮАс в петролейном эфире. Выход 0,20 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,40-1,11 (м, 12Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,80-1,95
- 30 029280
(м, 2Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,00-3,08 (м, 1Н), 3,10-3,18 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,78-3,85 (м, 1Н), 4,00 (д, 2Н), 4,87-4,92 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н).
д) 1-(1-Этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-3-амин гидрохлорид.
Раствор соединения из примера 49(£) (0,2 г) в НС1 в диоксане (2 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Выход 0,13 г. ω/ζ=196,1 (М+1)+.
й) 4-(1-(1 -Этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-3-иламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 49(д) (0,310 г), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,253 г) и ΟΙΡΕΑ (1,16 мл). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-1% МеОН/ОСМ) с получением 0,070 г указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,46 (т, 3Н), 1,63-1,73 (м, 1Н), 1,75-1,99 (м, 3Н), 3,10-3,27 (м, 3Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,77-3,86 (м, 1Н), 3,99 (д, 2Н), 5,93 (д, 1Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,66 (с, 1Н).
ί) 4-(Этил(1-( 1 -этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-3 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 49(й) (0,035 г), иодэтана (0,012 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,008 г). Соединение очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-2% МеОН/ОСМ) с получением 0,010 г указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,23 (т, 3Н), 1,47 (т, 3Н), 1,74-1,97 (м, 3Н), 2,05-2,13 (м, 1Н), 2,90-3,01 (м, 2 Н), 3,27-3,34 (м, 1Н), 3,35-3,55 (м, 3Н), 4,01 (д, 2Н), 4,20-4,29 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,66 (с, 1Н).
Пример 50. 4-((1 -(1 -Этил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-3-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 49(а) (0,035 г), подметана (0,009 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,008 г). Выход 0,036 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПСЕ) : 1,47 (т, 3Н), 1,75-1,96 (м, 3Н), 1,97-2,05 (м, 1Н), 2,87-2,96 (м, 1Н), 2,97 (с, 3 Н), 3,03 (дд, 1Н), 3,27-3,37 (м, 1Н), 3,35-3,41 (м, 1Н), 4,01 (д, 2Н), 4,18-4,27 (м, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,66 (с, 1Н).
Пример 51. 4-(Этил(3 -(1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) трет-Бутил 3-(1 -изопропил-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -енилкарбамат.
Соединение получали из трет-бутил 3-формилциклопент-3-енил-карбамата (0,47 г), изопропиламина (0,263 г), тозилметилизоцианида (0,521 г) и ΌΒυ (0,677 г). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-1% МеОН/ОСМ). Выход 0,346 г в виде смеси энантиомеров. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,46 (с, 9Н), 1,48-1,53 (м, 6Н), 2,36-2,45 (м, 1Н), 2,52-2,68 (м, 1Н), 2,89-2,98 (м, 1Н), 3,03-3,13 (м, 1Н), 4,28-4,45 (м, 1Н), 4,48-4,58 (м, 1Н), 4,77 (шир. с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н).
b) 3-(1-Изопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енамин дигидрохлорид.
Соединение получали из соединения из примера 51(а) (0,42 г) и НС1, 4М раствор в диоксане (0,90 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Выход 0,43 г. ЖХ-МС: М+1 192. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
c) 4-(3-(1-Изопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 51(Ь) (0,30 г), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,215 г) и ΌΙΡΕΑ (0,99 мл). Полученный продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выход 0,15 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,53 (м, 6Н), 2,52 (д, 1Н), 2,59-2,70 (м, 1Н), 3,02-3,16 (м, 1Н), 3,203,60 (м, 1Н), 4,23-4,35 (м, 1Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 5,81 (м, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н).
ά) 4-(Этил(3 -(1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 51(с) (0,60 г), иодэтана (0,133 мл) и гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле, 0,200 г). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-1% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. Выход 0,480 г. Энантиомеры разделяли хиральной хроматографией (колонка СЫга1рак ΙΑ, 20x250 мм, 5 мкм, элюент А: Ы-гексан+0,2% ΌΕΑ. В: ЕЮН+0,2% ΌΕΑ. В: 10%, 20 мл/мин). Время удерживания и выходы: (1) 29 мин, 0,167 г и (2) 37 мин, 0,155 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (т, 3Н), 1,521,58 (м, 6Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,80-2,93 (м, 1Н), 2,95-3,04 (м, 1Н), 3,07-3,18 (м, 1Н), 3,42-3,58 (м, 2Н), 4,53-4,75 (м, 2Н), 5,85-5,93 (м, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,66 (с, 1Н).
Пример 52. 4-((3-(1-Изопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 51(с) (0,090 г), подметана (0,071 г) и гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле, 0,020 г). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-1% МеОН/ОСМ). Выход 0,045 г в виде смеси энантиомеров. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,52-1,57 (м, 6Н), 2,60-2,70 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,98-3,08 (м, 1Н), 3,09-3,19 (м, 1Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 4,76-4,85 (м, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н).
- 31 029280
Пример 53. 4-((3 -(1 -Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил-3 -(1-циклопропил-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -енилкарбамат.
Соединение получали из трет-бутил 3-формилциклопент-3-енил-карбамата (0,42 г), циклопропиламина (0,227 г), тозилметилизоцианида (0,466 г) и ΌΒυ (0,600 мл). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-2% МеОНГОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. Выход 0,14 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,01-1,04 (м, 2Н), 1,07-1,11 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 2,35-2,47 (м, 1Н), 2,51-2,61 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,37 (шир. с, 1Н), 4,77 (шир. с, 1Н), 6,10-6,18 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н).
b) 3-(1-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енамин дигидрохлорид.
Соединение получали из соединения из примера 53(а) (0,14 г) и НС1, 4М раствор в диоксане (0,30 мл). Выход 0,127 г. Полученный сырой продукт указанного в заголовке соединения использовали как таковой на следующей стадии.
c) 4-(3-(1-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 53(Ь) (0,127 г), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,092 г) и ОГРЕА (0,313 г). Продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-1% МеОНГОСМ). Выход 0,040 г в виде смеси энантиомеров. 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-д4): 1,00-1,09 (м, 2Н), 1,12-1,18 (м, 2Н), 2,52-2,59 (м, 1Н), 2,65-2,71 (м, 1Н), 3,07-3,15 (м, 1Н), 3,18-3,25 (м, 1Н), 3,383,42 (м, 1Н), 4,28-4,35 (м, 1Н), 6,33-6,30 (м, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,66 (с, 1Н).
ά) 4-((3 -(1-Циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 53(с) (0,040 г), иодэтана (0,026 г) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,009 мг). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 1% МеОНГОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. Выход 0,010 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,03-1,10 (м, 2Н), 1,11-1,17 (м, 2Н), 1,24 (т, 3Н), 2,65-2,77 (м, 1Н), 2,80-2,89 (м, 1Н), 2,95-3,08 (м, 1Н), 3,08-3,15 (м, 1Н), 3,26-3,35 (м, 1Н), 3,45-3,52 (м, 2Н), 4,61-4,73 (м, 1Н), 6,27-6,31 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н).
Пример 54. 4-((3-(1-трет-Бутил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил 3-(1 -трет-бутил-1 Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -енилкарбамат.
Соединение получали из трет-бутил 3-формилциклопент-3-енилкарбамата (0,42 г), трет-бутиламина (0,418 мл), тозилметилизоцианида (0,466 г) и ΌΒυ (0,600 мл). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-2,5% МеОНГОСМ) с получением указанного в заголовке продукта в виде смеси энантиомеров. Выход 0,23 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,45 (с, 9Н), 1,59 (с, 9Н), 2,24-2,37 (м, 1Н), 2,43-2,56 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 4,38 (шир. с, 1Н), 4,76 (шир. с, 1Н), 5,78-5,82 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н).
b) 3-(1-трет-Бутил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енамин дигидрохлорид.
Соединение получали из соединения из примера 54(а) (0,23 г), и НС1, 4М раствор в диоксане (0,47 мл). Выход 0,21 г. Полученный сырой продукт указанного в заголовке соединения использовали как таковой на следующей стадии.
c) 4-(3-(1-трет-Бутил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 54(Ь) (0,210 г), 4-фтор-2-(трифторметил) бензонитрила (0,142 г) и ОРЕА (0,657 мл). Выход 0,21 г в виде смеси энантиомеров. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,61 (с, 9Н), 2,42-2,51 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 1Н), 3,01- 3,11 (м, 1Н), 3,11-3,23 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,89 (д, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н).
ά) 4-((3-(1-трет-Бутил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 54(с) (0,210 г), иодэтана (0,064 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,043 г). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка \\а1егк ХВпаде С18 30-100 мм, элюент А: 0,1% ]\1Н4ОН, элюент В: 0,1% 8Н4ОН/АСН В: 30-90% 1-20 мин, 30 мл мин). Выход 0,003 г в виде смеси энантиомеров. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,26 (т, 3Н), 1,63 (с, 9Н), 2,62-2,73 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,87-2,98 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,50 (кв, 2Н), 4,57-4,82 (м, 1Н),
5,97 (м, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н).
Пример 55. 4-((3 -(1 -(3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)пропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енил)(этил)
амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
а) трет-Бутил-3 -(1-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енилкарбамат.
Соединение получали из трет-бутил 3-формилциклопент-3-енилкарбамата (0,60 г), 3-(1Н-имидазол1-ил)пропан-1-амина (0,711 г), тозилметилизоцианида (0,665 г) и ΌΒυ (0,856 мл). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-8% МеОНГОСМ). Выход 0,29 г в виде смеси энантиомеров. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,46 (с, 9Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 2,47-2,58 (м, 1Н),
- 32 029280
2,91 (дд, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 3,86-4,05 (м, 4Н), 4,35 (шир. с, 1Н), 4,92 (шир. с, 1Н), 5,46-5,56 (м, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,43-7,45 (м, 1Н).
b) 3-(1-(3 -(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -енамин дигидрохлорид.
Соединение получали из соединения из примера 55(а) (0,23 г), и НС1, 4М раствор в диоксане (0,563
мл). Выход 0,21 г. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
c) 4-(3 -(1 -(3 -(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 55(Ь) (0,21 г), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,212 г) и ОШЕА (0,976 мл). Выход 0,24 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 2,24-2,36 (м, 2Н), 2,39-2,45 (м, 1Н), 2,51-2,59 (м, 1Н), 2,94-3,05 (м, 1Н), 3,15-3,24 (м, 1Н), 3,80-4,05 (м, 4Н), 4,25 (м, 1Н), 5,45-5,51 (м, 1Н), 5,79 (д, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н).
ά) 4-((3-(1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)(этил)амино)-2(трфторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 55(с) (0,21 г), иодэтана (0,040 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,039 г). Сырой продукт очищали хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент 0-4% МеОН/ОСМ, 2-ая колонка С18 КР, элюент 0,1% НСООН в градиенте Н2ОΛΟΝ). Выход 0,031 г в виде смеси энантиомеров. 1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): 1,23 (т, 3Н), 2,33-2,45 (м, 2Н), 2,65-2,78 (м, 1Н), 2,80-2,87 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 3,13 (дд, 1Н), 3,54 (кв, 2Н), 4,19-4,36 (м, 4Н), 4,754,88 (м, 1Н), 5,87-5,96 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 7,37-7,46 (м, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,85-7,97 (м, 1Н), 8,17-8,31 (м, 3Н).
Пример 56. 4-((3 -(1-(2-( 1Н-Пиразол-1-ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енил)(этил)амино)2-(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил 3-(1 -(2-(1Н-пиразол-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енилкарбамат.
Соединение получали из трет-бутил 3-формилциклопент-3-енилкарбаматата (0,60 г), 2-(1Н-пиразол1-ил)этиламина (0,631 г), тозилметилизоцианида (0,665 г) и ΌΒυ (0,856 мл). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-2% МеОН/ЭСМ). Выход 0,15 г в виде смеси энантиомеров. Ίί-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,46 (с, 9Н), 2,36-2,49 (м, 1Н), 2,49-2,61 (м, 1Н), 2,96 (дд, 1Н), 3,07 (дд, 1Н), 4,33-4,45 (м, 3Н), 4,45-4,56 (м, 2Н), 4,85 (ш, 1Н), 5,69-5,79 (м, 1Н), 6,18 (т, 1Н), 6,97 (с, 2Н), 6,99 (дд, 1Н), 7,57 (дд, 1Н).
b) 3-(1 -(2-(1Н-Пиразол-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енамин дигидрохлорид.
Соединение получали из соединения из примера 56 (а) (0,19 г), и НС1, 4М раствор в диоксане (0,484
мл). Выход 0,19 г. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
c) 4-(3 -(1-(2-( 1Н-Пиразол-1-ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ениламино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 56(Ь) (0,19 г), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,114 г) и ОГРЕА (0,523 мл). Сырой указанный в заголовке продукт растирали с диэтиловым эфиром. Выход 0,080 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,48-2,56 (м, 1Н), 2,59-2,69 (м, 1Н), 3,03-3,14 (м, 1Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 4,23-4,33 (м, 1Н), 4,39-4,45 (м, 2Н), 4,49-4,58 (м, 2Н), 5,01 (д, 1Н), 5,76-5,85 (м, 1Н), 6,21 (т, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7, 54-7, 62 (м, 2 Н).
ά) 4-((3 -(1-(2-( 1Н-Пиразол-1-ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 56 (с) (0,080 г), иодэтана (0,019 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,016 г). Сырое указанное в заголовке соединение очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-2% МеОН/ОСМ). Выход 0,038 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,25 (т, 3Н), 2,66-2,77 (м, 1Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 2,95-3,15 (м, 2Н), 3,47 (кв, 2Н), 4,41-4,48 (м, 2Н),
4.54- 4,60 (м, 2Н), 4,68 (м, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 6,20 (т, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,96-7,01 (м, 2Н), 7,01-7,07 (м, 2Н),
7.55- 7,62 (м, 2Н).
Пример 57. 4-(Этил(3 -(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-имидазол-5-ил)циклорпент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-(3 -(1-((3 -Метилоксетан-3 -ил)метил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из 4-(3-формилциклопент-3-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,35 г), 3-метил-3-оксетанметанамина (0,133 г), тозилметилизоцианида (0,293 г) и ΌΒυ (0,380 мл). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-3% МеОН/ОСМ). Выход 0,25 г в виде смеси энантиомеров. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,35 (с, 3Н), 2,48-2,56 (м, 1Н), 2,62-2,69 (м, 1Н), 3,03-3,16 (м, 1Н), 3,19-3,27 (м, 1Н), 4,25-4,32 (м, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,37 (д, 2Н), 4,49 (дд, 2Н), 4,74 (д, 1Н), 5,77-5,82 (м, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н).
b) 4-(Этил(3-( 1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 57(а) (0,100 г), иодэтана (0,030 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,020 г). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с
- 33 029280
силикагелем, элюент 0-2% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. Выход 0,045 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (т, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 2,63-2,78 (м, 1Н), 2,82-2,90 (м, 1Н), 2,92-3,05 (м, 1Н), 3,06-3,15 (м, 1Н), 3,46 (д, 2Н), 4,28 (д, 2Н), 4,38 (д, 2Н), 4,55 (дд, 2Н), 4,63-4,72 (м, 1Н), 5,83-5,87 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,05 (шир. с, 1Н), 7,48 (шир. с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н).
Пример 58. 4-(Этил(3-(1-(2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-(3 -(1 -(2-(2-Метилтиазол-4-ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из 4-(3-формилциклопент-3-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,355 г), 2-(2-метилтиазол-4-ил)этанамина (0,189 г), тозилметилизоцианида (0,300 г) и ΌΒυ (0,380 мл). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-2% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. Выход 0,21 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,49-2,58 (м, 1Н), 2,62-2,72 (м, 4Н), 3,05- 3,27 (м, 4Н), 4,23-4,35 (м, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 4,89 (д, 1Н), 5,86-5,95 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н).
b) 4-(Этил(3-(1-(2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 58 (а) (0,210 г), иодэтана (0,057 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,038 г). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-1% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединение в виде смеси энантиомеров. Выход 0,078 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά^ : 1,23 (т, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,69-2,79 (м, 1Н), 2,79-2,90 (м, 1Н), 2,98-3,23 (м, 4Н), 3,55 (д, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 4,78-4,87 (м, 1Н), 6,09-6,14 (м, 1Н), 6,88-6,94 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н).
Пример 59. 4-(Этил(3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
a) 3-((4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклогексен-1 -ен-1 -илтрифторметансульфонат.
4-(Этил(3-оксоциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (2 г, 6,45 ммоль) растворяли в
сухом ТГФ (50 мл) в атмосфере Ν2. Раствор охлаждали до -78°С и добавляли бис(триметилсилил)амид (9,67 мл, 9,67 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли Νфенилтрифторметансульфонимид (2,76 г, 7,73 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и оставляли для достижения комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора ΝΉ40, воды и этилацетата. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы высушивали и упаривали. Продукт очищали флеш-хроматографией с использованием смеси этилацетат/гептан (3:7) в качестве элюента с получением 1,205 г указанного в заголовке соединения. Ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) : 1,12 (т, 3Н), 1,21-1,31 (м, 1Н), 1,46-1,66 (м, 1Н), 1,741,98 (м, 3Н), 2,25-2,39 (м, 1Н), 3,34-3,43 (м, 2Н), 4,88-5,02 (м, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 7,09-7,16 (м, 2Н), 7,79 (д, 1 Н).
b) 4-(Этил(3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 59(а) (0,253 г, 0,57 ммоль), соединение из промежуточного примера 1 (0,08
г, 0,57 ммоль), трициклогексилфосфин (3,85 мг, 0,014 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (5,23 мг, 5,72 мкмоль) и фосфат калия (0,206 мг, 0,97 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (3,5 мл) и воды (1,25 мл) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали в микроволновом реакторе (100°С, 2 ч). Добавляли небольшое количество Ρά2(άЬа)3 и трициклогексилфосфин, и смесь нагревали еще в течение 2 ч (100°С). Затем смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и фильтровали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг указанного в заголовке продукта в виде смеси энантиомеров. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Оаюе1 СЫга1рак ΙΑ (размер частиц 5 мкм, элюент: линия А: нгексан+0,2% диэтиловый эфир и линия В: этанол+0,2% диэтиловый эфир. В=10%, 20 мл/мин, 35 мин, 300 нм). Получали 22,24 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 20,61 мин) и 19,21 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 24,48 мин). 1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά.ρ 1,24 (т, 3Н), 1,38 (т, 3Н), 1,73-1,97 (м, 2Н), 1,97-2,09 (м, 2Н), 2,31-2,54 (м, 2Н), 3,42-3,64 (м, 2Н), 4,09 (д, 2Н), 4,75 (дд, 1Н), 5,79 (шир. с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,59-7,72 (м, 2Н).
Пример 60. 4-(Этил (3-(пиридин-4-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 59(а) (0,05 г, 0,11 ммоль), пиридин-4-илбороновую кислоту (0,021 г, 0,17 ммоль), трициклогексилфосфин (0,7 61 мг, 2,71 мкмоль), Ρά2(άЬа)3 (1/04 мг, 1,13 мкмоль) и фосфат калия (0,041 мг, 0192 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (0,6 мл) и воды (0,3 мл) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали в микроволновом реакторе (100°С, 1 ч). Добавляли этилацетат (30 мл) и смесь фильтровали через короткую пробку из силикагеля. Продукт очищали колоночной хроматографией (100% ЕЮАс) с получением 0,027 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,20-1,30 (м, 3Н), 1,68-1,94 (м, 2Н), 1,99-2,20 (м, 2Н), 2,42-2,65 (м, 2Н), 3,31-3,55 (м, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 6,16 (дд, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,19-7,31 (м, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 8,52-8,61 (м, 2Н).
Пример 61. цис-4-(Этил(3-(пиридин-4-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
- 34 029280
Соединение из примера 60 (0,14 г, 0,377 ммоль) растворяли в метаноле и гидрировали в реакторе для гидрирования Н-СиЬе (Рй/С, 20 бар, 20°С, 1 мл/мин). Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: 10 0% ЕЮАс). Выход 10 мг. ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,15-1,30 (м, 3Н), 1,36-1,52 (м, 1Н), 1,53-1,73 (м, 3Н), 1,89-2,16 (м, 4Н), 2,74 (тт, 1Н), 3,42 (д, 2Н), 3,77-3,93 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 8,48-8,58 (м, 2Н).
Пример 62. 4-(Этил(3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение из примера 59(а) (0,1 г, 0,23 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,047 г, 0,23 ммоль), трициклогексилфосфин (1,52 мг, 5,43 мкмоль), Рй2(йЬа)3 (4,14 мг, 4,52 мкмоль) и фосфат калия (0,144 г, 0,6 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали в микроволновом реакторе (100°С, 1 ч). Добавляли этилацетат и смесь фильтровали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (100% ЕЮАс). Выход 0,020 г. ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,19-1,29 (м, 3Н), 1,68-1,92 (м, 2Н), 1,99-2,10 (м, 2Н), 3,34-3,56 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,55-4,66 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н).
Пример 63. 4-((3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,189 г, 1,0 ммоль), 3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс2-енамина гидрохлорида (0,20 г, 1,00 ммоль), ^этил^-изопропилпропан-2-амина (0,52 мл, 3,0 ммоль) и ДМСО (4 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 90°С в течение 2 ч. Смесь выливали в большое количество воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ЭСМ-МеОН в качестве элюента. Выход 81 мг. ’Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) : 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,83-2,08 (м, 3Н), 2,50-2,67 (м, 2Н), 4,37 (шир. с, 1Н), 5,92-6,01 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,99-7,08 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,94 (с, 1 Н).
b) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 63(а) (160 мг, 0,481 ммоль) в ДМФА (2,5 мл), 60%
гидрида натри в масле (30,8 мг, 0,77 ммоль) и иодэтана (77 мкл, 0,96 ммоль). Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с использованием 2,5% МеОН-ОСМ в качестве растворителя. Выход 169 мг. 1НЯМР (400 МГц, МеОН-й4) : 1,25 (т, 3Н), 1,72-1,88 (м, 1Н), 1,88-2,16 (м, 3Н), 2,52-2,77 (м, 2Н), 3,41-3,62 (м, 2Н), 4,79-4,84 (м, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,36-7,49 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н).
Пример 64. 4-(Этил(3 -(1 -(2-оксобутил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
(4-(4-((4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклопент-1 -ен-1 -ил)-1Н-имидазол-1-ил)метилпивалат (0,05 г, 0,109 ммоль) смешивали с 0,55 мл (5,43 ммоль) 1-бромбутан-2-она. Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли аммиак (7М раствор) в метаноле (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривали и добавляли гептан. Продукт собирали фильтрованием через короткую пробку из силикагеля сначала с гептаном, затем ЕЮАс и метанолом. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 2,1 мг. ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,11 (т, 3Н), 1,16-1,28 (м, 3Н), 2,43 (д, 2Н), 2,57-2,70 (м, 1Н), 2,82 (дд, 1Н), 2,94 (дд, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 3,43 (д, 2Н),
4,55-4,73 (м, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,08 (шир. с, 1Н), 7,50 (шир. с, 1Н),
7,58 (д, 1Н).
Пример 65. 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Гидрид натрия (55 мг, 1,387 ммоль) растворяли в сухом ДМФ (4 мл) при 0°С. Добавляли по каплям 4-((3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (186 мг, 0,555 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли подметан (0,069 мл, 1,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли ледяную воду (20 мл) и продукт экстрагировали в этилацетате. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией с использованием смеси ЭСМ-ацетон в качестве растворителя. Транс-диастереомер (42 мг) : ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,63-1,82 (м, 2Н), 1,82-2,02 (м, 4Н), 2,12-2,28 (м, 1Н), 2,46 (д, 1Н), 2,872,98 (м, 3Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,79 (шир. с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,24-7,35 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н). Цис-диастереомер (51 мг): ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,53-1,73 (м, 2Н), 1,77-1,96 (м, 2Н), 2,072,36 (м, 4Н), 2,95 (с, 3 Н), 3,83-3,97 (м, 1Н), 4,36-4,48 (м, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н). Транс-энантиомеры разделяли с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО, 4,6x250 мм, 20 мкм; элюент: н-гептан/этанол=70:30 (об./об.), 0=2 мл/мин) с получением 16,7 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 4,9 мин) и 16,21 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 8,49 мин). Цис-энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка:СЫга1рак АО, 4,6x250 мм, 20 мкм; элю- 35 029280
ент: н-гептан/изопропанол=90:10 (об./об.), 0=2 мл/мин) с получением 13 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 12,88 мин) и 16,5 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 18,99 мин).
Пример 66. 4-(Этил(3-метил-3-(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-Метил-3-(пиридин-3-ил)циклогексанон.
Иодид меди (3,3 г, 17,33 ммоль) растворяли в сухом диэтиловом эфире (40 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С. Добавляли метиллитий (3 мольное, 9,81 мл, 29,4 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям смесь 3-(пиридин-3-ил)циклогекс-2-енона (0,51 г, 2,94 ммоль) в 20 мл сухого диэтилового эфира. После перемешивания в течение 30 мин при -78°С смесь оставляли для достижения комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением Ν^Ο и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу экстрагировали 1М раствором НС1, водную фазу подщелачивали 5М раствором №ЮН (водным). Экстракция этилацетатом, высушивание и выпаривание давали 0,47 г указанного в заголовке продукта. [М+1]=189.
b) 3 -Метил-3 -(пиридин-3 -ил)циклогексанон.
Смесь соединения из примера 66(а) (0,5 г, 2,64 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (0,193 г, 2,77 ммоль) и пиридина (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Пиридин выпаривали и сырое соединение (0,6 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. [М+1]=204.
c) 3-Метил-3-(пиридин-3-ил)циклогексанамин.
Соединение из примера 66(Ь) (0,5 г, 2,448 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и гидрировали в реакторе для гидрирования Н-СиЬе (ΡηΝί, 60 бар, 80°С, 1 мл/мин). Растворители выпаривали с получением 0,475 мг указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. [М+1]=190.
ά) 4-((3-Метил-3 -(пиридин-3 -ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
4-Фтор-2-(трифторметил)бензонитрил (348 мг, 1,839 ммоль), соединение из примера 66 (с) (350 мг, 1,839 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,96 мл, 5,52 ммоль) и ДМСО (7 мл) смешивали и нагревали до 100°С.
Когда реакция завершалась, смесь выливали в воду и экстрагировали ΕΐΌΑα Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Продукт очищали флэшхроматографией. Выход 0,22 г. [М+1]=3 60.
е) 4-(Этил(3-метил-3-(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
60% гидрид натрия (0,0 61д, 1,53 ммоль) промывали пентаном. Добавляли сухой ДМФА (20 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли соединение из примера 66(ά) (220 мг, 0,612 ммоль) в сухом ДМФА (7 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли йодэтан (0,098 мл, 1,224 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли до достижения комнатной температуры в течение ночи. Добавляли йодэтан (1 экв) и NаН (1 экв) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали ΕΐΌΑ^ высушивали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 52 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,20-1,24 (м, 6Н), 1,43-1,46 (м, 2Н), 1,63-1,69 (м, 1Н), 1,75-1,87 (м, 2Н), 1,87-2,04 (м, 1Н), 2,30-2,45 (дд, 2Н), 3,39-3,43 (м, 3Н), 6,57-6,63 (дд, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 7,29 (дд, 2 Н), 7,52 (д, 1Н), 8,63 (д, 2Н).
Пример 67. 4-((6,6-Диметил-3-(пиридин-3-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил и 4-((6,6-диметил-3-(пиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-трифторметил) бензонитрил.
a) 3 -((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1 -илтрифторметансульфонат.
Соединение получали, как описано в примере 59 (а), используя 4-((2,2-диметил-5-оксоциклогексил) (этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (317 мг, 0,94 ммоль) в качестве исходного соединения. Выход 212 мг. [М+1]=471. 5-( (4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1илтрифторметансульфонат получали в качестве побочного продукта в количестве менее чем 20 мг.
b) 4-((6,6-Диметил-3 -(пиридин-3-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил и 4-((6,6-диметил-3 -(пиридин-3-ил)циклогекс-3 -ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 67 (а) (0,091 г, 0,193 ммоль), 3-пиридинбороновую кислоту (0,036 г, 0,29 ммоль), трициклогексилфосфин (2,7 мг, 0,00967 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (8,86 мг, 9,67 мкмоль) и фосфат калия (0,070 мг, 0,329 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (1,2 мл) и воды (0,6 л) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали в микроволновом реакторе (100°С, 1 ч). Добавляли этилацетат и смесь фильтровали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 15,9 мг 4-((6,6-диметил-3-(пиридин-3ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрила, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,97 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н), 1,31 (т, 1Н), 1,63-1,81 (м, 2 Н), 2,37-2,66 (м, 2Н), 3,33-3,63 (м, 2Н), 4,47 (шир. с, 1Н), 5,93-6,07 (м, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,71 (дт, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,70 (шир. с, 1Н) и 5 мг 4-((6,6-диметил-3-(пиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2(трифторметил)бензонитрила, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,02 (с, 3Н), 1,11 (с, 3Н), 1,16-1,35 (м, 3Н), 2,042,27 (м, 1Н), 2,28-2,43 (м, 1Н), 2,58-2,72 (м, 1Н), 2,74-2,92 (м, 1Н), 3,46-3,71 (м, 2Н), 4,22 (дд, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 6,89-7,02 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,52-7,60 (м, 1Н), 7,67 (дт, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,67 (с, 1 Н).
- 36 029280
Пример 68. 4-(Этил(3-(4-метилпиридин-3-ил)циклопент-2-енил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 3-((4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклопент-1 -ен-1-илтрифторметансульфонат.
Соединение получали, как описано в примере 59(а), используя 4-(этил(3-оксоциклопентил)амино)2-(трифторметил)бензонитрил (1 г, 3,38 ммоль) в качестве исходного соединения. Выход 0,90 г. [М+1]=429.
b) 4-(Этил(3-(4-метилпиридин-3-ил)циклопент-2-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали с использованием условий реакции Сузуки, описанных в примере 67(Ъ), начиная с соединения из примера 68(а) (0,15 г, 0,35 ммоль) и (4-метил-3-пиридинил)бороновой кислоты (0,048 г, 0,35 ммоль). Выход 50 мг после флэш-хроматографии. Энантиомеры разделяли с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО, 20x250 мм, элюент: МТВЕ+0,2% ОЕА/изопропанол+0,2% ЭЕА=95:5 (об./об.), 0=2 мл/мин) с получением 12 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 6,93 мин) и 12,6 мг энантиомера 2 (8,61 мин). !Н-ЯМР (400 МГц, СПСЮ : 1,15-1,34 (м, 3Н), 1,75-1,93 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,62 (дтд, 1Н), 2,76-2,96 (м, 2 Н), 3,35-3,60 (м, 2Н), 5,17 (ддд, 1Н), 5,85-5,93 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н).
Пример 69. 4-((3-(2-Хлор-1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) (2-Хлор-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)бороновая кислота.
Соединение получали, следуя способу, описанному в промежуточном примере 1, используя 2-хлор1- метил-1Н-имидазол (1 г, 8,58 ммоль) в качестве исходного вещества. Выход 0,394 г. [М+1]=161.
b) 4-((3-(2-Хлор-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали с использованием условий реакции Сузуки, описанные в примере 67(Ъ), начиная с соединений из примера 59 (а) (0,30 г, 0,68 ммоль) и из примера 69 (а) (0,163 г, 1,02 ммоль). Выход 50 мг после флэш-хроматографии. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,19-1,34 (м, 3Н), 1,68-1,93 (м, 2Н),
1.95- 2,11 (м, 2Н), 2,29- 2,52 (м, 2Н), 3,34-3,54 (м, 2Н), 3,55-3,62 (м, 3Н), 4,59 (шир. с), 5,72 (с, 1Н), 6,836,94 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 7,54-7,59 (м, 1Н).
Пример 70. 4-((3-(2-Хлор-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-((4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)(метил)амино)циклогексен-1 -енилтрифторметансульфонат.
Соединение получали, как описано в примере 59(а), используя 4-(метил(3-оксоциклогексил)амино)2- (трифторметил)бензонитрил (3 г, 10,13 ммоль) в качестве исходного соединения. Выход 1,74 г. [М+1]=429.
b) 4-((3 -(2-Хлор-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали с использованием условий реакции Сузуки, описанных в примере 67(Ъ), начиная с соединений из примера 70 (а) (0,28 г, 0,66 ммоль) и из примера 69(а) (0,158 г, 0,985 ммоль). Выход 58 мг после флэш-хроматографии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,62-1,76 (м, 1Н), 1,76-1,94 (м, 1Н),
1.96- 2,10 (м, 2Н), 2,28- 2,47 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 4,69 (дд, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 6,83-6,93 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,54-7, 61 (м, 1Н).
Пример 71. 4-(Метил(3 -(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение из примера 70 (0,58 г, 0,15 ммоль) растворяли в 2,5 мл сухого метанола. Смесь гидрировали в реакторе для гидрирования Н-СиЪе с использованием 10% Рй/С в качестве катализатора. Скорость потока 0,5 мл/мин. Выход 42 мг. Энантиомеры разделяли с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка РНепошех С6-фенил, 30x100 мм Р36; элюент:0,2% ^4ОН/МеОН+0,2% Ν ΕΟΙI (50-95% В) 0=30 мл/мин) с получением 5,7 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 6,58 мин) и 4,8 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 10,68 мин). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,61-1,76 (м, 1Н), 1,78-1,93 (м, 1Н), 1,962,07 (м, 2Н), 2,37-2,50 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 4,61-4,75 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,007,07 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,56-7,66 (м, 1Н).
Пример 72. 4-((3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексанон оксим.
3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексанон (0,695 г, 4,23 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл). Добавляли гидроксиламин НС1 (0,294 г, 4,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. На следующее утро продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме. Указанное в заголовке соединение использовали как таковое на следующей стадии. [М+Н]+=180.
b) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексанамин.
Соединение из примера 72(а) растворяли в МеОН (20 мл) и гидрировали в реакторе для гидрирования Н-СиЪе (Νί Ренея, контролируемый режим, 60 бар, 80°С, 1 мл/мин) до тех, пока большая часть оксима не восстанавливалась в соответствующий амин. Растворитель выпаривали в вакууме и сырой амин (смесь диастереомеров) использовали как таковой на следующей стадии. [М+Н]+=166.
- 37 029280
с) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 72 (Ь) (0,301 г, 1,82 ммоль), ДМСО (7 мл), 4-фтор-2-(трифторметил) бензонитрила (0,265, 1,4 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,61 мл, 0,45 г, 3,5 ммоль) нагревали до 120°С в течение 6 ч. Смесь распределяли между водой и ЕЮЛс. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,117 г. [М+Н]+=335.
й) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 72(с) (0,105 г, 0,31 ммоль) растворяли в ДМФА. Добавляли ЫаН (0,019 мг, 0,47 ммоль) при 0°С с последующим добавлением иодэтана (0,038 мкл, 0,073 г, 0,47 ммоль). Смеси давали возможность прореагировать при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро добавляли еще ЫаН (0,015 мг, 0,37 ммоль) и иодэтан (0,038 мкл, 0,073 г, 0,47 ммоль). Реакционную смесь гасили водой и разбавляли ΕΐΟΑ^ Водный слой экстрагировали ΕΐΟΑ^ Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и концентрировали. Диастереомеры разделяли препаративной ВЭЖХ. Выход цис-диастереомера 0,032 г, !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,22 (3Н, т), 1,52-1,75 (3Н, м), 1,83-1,99 (2Н, м), 2,06-2,14 (1Н, м), 2,19-2,32 (2Н, м), 3,42 (2Н, кв), 3,86 (1Н, тт), 4,15 (1Н, тт), 6,82 (1Н, дд), 6,96 (1Н, д), 6,99 (1Н, с), 7,07 (1Н, с), 7,55-7,61 (2Н, м). [М+Н]+=363. Энантиомеры в образце массой 60 мг рацемического цис-диастереомера разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка Оаюе1 СЫга1рак, 20 мм х 250 мм 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,1% ΌΕΑ, элюент В: ЕЮН+0,1% ΌΕΑ, изократическое элюирование: В 15%, 20 мл/мин) с получением первого элюируемого энантиомера (энантиомер 1), выход 0,025 г, комнатная температура, 14 мин и второго элюируемого энантиомера (энантиомер 2), выход 0,024 г, комнатная температура, 17 мин. Выход транс-диастереомера 0,012 г, 1Н-ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) : 1,23 (3Н, т), 1,66-1,89 (3Н, м), 1,89-1,99 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,28-2,36 (1Н, м), 2,38-2,46 (1Н, м), 3,35-3,49 (2Н, м), 3,73-3,82 (1Н, м), 4,57 (1Н, м), 6,63 (1Н, дд), 6,85 (1Н, д), 7,08 (1Н, м), 7,19 (1Н, м), 7,52 (1Н, д), 7,68 (1Н,
с). [М+Н]+=363. Энантиомеры в образце массой 0,103 г рацемического транс-диастереомера разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 СЫга1рак, 20 мм х 250 мм 5 мкм, элюент А: н-гексан+0, 1% ΌΕΑ, элюент В: этанол+0,1% ΌΕΑ, изократическое элюирование: В 20%, 20 мл/мин) с получением первого элюируемого энантиомера (энантиомер 1), комнатная температура, 13 мин и второго элюируемого энантиомера (энантиомер 2), комнатная температура, 14 мин.
Пример 73. 4-(Этил(3-(5-этил-1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-Аминоциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смешивали 1,3-циклогександиамин (смесь цис :транс-изомеров 4:1) (0,36 мл, 0,34 г, 3,0 ммоль), ДМСО (20 мл), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,189 г, 1,0 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,52 мл, 0,39 г, 3,0 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч, затем реакционную смесь гасили добавлением воды. Водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑ^ Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии. [М+Н]+=284.
b) 4-((3-(5-Этил-1Н-имидазол-1 -ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонирил.
Соединение из примера 73 (а) растворяли в ДМФА (2 мл) и добавляли пропионовый альдегид
(0,082 г, 1,41 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч до добавления тозилметилизоцианида (0,184 г, 0,94 ммоль) и К2СО3 (0,13 г, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли ΕΏΑ^ Водный слой экстрагировали ΕΏΑ^ Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (134 мг, сырое соединение). [М+Н]+=363.
c) 4-(Этил(3-(5-этил-1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 73 (Ь) (134 мг), ДМФА (2 мл), ЫаН (17,6 мг, 0,44
ммоль) и иодэтана (0,041 мл, 0,081 г, 0,52 ммоль). Указанное в заголовке соединение очищали препаративной ВЭЖХ. Выход: 0,0081 мг (цис-изомер). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,22 (3Н, т), 1,30 (3Н, т), 1,541,64 (2Н, м), 1,65-1,73 (1Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,94-2,02 (1Н, м), 2,07-2,26 (3Н, м), 2,53-2,61 (2Н, м), 3,42 (2Н, кв), 3,77-3,87 (1Н, м), 3,95 (1Н, тт), 6,76-6,84 (2Н, м), 6,95 (1Н, д), 7,54 (1Н, с), 7,60 (1Н, д). [М+Н]+=391.
Пример 74. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-Хлор-5,5-диметилциклогекс-2-енон.
В колбу, продуваемую Ν2, помещали 5,5-диметилциклогексан-1,3-дион (2,8 г, 20 ммоль), ДМФА (2 мл) и ОСМ (40 моль) и охлаждают до 0°С. Добавляли оксалилхлорид (2 мл, 2,96 г, 2 3,3 ммоль) в ОСМ (10 мл). Ледяную баню удаляли, и раствору давали возможность прореагировать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали как таковое на следующей стадии. Выход: 2,69 г. [М]+=158.
b) 3 -(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-2-енон.
- 38 029280
Смесь соединения из примера 74(а) (2,69 г, 17 ммоль), толуола (10 мл), имидазола (2,31 г, 34 ммоль), КНСО3 (0,34 г, 3,4 ммоль) и триэтиламина (12 мл, 8,7 г, 86 ммоль) нагревали до 160°С в микроволновом реакторе. В течение часа реакция завершалась. Смесь разбавляли водой и ЭСМ. Водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали как таковое на следующей стадии. Выход: 2,77 г. [М+Н]+=191.
с) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-2-енол.
В колбу помещали соединение из примера 74 (Ь) (0,76 г, 4 ммоль) и МеОН (15 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли СеС13-7Н2О (1,64 г, 4,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли Ν;·ιΒΚ·ι (0,182 г, 4,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем гасили водой и насыщенным раствором ΝΉ4Ο. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали как таковое на следующей стадии. Выход 0,68 г. [М+Н]+=193.
а) 1 -(3 -Азидо-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1 -ил)-1Н-имидазол.
В колбу, продуваемую Ν2, помещали соединение из примера 74 (с) (0,62 г, 3,2 ммоль), толуол (15 мл), ТГФ (15 мл) и ОРРА (1,04 мл, 1,33 г, 4,85 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли ΌΒυ (0,83 мл, 0,84 г, 5,5 ммоль). Смесь медленно подогревали до комнатной температуры и оставляли на ночь.
Реакционную смесь гасили водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты обрабатывали 1М раствором НС1 и фазы разделяли. Кислый водный слой подщелачивали 2М раствором №ЮН и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные слои ЕЮАс промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,313 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,05 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,53 (1Н, дд), 1,89 (1Н, дд), 2,16-2,25 (1Н, м), 2,36-2,45 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 5,77-5,81 (1Н, м), 7,10-7,12 (1Н, м), 7,13-7,15 (1Н, м), 7,72 (1Н, с). [М+Н]+=218.
е) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-2-енамин.
В колбу помещали РРЬ3 на полимерном носителе (3 ммоль/г, 0,951 г, 2,85 ммоль), МеОН (15 мл) и соединение из примера 74(а) (0,31 г, 1,42 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение 4 ч. Смолу отфильтровывали и остаток выпаривали досуха. Сырое указанное в заголовке соединение (0,194 г) использовали как таковое на следующей стадии. [М+Н]+=192.
£) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 74(е), ДМСО (2 мл), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,189 г, 1 ммоль) и Э1РЕА (0,45 мл, 0,33 г, 2,6 ммоль) нагревали до 100°С в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,229 г. [М+Н]+=361.
д) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
В колбу, продуваемую Ν2, помещали соединение из примера 74 (е) (229 г, 0,63 ммоль) и ДМФА (4 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли №Н (0,041 г, 1,02 ммоль) и смеси давали возможность прореагировать в течение 10 мин до добавления иодэтана (0,066 мл, 0,129 г, 0,82 ммоль). Ледяную баню удаляли, и смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры. Реакцию завершалась в течение часа. Добавляли воду и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,146 г указанного в заголовке соединения. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка Оа1се1 СЫга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,1% ЭЕА, элюент В: ЕЮН+0,1% ЭЕА, изократическое элюирование: В 3%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,057 г, комнатная температура, 48 мин) и энантиомера 2 (выход 0,0527 г, комнатная температура, 54 мин). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,15 (3Н, с), 1,18 (3Н, с), 1,25 (3Н, т), 1,52-1,61 (1Н, м), 1,71-1,80 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,51 (1Н, м), 3,40 (2Н, м), 4,62-4,71 (1Н, м), 5,71-5,76 (1Н, м), 6,85 (1 Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,09-7,14 (2Н, м), 7,59 (1Н, д), 7,72 (1Н,
с). [М+Н]+=389.
Пример 75. 2-Хлор-4-(этил(3 -(пиридин-3 -ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
а) 2-Хлор-4-(этил(3-гидрокси-3-(пиридин-3-ил) циклогексил)амино)бензонитрил.
3-Бромпиридин (237 мг, 1,5 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (6 мл). Раствор охлаждали до -78°С и
добавляли н-бутиллитий (1,6М раствор в гексане, 1,0 мл, 1,6 ммоль). Смеси давали возможность прореагировать в течение 30 мин, затем добавляли 2-хлор-4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)бензонитрил (277 мг, 1,0 ммоль), растворенный в ТГФ (4 мл). Смесь подогревали до комнатной температуры и оставляли на ночь. На следующие сутки реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο и разбавляли водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали и, наконец, концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с получением 164 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. [М+Н]+=356.
- 39 029280
Ь) 2-Хлор-4-(этил(3-(пиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Соединение из примера 75(а) (164 мг, 0,46 ммоль) растворяли в концентрированной Н28О4 (2,5 мл) при 0°С. Смеси давали возможность прореагировать при 0°С в течение 30 мин, и раствор оставляли подогреваться до комнатной температуры. Реакция завершалась в течение 1,5 ч. Смесь выливали в ледяную воду. Водную фазу подщелачивали (рН>10) и экстрагировали БЮЛс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 99 мг. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,27 (3Н, т), 1,82-1,94 (1Н, м), 1,95-2,03 (1Н, м), 2,43-2,62 (4Н, м), 3,42 (2 Н, м), 4,03-4,13 (1Н, м), 6,16-6,21 (1Н, м), 6,64 (1Н, дд), 6,77 (1Н, д), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,42 (1Н, д), 7,60-7,65 (1Н, м), 8,49 (1Н, дд), 8,64 (1Н, д). [М+Н]+=338.
Пример 76. 2-Хлор-4-(этил(3-(пиридин-3-ил) циклогексил)амино)бензонитрил.
Соединение из примера 75 (100 мг, 0,296 ммоль) растворяли в смеси 1М НС1/ВЮН (1:3, 4 мл) и гидрировали в реакторе для гидрирования Н-СиЬе (10% Рй/С, полностью Н2, 50°С, 1 мл/мин). ИЮН выпаривали и остаток распределяли между насыщенным раствором NаΗСО3 и ΕΐΟΑο Водный слой экстрагировали ΕΐΟΑο Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением цис-диастереомера указанного в заголовке соединения (7,3 мг), 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,20 (3Н, т), 1,42-1,72 (4Н, м), 1,90-2,11 (4Н, м), 2,76 (1Н, тт), 3,37 (2Н, кв), 3,80 (1Н, тт), 6,59 (1Н, дд), 6,71 (1Н, д), 7,22-7,28 (1Н, м), 7,41 (1Н, д), 7,54 (1Н, дт), 8,48 (1Н, дд), 8,52 (1Н, д). [М+Н]+=340, и транс-диастереомера указанного в заголовке соединения (9,3 мг), 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,20 (3Н, т), 1,62-1,83 (3Н, м), 1,83-1,91 (2Н, м), 2,02 (1Н, ддд), 2,18-2,26 (1Н, м), 2,28-2,36 (1Н, м), 3,32-3,44 (3Н, м), 3,54-3,64 (1Н, м), 6,36 (1Н, дд), 6,46 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,38 (1Н, дд), 7,70-7,77 (1Н, м), 8,54 (1Н, д), 8,68 (1Н, д). [М+Н]+=340.
Пример 77. 4-(Этил(3 -(пиридин-4-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклогексанамин.
К перемешиваемому раствору 3-аминоциклогексанола (40,0 г, 0,348 моль) в ЭСМ (350 мл) добавляли имидазол (71,0 г, 1,042 моль) и ТВПМ8-С1 (78,0 г, 0,520 моль) при 0°С. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили Н2О, экстрагировали ЭСМ. промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. Выход 78,1 г (сырой продукт); [М+Н]+=230.
b) трет-Бутил(3 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)карбамат.
К перемешиваемому раствору соединения из примера 77(а) (78,1 г, 0,341 моль) в ЭСМ (350 мл) добавляли Εί3Ν (94,0 мл, 0,681 моль) и Вос20 (74,1 мл, 0,341 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение б ч. Смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали ΕΐΟΑο промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией. Выход 2 6,0 г. [М+Н]+=330.
c) трет-Бутил(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)(этил)карбамат.
К перемешиваемому раствору NаΗ (18,9 г, 0,474 моль) в ДМФА (350 мл) добавляли соединение из примера 77 (Ь) (26,0 г, 0,079 моль) в ДМФА (20 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли ΕΙΒγ (14,7 мл, 21,5 г, 0,198 моль). Смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч и гасили ледяной водой, экстрагировали ΕΐΟΑο промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией. Выход 19,5 г. [М+Н]+=358.
й) трет-Бутил этил-(3-гидроксициклогексил)карбамат.
Соединение из примера 77(с) (7,15 г, 20 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл). Добавляли ΤΒΑΤ (1М раствор в ТГФ, 24 мл, 24 ммоль) и раствору давали возможность прореагировать в течение 12 0 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривали и остаток очищали фильтрованием через слой силикагеля. Выход 4,66 г. [М+Н]+=244.
е) трет-Бутил этил-(3-оксоциклогексил)карбамат.
Соединение из примера 77(й) (4,5 г, 18,5 ммоль) растворяли в сухом ДМСО (35 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли триэтиламин (15,46 мл, 11,23 г, 111 ммоль) с последующим добавлением комплекса диоксида серы и пиридина (7,36 г, 46,2 ммоль). Смесь перемешивали на ледяной бане в течение еще 10 мин до того, как ей давали подогреться до комнатной температуры. Реакция завершалась в течение 1 ч. Добавляли воду и ΕΐΟΑο Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ΕΐΟΑο Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и концентрировали. Сырой кетон (4,31 г) использовали как таковой на следующей стадии. [М+Н]+=242.
£) трет-Бутил этил-(3-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)циклогексил) карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бромпиридина гидрохлорида (1,011 г, 5,2 ммоль), Ν-бутиллития (1,6М раствор в гексане, 7,0 мл, 11,2 ммоль) и соединения из примера 77 (е) (0,965 г, 4 ммоль), как описано в примере 75(а). Выход: 0,2 69 г. [М+Н]+=321.
д) Ν-Этил^ -(пиридин-4-ил)циклогекс-3 -енамин.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 77(£) (0,250 г, 0,78 ммоль) и концентрированной серной кислоты (4 мл), как описано в примере 75 (Ь). Выход: 0,101 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) : 1,17 (3Н, т), 1,49 (1Н, м), 1,93-2,02 (1Н, м), 2,18-2,34 (2Н, м), 2,34-2,44 (1 Н, м), 2,67 (1Н,
- 40 029280
м), 2,78 (2Н, м), 2,90-2,99 (1Н, м), 6,34 (1Н, м), 7,23-7,27 (2Н, м), 8,48-8,53 (2Н, м).
й) 4-(Этил(3-(пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 77(д) (100 мг, 0,50 ммоль) растворяли в ДМСО (2 мл). Добавляли 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрил (85 мг, 0,45 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (220 мг, 0,68 ммоль). Раствор выдерживали при 100°С в течение 9 ч. Раствор распределяли между водой и ЭСМ, и водный слой экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной хроматографией. Выход 2,5 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,30 (3Н, т), 1,85-1,97 (1Н, м), 1,99-2,07 (1Н, м), 2,40-2,69 (4Н, м), 3,38-3,55 (2Н, м), 4,14 (1Н, м), 6,43-6,48 (1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,31-7,35 (2Н, м), 7,59 (1Н, д), 8,54-8,59 (2Н, м). [М+Н]+=372.
Пример 78. 2-Хлор-4-(этил(3-(4-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)бензонитрил и 2хлор-4-(этил(3 -(4-метоксипиридин-3 -ил) циклогекс-3-ен-1-ил)амино)бензонитрил.
a) 5-((трет-Бутоксикарбонил)(этил)амино)циклогекс-1-ен-1-илтрифторметансульфонат и 3-((третбутоксикарбонил)(этил)амино)циклогекс-1-ен-1-илтрифторметансульфонат.
трет-Бутил этил-(3-оксоциклогексил)карбамат (241 мг, 1 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (6 мл).
Раствор охлаждали до -78°С и добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М раствор в ТГФ, 1,5 мл, 1,5 ммоль). Раствору давали возможность прореагировать в течение 30 мин, затем добавляли Ν-фенилтрифторметансульфонилимид (429 мг, 1,2 ммоль), растворенный в ТГФ (3 мл). Раствор выдерживали при -78°С еще в течение еще 2 ч, затем давали подогреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь после окончания реакции гасили насыщенным раствором Ν^Ο и разбавляли водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси региоизомеров по двойной связи (368 мг). [М+Н]+=374.
b) трет-Бутил этил(3-(4-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)карбамат и трет-бутил этил(3-(4метоксипиридин-3-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамат.
Продукт из примера 78(а) (360 мг, 0,964 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл). К этому раствору добавляли 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (192 мг, 1,2 53 ммоль), Р6(РРй3)4 (28 мг, 0,02 ммоль) и фосфат калия (307 мг, 1,45 ммоль), растворенный в воде (2 мл). Раствор нагревали до 80°С в течение 3 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры. Водный слой подщелачивали 2М раствором №ОН, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси региоизомеров по двойной связи 3:2 (166 мг). [М+Н]+=333.
c) №этил-3-(4-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-енамин и №этил-3-(4-метоксипиридин-3ил)циклогекс-2-енамин.
Продукт из примера 78(Ь) (165 мг, 0,50 ммоль) растворяли в ЭСМ (2 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,6 мл, 921 мг, 8,1 ммоль) и раствору давали возможность прореагировать при 0°С течение еще 10 мин, после чего оставляли подогреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаΗСΟ3. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси региоизомеров по двойной связи 3:2 (119 мг). [М+Н]+=233.
6) 2-Хлор-4-(этил(3 -(4-метоксипиридин-3 -ил)циклогекс-3-ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Продукт из примера 78 (с) (13 6 мг, 0,59 ммоль) растворяли в ДМСО (2 мл). К этому раствору добавляли 2-хлор-4-фторбензонитрил (91 мг, 0,59 ммоль) и Э1РЕА (0,3 мл, 223 мг, 1,72 ммоль). Раствор нагревали до 120°С и давали возможность прореагировать в течение ночи. Смесь гасили водой, и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-хлор-4-(этил(3-(4-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)бензонитрила (5,6 мг), 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,23 (3Н, т), 1,86-2,03 (2Н, м), 2,38-2,52 (3Н, м), 2,52-2,63 (1Н, м), 3,31-3,48 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 3,99-4,10 (1Н, м), 5,78-5,84 (1Н, м), 6,64 (1Н, дд), 6,76-6,82 (2Н, м), 7,42 (1Н, д), 8,23-8,30 (1Н, м), 8,37-8,46 (1Н, м), [М+Н]+=368, и 2-хлор-4-(этил(3-(4-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)бензонитрила (7,6 мг): 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,18-1,27 (3Н, м), 2,00 (2Н, шир. с), 1,67-1,90 (2Н, м), 2,33-2,54 (2Н, м),
3,32-3,55 (2Н, м), 3,89 (3Н, шир. с), 4,48-4,58 (1Н, м), 5,67-5,74 (1Н, м), 6,65 (1Н, д), 6,81-6,86 (1Н, м),
6,76-6,81 (1Н, м), 7,41 (1Н, д), 8,27 (1Н, шир. с), 8,42 (1Н, шир. с). [М+Н]+=368.
Энантиомеры 2-хлор-4-(этил(3-(4-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)бензонитрила разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 Сй1га1рак 1А, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0, 1% ЭЕА, элюент В: этанол+0,1% ЭЕ А, изократическое элюирование: В 10%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,032 г, комнатная температура, 28 мин) и энантиомера 2 (выход 0,033 г, комнатная температура, 31 мин).
Пример 79. 2-Хлор-4-(этил(3-(4-метилпиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)бензонитрил.
- 41 029280
a) 2-Хлор-4-(этил(3-гидрокси-3-(4-метилпиридин-3-ил)циклогексил)амино)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-бром-4-метилпиридина (1,342 г, 7,8 ммоль), нбутиллития (1,6М раствор в гексане, 5,5 мл, 8,8 ммоль) и 2-хлор-4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)бензонитрила (1,661 г, б ммоль), как описано в примере 75(а). Выход: 0,722 г. [М+Н]+=370.
b) 2-Хлор-4-(этил(3 -(4-метилпиридин-3-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 79(а) (0,840 г, 2,27 ммоль) и концентрированной Н2§О4 (9,0 мл), как описано в примере 75(Ь). Выход 0,799 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,23 (3Н, т), 1,84-2,06 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,34-2,52 (4Н, м), 3,31-3,47 (2Н, м), 4,02-4,12 (1Н, м), 5,65-5,71 (1Н, м), 6,62 (1Н, дд), 6,75 (1Н, д), 7,09 (1Н, д), 7,43 (1Н, д), 8,30 (1Н, с), 8,36 (1Н, д). [М+Н]+=352.
Пример 80. 4-((3 -(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-Оксоциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-((3-гидроксициклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,569 г, 2 ммоль), комплекса триоксида серы и пиридина (0,637 мг, 4 ммоль), триэтиламина (2 мл, 1,452 г, 14,4 ммоль) и ДМСО (5 мл), как описано в примере 77(Ь). Выход 0,560 г. [М+Н]+=283.
b) 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Раствор 4-иод-1-тритил-1Н-имидазола (0,916 г, 2,100 ммоль) и ТГФ (12 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли н-бутиллитий (1,6М раствор в гексане, 2,0 мл, 3,2 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 ч. Добавляли соединение из примера 80 (а) (0,282 г, 1,0 ммоль), растворенное в ТГФ (2 мл), и смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, и затем подогревали до комнатной температуры. Через 70 ч реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. [М+Н]+=593. Сырое спиртовое промежуточное производное из предыдущей реакции растворяли в концентрированной Н2§О4 (3,0 мл) при 0°С. Перемешивание при 0°С продолжали в течение 30 мин и смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры. Реакцию завершали в течение 4 ч, после чего реакционную смесь гасили и обрабатывали, как описано выше. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,126 г). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,69-1,80 (1Н, м), 1,95-2,04 (1Н, м), 2,27-2,41 (3Н, м), 2,79-2,89 (1Н, м), 3,82-3,93 (1Н, м), 4,76 (1Н, д), 6,31-6,40 (1Н, м), 6,71 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 6,95 (1Н, с), 7,53 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 10,03 (шир. с, 1Н). [М+Н]+=333.
Пример 81. 4-((3 -(1Н-Имидазол-4-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 80 (60 мг, 0,18 ммоль), как описано в примере 76. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 22,1 мг (смесь диастереомеров 5:2). Основной диастереомер: 1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά./) : 1,23-1,48 (2Н, м), 1,54-1,68 (1Н, м), 1,68-1,85 (1Н, м), 1,87-2,02 (1Н, м), 2,02-2,15 (2Н, м), 2,35 (1Н, м), 2,88 (1Н, тт), 3,54 (1Н, тт), 6,84 (1Н, м), 6,97 (1Н, д), 7,01-7,11 (2Н, м), 7,58 (1Н, д), 8,15 (1Н, с), 8,41 (1Н, шир. с). [М+Н]+=335.
Пример 82. 2-Хлор-4-(этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)бензонитрил и 2хлор-4-(этил(3-(3-метоксипиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)бензонитрил.
a) 2-Хлор-4-(этил(3-гидрокси-3 -(5-метоксипиридин-3-ил) циклогексил)амино)бензонитрил.
Соединение получали из 3-бром-5-метоксипиридина (0,530 г, 2,8 ммоль), н-бутиллития (1,6М раствор в гексане, 1,9 мл, 3,0 ммоль) и 2-хлор-4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)бензонитрила (0,600 г, 2,17 ммоль), как описано в примере 75(а). Выход 0,501 г (смесь изомеров 5-метоксипиридин-3-ила и 3метоксипиридин-4-ила). [М+Н]+=386.
b) 2-Хлор-4-(этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)бензонитрил и 2-хлор-4(этил(3 -(3 -метоксипиридин-4-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 82 (а) (0,500 г, 1,3 ммоль) и концентрированной серной кислоты (4 мл), как описано в примере 75(Ь). Изомеры разделяли препаративной ВЭЖХ с получением 2-хлор-4-(этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)бензонитрила (0,093 г), !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,27 (3Н, т), 1,89 (1Н, м), 1,95-2,03 (1Н, м), 2,43-2,52 (2Н, м), 2,53-2,60 (2Н, м), 3,35-3,48 (2Н, м), 3,87 (3Н, с), 4,07 (1Н, м), 6,16-6,21 (1Н, м), 6,64 (1Н, дд), 6,76 (1Н,
г), 7,12 (1Н, дд), 7,40-7,44 (1Н, м), 8,20 (1Н, д), 8,26 (1Н, д), [М+Н]+=368, и 2-хлор-4-(этил(3-(3метоксипиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)бензонитрила (0,026 г), 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,24 (3Н, т), 1,85-2,02 (2Н, м), 2,42-2,62 (4Н, м), 3,31-3,49 (2Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,98-4,09 (1Н, м), 5,90-5,97 (1Н, м), 6,64 (1Н, дд), 6,78 (1Н, д), 7,07 (1Н, д), 7,42 (1Н, д), 8,21-8,31 (2 Н, м), [М+Н]+=368.
Пример 83. 2-Хлор-4-(этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)амино)бензонитрил.
Соединение получали из 2-хлор-4-(этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)бензонитрила из примера 82 (49 мг, 0,13 ммоль) и ЕЮН (5 мл), как описано в примере 76. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением цис-диастереомера (9,7 мг), Υ-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,19 (3Н, т), 1,38-1,50 (1Н, м), 1,53-1,70 (3Н, м), 1,89-2,10 (4Н, м), 2,75 (1Н, тт), 3,37 (2Н, д), 3,74-3,83 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 6,59 (1Н, дд), 6,71 (1Н, д), 7,02-7,05 (1Н, м), 7,41 (1Н, д), 8,13 (1Н, д), 8,17 (1Н, д), [М+Н]+=370, и транс-диастереомера (5,1 мг), Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,20 (3Н, т), 1,62-1,88 (5Н, м),
- 42 029280
1,96-2,04 (1Н, м), 2,16-2,24 (1Н, м), 2,25-2,32 (1Н, м), 3,32-3,43 (3Н, м), 3,58-3,71 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 6,38 (1Н, дд), 6,47 (1Н, д), 7,17-7,19 (1Н, м), 7,33 (1Н, д), 8,23 (1Н, д), 8,28 (1Н, д), [М+Н]+=370.
Пример 84. 4-(Этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил и 4-(этил (3-(3-метоксипиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) трет-Бутил этил-(3-гидрокси-3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)карбамат и трет-бутил этил(3 -гидрокси-3-(3 -метоксипиридин-4-ил)циклогексил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-бром-5-метоксипиридина (0,978 г, 5,2 ммоль), нбутиллития (1,6М раствор в гексане, 3,5 мл, 5,6 ммоль) и трет-бутил этил(3-оксоциклогексил)карбамата (0,965 г, 4 ммоль), как описано в примере 75(а). Выход 0,720 г. [М+Н]+=351.
b) Ы-этил-3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-енамин и Ы-этил-3-(3-метоксипиридин-4-ил)циклогекс-3 -енамин.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта из примера 84(а) (0,600 г, 1,71 ммоль) и концентрированной Н2§04 (10 мл), как описано в примере 75 (Ь). Выход 0,373 г. [М+Н]+=333.
c) 4-(Этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил и
4-(этил(3-(3 -метоксипиридин-4-ил)циклогекс-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта из примера 84 (Ь) (0,209 г, 0,90 ммоль), 4фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,142 г, 0,75 ммоль) и карбоната цезия (0,489 г, 1,50 ммоль), как описано в примере 77 (е). Изомеры разделяли препаративной ВЭЖХ с получением 4-(этил(3-(5метоксипиридин-3-ил)цикло-гекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (31,7 мг), 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): 1,29 (3Н, т), 1,85-2,04 (2Н, м), 2,40-2,61 (4Н, м), 3,41-3,53 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 4,14 (1Н, м), 6,19-6,23 (1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,13-7,17 (1Н, м), 7,58 (1Н, д), 8,20 (1Н, д), 8,26 (1Н,
д), [М+Н]+=402, и 4-(этил(3-(3-метоксипиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрила (10,8 мг), 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,26 (3Н, т), 1,88-2,04 (2Н, м), 2,44-2,64 (4Н, м), 3,37-3,54 (2Н, м), 3,92 (3Н, с), 4,05-4,15 (1Н, м), 5,91-5,97 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,06 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 8,21 (1Н, д), 8,25 (1Н, с), [М+Н]+=402.
Пример 85. 4-(Этил(3 -(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(этил(3-(пиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (245 мг, 0,66 ммоль), ΕΐΟΗ (6 мл) и уксусной кислоты (0,15 мл), как описано в примере 76. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением цис-диастереомера (11,3 мг), Ίί-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,21 (3Н, т), 1,40-1,53 (1Н, м), 1,56-1,65 (2Н, м), 1,67-1,71 (1Н, м), 1,90-2,12 (4Н, м), 2,77 (1Н, тг), 3,43 (2Н, кв), 3,86 (1Н, тт), 6,81 (1Н, дд), 6,96 (1Н, д), 7,24 (1Н, дд), 7,53 (1Н, дт), 7,57 (1Н, д), 8,48 (1Н, дд), 8,52 (1Н, д), [М+Н]+=374, и транс-диастереомера (8,7 мг), !Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,22 (3Н, т), 1,67-1,92 (5Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,18-2,25 (1Н, м), 2,29-2,36 (1Н, м), 3,373,48 (3Н, м), 3,64-3,73 (1Н, м), 6,56 (1Н, дд), 6,74 (1Н, д), 7,32 (1Н, дд), 7,48 (1Н, д), 7,66-7,71 (1Н, м), 8,53 (1Н, д), 8,66 (1Н, с), [М+Н]+=374.
Пример 86. 4-((3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклопентанон оксим.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(1Н-имидазол-1-ил)циклопентанона (1,79 г, 9,8 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (0,7 г, 10,1 ммоль) и пиридина (10 мл), как описано в примере 72 (а). Сырой оксим очищали фильтрованием через слой силикагеля. Выход 1,40 г. [М+Н]+=166.
b) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклопентамин.
В колбу вносили соединение из примера 86(а) (1,40 г, 8,5 ммоль) и ТГФ (30 мл). Колбу помещали на ледяную баню и добавляли порциями Ь1А1Н4 (0,516 г, 13,6 ммоль). Ледяную баню удаляли и смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой/2М раствором ΝαΟΗ/водой и фильтровали. Органическую фазу высушивали и концентрировали. Остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные водные слои концентрировали. Остаток обрабатывали метанолом. Спиртовой слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, смесь диастереомеров), которое использовали как таковое на следующей стадии. [М+Н]+=152.
c) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 86 (Ь) (0,33 г, 2,18 ммоль), 4фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,66 г, 3,49 ммоль), И1РЕА (1,5 мл, 1,11 г, 8,6 ммоль) и ДМСО (5 мл), как описано в примере 72 (с). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,171 г. [М+Н]+=321.
ά) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 86 (с) (0,17 г, 0,53 ммоль), ΝαΗ (0,03 г, 0,74 ммоль) и иодэтана (0,055 мл, 0,108 г, 0,69 ммоль), как описано в примере 72(ά). Все четыре энантиомера разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка Иаюе1 СПга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан + 0,1% ИЕА, элюент В: ΕΐΟΗ + 0,1% ИЕА, изократическое элюирование: В 10%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 8,4 мг, комнатная температура, 28 мин) и энантиомера 2
- 43 029280
(выход 4,9 мг, комнатная температура, 51 мин) цис-диастереомера, Υ-ЯМР-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,25 (3Н, т), 1,89-2,05 (2Н, м), 2,07-2,16 (1Н, м), 2,16-2,27 (1Н, м), 2,34-2,45 (1Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,42 (2Н, д), 4,26-4,38 (1Н, м), 4,51-4,62 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 7,00 (2Н, д), 7,11 (1Н, с), 7,60 (2Н, д), [М+Н]+=349, и энантиомера 1 (выход 6,6 мг, комнатная температура, 31 мин) и энантиомера 2 (выход 8,0 мг, комнатная температура, 33 мин) транс-диастереомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,27 (3Н, т), 1,80-1,93 (1Н, м), 1,98-2,10 (1Н, м), 2,19-2,36 (3Н, м), 2,44-2,54 (1Н, м), 3,43 (2Н, кв), 4,48 (1Н, м), 4,71 (1Н, м), 6,82 (1Н, дд), 6,96-7,01 (2Н, м), 7,12 (1Н, с), 7,56-7,61 (2Н, м), [М+Н]+=349.
Пример 87. 4-(Этил(2-(пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 2-(Пиридин-3-ил)дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он оксим.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(пиридин-3-ил)дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (0,642 г, 3,6 ммоль), полученного согласно \УО 2009/124882, гидроксиламина НС1 (0,257 г, 3,6 ммоль) и пиридина (4 мл), как описано в примере 72 (а). Сырой оксим использовали как таковой на следующей стадии. [М+Н]+=193.
b) 2-(Пиридин-3 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 87 (а), ЫА1Н4 (0,113 г, 3,0 ммоль) и ТГФ (10 мл), как описано в примере 86 (Ь). Сырой амин (0,161 г) использовали как таковой на следующей стадии. [М+2Н]+=180.
c) 4-((2-(Пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 87 (Ь) (0,157 г, 0,88 ммоль), 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,151 г, 0,8 ммоль), ЭРЕА (0,45 мл, 0,334 г, 2,58 ммоль) и ДМСО (4 мл), как описано в примере 72(с). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,058 г. [М+Н]+=348.
Д) 4-(Этил(2-(пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 87 (с) (0,056 г, 0,16 ммоль), ЫаН (0,009 г, 0,23 ммоль) и иодэтана (0,020 мл, 0,039 г, 0,25 ммоль) и ДМФА (3 мл), как описано в примере 72(Д). Диастереомеры разделяли препаративной ВЭЖХ с получением цис-диастереомера (5,7 мг),
1 Н-ЯМР (400 МГц, С1)СР): 1,22 (3Н, т), 1,75-1,90 (2Н, м), 1,91-2,03 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 3,42 (2Н, д), 3,76 (1Н, тд), 4,13 (1Н, тт), 4,32 (1Н, дд), 4,55 (1Н, дд), 6,87 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,30 (1Н, дд), 7,61 (1Н, д),
7.70 (1Н, м), 8,56 (1Н, д), 8,59-8,65 (1Н, м), [М+Н]+=376, и транс-диастереомера (2,8 мг), !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,26 (3Н, т), 1,76 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,25-2,35 (1Н, м), 2,35-2,43 (1Н, м), 3,43-3,54 (2Н, м),
3.71 (1Н, тд), 3,88-3,99 (2Н, м), 5,29 (1Н, д), 6,76 (1Н, дд), 6,93 (1Н, д), 7,39 (1Н, дд), 7,58 (1Н, д), 7,75 (1Н, м), 8,62 (1Н, д), 8,72-8,76 (1Н, м). [М+Н]+=376.
Пример 88. 4-((3 -(1Н-Бензо [Д]имидазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-(1Н-Бензо [Д]имидазол-1 -ил)циклопентанон.
Соединение получали с использованием способа 5>пуа51ауа е1 а1., I Огд. СЬет., 2003, 68, 2109-2114 из циклопентенона (0,834 мл, 0,821 г, 10 ммоль), бензимидазола (3,54 г, 30 ммоль), В1(ЫО3)3-5Н2О (0,97 г,
2 ммоль) и ЭСМ (2 мл). Выход 1,87 г. [М+Н]+=201.
b) 3-(1Н-Бензо[Д]имидазол-1-ил)циклопентанон оксим Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 88 (а) (1,87 г, 7,94 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (0,557 г, 8,02 ммоль) и пиридина (6 мл), как описано в примере 72(а). Сырой оксим использовали как таковой на следующей стадии. |М+Н|'=216.
c) 3-(1Н-Бензо[Д]имидазол-1-ил)циклопентанамин Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 88(Ь) (0,30 г, 1,39 ммоль), ЫА1Н4 (0,154 г, 4,0 ммоль) и ТГФ (10 мл), как описано в примере 86(Ь). Сырой амин (0,257 г, смесь диастереомеров) использовали как таковой на следующей стадии. [М+Н]+=202.
Д) 4-((3-(1Н-Бензо[Д]имидазол-1-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 88 (с) (0,359 г, 1,78 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,281 г, 1,48 ммоль), □[РЕА (0,77 мл, 0,57 г, 4,42 ммоль) и ДМСО (3 мл), как описано в примере 72 (с). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,141 г. [М+Н]+=371.
е) 4-((3-(1Н-Бензо [Д]имидазол-1 -ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-((3-(1Н-бензо[Д]имидазол-1-ил)циклопентил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,14 г, 0,38 ммоль), ЫаН (0,021 г, 0,53 ммоль) и иодэтана (0,045 мл, 0,088 г, 0,57 ммоль) и ДМФА (3 мл), как описано в примере 72(Д). Диастереомеры разделяли препаративной ВЭЖХ с получением диастереомера 1 (17,4 мг), Υ-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 1,30 (3Н, т), 1,912,04 (1Н, м), 2,24-2,52 (4Н, м), 2,52-2,63 (1Н, м), 3,48 (2Н, кв), 4,56 (1Н, м), 4,93-5,03 (1Н, м), 6,84 (1Н, дд), 7,00 (1Н, д), 7,29-7,37 (2Н, м), 7,40-7,46 (1Н, м), 7,59 (1Н, д), 7,79-7,88 (1Н, м), 8,03 (1Н, с), [М+Н]+=399, и диастереомера 2 (15,3 мг), Υ-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,25 (3Н, т), 2,00-2,12 (1Н, м), 2,142,25 (1Н, м), 2,25-2,40 (2Н, м), 2,45-2,57 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 3,45 (2Н, кв), 4,36-4,47 (1Н, м), 4,81-4,91 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 7,03 (1Н, д), 7,28-7,37 (2Н, м), 7,40-7,47 (1Н, м), 7,62 (1Н, д), 7,81-7,87 (1Н, м), 8,05
- 44 029280
(1Н, с), [М+Н]+=399.
Пример 89. 4-((3-( 1Н-Бензо[6]имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-(1Н-Бензо[Д]имидазол-1-ил)циклогексанон оксим Указанное в заголовке соединение получали из 3-(1Н-бензо[Д]имидазол-1-ил)циклогексанона (2,81 г, 11,1 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (0,782 г, 11,2 ммоль) и пиридина (7 мл), как описано в примере 72 (а). Сырой оксим использовали как таковой на следующей стадии. [М+Н]+=230.
b) 3-(1Н-Бензо[Д]имидазол-1-ил)циклогексанамин Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 89 (а) (2,88 г, 10,7 ммоль), ЫЛ1Н4 (0,97 г, 25,6 ммоль) и ТГФ (40 мл), как описано в примере 86 (Ь). Сырой амин очищали фильтрованием через слой силикагеля. Выход 0,477 г (смесь диастереомеров). [М+Н]+=216.
c) 4-((3-(1Н-Бензо [ά] имидазол-1 -ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 89(Ь) (0,477 г, 2,22 ммоль),
4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,349 г, 1,85 ммоль), ΌΙΡΕΆ (0,97 мл, 0,72 г, 5,55 ммоль) и ДМСО (4 мл), как описано в примере 72(с). Продукт кристаллизовали при обработке, и его отфильтровывали и промывали водой. Выход 0,3 07 г. [М+Н]+=385.
ά) 4-((3-(1 Н-Бензо[Д]имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 89 (с) (0,375 г, 0,98 ммоль), ΝαΗ (0,059 г, 1,46 ммоль) и иодэтана (0,101 мл, 0,198 г, 1,26 ммоль) и ДМФА (3 мл), как описано в примере 72(ά). Диастереомеры разделяли обращенно-фазовой хроматографией с получением цисдиастереомера (0,102 г), ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,22 (3Н, т), 1,63-1,74 (2Н, м), 1,84-1,97 (1Н, м), 1,972,08 (2Н, м), 2,19 (1Н, м), 2,34 (1Н, м), 2,42 (1Н, м), 3,44 (2Н, кв), 3,90-4,00 (1Н, м), 4,42 (1Н, тт), 6,84 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,27-7,36 (2Н, м), 7,40-7,45 (1Н, м), 7,61 (1Н, д), 7,80-7,84 (1Н, м), 8,01 (1Н, с), [М+Н]+=413, и транс-диастереомера (0,079 г), !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,22 (3Н, т), 1,77-1,88 (1Н, м), 2,00-2,17 (5Н, м), 2,51 (2Н, м), 3,33-3,51 (2Н, м), 3,70-3,80 (1Н, м), 4,87-4,93 (1Н, м), 6,29 (1Н, дд), 6,70 (1Н, д), 7,25-7,36 (4Н, м), 7,84-7,91 (1Н, м), 8,21 (1Н, с), [М+Н]+=413.
Пример 90. 4-((3-(1Н-Бензо[Д]имидазол-1-ил)циклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 89 (с) (0,116 г, 0,30 ммоль), ΝαΗ (0,018 г, 1,46 ммоль) и подметана (0,024 мл, 0,056 г, 0,39 ммоль) и ДМФА (2 мл), как описано в примере 72(ά). Выход 0,095 г (смесь диастереомеров ~1:1). Цис-диастереомер: 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,66-1,74 (2Н, м), 1,92-2,19 (4Н, м), 2,39-2,50 (2Н, м), 2,94 (3Н, с), 3,98 (1Н, м), 4,45 (1Н, тт), 6,88 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,22-7,37 (2Н, м), 7,43-7,48 (1Н, м), 7,56 (1Н, д), 7,77-7,81 (1Н, м), 8,02 (1Н, с). [М+Н]+=399.
Пример 91. 4-((3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
a) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексанамина (0,40 г, 2,42 ммоль), 2-хлор-4-фторбензонитрила (0,377 г, 2,42 ммоль), ΌΙΡΕΆ (1,27 мл, 0,94 г, 7,2 6 ммоль) и ДМСО (5 мл), как описано в примере 72 (с). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,424 г. [М+Н]+=301.
b) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 91(а) (0,420 г, 1,40 ммоль), ΝαΗ (0,073 г, 1,82 ммоль) и иодэтана (0,156 мл, 0,305 г, 1,96 ммоль) и ДМФА (6 мл), как описано в примере 72(ά). Диастереомеры разделяли обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением цис-диастереомера (0,045 г), 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,20 (3Н, т), 1,52-1,73 (3Н, м), 1,79-1,97 (2Н, м), 2,02-2,13 (1Н, м), 2,21 (2Н, м), 3,37 (2Н, кв), 3,80 (1Н, тт), 4,13 (1Н, тт), 6,59 (1Н, дд), 6,71 (1Н, д), 6,98 (1Н, с), 7,07 (1Н, с), 7,42 (1Н, д), 7,57 (1Н, с), [М+Н]+=329, и транс-диастереомера (0,033 г), !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,21 (3Н, т), 1,62-1,73 (1Н, м), 1,78-1,87 (1Н, м), 1,87-1,98 (3Н, м), 1,98-2,08 (1Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,41 (1Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,66-3,75 (1Н, м), 4,52-4,58 (1Н, м), 6,41 (1Н, дд), 6,57 (1Н, д), 7,08 (1Н,
с), 7,20 (1Н, с), 7,37 (1Н, д), 7,68 (1Н, с), [М+Н]+=329.
Пример 92. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-4,4-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-4,4-диметилциклогексанон.
Соединение получали с использованием способа 8йуа81ауа с1 а1., 1. Огд. СЬет., 2003, 68, 2109-2114 из 4,4-диметилциклогекс-2-енона (0,789 мл, 0,745 г, 6 ммоль), имидазола (1,23 г, 18 ммоль), В1ЩО3)3-5Н2О (0,29 г, 0,6 ммоль) и ЭСМ (0,8 мл). Выход сырого 1,058 г. [М+Н]+=193.
b) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-4,4-диметилциклогексанон оксим.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого соединения из примера 92(а), гидроксиламина НС1 (0,421 г, 6,05 ммоль) и пиридина (6 мл), как описано в примере 72 (а). Сырой оксим используют как таковой на следующей стадии. [М+Н]+=208.
c) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-4,4-диметилциклогексанамин.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого соединения из примера 92(Ь), ЫЛ1Н4 (0,47 г,
- 45 029280
12,4 ммоль) и ТГФ (20 мл), как описано в примере 86(Ь). Сырой амин использовали как таковой на следующей стадии. [М+Н]+=194.
ά) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-4,4-диметилциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого соединения из примера 92 (с), 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,783 г, 4,14 ммоль), ΌΙΡΕΑ (2,2 мл, 1,63 г, 12,6 ммоль) и ДМСО (10 мл), как описано в описано в примере 72 (с). Сырой аддукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,235 г. [М+Н]+=363.
е) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-4,4-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 92 (ά) (0,225 г, 0,62 ммоль), ЫаН (0,036 г, 0,90 ммоль) и иодэтана (0,066 мл, 0,129 г, 0,83 ммоль) и ДМФА (4 мл), как описано в примере 72(ά). Все четыре энантиомера разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка Эа1се1 СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,1% ΌΕΑ, элюент В: ЕЮН+0,1% ΌΕΑ, изократическое элюирование: В 10%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,017 г, комнатная температура, 29 мин) и энантиомера 2 (выход 0,019 г, комнатная температура, 35 мин) цис-диастереомера, 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,94 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,26 (3Н, т), 1,48-1,59 (1Н, м), 1,72-1,90 (3Н, м), 1,96-2,04 (1Н, м), 2,24 (1Н, д), 3,47 (2Н, кв), 3,84 (1Н, тт), 3,93 (1Н, дд), 6,81 (1Н, дд), 6,90 (1Н, с), 6,95 (1Н, д), 7,05 (1Н, с,) 7,48 (1Н, с), 7,57 (1Н, д), [М+Н]+=391, и энантиомера 1 (выход 0,007 г, комнатная температура, 43 мин) и энантиомера 2 (выход 0,008 г, комнатная температура, 52 мин) транс-диастереомера, 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,77 (3Н, с), 1,21-1,26 (6Н, м), 1,61-1,70 (1Н, м), 1,84-2,02 (4Н, м), 2,24 (1Н, ддд), 3,33-3,52 (2Н, м), 4,10-4,23 (2Н, м), 6,66 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 7,17 (2Н, с), 7,53 (1Н, д), 7,57 (1Н, с), [М+Н]+=391.
Пример 93. 4-(Этил(3-(5-пропил-1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-Аминоциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
В реакционную колбу помещали 4-((3-аминоциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (2,9 г, 10,2 ммоль), бензальдегид (1,04 мл, 1,09 г, 10,2 ммоль) и толуол (50 мл). Присоединяли ловушку Дина-Старка и смесь нагревали до кипения. Реакция завершалась через 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в ДМФА (10 мл) при 0°С. Добавляли ЫаН (0,6 г, 15 ммоль) с последующим добавлением иодэтана (0,98 мл, 1,92 г, 12,3 ммоль). Смеси давали возможность прореагировать при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1М раствором ЫаН§О4 и водный слой экстрагировали ΕΐΌΑ^ Объединенные органические слои промывали 2М раствором ЫаОН, высушивали и концентрировали. Промежуточный имин гидролизовали обработкой остатка водным 6М раствором НС1 в ΕΐΥ и растиранием гидрохлорида с ΕΐΌ. Указанное в заголовке соединение выделяли из гидрохлорида 2М раствором ЫаОН и экстракцией ΕΏΑα Выход сырого вещества 3,3 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-Д4) : 1,22 (4Н, т), 1,43-1,58 (3Н, м), 1,76-1,87 (1Н, м), 1,88-1,99 (3Н, м), 1,99-2,07 (1Н, м), 2,93-3,00 (1Н, м), 3,48 (2Н, д), 3,88 (1Н, м), 7,01-7,07 (2Н, м), 7,67 (1Н, д).
b) 4-(Этил(3-(5-пропил-1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 93(а) (0,311 г, 1 ммоль), масляного альдегида
(0,135 мл, 0,108 г, 1,5 ммоль), тозилметилизоцианида (0,293 г, 1,5 ммоль), К2СО3 (0,207, 1,5 ммоль) и ДМФА (2 мл), как описано в примере 73 (Ь). Указанное в заголовке соединение очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 0,040 г (цис-диастереомер). !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,03 (3Н, т), 1,22 (3Н, т), 1,54-1,74 (5Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,98 (1Н, м), 2,06-2,24 (3Н, м), 2,51 (2Н, т), 3,43 (2Н, кв), 3,78-3,88 (1Н, м), 3,95 (1Н, тт), 6,78 (1Н, с), 6,81 (1Н, дд), 6,96 (1Н, д), 7,53 (1Н, с), 7,59 (1Н, д). [М+Н]+=405.
Пример 94. 4-(Этил(3-(5-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-((3-аминоциклогексил)(этил)амино)-2(трифторметил)бензонитрила (0,409 г, 1,31 ммоль), 3-пиридин-3-илпропаналя (0,266 г, 1,97 ммоль), тозилметилизоцианида (0,385 г, 1,97 ммоль), К2СО3 (0,272, 1,97 ммоль) и ДМФА (4 мл), как описано в примере 73(Ь). Указанное в заголовке соединение очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 0,065 г (цисдиастереомер). !Н-ЯМР (400 МГц, СОСТ): 1,21 (3Н, т), 1,43-1,73 (3Н, м), 1,82 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 1,982,14 (3Н, м), 2,87 (2Н, м), 3,00 (2Н, м), 3,41 (2Н, кв), 3,70-3,84 (2Н, м), 6,80 (1Н, дд), 6,85 (1Н, с), 6,89-6,96 (1Н, м), 7,21 (1Н, дд), 7,48 (1Н, д), 7,54 (1Н, с), 7,56 (1Н, д). [М+Н]+=468.
Пример 95. 4-((3-(5-(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-((3-аминоциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,409 г, 2,06 ммоль), 3-(бензилокси)пропаналя (0,338 г, 2,06 ммоль), тозилметилизоцианида (0,602 г, 3,08 ммоль), К2СО3 (0,426, 3,08 ммоль) и ДМФА (4 мл), как описано в примере 73(Ь). Указанное в заголовке соединение очищали препаративной ВЭЖХ. Выход: 0,013 г (цисдиастереомер). !Н-ЯМР (400 МГц, СОСТ): 1,19 (3Н, т), 1,37-1,47 (1Н, м), 1,47-1,55 (1Н, м), 1,63-1,69 (1Н, м), 1,78 (1Н, м), 1,89 (1Н, м), 1,95-2,10 (2Н, м), 2,16 (1Н, м), 2,87 (2Н, т), 3,38 (2Н, кв), 3,64-3,75 (3Н, м), 4,09 (1Н, тт), 4,43-4,52 (2Н, м), 6,74 (1Н, дд), 6,83 (1Н, с), 6,91 (1Н, д), 7,18-7,35 (5Н, м), 7,53 (1Н, с), 7,56 (1Н, д). [М+Н]+=497.
- 46 029280
Пример 96. 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-Хлор-6,6-диметилциклогекс-2-енон.
Указанное в заголовке соединение получали из 4,4-диметил-1,3-циклогександиона (5 г, 35,7 ммоль), оксалилхлорида (3,52 мл, 5,21 г, 41 ммоль) и ОСМ (80 м), как описано в примере 74(а). Соединение использовали как таковое на следующей стадии. Выход 5,31 г. [М+Н]+=159.
b) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енон.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 96 (а) (5,3 г, 33,4 ммоль), имидазола (4,55 г, 66,8 ммоль), триэтиламина (23 мл, 16,7 г, 165 ммоль), КНСО3 (0,669 г, 6,7 ммоль) и толуола (100 м), как описано в примере 74 (Ь), за исключением того, что смесь кипятили с обратным холодильником вместо использования микроволнового реактора. Выход сырого вещества 6,67 г. [М+Н]+=191.
c) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енол.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого соединения из примера 96 (Ь) (6,17 г), СеС13-7Н2О (13,29 г, 35,7 ммоль), NаΒН4 (1,47 г, 38,9 ммоль) и МеОН (60 мл), как описано в примере 74(с). Выход сырого соединения 4,87 г. [М+Н]+=193.
ά) 1 -(3 -Азидо-4,4-диметилциклогекс-1 -ен-1 -ил)-1Н-имидазол.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого соединения из примера 96(с) (3,5 г, 18,2 ммоль), ϋΡΡΑ (5,9 мл, 7,53 г, 27,4 ммоль), ϋΒυ (4,6 мл, 4,69 г, 3 0,8 ммоль) и толуола (60 мл), как описано в примере 74(ά). Выход сырого соединения 1,98 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά.ρ: 1,04 (3Н, с), 1,08 (3Н,
с), 1,64 (1Н, м), 1,77 (1Н, м), 2,52-2,68 (2Н, м), 3,83-3,88 (1Н, м), 6,00-6,05 (1Н, м), 7,05 (1Н, с), 7,46 (1Н, м), 7,98 (1Н, с). [М+Н]+=218.
е) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамин.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого соединения из примера 96(ά) (1,75 г, 8,05 ммоль), ΡΡ1ι3 (4,23 г, 16,1 ммоль) и МеОН (50 мл), как описано в примере 74 (е). Когда все количество азида прореагировало, промежуточный иминофосфоран гидролизовали с использованием 1М раствора №ОН при комнатной температуре. МеОН выпаривали и водный слой подкисляли 1М раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали 2М раствором №ЮН и экстрагировали ОСМ. Объединенные слои ОСМ промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Выход сырого соединения 1,078 г. [М+Н]+=192.
£) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого соединения из примера 96 (е) (1,22 г, 6,4 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (1,23 г, 6,5 ммоль), ΟΙΡΞΑ (2,8 мл, 2,09 г, 16,1 ммоль) и ДМСО (15 м), как описано в примере 74(£). Указанное в заголовке соединение очищали колоночной хроматографией. Выход 1,078 г. [М+Н]+=361.
д) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилцклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 96 (£) (1,15 г, 3,2 ммоль), NаН (0,191 г, 4,8 ммоль) и иодэтана (0,306 мл, 0,597 г, 0,83 ммоль) и ДМФА (15 мл), как описано в примере 72(ά). Выход 0,824 г. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка Оа1се1 СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,1% ΟΞΑ. элюент В: ЕЮН+0,1% ΟΞΑ. изократическое элюирование: В 10%, 20 мл/мин) с получением 0,068 г энантиомера 1 (комнатная температура, 22 мин) и 0,070 г энантиомера 2 (комнатная температура, 27 мин). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,98 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,20 (3Н, т), 1,67-1,76 (1Н, м), 1,76-1,86 (1Н, м), 2,51-2,71 (2Н, м), 3,43-3,55 (2Н, м), 4,46-4,52 (1Н, м), 5,69-5,73 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд), 7,09 (1Н, д), 7,12-7,14 (1Н, м), 7,15-7,18 (1Н, м), 7,60 (1Н, д), 7,76 (1Н, с). [М+Н]+=389.
Пример 97. 4-((2,2-Диметил-3-(пиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 3,3,7,7-Тетраметил-1,5-диоксаспиро[5.5]ундекан-8-он оксим.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,3,7,7-тетраметил-1,5-диоксаспиро[5.5]ундекан-8она (4,89 г, 21,6 ммоль), полученного с использованием способа Тогтакапдак О. е1 а1., Теΐ^аЬеά^оη, 2002, 58, 2175-81, гидроксиламина НС1 (1,5 г, 21,6 ммоль) и пиридина (50 мл), как описано в примере 72(а). Выход сырого соединения 3,489 г. [М+Н]+=242.
b) 3,3,7,7-Тетраметил-1,5-диоксаспиро [5.5]ундекан-8-амин.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого соединения из примера 97(а) (3,498 г), ΜΑίγ (0,825 г, 21,7 ммоль) и ТГФ (50 мл), как описано в примере 86(Ь). Сырой амин (3,6 г) использовали как таковой на следующей стадии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,70 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,18 (3Н, с), 1,21-1,47 (6Н, м), 1,53 (1Н, м), 1,60-1,68 (1Н, м), 2,27-2,36 (1Н, м), 2,76-2,85 (1Н, м), 3,23-3,33 (2Н, м), 3,58 (1Н, д), 3,67 (1Н, д). [М+Н]+=228.
c) 4-((3,3,7,7-Тетраметил-1,5-диоксаспиро [5.5]ундекан-8-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого соединения из примера 97(Ь) (3,3 г, 14,5
- 47 029280
ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (2,75 г, 14,5 ммоль), ЭРЕА (6,3 мл, 4,67 г, 36,2 ммоль) и ДМСО (20 м), как описано в примере 72(с). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 3,4 96 г. [М+Н]+=397.
ά) 4-(Этил(3,3,7,7-тетраметил-1,5-диоксаспиро[5.5]ундекан-8-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 97(с) (3,496 г, 8,8 ммоль), РаН (0,52 9 г, 13,2 ммоль) и иодэтана (0,92 мл, 1,7 9 г, 11,5 ммоль), как описано в примере 72 (ά). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 3,38 г. [М+Н]+=425.
е) 4-((2,2-Диметил-3 -оксоциклогексил) (этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 97(ά) (3,38 г, 8,0 ммоль), ТГФ (20 мл) и 4М раствор НС1 (10 мл) смешивали вместе при комнатной температуре. Когда все количество кеталя гидролизовалось до кетона, раствор разбавляли водой и ЕЮАс и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Продукт очищали растиранием сырого продукта с ЕЮАс. Выход 0,833 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,07 (3Н, с), 1,21 (3Н, т), 1,24 (3Н, с), 1,62-1,77 (1Н, м), 1,93-2,03 (1Н, м), 2,07-2,18 (1Н, м), 2,22-2,35 (1Н, м), 2,42 (1Н, м), 2,54-2,65 (1Н, м), 3,55 (2Н, кв), 3,95 (1Н, дд), 6,89 (1Н, дд), 7,03 (1Н, д), 7,58 (1Н, д). [М+Н]+=339.
ί) 5-((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-илтрифторметансульфонат.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 97(е) (0,200 г, 0,59 ммоль), Ν-фенилтрифторметансульфониламида (0,2 53 г, 0,71 ммоль) и ТГФ (5 мл), как описано в примере 78(а). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,158 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 1,12 (3Н, с), 1,16-1,23 (6Н, м), 1,86-1,94 (1Н, м), 2,04-2,16 (1Н, м), 2,37 (2Н, м), 3,48-3,56 (2Н, м), 4,06 (1Н, дд), 5,79 (1Н, т), 6,96 (1Н, дд), 7,10 (1Н, д), 7,60 (1 Н, д). [М+Н]+=471.
д) 4-((2,2-Диметил-3-(пиридин-3 -ил)циклогекс-3 -ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Раствор соединения из примера 97 (е) (0,158 г, 0,34 ммоль), ТГФ (8 мл), пиридинбороновую кислоту (0,103 г, 0,84 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,024 г, 0,03 ммоль) и 2М раствор №ьСО3 (0,67 мл, 1,34 ммоль) дегазировали Ν2 и нагревали до 80°С в течение 5 ч. Смесь распределяли между водой и ОСМ. Водный слой экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,034 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,87 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,22 (3Н, т), 1,88-1,98 (1Н, м), 2,18-2,31 (1Н, м), 2,37-2,45 (2Н, м), 3,47-3,66 (2Н, м), 4,16 (1Н, дд), 5,52 (1Н, т), 6,98 (1Н, дд), 7,12 (1Н, д), 7,23 (1Н, дд), 7,48 (1Н, дт), 7,57 (1Н, д), 8,41 (1Н, д), 8,52 (1Н, дд). [М+Н]+=400.
Пример 98. 4-((3-( 1Н-Имидазол-1 -ил)-2,2-диметилциклогекс-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-Хлор-4-формил-2,2-диметилциклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
В колбу вносили оксихлорид фосфора (0,4 мл, 0,66 г, 4,3 ммоль) и охлаждали до 0°С. Добавляли ДМФА (0,4 мл) и раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем добавляли 4-((2,2-диметил-3оксоциклогексил)(этил)амино)-2-(триформетил)бензонитрил (0,100 г, 0,3 ммоль) в СНС13 (2 мл). Охлаждающую баню удаляли и смесь нагревали до 60°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь гасили водой и водный слой экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,047 г (продукт содержит примеси). [М+Н]+=385.
b) 4-(Этил(4-формил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 98(а) (0,069 г, с примесями), ДМФА (2 мл), имидазола (0,0366 г, 0,54 ммоль) и К2СО3 (0,099 г, 0,72 ммоль) нагревали до 80°С в течение 6,5 ч. Добавляли воду, одновременно колбу охлаждали на ледяной бане. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,036 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,03 (3Н, с), 1,18-1,31 (6Н, м), 2,05-2,13 (1Н, м), 2,19 (1Н, м), 2,32-2,47 (1Н, м), 2,72-2,85 (1Н, м), 3,49-3,62 (2Н, м), 4,18 (1Н, дд), 6,96-7,04 (1Н, м), 7,08 (1Н, с), 7,13 (1Н, м), 7,21 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,61 (1Н, д), 8,83 (1Н, с). [М+Н]+=417.
c) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Во флакон для микроволнового реактора вносили соединение из примера 98 (Ь) (0,036 г, 0,09 ммоль), 10% Ρά/С (0,037 г) и бензонитрил (1 мл). Колбу закрывали и нагревали до 200°С в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,0076 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,89 (3Н, с), 1,19 (3Н, с), 1,22 (3Н, т), 1,92-2,00
- 48 029280
(1Н, м), 2,16-2,28 (1Н, м), 2,42 (2Н, м), 3,55 (2Н, д), 4,16 (1Н, дд), 5,81 (1Н, т), 6,92 (1Н, шир. с), 6,98 (1Н, дд), 7,08 (1Н, шир. с), 7,12 (1Н, д), 7,43 (1Н, шир. с), 7,59 (1Н, д). [М+Н]+=389.
Пример 99. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 2,2-Диметилциклогексан-1,3-дион.
К раствору 2-метилциклогексан-1,3-диона (30,0 г, 0,238 моль) в ацетоне (250 мл) добавляли Ме1 (37,1 мл, 84,6 г, 0,595 моль) и К2СО3 (65,7 г, 0,476 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, затем концентрировали, гасили водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 23,0 г. ’Н-ЯМР (400 МГц; СОСЙ) : 1,30 (6Н, с), 1,87-1,98 (2Н, м), 2,68 (4Н, т).
b) 3-(Гидроксиимино)-2,2-диметилциклогексанон.
К смеси соединения из примера 99 (а) (23,0 г, 0,164 моль) и пиридина (26,5 мл, 0,329 моль) в МеОН (200 мл) добавляли МН2ОН-НС1 (8,01 г, 0,114 моль) при 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель отгоняли и сырую массу очищали колоночной хроматографией. Выход 13,8 г. ’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6) : 1,21 (6Н, с), 1,72-1,80 (2Н, м), 2,45 (2Н, т), 2,67 (2Н, т).
c) 3-Амино-2,2-диметилциклогексанол.
К суспензии ЫА1Н4 (14,7 г, 0,387 моль) в ТГФ (250 мл) добавляли по каплям раствор соединения из примера 99(Ь) (6,0 г, 0,039 моль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, охлаждали до 0°С и осторожно гасили добавлением насыщенного водного раствора №ьБО.-|. После того, как начинало образовываться белое твердое вещество к суспензии добавляли К2СО3 при энергичном перемешивании. Белую суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Выход 5,5 г (сырое соединение). [М+Н]+=144.
й) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексанол.
К раствору соединения из примера 99 (с) (5,0 г, 0,035 моль) в МеОН (100 мл) добавляли глиоксаль (40% водный раствор, 15,1 мл, 0,104 моль), NН4ОΑс (8,02 г, 0,104 моль) и НСНО (35% водный раствор, 8,9 мл, 0,104 моль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч. Растворитель выпаривали и остаток подщелачивали 2М водным раствором КОН (рН 10) и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 4,1 г. [М+Н]+=195.
е) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексанон.
К раствору соединения из примера 99(й) (1,5 г, 0,007 моль) в ЭСМ (50 мл) добавляли периодинат Десс-Мартина (9,8 г, 0,023 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного раствора №282О3-5Н2О с последующим перемешиванием в течение 30 мин и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 1,5 г. [М+1]+=193.
Г) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексанон оксим.
К смеси соединения из примера 99 (е) (1,5 г, 0,007 моль) и пиридина (1,6 мл, 0,02 моль) в МеОН (40 мл) добавляли МН2ОН-НС1 (0,653 г, 0,009 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отгоняли и сырую массу разводили МеСN и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Выход 1,5 г (сырое соединение). [М+Н]+=208.
д) 3 -(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексанамин.
Соединение получали из соединения из примера 99(Г) (2,0 г, 0,009 ммоль), ЫА1Н4 (1,83 г, 0,048 моль) и ТГФ (150 мл), как описано в примере 99(с). Выход 1,6 г. [М+Н]+=194.
й) трет-Бутил(3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-2,2-диметилциклогексил)карбамат.
К раствору соединения из примера 99(д) (1,6 г, 0,008 моль) в ТГФ (20 мл) добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 (10 мл) и Вос2О (2,5 мл, 0,011 моль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс, промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток растирали с МеСN и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали МеСN и высушивали в вакууме с получением трансизомера указанного в заголовке соединения. Выход 400 мг (трансизомер). [М+Н]+=294. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением цис-изомера указанного в заголовке соединения. Выход 510 мг (цис-изомер). [М+Н]+=294.
ί) цис-3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексанамин Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 99(й) (цис-изомер, 4 50 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (1 мл) и 4Н раствора НС1 в диоксане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество промывали ЭСМ и высушивали в вакууме. Выход 0,340 г (сырое соединение); ’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6) : δ 0,86 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,401,61 (2Н, м), 1,72-1,80 (1Н, м), 1,81-1,94 (2Н, м), 2,11-2,22 (1Н, м), 2,98-3,06 (1Н, м), 4,34 (1Н, дд), 7,74 (1Н, с), 7,79 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 9,26 (1Н, с); [М+Н]+=194.
- 49 029280
_) ) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-2,2-диметилциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 99 (ί) (0,17 г, 0,64 ммоль), 4фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,123 г, 0,65 ммоль), ОРЕА (0,40 мл, 0,297 г, 2,3 ммоль) и ДМСО (2 мл), как описано в примере 72 (с). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход: 0,09 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,92 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 1,45-1,63 (2Н, м), 1,85-2,10 (4Н, м), 3,30-3,38 (1Н, м), 3,89 (1Н, дд), 4,38 (1Н, д), 6,73 (1Н, дд), 6,89 (1Н, д), 6,92 (1Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,55 (1Н, д). [М+Н]+=363.
к) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 99 (]) (0,90 г, 0,25 ммоль), МН (0,020 г, 0,05 ммоль) и иодэтана (0,026 мл, 0,05 г, 0,32 ммоль) и ДМФА (1 мл), как описано в примере 72(ά). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,02 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,82 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,17 (3Н, т), 1,58-1,70 (1Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,88-1,96 (1Н, м), 2,01-2,14 (3Н, м), 3,51 (2Н, кв), 3,84 (1Н, дд), 3,93 (1Н, дд), 6,91 (1Н, с), 6,96 (1Н, дд), 7,04 (1Н, с), 7,09 (1Н, д), 7,49 (1Н, с), 7,59 (1Н, д). [М+Н]+=391.
Пример 100. 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)-2,2-диметилциклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-(Этил(3 -гидрокси-2,2-диметил-3 -(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
В колбу вносили 4-иод-1-тритилимидазол (0,567 г, 1,3 ммоль) и ЭСМ (4 мл). Добавляли бромид изопропилмагния (1,0М раствор, 1,8 мл, 1,5 ммоль). Смеси давали возможность прореагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 4-( (2,2-диметил-3-оксоциклогексил) (этил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил (0,321 г, 0,95 ммоль) в ЭСМ (4 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο. Раствор разбавляли водой и ЭСМ. Водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные слои ЭСМ промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,317 г (сырое соединение). [М+Н]+=649.
b) 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)-2,2-диметилциклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
В колбу вносили соединение из примера 100 (а) (0,317 г), ЭСМ (1 мл) и концентрированную Н2§О4 (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч, и затем разбавляли водой и гасили 48% раствором №ОН. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 0,0317 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 1,03 (3Н, с), 1,21 (3Н, т), 1,31 (3Н, с), 1,84-1,92 (1Н, м), 2,15-2,26 (1Н, м), 2,36-2,42 (2Н, м), 3,49-3,62 (2Н, м), 4,10 (1Н, дд), 5,89 (1Н, т), 6,91-6,96 (2Н, м), 7,11 (1Н, д), 7,54 (1Н, д), 7,57-7,59 (1Н, м). [М+Н]+=389.
Пример 101. 8-((1-(3-((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклогексил)-1Н-имидазол-5ил)метил)ацетамид.
a) трет-Бутил((1-(3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклогексил)-1Н-имидазол-5ил)метил)карбамат.
Соединение получали из 4-((3-аминоциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,600 г, 1,73 ммоль), трет-бутил 8-(2-оксоэтил)карбамата (0,275 г, 1,73 ммоль), тозилметилизоцианида (0,505 г, 2,59 ммоль), К2СО3 (0,358, 2,59 ммоль) и ДМФА (6 мл), как описано в примере 73(Ь). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,357 г, сырое соединение). [М+Н]+=492.
b) 4-((3-(5-(Аминометил)-1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
В колбу вносили сырое соединение из примера 101(а) (0,357 г), ТФК (0,35 мл, 0,52 г, 4,57 ммоль) и ОСМ (4 мл). Смеси давали возможность прореагировать в течение ночи при комнатной температуре. Смесь распределяли между насыщенным раствором №-1НСО3 и ЭСМ. Водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,067 г, сырое соединение. [М+Н]+=392.
c) Ν-(( 1 -(3 -((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклогексил)-1Н-имидазол-5-ил)метил) ацетамид.
Соединение из примера 101(Ь) (0,067 г, сырое соединение), ЭСМ (2 мл), ЭРЕА (0,058 мл, 0,043 г, 0,33 ммоль) и ацетилхлорида (0,014 мл, 0,016 г, 0,2 ммоль) смешивали вместе при 0°С. Реакция завершалась в течение получаса. Смесь распределяли между насыщенным раствором №-1НСО3 и ЭСМ. Водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 0,007 г (цис-диастереомер). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,21 (3Н, т), 1,52-1,72 (3Н, м), 1,77 (1Н, м), 1,88-1,93 (1Н, м), 1,94 (3Н, с), 2,03-2,14 (3Н, м), 3,33-3,48 (2Н, м), 3,883,98 (1Н, м), 4,30-4,40 (1Н, м), 4,40-4,56 (2Н, м), 5,78-5,86 (1Н, м), 6,92 (1Н, с), 6,96 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,57 (1Н, с), 7,60 (1Н, д). [М+Н]+=434.
- 50 029280
Пример 102. 4-(Этил(3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил (3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопентил)карбамат.
К охлажденной на льду перемешиваемой суспензии Ь|Л1Н.1 (4,0 г, 103 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям трет-бутил (3-(метокси(метил)карбамоил)циклопентил)карбамат (28,0 г, 103 ммоль, \УО 2007/099385) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем гасили насыщенным водным раствором №28О4. Выпавшие в осадок твердые частицы отфильтровывали через целит и промывали ΕΐΌΑα Фильтрат высушивали и концентрировали с получением сырого альдегидного продукта (20 г). Раствор альдегидного продукта (7,0 г, 32,8 ммоль) и 2-метоксиэтанамина (2,5 г, 32,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемешивали в течение 6 ч. Добавляли То§М1С (5,12 г, 26,25 ммоль) и пиперазин (2,54 г,
29.5 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой и экстрагировали ΕΐΌΑα Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, сырое соединение). Диастереомеры разделяли нормально-фазовой хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак Л^Н (4,6x250 мм), 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,1% ΌΕΑ: элюент В: 2пропанол, изократическое элюирование: 20% В, 1 мл/мин) с получением 700 мг цис-изомера (в виде пика 1) и 550 мг транс-изомера (в виде пика 2); [М+Н]+=194.
b) цис-3 -(1-(2-Метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопентанамин.
К перемешиваемому раствору соединения из примера 102(а) (цис-изомер, 700 мг, 2,26 ммоль) добавляли 5Н раствор НС1 в метаноле (7 мл) при 0°С с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Растворитель выпаривали досуха и сырое соединение растирали с безводным БьО. Выход 0,50 г. [М+Н]+=210.
c) 4-((3-(1 -(2-Метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 102 (Ь) (цис-диастереомер, 0,50 г, 0,64 ммоль), 4фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,342 г, 1,81 ммоль), ΌΙΡΕΑ (1,0 мл, 0,742 г, 5,7 ммоль) и ДМСО (3 мл), как описано в примере 72 (с). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,248 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,63 (1Н, м), 1,71-1,92 (2Н, м), 2,10-2,23 (2Н, м), 2,59-2,68 (1Н, м), 3,16 (1Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,62 (2Н, т), 3,93-4,01 (1Н, м), 4,03 (2Н, т), 5,09 (1Н, д), 6,68 (1Н, дд), 6,80 (1Н, с), 6,86 (1Н, д), 7,51 (1Н, с), 7,54 (1Н, д). [М+Н]+=379.
ά) 4-(Этил (3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 102(с) (0,248 г, 0,66 ммоль), NаН (0,042 г, 1,05 ммоль) и иодэтана (0,068 мл, 0,133 г, 0,85 ммоль) и ДМФА (2 мл), как описано в примере 72(ά). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,202 г (цис-изомер). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,24 (3Н, т), 1,71-1,93 (3Н, м), 2,09-2,25 (2Н, м), 2,41 (1Н, м), 3,09-3,19 (1Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,42 (2Н, кв), 3,63 (2Н, т), 4,04 (2Н, т), 4,24-4,36 (1Н, м), 6,83 (1Н, дд), 6,86 (1Н, с), 7,00 (1Н, д), 7,52 (1Н, с), 7,57 (1Н, д). [М+Н]+=407.
Пример 103. 4-(Этил(3 -(1-пропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) (4-(4-((4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклопент-1 -ен-1-ил)-1Н-имидазол-1-ил) метилпивалат.
4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (0,52 г,
1.5 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл). Добавляли К2СО3 (0,249 г, 1,80 ммоль) с последующим добавлением хлорметилпивалата (0,26 мл, 0,27 г, 1,80 ммоль). Смеси давали возможность прореагировать при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и ΕΐΌΑο. Водный слой экстрагировали ΕΐΌΑα Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,51 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,17 (9Н, с), 1,22 (3Н, т), 2,60-2,76 (2Н, м), 2,88-3,06 (2Н, м), 3,46 (2Н, д), 4,65-4,74 (1Н, м), 5,82 (2Н, с), 6,28 (1Н, м), 6,79 (1Н, дд), 6,97 (1Н, с), 6,99 (1Н, д), 7,56 (1Н, д), 7,66 (1Н, д).
b) 4-(Этил(3-(1-пропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Во флакон вносили соединение из примера 103(а) (0,10 г, 0,22 ммоль), МеСN (1 мл) и иодпропан (0,042 мл, 0,074 г, 0,43 ммоль). Флакон закрывали и нагревали до 80°С в течение 8 ч и охлаждали до 60°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток обрабатывали аммиаком (7М раствор в МеОН, 0,31 мл, 2,2 ммоль) в течение 2 ч и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 0,012 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,99 (3Н, т), 1,24 (3Н, т), 1,84 (2Н, ст), 2,70 (1Н, м), 2,79-2,89 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 4,02 (2Н, т), 4,62-4,72 (1Н, м), 5,82-5,87 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,58 (1Н, д). [М+Н]+=389.
Пример 104. 4-(Этил(3 -(1-(3 -гидроксипропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
- 51 029280
a) Этил 3-(5-(4-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклопент-1-ен-1-ил)-1Н-имидазол1-ил)пропаноат.
Соединение получали из соединения из примера 103(а) (0,2 г, 0,43 ммоль), этил 3-бромпропионата (0,111 мл, 0,157 г, 0,87 ммоль) и ΜеСN (1 мл), как описано в примере 103 (Ъ). Выход 0,05 г (сырое соединение). [М+Н]+=447.
b) 4-(Этил(3-( 1-(3-гидроксипропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 104 (а) (0,05 г), ЕЮН (2 мл) и №-1ВН4 (0,026 г, 0,69 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,008 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,23 (3Н, т), 1,99-2,08 (2Н, м), 2,70 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 3,05-3,14 (1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 3,67 (2Н, т), 4,26 (2Н, т), 4,61-4,73 (1Н, м), 5,94-6,01 (1Н, м), 6,77-6,83 (1Н, м), 6,99 (2Н, д), 7,53 (1Н, шир. с), 7,57 (1Н, д). [М+Н]+=405.
Пример 105. 4-((6-(1Н-Имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-5-ен-4-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 6-Хлорспиро[2.5]окт-5-ен-4-он.
Соединение получали из спиро[2.5]октан-4,6-диона (2,2 г, 15,9 ммоль), оксалилхлорида (1,5 мл, 2,2 г, 17,5 ммоль) и ОСМ (30 мл), как описано в примере 74(а). Указанное в заголовке соединение использовали как таковое на следующей стадии. Выход 2,25 г. [М+Н]+=157.
b) 6-(1Н-Имидазол-1-ил)спиро [2.5] окт-5 -ен-4-он.
Соединение получали из соединения из примера 105(а) (2,25 г, 14,4 ммоль), имидазола (1,96 г, 28,7 ммоль), триэтиламина (6 мл, 4,36 г, 43 ммоль) и толуола (40 мл), как описано в примере 74(Ъ), за исключением того, что смесь кипятили с обратным холодильником вместо использования микроволнового реактора. Выход сырого соединения 2,11 г. [М+Н]+=189.
c) 6-(1Н-Имидазол-1-ил)спиро[2,5]окт-5-ен-4-ол.
Соединение получали из сырого соединения из примера 105(Ъ) (2,15 г, 11,5 ммоль), СеС13-7Н2О (4,69 г, 12,6 ммоль), NаΒΗ4 (0,52 г, 13,7 ммоль) и МеОН (20 мл), как описано в примере 74(с). Выход сырого соединения 1,64 г. [М+Н]+=191.
й) 1-(4-Азидоспиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)-1Н-имидазол.
Соединение получали из сырого соединения из примера 105(с) (1,64 г, 8,6 ммоль), ЭРРА (2,4 мл, 3,06 г, 11,1 ммоль), ΌΒυ (1,9 мл, 1,94 г, 12,7 ммоль) и толуола (25 мл), как описано в примере 74(й). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией.
Выход 0,798 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,44-0,52 (2Н, м), 0,60-0,68 (1Н, м), 0,80-0,87 (1Н, м), 1,13-1,23 (1Н, м), 2,26-2,36 (1Н, м), 2,53-2,69 (2Н, м), 3,35 (1Н, д), 5,93 (1Н, д), 7,12 (1Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,77 (1Н, с). [М+Н]+=216.
е) 6-(1Н-Имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-5-ен-4-амин.
Соединение получали из сырого соединения из примера 105(й) (0,798 г, 3,7 ммоль), РРН3 (1,95 г, 7,4 ммоль) и МеОН (20 мл), как описано в примере 74 (е). Когда все количество азида прореагировало, промежуточный иминофосфоран гидролизовали 2М раствором №ГОН при комнатной температуре. МеОН выпаривали, и водный слой подкисляли 4М раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Водный слой подщелачивали 2М раствором №ГОН и экстрагировали ОСМ. Объединенные слои ОСМ промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Выход сырого соединения 0,527 г. [М+Н]+=190.
ί) 4-((6-(1Н-Имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-5-ен-4-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из сырого соединения из примера 105 (е) (0,54 г, 2,9 ммоль), ОШЕА (1,22 мл, 0,9 г, 7 ммоль) и ДМСО (5 мл), как описано в примере 74(Г). Указанное в заголовке соединение очищали колоночной хроматографией. Выход 0,737 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,47-0,53 (1Н, м), 0,53-0,63 (2Н, м), 0,67-0,73 (1Н, м), 1,47 (1Н, дт), 2,05-2,12 (1Н, м), 2,55-2,70 (2Н, м), 3,78 (1Н, дд), 4,70 (1Н, д), 5,90 (1Н, д), 6,73 (1Н, дд), 6,86-6,90 (1Н, м), 7,11 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 7,72 (1Н, с). [М+Н]+=359.
д) 4-((6-(1Н-Имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-5-ен-4-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 105(Г) (0,54 г, 1,5 ммоль), NаΗ (0,121 г, 3,0 ммоль) и иодэтана (0,182 мл, 0,353 г, 2,26 ммоль) и ДМФА (15 мл), как описано в примере 72 (й). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,416 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,49-0,65 (4Н, м), 1,24 (3Н, т), 1,54 (1Н, дт), 2,00 (1Н, дт), 2,59-2,75 (2Н, м), 3,47-3,60 (2Н, м), 4,37 (1Н, шир. с), 5,71-5,75 (1Н, м), 6,78-6,84 (1Н, м), 6,96-7,00 (1Н, м), 7,14 (2Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,75 (1Н, с). [М+Н]+=387.
Пример 106. 4-((6-(1Н-Имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-5-ен-4-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 105(ί) (0,2 г, 0,56 ммоль), NаΗ (0,067 г, 1,67 ммоль) и подметана (0,069 мл, 0,158 г, 1,12 ммоль) и ДМФА (4 мл), как описано в примере 72 (й). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,149 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,46-0,59 (4Н, м), 1,641,73 (1Н, м), 1,84-1,95 (1Н, м), 2,55-2,66 (1Н, м), 2,66-2,77 (1Н, м), 2,99 (3Н, с), 4,53 (1Н, шир. с), 5,72-5,75
- 52 029280
(1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,00 (1Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,59 (1Н, д), 7,76 (1Н, с). [М+Н]+=373.
Пример 107. 4-((4-( 1Н-Имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-4-ен-6-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((4-Оксоспиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из спиро[2.5]октан-4,6-диона (1,38 г, 10 ммоль), 4-амино-2(трифторметил)бензонитрила (1,86 г, 10 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (0,038, 0,2 ммоль) и толуола, как описано в примере 112(а). Выход 2,92 г. [М+Н]+=307.
b) 4-((4-Гидроксиспиро[2.5]октан-6-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения примера 107(а) (2,91 г, 9,5 ммоль), NаΒΗ4 (1,80 г + 2x0,8 г, которые добавляли через 24 ч и 48 ч) и МеОН (40 мл), как описано в примере 112 (Ь). Непрореагировавшее исходное соединение удаляли колоночной хроматографией. Выход 1,72 г. [М+Н]+=311.
c) 4-((4-Оксоспиро[2.5]октан-6-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 107(Ь) (1,54 г, 5,0 ммоль), периодината ДессМартина (3,8 г, 9,0 ммоль), пиридина (1,2 мл, 1,18 г, 14,9 ммоль) и ЭСМ (30 мл), как описано в примере 112 (£). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 1,04 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,66-0,79 (2Н, м), 1,11-1,18 (1Н, м), 1,47 (1Н, дд), 1,64-1,74 (1Н, м), 1,79-1,90 (1Н, м), 1,93-2,03 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,37 (1Н, дд), 2,90 (1Н, дд), 3,92-4,06 (1Н, м), 4,52 (1Н, д), 6,71 (1Н, д), 6,87 (1Н, с), 7,58 (1Н, д). [М+Н]+=309.
6) 4-((4-(1Н-Имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-4-ен-б-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Имидазол (0,464 г, 6,8 ммоль) растворяли в ЭСМ (4 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли §ОС12 (0,142 мл, 0,232 г, 1,95 ммоль). Через 30 мин перемешивания добавляли соединение из примера 107 (с) (0,3 г, 0,97 ммоль) в ЭСМ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаΗСΟз и рН доводили до 122М раствором №ОН. Водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,049 г (сырое соединение). [М+Н]+=359.
е) 4-((4-(1Н-Имидазол-1 -ил)спиро [2.5]окт-4-ен-6-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 107(6) (0,049 г), NаΗ (0,27 г, 0,68 ммоль) и иодэтана (0,033 мл, 0,064 г, 0,41 ммоль) и ДМФА (1 мл), как описано в примере 72(6). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 0,012 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОСИ : 0,62-0,74 (4Н, м), 1,26 (3Н, т), 1,431,50 (1Н, м), 2,04-2,12 (2Н, м), 2,21-2,30 (1Н, м), 3,40-3,58 (2Н, м), 4,70 (1Н, м), 5,72-5,74 (1Н, м), 6,83 (1Н,
с), 6,85 (1Н, дд), 7,05 (1Н, с), 7,08 (1Н, д), 7,34 (1Н, с), 7,60 (1Н, дд). [М+Н]+=387.
Пример 108. 4-((4-(1Н-Имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-4-ен-6-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 107(6) (0,120 г, 0,34 ммоль), NаΗ (0,027 г, 0,68 ммоль) и подметана (0,031 мл, 0,071 г, 0,50 ммоль) и ДМФА (4 мл), как описано в примере 72 (6). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией и энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка 0;йсе1 Сй1га1рак 1А, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0, 2% ЭЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ЭЕА, изократическое элюирование: В 10%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,017 г, комнатная температура, 37 мин) и энантиомера 2 (выход 0,021 г, комнатная температура, 47 мин). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,60-0,67 (2Н, м), 0,67-0,74 (2Н, м), 1,45-1,52 (1Н, м), 1,93-2,04 (1Н, м), 2,04-2,12 (1Н, м), 2,18-2,27 (1Н, м), 3,01 (3Н, с), 4,81 (1Н, ддд), 5,72 (1Н, дд), 6,85 (1Н, т), 6,88 (1Н, дд), 7,04-7,07 (2Н, м), 7,36 (1Н, т), 7,59-7,63 (1Н, м). [М+Н]+=373.
Пример 109. 4-(Этил(3-(5-этил-1Н-имидазол-1-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
В высушенную в печи колбу вносили 4-(этил(3-гидроксициклопентил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил (0,597 г, 2,0 ммоль), ТГФ (15 мл), фталимид (0,383 г, 2,60 ммоль) и трифенилфосфин (0,682 г, 2,60 ммоль). Колбу помещали на ледяную баню и добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,512 мл, 0,526 г, 2,60 ммоль). Смесь выдерживали при 0°С в течение 1,5 ч до удаления охлаждающей бани. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 1,26 г (смесь указанного в заголовке соединения и диизопропилгидразин-1,2-дикарбоксилата). [М+Н]+=428.
b) 4-((3-Аминоциклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
В колбу вносили соединение из примера 109 (а) (1,26 г), этанол (20 мл) и моногидрат гидразина (0,409 мл, 0,422 г, 8,4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли Е(Ю (30 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали, и маточный раствор концентрировали досуха. Добавляли Е(Ю (20 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали, и маточный раствор концентрировали. Добавляли 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (0,5 мл). Гидрохлорид отфильтровывали и промывали ЕьО. Гидрохлорид выделяли 2М раствором №ЮН и водную фазу экстра- 53 029280
гировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Выход 0,415 г (смесь диастереомеров 3:2). [М+Н]+=298.
с) 4-(Этил(3-(5-этил-1Н-имидазол-1-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 109(Ь) (0,415 г, 1,40 ммоль), пропионового альдегида (0,10 мл, 0,081 г, 1,40 ммоль), тозилметилизоцианида (0,550 г, 2,82 ммоль) и ΌΒυ (0,50 мл, 0,509 г, 2,4 ммоль) в ОСМ (4 мл). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией и все четыре энантиомера разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка О;исе1 СЫга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ОЕЛ, элюент В: ЕЮН+0,2% ОЕЛ, изократическое элюирование: В 3%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,0255 г, комнатная температура, 45 мин) и энантиомера 2 (выход 0,0218 г, комнатная температура, 67 мин) цис-диастереомера, 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,25 (3Н, т), 1,30 (3Н, т), 1,91-2,04 (2Н, м), 2,05-2,16 (1Н, м), 2,16-2,26 (1Н, м), 2,31-2,42 (1Н, м), 2,54-2,63 (3Н, м), 3,44 (2Н, кв), 4,27-4,37 (1Н, м), 4,39-4,49 (1Н, м), 6,81 (1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,00 (1Н, д), 7,59 (1Н, дд), 7,60-7,63 (1Н, м), [М+Н]+=378, и энантиомера 1 (выход 0,0367 г, комнатная температура, 36 мин) и энантиомера 2 (выход 0,0322 г, комнатная температура, 52 мин) транс-диастереомера, 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,27 (3Н, т), 1,31 (3Н, т), 1,82-1,95 (1Н, м), 2,00-2,11 (1Н, м), 2,22 (2Н, дд), 2,33 (1Н, м), 2,47 (1Н, м), 2,58 (2Н, м), 3,44 (2Н, кв), 4,45-4,54 (1Н, м), 4,57 (1Н, м), 6,81 (1Н, м), 6,84 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,55-7,60 (2Н, м), [М+Н]+=378.
Пример 110. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((4,4-Диметил-3 -оксоциклогекс-1-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из 4,4-диметил-1,3-циклогександиона (4,21 г, 30 ммоль), 4-амино-2-трифторметилбензонитрила (5,64 г, 30,3 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (0,031 г, 0,2 ммоль) в толуоле (45 мл), как описано в примере 112 (а). Выход 9,25 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : 1,04 (6Н, с), 1,79 (2Н, т), 2,58 (2Н, т), 5,55 (1Н, с), 7,57-7,65 (2Н, м), 8,01-8,07 (1Н, м), 9,41 (1Н, с).
b) 4-((3-Гидрокси-4,4-диметилциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 110 (а) (9,09 г, 29,5 ммоль) и NаΒН4 (5,58 г, 148 ммоль) в этаноле (60 мл), как описано в примере 112(Ь). Выход 8,7 г. [М+Н]+=313.
c) 4-((4,4-Диметил-3-оксоциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 110(Ь) (8,7 г, 27,9 ммоль), комплекса триоксида серы и пиридина (5,76 г, 36,2 ммоль) и триэтиламина (19,4 мл, 14,1 г, 139 ммоль) в ДМСО (40 мл), как описано в примере 80(а). [М+Н]+=311.
а) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 110(с) (1,24 г, 4,0 ммоль), имидазола (1,63 г, 24,0 ммоль), §ОС12 (0,53 мл, 0,86 г, 7,2 ммоль) в ОСМ (20 мл), как описано в примере 107(а). Выход 1,19 г (сырое соединение). [М+Н]+=361.
е) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из сырого соединения из примера 110(а) (0,5 г), МН (0,111 г, 2,8 ммоль), иодэтана (0,168 мл, 0,325 г, 2,08 ммоль) и ДМФА (3 мл), как описано в примере 72 (а). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 0,018 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,96 (3Н, с), 1,16 (3Н, т), 1,19 (3Н, с), 1,74-1,82 (2Н, м), 1,86-1,96 (2Н, м), 3,28-3,45 (2Н, м), 4,46-4,52 (1Н, м), 5,58 (1Н, д), 6,77 (1Н, дд), 6,85-6,89 (1Н, м), 6,98 (1Н, д), 6,99-7,04 (1Н, м), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,47-7,54 (1Н, м). [М+Н]+=389.
Пример 111. 4-((3 -(1Н-Имидазол-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из сырого соединения из примера 110(а) (0,55 г), МН (0,20 г, 5 ммоль), иодэтана (0,2 мл, 0,456 г, 3,21 ммоль) и ДМФА (4 мл), как описано в примере 72 (а). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 0,104 г. Ίί-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,03 (3Н, с), 1,27 (3Н, с), 1,82-1,86 (2Н, м), 1,86-1,93 (1Н, м), 1,93-2,00 (1Н, м), 2,95 (3Н, с), 4,63-4,69 (1Н, м), 5,63 (1Н, дд), 6,86 (1Н, дд), 6,95 (1Н, т), 7,03 (1Н, д), 7,10 (1Н, т), 7,44 (1Н, т), 7,61 (1Н, д). [М+Н]+=375.
Пример 112. 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](этил)амино}-2-хлорбензонитрил.
a) 2-Хлор-4-(3-оксоциклогекс-1-ениламино)бензонитрил 4-Амино-2-хлорбензонитрил (7,50 г, 49,2 ммоль), циклогексан-1,3-дион (5,79 г, 51,6 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту моногидрат (1,74 г, 9,14 ммоль) кипятили в толуоле (300 мл) в течение 1 ч с использованием ловушки Дина-Старка. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием, промывали толуолом и высушивали в вакууме. Сырой продукт (13,16 г) перекристаллизовывали из смеси воды (90 мл)/этанола (70 мл) с получением указанного в заголовке продукта. Выход 10,45 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1,91 (2Н, м), 2,23 (2Н, т), 2,53 (2Н, т), 5,59 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд), 7,40 (1Н, д), 7,88 (1Н, д), 9,28 (1Н, с).
b) 2-Хлор-4-(3-оксициклогексиламино)бензонитрил Борогидрид натрия (9,60 г, 254 ммоль) добавляли порциями к раствору соединения из примера 112(а) (10,44 г, 42,3 ммоль) в 200 мл сухого ЕЮН при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение б ч.
- 54 029280
Добавляли воду (40 мл) и этанол выпаривали. Добавляли воду (150 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали в вакууме. Продукт (10,23 г) представлял смесь диастереомеров (1 Н-ЯМР х:у 67:33) и использовали как таковой на следующей стадии.
с) 4-[3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексиламино]-2-хлорбензонитрил.
Имидазол (8,33 г, 122 ммоль) добавляли к раствору соединения из примера 112(Ь) (10,23 г, 40,8 ммоль) в 210 мл ОСМ при 0°С с последующим добавлением трет-бутилдиметилхлорсилана (9,22 г, 61,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду (80 мл) и слои разделяли. После еще одной экстракции ОСМ объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт (16,29 г) представлял смесь диастереомеров (1 Н-ЯМР 68:32).
й) 4-{[3-(трет-Бутилдиметилсилилокси) циклогексил](этил)амино}-2-хлорбензонитрил.
Гидрид натрия (55% дисперсия в минеральном масле, 1,67 г, 3 8,4 ммоль) добавляли порциями к раствору соединения из примера 112 (с) (7,00 г, 19,2 ммоль) в 75 мл сухого ДМФА при 0°С в Ν2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли иодид тетрабутиламмония (0,71 г, 1,9 ммоль). Медленно добавляли иодэтан (7,48 г, 47,9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным раствором ЫН4С1 (75 мл) и водой (50 мл). Продукт экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт (7,80 г) представлял смесь диастереомеров (1Н-ЯМР 70:30).
е) 2-Хлор-4-[этил-(3-гидроксициклогексил)амино]бензонитрил.
Тионилхлорид (9,79 г, 82 ммоль) медленно добавляли к раствору соединения из примера 112(й) (7,79 г, 19,8 ммоль) в 100 мл сухого метанола при 0°С в атмосфере Ν2. Раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали. Добавляли этилацетат (80 мл) и 1М раствор ЫаОН (140 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт (5,69 г) представлял смесь диастереомеров (1Н-ЯМР 68:32). Диастереомеры очищали и выделяли флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептанΕΐΟΑс в качестве элюента в градиентном элюировании (7:3-6:4). Основной диастереомер: 1Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,18 (3Н, т), 1,42-1,96 (9Н, м), 3,31 (2Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,34 (1Н, м), 6,63 (1Н, дд), 6,74 (1Н, д), 7,38 (1Н, д). Минорный диастереомер: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,20 (3Н, т), 1,21-1,28 (1Н, м), 1,38 (2Н, м), 1,48 (1Н, м), 1,73-1,85 (2Н, м), 1,86-1,94 (1Н, м), 1,99-2,19 (1Н, м), 2,10-2,18 (1Н, м), 3,34 (2Н, кв), 3,58-3,66 (1Н, м), 3,69-3,79 (1Н, м), 6,56 (1Н, дд), 6,67 (1Н, д), 7,39 (1Н, д).
£) 2-Хлор-4-[этил-(3-оксоциклогексил)амино]бензонитрил.
Периодинат Десс-Мартина (12,17 г, 28,7 ммоль) добавляли небольшими порциями к раствору соединения из примера 112 (е) (4,00 г, 14,4 ммоль) в 220 мл сухого ОСМ при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли насыщенный водный раствор Ν;-ιНСО3 (50 мл) и насыщенный водный раствор №-ь82О3 (50 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Продукт экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт растирали с изопропанолом с получением указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,24 (3Н, т), 1,66 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 2,04-2,19 (2Н, м), 2,27-2,35 (1Н, м), 2,44-2,63 (3Н, м), 3,39 (2Н, м), 3,96 (1Н, м), 6,59 (1Н, дд), 6,71 (1Н, д), 7,43 (1Н, д).
д) 2-Хлор-4-{этил[3 -гидрокси-3 -(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино [бензонитрил.
Е£МдВг (3М раствор в диэтиловом эфире, 1,78 мл, 5,3 ммоль) добавляли к раствору 4-иод-1тритилимидазола (2,06 г, 4,7 ммоль) в 45 мл сухого ОСМ при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем медленно добавляли соединение из примера 112(£) (870 мг, 3,1 ммоль) в ОСМ (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο. Продукт экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
1ι) 2-Хлор-4-{этил[3-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино}бензонитрил.
Трифторуксусную кислоту (7 мл, 94 ммоль) медленно добавляли к раствору соединения из примера 112(д) (1,84 г, 3,1 ммоль) в 15 мл сухого ОСМ при 0°С в атмосфере Ν2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь выливали в ледяную воду. Смесь подщелачивали насыщенным раствором NаНСΟ3. Продукт экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси СН2С12-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (98:2-90:10) с получением продукта в виде смеси диастереомеров (1 Н-ЯМР 90:10). Основной диастереомер: !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,16 (3Н, т), 1,55 (1Н, м), 1,68-2,03 (6Н, м), 2,10 (1Н, д), 3,30 (2Н, м), 4,26 (1Н, м), 6,63 (1Н, дд), 6,73 (1Н, д), 6,88 (1Н, с), 7,30 (1Н, д), 7,51 (1Н, с).
- 55 029280
ί) 4-{[3 -(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](этил)амино }-2-хлорбензонитрил.
Соединение из примера 112(1ι) (1,37 г, 4,0 ммоль) медленно добавляли к концентрированной серной кислоте (30 мл) при 0°С. Затем температуру повышали до комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем значение рН доводили до 10-11 добавлением 5М раствора NаΟΗ (охлаждение на ледяной бане). Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН2С12-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-96:4) с получением указанного в заголовке продукта. 'НЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,25 (3Н, т), 1,82-1,94 (1Н, м), 1,94-2,01 (1Н, м), 2,40-2,52 (3Н, м), 2,56-2,65 (1Н, м), 3,40 (2Н, м), 4,02-4,11 (1Н, м), 6,35 (1Н, шир. с), 6,63 (1Н, дд), 6,76 (1Н, д), 6,93 (1Н, с), 7,41 (1Н, д),
7,61 (1Н, д).
Пример 113. 4-{[3 -(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](метил)амино }-2-хлорбензонитрил.
a) 4-{[3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексил](метил)амино}-2-хлорбензонитрил.
Соединение из примера 112(с) (6,00 г, 16,4 ммоль) в 75 мл сухого ДМФА медленно добавляли к
гидриду натрия (55% дисперсия в минеральном масле, промывали пентаном, 1,44 г, 32,9 ммоль) в 25 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Медленно добавляли подметан (5,83 г, 41,1 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NΗ4С1. Продукт экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, высушивали, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт (5,51 г) представлял смесь диастереомеров ('Н-ЯМР 73:27).
b) 2-Хлор-4-[(3-гидроксициклогексил)(метил)амино]бензонитрил.
Тионилхлорид (7,50 г, 63,0 ммоль) медленно добавляли к раствору соединения из примера 113 (а) (5,51 г, 14,5 ммоль) в 75 мл сухого метанола при 25°С в атмосфере Ν2. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители выпаривали и к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и воду (50 мл). рН доводили до 8-9 1М раствором ΝΟΕ Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт (3,83 г) представлял смесь диастереомеров ('Н-ЯМР 70:30) и использовали как таковой на следующей стадии.
c) 2-Хлор-4-[метил(3-оксоциклогексил)амино]бензонитрил.
Периодинат Десс-Мартина (15 мас.% раствор в ЭСМ. 43,6 мл, 59,4 г, 21,0 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения из примера 113 (Ь) (3,71 г, 14,0 ммоль) в 150 мл сухого ЭСМ при 4-5°С в атмосфере Ν2. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NаΗСΟ3 (50 мл) и насыщенный раствор Ν2δ2Ο3 (50 мл) и перемешивание продолжали в течение 20 мин. Продукт экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Νη23Ο4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси СН2С12-ацетон (96:4) в качестве элюента. Выход 2,58 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : 1,64-1,80 (2Н, м), 1,87-1,97 (2Н, м), 2,14-2,25 (2Н, м), 2,35 (1Н, тд), 2,73 (1Н, т), 2,87 (3Н, с), 4,28 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 7,03 (1Н, д), 7,60 (1Н, д).
й) 2-Хлор-4-{ [3 -гидрокси-3 -(1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил](метил)амино }бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), с использованием соединения из примера 113(с) в качестве исходного соединения. Сырой продукт представлял смесь диастереомеров (ЖХ-МС 76:24) и его использовали как таковой на следующей стадии.
е) 2-Хлор-4-{[3-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)циклогексил](метил)амино}бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(Ь) с использованием соединения из примера 113(й) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси СΗ2С12-МеΟΗ в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-90:10). Основной диастереомер 1: 'Н-ЯМР (400 МГц, СПСЕ) : 1,53-1,66 (1Н, м), 1,75 (1Н, тд), 1,80-1,92 (3Н, м), 1,93-2,07 (3Н, м), 2,83 (3Н, с), 4,29 (1Н, м), 6,68 (1Н, дд), 6,78 (1Н, д), 6,91 (1Н, д), 7,40 (1Н, д), 7,59 (1Н,
с). Энантиомеры основного диастереомера 1 и минорного диастереомера 2 (780 мг, 80:20) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ГС, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ΌΕΑ, элюент В: ΕίΟΗ+0,2% ΌΕΑ, изократическое элюирование: В 5%, расход 20 мл/мин, λ=300 нм) с получением 50,5 мг диастереомера 2 (комнатная температура, 11,0 мин), 198,8 мг энантиомера 1 диастереомера 1 (комнатная температура, 13,3 мин) и 181,2 мг энантиомера 2 диастереомера 1 (комнатная температура, 25,0 мин). Минорный диастереомер: 'Н-ЯМР (400 МГц, МеΟΗ-й4) : 1,48-1,57 (1Н, м), 1,60-1,70 (3Н, м), 1,82-1,90 (2Н, м), 2,46 (1Н, м), 2,49-2,60 (1Н, м), 2,91 (3Н, с), 6,64 (1Н, дд), 6,77 (1Н, шир. с), 7,14 (1Н, с), 7,43 (1Н, д), 7,71 (1Н, д).
£) 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3 -енил](метил)амино }-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(ΐ), с использованием соединения из примера 113 (е), смеси диастереомеров в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси СΗ2С12-МеΟΗ в качестве элюента в градиентном
- 56 029280
элюировании (100:0-90:10). Продукт растирали с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, СОСР) : 1,85-1,92 (2Н, м), 2,41-2,60 (4Н, м), 2,91 (3Н, с), 4,08 (1Н, м), 6,37 (1Н, шир. с), 6,66 (1Н, дд), 6,78 (1Н, д), 6,94 (1Н, с), 7,42 (1Н, д), 7,70 (1Н, д).
Пример 114. 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](бензил)амино}-2-хлорбензонитрил.
a) 4-{[3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексил](бензил)амино}-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(ά), используя 4-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)
циклогексиламино]-2-хлорбензонитрил и бензилбромид в качестве исходных соединений. Сырой продукт (смесь диастереомеров (Υ-ЯМР 70:30) использовали как таковой на следующей стадии.
b) 4-[Бензил(3-гидроксициклогексил)амино]-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112 (е), используя соединение из примера 114(а) в качестве исходного соединения. Продукт экстрагировали этилацетатом. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием СН2С12 в качестве элюента. Продукт представлял смесь диастереомеров (1 Н-ЯМР 67:33).
c) 4-[Бензил(3-оксоциклогексил)амино]-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 113(с), используя соединение из примера 114(Ь) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан-этилацетат (1:1) в качестве элюента. Υ-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,60-1,74 (1Н, м), 1,74-1,87 (1Н, м), 2,22-2,31 (2Н, м), 2,43-2,53 (2Н, м), 2,63-2,68 (1Н, м), 4,15 (1Н, м), 4,59 (2Н, м), 6,57 (1Н, дд), 6,73 (1Н, д), 7,17 (2Н, м), 7,27-7,31 (1Н, м), 7,32-7,37 (2Н, м), 7,38 (1Н, д).
ά) 2-Хлор-4-{ [3 -гидрокси-3 -(1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил](бензил)амино }бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), используя соединение из примера 114(с) в качестве исходного соединения. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
е) 4-{Бензил[3-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино}-2-хлор-бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(к), используя соединение из примера 114(ά) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН2С12-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-90:10). Продукт представлял смесь диастереомеров (Υ-ЯМР 87:13).
ί) 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3 -енил](бензил)амино }-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112 (ί), используя соединение из примера 114 (е) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН2С12-МеОН (в соотношении 95:5) в качестве элюента. Υ-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,731,84 (1Н, м), 1,91-2,00 (1Н, м), 2,34-2,50 (3Н, м), 2,66-2,72 (1Н, м), 4,21-4,29 (1Н, м), 4,58 (2Н, кв), 6,31 (1Н, шир. с), 6,58 (1Н, дд), 6,77 (1Н, д), 6,87 (1Н, д), 7,18-7,21 (2Н, м), 7,23-7,28 (1Н, м), 7,31-7,36 (3Н, м), 7,57 (1Н, д).
Пример 115. 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](циклопропилметил)амино}-2-хлорбензонитрил.
a) 4-{[3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексил](циклопропилметил)амино}-2-хлорбензонитрил.
Соединение из примера 112 (с) (180 мг, 0,49 ммоль) в 3 мл сухого ДМФА добавляли по каплям к гидриду натрия (55% дисперсия в минеральном масле, промытая пентаном, 43 мг, 0,99 ммоль) в 1 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли (бромметил)циклопропан (166 мг, 1,23 ммоль) при 0°С. Температуру повышали до комнатной температуры, и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи и затем при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой. Продукт экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, высушивали, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали СотЫИакй с использованием смеси гептан-ЕЮАс в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-90:10). Продукт представлял смесь диастереомеров (Υ-ЯМР 74:26).
b) 2-Хлор-4-[(циклопропилметил)(3-гидроксициклогексил)амино]бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112 (е), используя соединение из примера 115(а) в качестве исходного соединения. Сырой продукт представлял смесь диастереомеров (Υ-ЯМР 74:26) и использовали как таковой на следующей стадии.
c) 2-Хлор-4-[(циклопропилметил)(3-оксоциклогексил)амино]бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 113(с), используя соединение из примера 115(Ь) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ-ацетон в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-98:2). Υ-ЯМР (400 МГц, СОСР) : 0,64-0,70 (2Н, м), 0,95 (1Н, м), 1,60-1,73 (1Н, м), 1,85 (1Н, м), 2,05-2,19 (2Н, м), 2,25-2,34 (1Н, м), 2,44-2,66 (3Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,95 (1Н, м), 6,70 (1Н, дд), 6,84 (1Н, д), 7,44 (1Н, д).
ά) 2-Хлор-4-{ [3-гидрокси-3 -(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил](циклопропилметил)амино } бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), используя соединение из примера 115(с) в ка- 57 029280
честве исходного соединения. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
е) 2-Хлор-4-{(циклопропилметил)[3-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино }бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(Ь), используя соединение из примера 115(Д) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:098:2). Продукт представлял смесь диастереомеров (Υ-ЯМР 85:15).
£) 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3 -енил](циклопропилметил)амино }-2-хлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(ΐ), используя соединение из примера 115(е) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:095:5). Υ-ЯМР (400 МГц, СОСИ : 0,29 (2Н, м), 0,61-0,67 (2Н, м), 0,99 (1Н, м), 1,76-1,88 (1Н, м), 1,93-2,02 (1Н, м), 2,38-2,52 (3Н, м), 2,58-2,67 (1Н, м), 3,21 (2Н, м), 4,00-4,10 (1Н, м), 6,32 (1Н, шир. с), 6,74 (1Н, дд), 6,88 (1Н, д), 6,94 (1Н, с), 7,41 (1Н, д), 7,60 (1Н, с).
Пример 116. 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](пропил)амино}-2-хлорбензонитрил.
a) 4-{[3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексил](пропил)амино}-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(Д), используя соединение из примера 112(с) и 1иодпропана в качестве исходных соединений. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 5-10% ЕЮАс/гептан) с получением продукта в виде смеси диастереомеров (Υ-ЯМР 71:29).
b) 2-Хлор-4-[(3-гидроксициклогексил)(пропил)амино]бензонитрил.
Соединение получали, как описано примера 112(е), используя соединение из примера 116(а) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1030% ЕЮАс/гептан) с получением продукта в виде смеси диастереомеров. Основной диастереомер: 1НЯМР (4 00 МГц, С1)С1;): 0,94 (3Н, т), 1,41-1,96 (11Н, м), 3,02-3,19 (2Н, м), 4,15 (1Н, м), 4,34 (1Н, м), 6,60 (1Н, дд), 6,71 (1Н, д), 7,38 (1Н, д). Минорный диастереомер: Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,95 (3Н, т), 1,18-1,96 (9Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,13 (1Н, м), 3,10-3,18 (2Н, м), 3,61 (1Н, м), 3,74 (1Н, м), 6,53 (1Н, дд), 6,64 (1Н, д), 7,39 (1Н, д).
c) 2-Хлор-4-[(3-оксоциклогексил)(пропил)амино]бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 113(с), используя соединение из примера 116(Ь) в качестве исходного соединения. Сырой продукт перекристаллизовывали из 2-пропанола. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) : 0,92 (3Н, т), 1,50 (2Н, м), 1,69 (1Н, м), 1,77-1,98 (3Н, м), 2,21 (2Н, м), 2,38 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 3,18-3,35 (2Н, м), 4,21-4,29 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7, 60 (1Н, д).
Д) 2-Хлор-4-{ [3 -гидрокси-3-( 1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил](пропил)амино}бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), используя соединение из примера 116(с) в качестве исходного соединения. Продукт экстрагировали ЕЮАс и использовали как таковой на следующей стадии.
е) 2-Хлор-4-{ [3 -гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)циклогексил](пропил)амино }бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(Ь), используя соединение из примера 116(Д) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 05% МеОН/ОСМ) с получением чистого продукта в виде смеси диастереомеров (Υ-ЯМР 89:11). Основной диастереомер: Υ-ЯМР (400 МГц, СОСИ : 0,93 (3Н, т), 1,47-1,64 (3Н, м), 1,70-2,10 (7Н, м), 3,13 (2Н, м), 4,26 (1Н, м), 6,62 (1Н, дд), 6,72 (1Н, д), 6,91 (1Н, с), 7,36 (1Н, д), 7,58 (1Н, с).
£) 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3 -енил](пропил)амино }-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(ΐ), используя соединение из примера 116 (е) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 05% МеОН/ОСМ). Υ-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : 0,97 (3Н, т), 1,65 (2Н, м), 1,80-1,93 (1Н, м), 1,93-2,00 (1Н, м), 2,37-2,50 (3Н, м), 2,54-2,63 (1Н, м), 3,22 (2Н, м), 4,00-4,10 (1Н, м), 6,35 (1Н, шир. с), 6,60 (1Н, дд), 6,73 (1Н, д), 6,93 (1Н, с), 7,40 (1Н, д), 7,61 (1Н, с).
Пример 117. 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](этил)амино}-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 4-(3-Оксоциклогекс-1-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
4-Амино-2-(трифторметил)бензонитрил (20,00 г, 107 ммоль), циклогексан-1,3-дион (13,25 г, 118 ммоль) и соль п-толуолсульфоновой кислоты пиридиния (1,35 г, 5,37 ммоль) кипятили в толуоле (400 мл) в течение 2 ч, используя ловушку Дина-Старка. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрованием, промывали толуолом и высушивали.
Выход 30 г. Υ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) : 1,93 (2Н, м), 2,25 (2Н, т), 2,55 (2Н, т), 5,65 (1Н, с), 7,597,62 (2Н, м), 8,06 (1Н, д), 9,44 (1Н, с).
b) 4-(3-Гидроксициклогексиламино)-2-(трифторметил)бензонитрил РК-517А II.
Соединение получали, как описано в примере 112(Ь), используя соединение из примера 117(а) в качестве исходного соединения. Продукт представлял смесь диастереомеров (Υ-ЯМР 61:39). Выход 98%.
c) 4-[3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексиламино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
- 58 029280
Соединение получали, как описано в примере 112(с), используя соединение из примера 117(Ь) в качестве исходного соединения. Сырой продукт (смесь диастереомеров 1 Н-ЯМР 67:33) растирали с гептаном. Осадок представлял основной изомер. Основной диастереомер: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 0,06 (3Н, с), 0,07 (3Н, с), 0,92 (9Н, с), 1,19 (1Н, м), 1,28 (1Н, м), 1,40 (1Н, м), 1,57-1,70 (2Н, м), 1,86 (1Н, м), 2,03 (2Н, м), 3,81 (1Н, м), 4,16 (1Н, м), 4,22 (1Н, м), 6,65 (1Н, дд), 6,82 (1Н, д), 7,52 (1Н, д).
ά) 4-{[3-(трет-Бутилдиметилсилилокси) циклогексил] (этил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(ά), используя соединение из примера 117(с) в качестве исходного соединения. Сырой продукт представлял смесь диастереомеров (!Н-ЯМР 68:32) и использовали как таковой на следующей стадии.
е) 4-[Этил(3-гидроксициклогексил)амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112 (е), используя соединение из примера 117(ά) в качестве исходного соединения. Сырой продукт представлял смесь диастереомеров (Н-ЯМР 66:34). Диастереомеры очищали и разделяли флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 30-40% ЕЮАс/гептан). Основной диастереомер: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,20 (3Н, т), 1,43-1,59 (3Н, м), 1,64 (1Н, м), 1,69-1,76 (1Н, м), 1,78 (1Н, м), 1,90 (3Н, м), 3,36 (2Н, м), 4,23 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,54 (1Н, д).
£) 4-[Этил(3-оксоциклогексил)амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(ί), используя соединение из примера 117(е) в качестве исходного соединения. Сырой продукт растирали с изопропанолом с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) : 1,13 (3Н, т), 1,65-1,79 (1Н, м), 1,80-1,89 (1Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,18-2,30 (2Н, м), 2,39 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 3,50 (2Н, м) , 4,37 (1Н, м), 7,07-7,13 (2Н, м), 7,78 (1Н, Д).
д) 4-{Этил[3-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино}-2-трифторметил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-иод-1-тритилимидазола (2,1 г, 4,81 ммоль) в сухом ИСМ (50 мл) добавляли ЕГМдВг (3М раствор в диэтиловом эфире, 1,82 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли по каплям соединение из примера 117(ί) (1,0 г, 3,22 ммоль) в сухом ИСМ (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали ЕЮАс. промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН30Н:ИСМ (2%) в качестве элюента с получением белого твердого вещества, выход: 1,1 г. МС: т/ζ 621 [М+Н]. Смесь растворяли в смеси ТГФ (20 мл) и воды (2 мл), и добавляли 20 мл муравьиной кислоты. Смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт подщелачивали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН3ОН:ИСМ (4%) в качестве элюента, с получением диастереомера 1 в виде белого твердого.
Выход 150 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ.) : 12,25 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,41-3,48 (м, 2Н), 1,53-1,94 (м, 8Н), 1,17 (шир. т, 3Н). т/ζ 379 [М+Н].
1ι) 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](этил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
К соединению из примера 117(д) (900 мг, 2,38 ммоль) добавляли концентрированную Н2§04 (10 мл) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подщелачивали 5Н раствором №ЮН и экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН30Н:ИСМ (3%) в качестве элюента, с получением 560 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ώ·,) : δ 11,93 (шир. с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,02 (шир. с, 1Н), 6,23 (шир. с, 1Н) 4,20 (м, 1Н),
3,43-3,56 (м, 2Н), 2,29-2,42 (м, 4Н), 1,84-1,90 (м, 2Н), 1,15 (т, 3Н); МС: т/ζ 361 [М+Н].
Пример 118. 4-{Этил[3-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил]амино}-2-(трифторметил)
бензонитрил.
a) 4-{ Этил[3-гидрокси-3 -(5-метил-1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил и 4-{этил[3-гидрокси-3-(4-метил-1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино}-2(трифторметил)бензонитрил.
Указанные в заголовке соединения получали, как описано в примере 112(д), используя смесь 4-иод5-метил-1-тритил-1Н-имидазола и 5-иод-4-метил-1-тритил-1Н-имидазола (получены согласно XV0 2008/86131) и соединения из примера 117(ί) в качестве исходных соединений. Смесь перемешивали в течение 22 ч. Смесь продуктов использовали как таковую на следующей стадии.
b) 4-{Этил[3-гидрокси-3-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(Ь), используя смеси из примера 118(а) в качестве
- 59 029280
исходного соединения. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-10% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Основной диастереомер: 1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОНά4) : 1,20 (3Н, т), 1,68 (1Н, м), 1,74-2,03 (6Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,35 (3Н, с), 3,48 (2Н, м), 4,36 (1Н, м), 7,05 (1Н, дд), 7,12 (1Н, д), 7,41 (1Н, с), 7,63 (1Н, д).
с) 4-{ Этил[3-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3 -енил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(ϊ), используя соединение из примера 118(Ь) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 02% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,23 (3Н, т), 1,81-2,00 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,39-2,58 (3Н, м), 2,75 (1Н, м), 3,42 (2Н, м), 4,08 (1Н, м), 5,89 (1Н, шир. с), 6,81 (1Н, дд), 6,97 (1Н, д), 7,43 (1Н, с), 7,50 (1Н, д).
Пример 119. 4-{Этил[3-(1-этил-5-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил]амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 1-Этил-4-иод-5-метил-1Н-имидазол и 1-этил-5-иод-4-метил-1Н-имидазол.
Иодэтан (4,72 г, 30,3 ммоль) добавляли к смеси 4-иод-5-метил-1Н-имидазола (4,50 г, 21,63 ммоль), бромида тетрабутиламмония (237 мг, 0,74 ммоль), 70 мл толуола и 25 мл 50% раствора ЫаОН при 55°С. Смесь перемешивали при 55-74°С в течение 3 ч. Затем добавляли воду и продукты экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и упаривали. Выход 5,07 г. Сырой продукт представлял смесь 1-этил-4-иод-5-метил-1Н-имидазола и 1-этил-5-иод-4-метил-1Нимидазола (соотношение 56:44). Изомеры разделяли флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гептан-этилацетат 6:4). Основной изомер 1-этил-4-иод-5-метил-1Н-имидазол подтверждали методами ЯМР (1 Н-ЯМР, 13СРО, НЯОС и НМВС). 1-этил-4-иод-5-метил-1Н-имидазол: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,39 (3Н, т), 2,21 (3Н, с), 3,92 (2Н, кв), 7,42 (1Н, с). 1-этил-5-иод-4-метил-1Н-имидазол: !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,40 (3Н, т), 2,23 (3Н, с), 3,91 (2Н, кв), 7,61 (1Н, с).
b) 4-{ Этил[3 -(1-этил-5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-3-гидроксициклогексил]амино }-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), используя 1-этил-4-иод-5-метил-1Н-имидазол (пример 119(а)) и соединение из примера 117(е) в качестве исходных соединений. Смесь перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали этилацетатом и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-1% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (!Н-ЯМР х:у 84:16). Основной диастереомер: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,20 (3Н, т), 1,39 (3Н, т), 1,55-1,67 (2Н, м), 1,78-2,04 (6Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,92 (1Н, с), 3,39 (2Н, м), 3,86 (2Н, кв), 4,34 (1Н, м), 6,89 (1Н, дд), 7,03 (1Н, д), 7,33 (1Н, с), 7,54 (1Н, д).
c) 4-{ Этил[3-( 1 -этил-5-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(ΐ), используя соединение из примера 119(Ь) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя ОСМ в качестве элюента, и затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,25 (3Н, т), 1,40 (3Н, т), 1,82-1,98 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,41-2,48 (2Н, м), 2,52- 2,63 (1Н, м), 2,81 (1Н, м), 3,44 (2Н, м), 3,89 (2Н, кв), 4,10 (1Н, м), 5,85 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,38 (1Н, с), 7,55 (1Н, д).
Пример 120. 4-{ Этил[3 -(1 -этил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3 -енил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-{ Этил[3 -(1-этил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)-3-гидроксициклогексил]амино }-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 119(Ь), используя 1-этил-5-иод-4-метил-1Н-имидазол (пример 119(а)) и соединение из примера 117(ί) в качестве исходных соединений. Сырой продукт (смесь диастереомеров) очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием ОСМ в качестве элюента.
b) 4-{ Этил[3-( 1 -этил-4-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3-енил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112 (ί), используя соединение из примера 120 (а) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ОСМ-МеОН (95:5) в качестве элюента. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,25 (3Н, т), 1,38 (3Н, т), 1,85-1,97 (1Н, м), 1,98-2,07 (1Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,30-2,52 (4Н, м), 3,43 (2Н, м), 3,84 (2Н, кв), 4,04-4,13 (1Н, м), 5,79 (1Н, шир. с), 6,83 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,36 (1Н, с), 7,59 (1Н, д).
Пример 121. 4-{ Этил[3-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3 -енил]амино }-2-(трифторметил)
бензонитрил.
а) 4-{ Этил[3 -гидрокси-3 -(2-метил-1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), используя 4-иод-2-метил-1-тритил-1Н- 60 029280
имидазол (получен, как описано в публикации 8еЬЬаГ Ι.Κ. е1. а1., АС8 МеФсша1 СЬет181гу ЬеЯегз, 2(1), 43, 2011) и соединение из примера 117(Г) в качестве исходных соединений. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
b) 4-{ Этил[3-гидрокси-3 -(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(Ь), используя соединение из примера 121 (а) в качестве исходного соединения при перемешивании при комнатной температуре в течение 27 ч. Сырой продукт перемешивали в смеси ЭСМ/МеОН и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением сырого продукта, который очищали СотЫИазЬ (элюент: 5-20% МеОН/ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (1 Н-ЯМР 87:13). Основной диастереомер: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,19 (3Н, т), 1,59 (1Н, м), 1,67-2,04 (6Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,41 (3Н, с), 3,37 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), б,76 (1Н, с), 6,89 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,52 (1Н, д).
c) 4-{ Этил[3-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3 -енил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(г), используя соединение из примера 121(Ь) в качестве исходного соединения. Сырой продукт очищали СотЫИазЬ (колонка с силикагелем, элюент: 1-510% МеОН/ЭСМ и 2-40% ацетон/ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (4 00 МГц, СОСЬ) : 1,26 (3Н, т), 1,82-2,01 (2Н, м), 2,42 (3Н, с), 2,38-2,50 (3Н, м), 2,57 (1Н, м), 3,44 (2Н, м), 4,064,15 (1Н, м), 6,32 (1Н, шир. с), 6,77 (1Н, с), 6,84 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,56 (1Н, д).
Пример 122. 4-(Этил{3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-4-ил]циклогекс-3-енил}амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 1-[2-(Бензилокси)этил]-4-иод-1Н-имидазол и 1-[2-(бензилокси)этил]-5-иод-1Н-имидазол.
Бензил 2-бромэтиловый эфир (11,53 г, 53,6 ммоль) добавляли к смеси 4-иод-1Н-имидазола (10,00 г,
51,6 ммоль), ТВАВг (565 мг, 1,75 ммоль) в смеси 150 мл толуола и 50 мл 50% №ЮН при 90°С. Смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (500 мл) и продукты экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и упаривали. Остаток (выход 16,19 г) представлял смесь изомеров /Н-ЯМР: отношение 71:29), которые очищали и разделяли обращенно-фазовой хроматографией с получением 1-[2-(бензилокси)этил]-4иод-1Н-имидазола (выход 9,00 г), 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 3,67 (2Н, т), 4,09 (2Н, т), 4,50 (2Н, с), 7,05 (1Н, д), 7,22-7,25 (2Н, м), 7,28-7,38 (3Н, м), 7,43 (1Н, д), и 1-[2-(бензилокси)этил]-5-иод-1Н-имидазола (выход 3,20 г), !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 3,70 (2Н, т), 4,12 (2Н, т), 4,48 (2Н, с), 7,13 (1Н, д), 7,22-7,25 (2Н, м), 7,27-7,36 (3Н, м), 7,74 (1Н, д).
b) 4-[(3-{1-[2-(Бензилокси)этил]-1Н-имидазол-4-ил}-3-гидроксициклогексил)(этил)амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), используя 1-[2-(бензилокси)этил]-4-иод-1Нимидазол (пример 122 (а)) и соединение из примера 117 (е) в качестве исходных соединений. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-1% МеОН/ЭСМ).
c) 2-[4-(5-{[4-Циано-3 -(трифторметил)фенил](этил)амино }циклогекс-1 -енил)-1Н-имидазол-1 -ил] этилгидросульфат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(г), используя соединение из примера 122(Ь) в качестве исходного соединения. Сырой продукт сначала очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: 0-10% МеОН/ЭСМ). Затем продукт растворяли в метаноле, раствор фильтровали и фильтрат подщелачивали добавлением 1М раствора №ЮН. Указанное в заголовке соединение (ЖХ-МС Ρν 484) экстрагировали этилацетатом. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) : 1,17 (3Н, т), 1,79-1,91 (2Н, м), 2,26-2,5 (4Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,94 (2Н, т), 4,09 (2Н, т), 4,20 (1Н, м), 6,26 (1Н, м), 7,097,14 (3Н, м), 7,51 (1Н, с), 7,76 (1Н, д).
ά) 4-(Этил{3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-4-ил]циклогекс-3 -енил}амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение из примера 122 (с) (140 мг, 0,289 ммоль) в смеси 1,5 мл этанола и 6 мл 10% раствора НС1 кипятили в течение 1,5 ч. Затем охлажденный раствор подщелачивали 5М раствором №ЮН. Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, высушивали и выпаривали. Остаток очищали сначала флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН2С12-Ме0Н (98:2) в качестве элюента и затем препаративной ВЭЖХ. Выход 28,4 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,27 (3Н, т), 1,83-2,02 (2Н, м), 2,40-2,52 (3Н, м), 2,60 (1Н, м),
3,45 (2Н, м), 3,90 (2Н, т), 4,05 (2Н, т), 4,07-4,16 (1Н, м), 6,44 (1Н, шир. с), 6,85 (1Н, дд), 6,88 (1Н, с), 7,00 (1Н, д), 7,48 (1Н, с), 7,57 (1Н, д).
Пример 123. 4-(Этил{3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил]циклогекс-3 -енил}амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
а) 4-[(3-{1-[2-(Бензилокси)этил]-1Н-имидазол-5-ил}-3-гидроксициклогексил)(этил)амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), используя 1-[2-(бензилокси)этил]-5-иод-1Нимидазол (пример 122 (а)) и соединение из примера 117(Г). Смесь перемешивали в течение ночи. Указан- 61 029280
ное в заголовке соединение получали в виде смеси диастереомеров (ЖХ-МС 80:20). Сырой продукт очищали сначала флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-2% МеОН/ОСМ) и затем растиранием с диэтиловым эфиром при комнатной температуре.
b) 2-[5-(5-{ [4-Циано-3 -(трифторметил)фенил](этил)амино }циклогекс-1 -енил)-1Н-имидазол-1 -ил] этилгидросульфат.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), используя соединение из примера 123(а) в качестве исходного соединения и этилацетат в качестве растворителя для экстракции. Сырой продукт (ЖХМС Ρν 484) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-20% МеОН/ОСМ).
c) 4-(Этил{3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил]циклогекс-3-енил}амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 122(ά), используя соединение из примера 123 (Ь) в качестве исходного соединения. Указанное в заголовке соединение очищали сначала флэшхроматографией (элюент: 0-5% МеОН/ОСМ) и затем препаративной ВЭЖХ. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (3Н, т), 1,81-1,92 (1Н, м), 1,94-2,04 (1Н, м), 2,35-2,53 (4Н, м), 3,12 (1Н, шир. с), 3,42 (2Н, м), 3,88 (2Н, т), 4,01-4,12 (3Н, м), 5,86 (1Н, м), 6,79 (1Н, с), 6,84 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,41 (1Н, с), 7,57 (1Н, д).
Пример 124. 4-(Этил{3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил]циклопент-3-енил}амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-[(3-{1-[2-(Бензилокси)этил]-1Н-имидазол-5-ил}-3-гидроксициклопентил)(этил)амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(д), используя 1-[2-(бензилокси)этил]-5-иод-1Нимидазол из примера 122(а) и соединение из примера 150(ά) и перемешивая смесь в течение ночи. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ОСМ-МеОН (98: 2) в качестве элюента. Указанный в заголовке продукт представлял смесь диастереомеров (2:1).
b) 4-(Этил{3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил]циклопент-3 -енил}амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(ΐ), используя соединение из примера 124 (а) в качестве исходного соединения. Продукт очищали сначала флэш-хроматографией (элюент: 0-10% МеОН/ОСМ) и затем препаративной ВЭЖХ. Ί 1-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,23 (3Н, т),
2.70 (1Н, м), 2,83 (1Н, м), 2,98 (1Н, м), 3,07 (1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 3,96 (2Н, т), 4,22 (2Н, т), 4,64 (1Н, м), 5,88 (1Н, м), 6,79 (1Н, дд), 6,92 (1Н, с), 6,96 (1Н, д), 7,49 (1Н, с), 7,57 (1Н, д).
Пример 125. 2-Хлор-4-(этил{3-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-4-ил]циклогекс-3енил}амино)бензонитрил.
В реакционную пробирку для микроволнового реактора вносили соединение из примера 112 (50 мг, 0,153 ммоль), нитрат гексагидрат иттрия (ΙΙΙ) (1,6 мг, 0,00428 ммоль), ТГФ (1,7 мл) и 2,2-диметилоксиран (0,137 мл, 110 мг, 1,53 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли ΕΐОΑс. Затем раствор промывали водой и высушивали над №-ь8О.-|. После выпаривания растворителя остаток очищали сначала флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-20% МеОН/ОСМ) и затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта (выход 11 мг). 1 Н-ЯМР (4 00 МГц, СОС13) : 1,2 3 (6Н, с), 1,25 (3Н, т), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,36-2,52 (3Н, м), 2,56 (1Н, м), 2,87 (1Н, шир. с), 3,39 (2Н, м), 3,84 (2Н, с), 4,05 (1Н, м), 6,43 (1Н, м),
6,63 (1Н, дд), 6,75 (1Н, д), 6,87 (1Н, с), 7,41 (1Н, д), 7,55 (1Н, с).
Пример 126. 4-{ Этил[3 -(1 -этил-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3 -енил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Иодэтан (0,125 мл, 243 мг, 1,56 ммоль) добавляли к смеси соединения из примера 121 (417 мг, 1,11 ммоль), ΤΒΑΒγ (12,2 мг, 0,038 ммоль), 6,5 мл толуола и 2,5 мл 50% №ЮН в воде при 60°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Затем добавляли воду и продукт экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и упаривали с получением сырого продукта, который очищали сначала флэш-хроматографией на силикагеле с использованием ΕΐОΑс в качестве элюента и затем препаративной ВЭЖХ. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,26 (3Н, т), 1,36 (3Н, т), 1,82-2,01 (2Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,38-2,50 (3Н, м), 2,51-2,60 (1Н, м), 3,44 (2Н, м), 3,84 (2Н, кв), 4,10 (1Н, м), 6,39 (1Н, м),
6.70 (1Н, с), 6,84 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,56 (1Н, д).
Пример 127. 4-{Этил[3-(1-этил-1Н-имидазол-4-ил)циклопент-3-енил]амино}-2-(трифторметил) бензонитрил и 4-{этил[3 -(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енил]амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 150 (328 мг, 0,947 ммоль) в 2 мл сухого ДМФА добавляли к гидриду натрия (55% дисперсия в минеральном масле, промытая пентаном, 83 мг, 1,89 ммоль) в 1 мл сухого ДМФА при 0°С под Ν2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли иодэтан (0,098 мл, 192 мг, 1,23 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь выливали в охлажденный на льду насыщенный водный раствор ЫН4С1 (4 мл). Добавляли воду (3 мл) и продукт экстрагировали ΕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 1,4- и 1,5-изомеров
- 62 029280
(70:30), которые очищали и разделяли сначала флэш-хроматографией и затем препаративной ВЭЖХ. 1,4изомер: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,22 (3Н, т), 1,47 (3Н, т), 2,59-2,77 (2Н, м), 2,93 (1Н, м), 3,03 (1Н, м),
3,46 (2Н, кв), 3,98 (2Н, кв), 4,69 (1Н, м), 6,22 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд), 6,84 (1Н, с), 6,99 (1Н, д), 7,50 (1Н, с), 7,56 (1Н, д). 1,5-изомер: !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,24 (3Н, т), 1,49 (3Н, т), 2,66-2,77 (1Н, м), 2,81-2,90 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 4,13 (2Н, кв), 4,67 (1Н, м), 5,89 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,02 (1Н, с), 7,56 (1Н, с), 7,58 (1Н, д).
Пример 128. 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](2-гидроксиэтил)амино}-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 2-(Трифторметил)-4-[3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил-амино]бензонитрил.
К раствору соединения из примера 80 (1,34 г, 4,03 ммоль) в сухом ДМФА (15 мл) добавляли триэтиламин (0,843 мл, 612 мг, 6,05 ммоль) с последующим добавлением трифенилметилхлорида (1,24 г, 4,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выливали в 60 мл воды и перемешивали в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме. Кристаллизация из смеси ЕЮАс-гептан давала указанное в заголовке соединение. Выход 2,29 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,67-1,80 (1Н, м), 1,89-2,01 (1Н, м), 2,16-2,27 (1Н, м), 2,27-2,40 (2Н, м), 2,71 (1Н, м), 3,83 (1Н, м), 4,64 (1Н, д), 6,48 (1Н, м), 6,67 (1Н, дд), 6,70 (1Н, с), 6,83 (1Н, д), 7,09-7,18 (6Н, м), 7,26-7,37 (9Н, м), 7,41 (1Н, д), 7,52 (1Н, д).
b) 4-{[2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил][3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил] амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Гидрид натрия (55% дисперсия в минеральном масле, 346 мг, 7,94 ммоль) добавляли порциями к раствору соединения из примера 128(а) (2,28 г, 3,97 ммоль) в 20 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли иодид тетрабутиламмония (220 мг, 0,60 ммоль) и затем 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (0,90 мл, 1,24 г, 5,95 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 7 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили насыщенным водным раствором НН4С1. Продукт экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
c) 4-{(2-Гидроксиэтил)[3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил]амино}-2-(трифторметил) бензонитрил.
20% раствор НС1 в этаноле (12 мл) добавляли к раствору соединения из примера 128(Ь) в этаноле (60 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Этанол выпаривали и к остатку добавляли воду. Раствор подщелачивали (рН 9) водным раствором КаОН. Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали и концентрировали. Продукт очищали сначала флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 0-4% МеОН/ОСМ) и затем препаративной ВЭЖХ. Выход 0,16 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,78-1,96 (2Н, м), 2,12 (1Н, т), 2,37-2,55 (4Н, м), 3,53 (2Н, м), 3,79 (2Н, м), 4,04-4,13 (1Н, м), 6,39 (1Н, м), 6,70 (1Н, с), 6,92 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 7,10-7,17 (6Н, м), 7,29-7,37 (9Н, м), 7,40 (1Н, д), 7,56 (1Н, д).
ά) 4-{ [3-( 1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3 -енил](2-гидроксиэтил)амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 112(Ь), используя соединение из примера 128(с) в качестве исходного соединения. Продукт очищали сначала флэш-хроматографией (элюент: 1-5% МеОН/ОСМ) и затем препаративной ВЭЖХ. Выход 3,0 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,84-2,00 (2Н, м), 2,42-2,69 (4Н, м), 3,54 (2Н, м) , 3,82-3,88 (2Н, м), 4,14 (1Н, м), 6,46 (1Н, шир. с), 6,93 (1Н, с), 6,97 (1Н, дд), 7,13 (1Н, д), 7,58 (1Н, с), 7,61 (1Н, д).
Пример 129. 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](аллил)амино}-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 4-{Аллил[3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил]амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 128(Ь), используя соединение из примера 128(а) и аллилбромид в качестве исходных соединений и перемешивая реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Продукт экстрагировали ЕЮАс. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
b) 4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-енил](аллил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(Ь), используя соединение
из примера 129(а) в качестве исходного соединения. Продукт очищали сначала флэш-хроматографией (элюент: 1-5% МеОН/ОСМ) и затем препаративной ВЭЖХ. Выход 2,7 мг. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) :
1,85 (1Н, м), 1,95-2,04 (1Н, м), 2,41-2,53 (3Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,92-4,10 (2Н, м), 4,14-4,26 (1Н, м), 5,19-5,28 (2Н, м), 5,87 (1Н, м), 6,50 (1Н, шир. с), 6,87 (1Н, дд), 6,91 (1Н, с), 7,02 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,62 (1Н, с), 9,10 (1Н, шир. с).
Пример 130. 4-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
- 63 029280
Соединение получали из соединения из примера 96(е) (2,50 г, 6,94 ммоль) в 15 мл сухого ДМФА, гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 555 мг, 13,87 ммоль) в 11 мл сухого ДМФА и подметана (0,71 мл, 1,62 г, 10,41 ммоль). Сырой продукт (2,48 г) перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гептана (4 мл:1 мл) с получением указанного в заголовке продукта. Выход 1,60 г, 62%. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : 0,98 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,78 (2Н, м), 2,51-2,60 (1Н, м), 2,64-2,73 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 4,55 (1Н, д), 5,63 (1Н, м), 6,94 (1Н, дд), 7,09 (1Н, д), 7,14 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,62 (1Н, д), 7,77 (1Н, с). Энантиомеры рацемической смеси (1,50 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,1% ОЕА, элюент В: 1РА+0,1% ОЕА, изократическое элюирование: В 10%, скорость потока 15 мл/мин, 300 нм) с получением 523,7 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 11,4 мин) и 497,2 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 15,9 мин).
Пример 131. ^[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил]-^метил-4-нитро-3-(трифторметил)анилин.
a) N-(3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)-нитро-3 -(трифторметил)анилин.
В реакционную колбу вносили 3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамин из примера 96 (е) (650 мг, 3,40 ммоль), 7 мл сухого ДМСО, 4 фтор-1-нитро-2-(трифторметил)бензол (725 мг, 3,47 ммоль) и Э1РЕА (1,50 мл, 1,11 г, 8,60 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч 45 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Продукт экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток (1,2 г) растирали с кипящим ЭСМ (5 мл). Осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта. Выход 514 мг, 40%. ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,13 (3Н, с), 1,29 (3Н, с), 1,73-1,85 (2Н, м), 2,50-2,64 (2Н, м), 4,03-4,08 (1Н, м), 4,58 (1Н, д), 5,63-5,65 (1Н, м), 6,76 (1Н, дд), 6,97 (1Н, д), 7,10 (1Н, м), 7,12 (1Н, м), 7,70 (1Н, м), 8,03 (1Н, д).
b) N-[3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил]-^метил-4-нитро-3 -(трифторметил) анилин.
Соединение получали, как описано в примере 130, используя соединение из примера 131(а) в качестве исходного соединения. Продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: 0-1% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке продукта. ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,99 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,731,86 (2Н, м), 2,51-2,62 (1Н, м), 2,63-2,74 (1Н, м), 3,02 (3Н, с), 4,59 (1Н, м), 5,64 (1Н, м), 6,91 (1Н, дд), 7,107,22 (3Н, м), 7,78 (1Н, с), 8,07 (1Н, д).
Пример 132. 2-Хлор-4-(этил(3-(пиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-6-фторбензонитрил.
a) 2-Хлор-6-фтор-4-((3 -оксоциклогекс-1-ен-1-ил)амино)бензонитрил.
Смесь 1,3-циклопентандиона (3,53 г, 31,5 ммоль), 4-амино-2-хлор-6-фторбензонитрила (5,12 г, 30 ммоль) и ТкОН (0,285 г, 1,5 ммоль) в толуоле (90 мл) кипятили в аппарате Дина-Старка до тех пор, пока не переставала отделяться вода. Смесь охлаждали до комнатной температуры и собирали твердый продукт. Твердое вещество промывали 0,5М раствором №ОН, охлажденным на льду этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением 7,36 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) : 2,04 (2Н, м), 2,39 (2Н, т), 2,60 (2Н, т), 5,78 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд), 7,26 (1Н, м).
b) 2-Хлор-6-фтор-4-((3 -гидроксициклогексил)амино)бензонитрил.
Борогидрид натрия (5,15 г, 136 ммоль) добавляли порциями к охлажденной смеси соединения из примера 132 (а) (6,0 г, 22,67 ммоль) и этанола (125 мл). Через 3,5 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь гасили водой. Смесь медленно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего фильтровали. Твердый продукт промывали водой и высушивали в вакууме с получением 6,0 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (соотношение 65:35 по данным ЯМР). ЖХ-МС: ι/ζ=269,08 (М+1)+.
c) 4-((3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)амино)-2-хлор-6-фторбензонитрил. трет-Бутилдиметилхлорсилан (3,70 г, 24,56 ммоль) добавляли порциями к смеси соединения из
примера 132 (Ь) (6,0 г, 22,33 ммоль) и имидазола (2,28 г, 33,5 ммоль) в ДМФА (25 мл). Через 5 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора МН4С1 и воды. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 2М раствором НС1, насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и выпаривали с получением 8,4 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Продукт использовали на следующей стадии как таковой. ЖХ-МС: ι/ζ=383,21 (М+1)+.
й) 4-((3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-6-фторбензонитрил.
Гидрид натрия (0,80 г, 20,0 ммоль; 60% дисперсия в минеральном масле) промывали пентаном в атмосфере Ν2. Добавляли сухой ДМФА (15 мл) и суспензию охлаждали до 0-5°С. Затем добавляли раствор соединения из примера 132 (с) (4,5 г, 11,75 ммоль) в сухом ДМФА (40 мл) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Затем добавляли иодэтан (2,0 мл, 25,01 ммоль) и смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой и насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 4,9 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Продукт использовали как таковой на
- 64 029280
следующей стадии. ЖХ-МС: α/ζ=411,2 4 (М+1)+.
е) 2-Хлор-4-(этил(3-гидроксициклогексил)амино)-6-фторбензонитрил.
Тионилхлорид (5,15 г, 136 ммоль) добавляли порциями к охлажденной смеси соединения из примера 132(ά) (4,4 г, 9,63 ммоль) и метанола (50 мл). Через 3,5 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали. Добавляли воду и этилацетат, и рН доводили до 102М раствором №ЮН. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 2,77 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Продукт использовали как таковой на следующей стадии. ЖХ-МС: α/ζ=297,32 (М+1)+.
£) 2-Хлор-4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)6-фторбензонитрил.
Раствор соединения из примера 132 (е) (2,77 г, 9,34 ммоль) в сухом ОСМ (40 мл) обрабатывали периодинатом Десс-Мартина (25,0 мл, 12,04 ммоль; 15 мас.% раствор в ОСМ). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь обрабатывали смесью насыщенного раствора NаНСОз и №-ь82О3, 1: 1 (80 мл). После перемешивания смеси в течение 15 мин фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты промывали 1М раствором НС1, насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 2,12 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,24 (3Н, т), 1,69 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,16 (1Н, м), 2,31 (1Н, м), 2,54 (3Н, м), 3,38 (2Н, м), 3,90 (1Н, м), 6,34 (1Н, дд), 6,53 (1Н, д).
д) 2-Хлор-4-(этил(3-гидрокси-3-(пиридин-3 -ил) циклогексил)амино)-6-фторбензонитрил.
Раствор 3-бромпиридина (0,29 мл, 3,01 ммоль) в сухом ТГФ (12 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли н-бутиллитий (2,0 мл, 3,20 ммоль; 1,6М раствор в гексане) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор соединения из примера 132(£) (0,59 г, 2,00 ммоль) в сухом ТГФ (8 мл) и смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΉ^ и затем большую часть растворителей выпаривали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,19 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. α/ζ=374,37 (М+1)+.
1ι) 2-Хлор-4-(этил(3-(пиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1 -ил)амино)-6-фторбензонитрил.
Соединение из примера 132(д) (0,19 г, 0,508) обрабатывали порциями концентрированной серной кислотой (2,5 мл, 46,6 ммоль). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре до полного завершения реакции. Смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали 25% раствором №ЮН и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,10 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,27 (3Н, т), 1,89 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,49 (2Н, м), 2,58 (2Н, м), 3,41 (2Н, м), 4,03 (1Н, м), 6,19 (1Н, м), 6,39 (1Н, дд), 6,59 (1Н, д), 7,25 (1Н, дд), 7,63 (1Н, дт), 8,50 (1Н, дд), 8, 64 (1Н, д).
Пример 133. 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклопент-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
a) 2-Хлор-4-((3 -оксоциклопент-1 -ен-1-ил)амино)бензонитрил.
Смесь 1,3-циклопентандиона (2,452 г, 25 ммоль), 4-амино-2-хлорбензонитрила (3,81 г, 25 ммоль) и ТкОН (0,476 г, 2,5 ммоль) в толуоле (75 мл) кипятили в аппарате Дина-Старка до тех пор, пока не прекращала отделяться вода. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердый продукт собирали отсасыванием и перекристаллизовывали из водного этанола. Выход 4,36 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά.Ο :
2,46 (2Н, м), 2,88 (2Н, м), 5,73 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд), 7,41 (1Н, д), 7,78 (1Н, д).
b) 2-Хлор-4-(этил(3-оксоциклопент-1 -ен-1-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 132(ά), из соединения из примера 133(а), гидрида натрия (0,851 г, 21,28 ммоль; 60% дисперсия в минеральном масле) и иодэтана (2,3 мл, 28,8 ммоль). Экстракция ΕΐΌΑα Очистка флэш-хроматографией давала 3,70 г указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, МеОН-φ) : 1,21 (3Н, т), 2,42 (2Н, м), 2,68 (2Н, м), 3,82 (2Н, кв), 5,13 (1Н, с), 7,49 (1Н, дд), 7,73 (1Н, д), 7,93 (1Н, Д).
c) 2-Хлор-4-(этил (3-гидроксициклопентил)амино)бензонитрил.
Борогидрид натрия (0,60 г, 15,86 ммоль) добавляли порциями к смеси соединения из примера 133(Ь) (1,30 г, 4,99 ммоль) и этанола (25 мл). После перемешивания в течение 2 ч добавляли вторую партию борогидрида натрия (0,60 г, 15,86 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэшхроматографией давала 0,85 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: μ/ζ=265,15 (М+1)+.
ά) 2-Хлор-4-(этил(3-оксоциклопентил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 132(ί), из соединения из примера 133 (с) (1,20 г, 4,53 ммоль), пиридина (1,0 мл, 12,36 ммоль) и периодината Десс-Мартина (13,0 мл, 6,26 ммоль; 15 мас.% раствор в ОСМ). Очистка флэш-хроматографией давала 0,842 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР
- 65 029280
(400 МГц, СЭС13,) : 1,23 (3Н, т), 2,05 (1Н, м), 2,26-2,42 (3Н, м), 2,51 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 3,39 (2Н, м), 4,42 (1Н, м), 6,65 (1Н, дд), 6,78 (1Н, д), 7,45 (1Н, д).
е) 2-Хлор-4-(этил(3-гидрокси-3 -(1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклопентил)амино)бензонитрил.
Смесь 4-иод-1-тритилимидазола (0,863 г, 1,979 ммоль) в сухом ЭСМ (8 мл) обрабатывали Е1М§Вг (0,8 мл, 2,40 ммоль; 3М раствор в диэтиловом эфире). После перемешивания смеси в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли соединение из примера 133(6) (0,40 г, 1,522 ммоль) в сухом ОСМ (4 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением смеси насыщенного раствора Ν^Ο и воды. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,742 г смеси, содержащей 75% 2-хлор-4-(этил(3гидрокси-3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклопентил)амино)бензонитрила и 25% 1-тритил-1Н-имидазола по данным ЖХ-МС. Смесь использовали как таковую на следующей стадии.
£) 4-( (3 -(1Н-Имидазол-4-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Раствор соединения из примера 133 (е) (0,20 г, 0,329 ммоль, чистота 75% по данным ЖХ-МС) в сухом ОСМ (1 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,0 мл, 13,46 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали концентрированной серной кислотой (1 мл, 18,66 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем выливали в ледяную воду. Смесь подщелачивали 25% раствором №ОН и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 14 мг указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : 1,21 (3Н, т), 2,65 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,01 (1Н, м), 3,41 (2Н, кв), 4,66 (1Н, м), 6,18 (1Н, м), 6,59 (1Н, дд), 6,74 (1Н, д), 6,98 (1Н, с), 7,40 (1Н, д), 7,66 (1Н, с), 9,17 (1Н, шир. с).
Пример 134. 2-Хлор-4-(этил(3-(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-6-фторбензонитрил.
Соединение из примера 132 (73 мг, 0,205 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл) и гидрировали в прямоточном реакторе для гидрирования Н-СиЬе (Тйа1еδNаηо 1пс.), используя картридж с катализатором 20% Р6(ОН)2/С. Восстановление проводили при 30°С с использованием давления водорода 1 бар и скорости потока 1 мл/мин. После трех циклов восстановления растворители выпаривали с получением 37 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (соотношение 69:31 по данным ЯМР). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) основного изомера: 1,21 (3Н, т), 1,55-2,05 (7Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,34 (1Н, м), 3,37 (2Н, м), 3,52 (1Н, м), 6,09 (1Н, дд), 6,26 (1Н, д), 7,35 (1Н, дд), 7,69 (1Н, д), 8,54 (1Н, м), 8,67 (1Н, д). ЖХ-МС: т^=358,20 (М+1)+.
Пример 135. 4-((3 -(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-хлор-6-фторбензонитрил.
a) 4-(3-((3-Хлор-4-циано-5-фторфенил)(этил)амино)-1-гидроксициклогексил)^Д-диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид.
Смесь 4-иод-У№диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамида (0,783 г, 2,60 ммоль, получали, как описано в публикации Не1егосус1е8, 2000, 53, 729) в сухой смеси ОСМ-ТГФ (7 мл:0,5 мл) обрабатывали Е£М§Вг (1,0 мл, 3,00 ммоль; ЗМ раствор в диэтиловом эфире). После перемешивания смеси в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли раствор 2-хлор-4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)-6фторбензонитрила (0,59 г, 2,00 ммоль) в сухом ОСМ (7 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре до завершения реакции (контроль по данным ЖХ-МС и ТСХ). Реакционную смесь гасили добавлением смеси насыщенного раствора Ν^Ο и воды. Водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,482 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: т^=470,43 (М+1)+.
b) 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-хлор-6-фторбензонитрил.
Раствор соединения из примера 135(а) (0,161 г, 0,343 ммоль) в диоксане (0,5 мл) обрабатывали концентрированной НС1 (1,0 мл, 12,18 ммоль). После перемешивания в течение 3,5 ч при 90°С смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой, подщелачивали 10% раствором №ОН и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 3 мг указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,26 (3Н, т), 1,80-2,10 (3Н, м), 2,46 (3Н, м), 2,60 (1Н, м), 3,39 (2Н, м), 4,00 (1Н, м), 6,38 (1Н, дд), 6,58 (1Н, д), 6,94 (1Н, с), 7,62 (1Н, д), 9,00 (1Н, шир. с).
Пример 136. 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) Ν,Ν-Диметил-4-(3 -оксоциклопент-1-ен-1 -ил)-1Н-имидазол-1-сульфонамид.
Соединение получали, как описано в примере 135(а), из 3-этоксициклопентен-2-она (0,14 г, 1,11 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 52 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 2,56 (2Н, м), 2,93 (6Н, с), 2,97 (2Н, м), б,62 (1Н, т), 7,56 (1Н, д), 7,96 (1Н, д).
b) ^№Диметил-4-(3-оксоциклопентил)-1Н-имидазол-1-сульфонамид.
Соединение из примера 136(а) (62 мг, 0,243 ммоль) растворяли в смеси этилацетат-уксусная кисло- 66 029280
та (8 мл: 2 мл) и гидрировали в прямоточном реакторе для гидрирования Н-СиЬе (Т11а1ек№шо Шс.), используя картридж с катализатором 20% Рй(ОН)2/С. Восстановление проводили при 60°С с использованием давления водорода 60 бар и скорости потока 1 мл/мин. После расходования исходных соединений растворители выпаривали. Выход 65 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 2,11 (1Н, м), 2,29 (1Н, м), 2,42 (3Н, м), 2,62 (1Н, м), 2,87 (1Н, м), 2,88 (6Н, с), 7,01 (1Н, м), 7,85 (1Н, д).
с) 4-(3 -((4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)амино)циклопентил)-ЫЖдиметил-1 Н-имидазол-1 -сульфонамид.
Раствор соединения из примера 136(Ь) (0,114 г, 0,443 ммоль), 4-амино-2-(трифторметил) бензонитрила (0,091 г, 0,487 ммоль) и уксусной кислоты (0,051 мл, 0,886 ммоль) в 1,2-дихлорэтане перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,188 г, 0,886 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 72 ч. Реакционную смесь гасили холодной водой и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 53 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: 111//=428,48 (М+1)+.
ά) 4-(3-((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклопентил)-8,8-диметил-1 Н-имидазол-1сульфонамид.
Гидрид натрия (8,0 мг, 0,20 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли к охлажденному раствору соединения из примера 136(с) (53 мг, 0,124 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл).
Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Затем добавляли иодэтан (22 мкл, 0,275 ммоль) и смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали до тех пор, пока реакция не завершалась. Реакционную смесь гасили смесью воды и насыщенного водного раствора №НСО3 и экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 54 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: 111//=456,55 (М+1)+. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
е) 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 135(Ь), начиная с соединения из примера 136(ά) (52 мг, 0,114 ммоль). Очистка препаративной ВЭЖХ давала 14,5 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (соотношение 82:18 по данным ЯМР). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) основного диастереомера: 1,22 (3Н, т), 1,90 (3Н, м), 2,15 (2Н, м), 2,38 (1Н, м), 3,20 (1Н, м), 3,43 (2Н, кв), 4,28 (1Н, м), 6,83 (2Н, м), 6,99 (1Н, д), 7,56 (1Н, д), 7,64 (1Н, шир. с).
Пример 137. (К)-4-(Этил(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметилбензонитрил.
a) (К)-трет-Бутил(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамат Смесь (К)-трет-бутил пиперидин-3илкарбамата (0,20 г, 1,00 ммоль), 3-бромпиридина (0,12 мл, 1,246 ммоль), Рά2(άЬа)3 (46 мг, 0,05 ммоль), гас-БШАР (62 мг, 0,10 ммоль) и трет-бутилата натрия (0,135 г, 1,40 ммоль) в сухом толуоле (5 мл) перемешивали при 8 0°С. После завершения реакции смесь разбавляли ТВМЕ и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 0,134 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,46 (9Н, с), 1,54 (1Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,84 (2Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,20 (1Н, м), 3,45 (1Н, м), 3,85 (1Н, шир. с), 4,90 (1Н, шир. с), 7,14 (1Н, дд), 7,21 (1Н, м), 8,09 (1Н, дд), 8,30 (1Н, д).
b) (К)-1-(Пиридин-3-ил)пиперидин-3-амин гидрохлорид.
Тионилхлорид (0,30 мл, 4,11 ммоль) добавляли порциями к охлажденной смеси соединения из примера 137(а) (0,134 г, 0,483 ммоль) и метанола (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре, пока не прореагировало все исходное соединение. Смесь концентрировали с получением 0,128 г указанного в заголовке соединения. Продукт использовали как таковой на следующей стадии. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) : 1,55-1,72 (2Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,99 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 3,33 (2Н, м), 3,64 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 7,80 (1Н, дд), 8,01 (1Н, дд), 8,18 (1Н, д), 8,34 (3Н, шир. с), 8,47 (1Н, д).
c) (К)-4-((1-(Пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 137 (Ь) (0,128 г, 0,599 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,10 г, 0,529 ммоль) и ОГОЕА (0,40 мл, 2,296 ммоль) в сухом ДМСО (5 мл) перемешивали при 100°С. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 55 мг указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,77 (2Н, м), 1,90 (2Н, м), 3,15 (2Н, м), 3,23 (1Н, м), 3,42 (1Н, дд), 3,80 (1Н, м), 5,00 (1Н, д), 6,74 (1Н, дд), 6,90 (1Н, д), 7,20 (2Н, м), 7,56 (1Н, д), 8,16 (1Н, дд), 8,33 (1Н, дд).
ά) (К)-4-(Этил(1 -(пиридин-3 -ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Гидрид натрия (10 мг, 0,250 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) взвешивали в сухой колбе в атмосфере Ν2. Добавляли сухой ДМФА (1,5 мл) и суспензию охлаждали до 0-5°С. Добавляли соединение из примера 137 (с) (50 мг, 0,144 ммоль) в сухом ДМФА (2,0 мл) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Затем добавляли иодэтан (25 мкл, 0,318 ммоль) и смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали до тех пор, пока реакция не завершалась. Затем смесь разбавляли смесью воды и насыщенного водного раствора №-1НСО3 и экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органи- 67 029280
ческие экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 22 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,25 (3Н, т), 1,76 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,74 (1Н, дт), 2,79 (1Н, т), 3,47 (2Н, м), 3,68 (2Н, м), 3,98 (1Н, м), 6,87 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,18 (2Н, м), 7,60 (1Н, д), 8,13 (1Н, дд), 8,31 (1Н, м).
Пример 138. (§)-4-(Этил(1 -(пиридин-3 -ил)пирролидин-3 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) (8)-трет-Бутил 3-((4-циано-3 -(трифторметил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), начиная с (8)-трет-бутил З-аминопирролидин1-карбоксилата (0,745 г, 4,00 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,756 г, 4,00 ммоль) и ΌΕ РЕА (2,0 мл, 11,48 ммоль) в сухом ДМСО (10 мл). Очистка флэш-хроматографией давала 0,872 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,47 (9Н, с), 1,94 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 3,71 (1Н, м), 4,09 (1Н, м), 4,68 (1Н, д), 6,71 (1Н, дд), 6,88 (1Н, д), 7,58 (1Н, д).
b) (8)-трет-Бутил-3-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 132(й), из соединения из примера 138(а) (0,872 г,
2,452 ммоль). Экстракция ЕЮАс. Выход 0,8 9 г. 1 Н-ЯМР (4 00 МГц, СНСЕ) : 1,23 (3Н, т), 1,48 (9Н, с), 2,07 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 3,27 (1Н, м), 3,41 (3Н, м), 3,64 (2Н, м), 4,39 (1Н, шир. с), 6,86 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,60 (1Н, д).
c) (8)-4-(Этил(пирролидин-3 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(Ъ), из соединения из примера 138(Ъ) (0,89 г, 2,327 ммоль) и тионилхлорида (4 экв) в метаноле (10 мл). Выход 0,349 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,25 (3Н, т), 2,12 (1Н, м), 2,33 (1Н, м), 3,10 (1Н, дд), 3,31 81Н, м), 3,45-3,57 (4Н, м), 4,59 (1Н, м), 6,91 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,63 (1Н, д).
й) (8)-4-(Этил(1 -(пиридин-3 -ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(а), начиная с соединения из примера 138(с) (0,156 г, 0,489 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 0,123 г указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 1,26 (3Н, т), 2,28 (1Н, м), 2,41 (1Н, м), 3,38 (1Н, м), 3,48 (2Н, м), 3,61 (2Н, м), 4,62 (1Н, м), 6,87 (1Н, дд), 6,91 (1Н, дд), 7,06 (1Н, д), 7,15 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 8,03 (2Н, м).
Пример 139. (§)-4-(Этил(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) (8)-трет-Бутил 3-((4-циано-3 -(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 138 (а), начиная с (8)-трет-бутил 3-аминопиперидин1-карбоксилата (0,801 г, 4,00 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 1,08 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,44 (9Н, с), 1,62 (2Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,98 (1Н, м), 3,13 (1Н, дд), 3,26 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 3,58 (1Н, м), 3,84 (1Н, дд), 4,52 (1Н, шир. с), 6,73 (1Н, дд), 6,86 (1Н, д), 7,57 (1Н, д).
b) (8)-трет-Бутил 3-( (4-циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 132(й), начиная с соединения из примера 139 (а) (1,08
г, 2,92 ммоль). Выход 0,958 г. Соединение использовали как таковое на следующей стадии. 1Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 1,20 (3Н, т), 1,47 (9Н, с), 1,64 (1Н, м), 1,85 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,78 (2Н, м), 3,51 (2Н, м), 3,76 (1Н, м), 4,07 (2Н, д), 7,08 (1Н, дд), 7,13 (шир. с), 7,69 (1Н, д).
c) (8)-4-(Этил(пиперидин-3 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил гидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 137(Ъ), начиная с соединения из примера 139(Ъ)
(0,958 г) и используя 4 моль-экв тионилхлорида. Сырой продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выход 0,805 г. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : 1,10 (3Н, т), 1,79-1,97 (4Н, м), 2,83 (1Н, м), 3,01 (1Н, м), 3,12 (1Н, м), 3,29 (1Н, м), 3,47 (2Н, м), 4,27 (1Н, м), 7,16 (2Н, м), 7,85 (1Н, д), 8,95 (1Н, шир. с), 9,10 (1Н, шир. с).
й) (8)-4-(Этил(1 -(пиридин-3 -ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 139 (с) (83 мг, 0,25 ммоль), 3-бромпиридина (26 мкл, 0,275 ммоль), ОГРЕА (45 мкл, 0,258 ммоль) и сухого толуола (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли Рй2(ОВА)3 (11 мг, 0,013 ммоль), гас-ВРЫАР (16 мг, 0,025 ммоль) и третбутилат натрия (34 мг, 0,35 ммоль) и перемешивание продолжали при 80°С. После завершения реакции смесь разбавляли ТВМЕ и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и сырой продукт очищали флэшхроматографией. Выход 59 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 1,25 (3Н, т), 1,77 (1Н, дд), 1,89 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,75 (1Н, дт), 2,79 (1Н, т), 3,48 (2Н, м), 3,68 (2Н, м), 3,98 (1Н, м), 6,87 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,18 (2Н, м), 7,60 (1Н, д), 8,13 (1Н, дд), 8,31 (1Н, д).
Пример 140. (§)-4-(Этил(1-(5-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(й), из соединения из примера 139(с) и 3-бром-5метоксипиридина. Выход 59 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСЪ) : 1,25 (3Н, т), 1,72-1,93 (2Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,75 (1Н, дт), 2,79 (1Н, т), 3,47 (2Н, м), 3,67 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,97 (1Н, м), 6,69 (1Н, м),
6,87 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,85 (1Н, д), 7,95 (1Н, д).
Пример 141. (§)-4-(Этил(1-(6-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(й), из соединения из примера 139(с) и 5-бром-2- 68 029280
метоксипиридина. Выход 21 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,22 (3Н, т), 1,70 (1Н, дкв), 1,88 (1Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,64 (1Н, дт), 2,68 (1Н, т), 3,45 (4Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,01 (1Н, м), 6,68 (1Н, д), 6,87 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,27 (1Н, дд), 7,59 (1Н, д), 7,80 (1Н, д).
Пример 142. (§)-5-(3-((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)пиперидин-1-ил)никотинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(а), из соединения из примера 139(с) и 5-бромпиридин-3-карбонитрила. Выход 19 мг. 1 Н-ЯМР (4 00 МГц, СЭС13) : 1,2 6 (3Н, т), 1,8 4 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 2,81 (1Н, дт), 2,86 (1Н, т), 3,48 (2Н, м), 3,72 (2Н, м), 3,97 (1Н, м), 6,87 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,33 (1Н, м), 7,62 (1Н, д), 8,33 (1Н, д), 8,48 (1Н, д).
Пример 143. (К)-4-(Этил(1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-трифторметил)бензонитрил.
a) (К)-трет-Бутил (1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 137(а), из (К)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (0,466 г, 2,50 ммоль) и 3-бромпиридина (0,241 мл, 2,50 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 0,263 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,46 (9Н, с), 1,97 (1Н, м), 2,30 (1Н, м), 3,18 (1Н, дд), 3,35 (1Н, м), 3,45 (1Н, м), 3,58 (1Н, дд), 4,38 (1Н, шир. с), 4,71 (1Н, шир. с), 6,81 (1Н, дд), 7,12 (1Н, дд), 7,98 (2Н, м).
b) (К)-1-(Пиридин)пирролидин-3-амин гидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 137(Ь), из соединения из примера 143(а) (0,263 г, 0,999 ммоль). Сырой продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выход 0,217. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : 2,21 (1Н, м), 2,34 (1Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,60 (1Н, м), 3,67 (1Н, м), 3,99 (1Н, шир. с), 7,65 (1Н, дд), 7,78 (1Н, дд), 8,10 (1Н, д), 8,13 (1Н, д), 8,51 (3Н, шир. с).
c) (К)-4-((1-(Пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 143(Ь) (0,217 г,
1,087 ммоль). Очистка флэш-хроматографией дала 0,166 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 2,13 (1Н, м), 2,43 (1Н, м), 3,31 (дд), 3,44 (1Н, м), 3,54 (1Н, м), 3,71 (1Н, дд), 4,31 (1Н, м), 4,80 (1Н, д), 6,75 (1Н, дд), 6,84 (1Н, дд), 6,91 (1Н, д), 7,14 (1Н, дд), 7,61 (1Н, д), 8,01 (2Н, д).
а) (К)-4-(Этил(1 -(пиридин-3 -ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(Ь), из соединения из примера 143 (с) (0,166 г, 0,50 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 0,123 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,26 (3Н, т), 2,27 (1Н, м), 2,41 (1Н, м), 3,39 (2Н, м), 3,48 (2Н, м), 3,62 (2Н, м), 4,61 (1Н, м), 6,89 (2Н, м), 7,05 (1Н, д), 7,16 (1Н, дд), 7,62 (1Н, д), 8,04 (2Н, м).
Пример 144. (§)-4-(Этил(1-(5-фторпиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(а), из соединения из примера 139(с) и 3-бром-5фторпиридина. Выход 17,8 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,26 (3Н, т), 1,83 (2Н, м), 2,02 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,78 (1Н, дт), 2,83 (1Н, т), 3,47 (2Н, м), 3,70 (2Н, м), 3,96 (1Н, м), 6,87 (2Н, м), 7,01 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 7,98 (1Н, шир. с), 8,12 (1Н, шир. с).
Пример 145. (§)-4-(Этил(1 -(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(а), из соединения из примера 139(с) и 3-бром-5(трифторметил)пиридина. Выход 48,6 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,2 7 (3Н, т), 1,85 (2Н, м), 2,03-2,13 (2Н, м), 2,82 (1Н, дт), 2,86 (1Н, т), 3,49 (2Н, м), 3,71 (1Н, м), 3,77 (1Н, м), 3,98 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,31 (1Н, м), 7,61 (1Н, д), 8,36 (1Н, м), 8,46 (1Н, д).
Пример 146. (К)-4-(Этил(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) (К)-трет-Бутил 3-((4-циано-3 -(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 138(а), из (К)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1карбоксилата (1,602 г, 8,00 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 1,853 г указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,44 (9Н, с), 1,62 (2Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,98 (1Н, м), 3,13 (1Н, дд), 3,26 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 3,58 (1Н, м), 3,84 (1Н, д), 4,52 (1Н, шир. с), 6,73 (1Н, дд), 6,86 (1Н, шир. с), 7,57 (1Н, д).
b) (К)-трет-Бутил 3-((4-циано-3 -(трифторметил)фенил)(этил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 132(а), из соединения из примера 146(а) (1,853 г, 5,02
ммоль). Сырой продукт (1,97 г) использовали как таковой на следующей стадии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, С1)СР): 1,22 (3Н, т), 1,48 (9Н, с), 1,64 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,85 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,68 (2Н, м), 3,42 (2Н, м), 3,65 (1Н, м), 4,15 (2Н, шир. с), 6,88 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,60 (1Н, д).
c) (К)-4-(Этил(пиперидин-3 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил гидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 137(Ь), начиная с соединения из примера 146(с) (1,97
г) и используя 4,3 моль-экв тионилхлорида. Сырой продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выход 1,23 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : 1,11 (3Н, т), 1,90 (4Н, м), 2,84 (1Н, м), 3,01 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,27 (2Н, м), 3,48 (2Н, м), 4,34 (1Н, м), 7,18 (2Н, м), 7,84 (1Н, д), 9,27 (2Н, шир. с).
а) (К)-4-(Этил(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)
- 69 029280
бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(ά), из соединения из примера 146(с) и 3-бром-5(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (\УО 2012/152983). Выход 24 мг. Υ-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) : 1,25 (3Н, т), 1,79 (1Н, м), 1,87 (1Н, м),2,01 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,77 (1Н, дт), 2,81 (1Н, т), 3,47 (2Н, м), 3,67 (1Н, м),
3,72 (1Н, м), 3,96 (1Н, м), 4,39 (2Н, кв), 6,76 (1Н, т), 6,87 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 7,84 (1Н, д), 8,05 (1Н, д).
Пример 147. (К)-4-(Этил(1-(5-метилпиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(ά), из соединения из примера 146(с) и 3-бром-5метилпиридина. Выход 48 мг. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,25 (3Н, т), 1,76 (1Н, м), 1,87 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,72 (1Н, дт), 2,76 (1Н, т), 3,47 (2Н, м), 3,66 (2Н, м), 3,97 (1Н, м), 6,87 (1Н, дд), 7,01 (2Н, м), 7,60 (1Н, д), 7,98 (1Н, д), 8,12 (1Н, д).
Пример 148. (К)-4-(Этил(1-(4-метилпиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(ά), из соединения из примера 146(с) и 3-бром-4метилпиридина. Выход 57 мг. Υ-ЯМР (400 МГц, СНСЪ): 1,23 (3Н, т), 1,75 (1Н, дт), 1,88 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,75 (1Н, т), 2,79 (1Н, дт), 3,17 (2Н, м), 3,47 (2Н, м), 4,03 (1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,09 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 8,21 (1Н, д), 8,27 (1Н, с).
Пример 149. (К)-4-(Этил(1-(пиразин-2-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 146 (с) (83 мг, 0,25 ммоль), 2-хлорпиразина (25 мкл, 0,275 ммоль) и ЭРЕА (0,10 мл, 0,575 ммоль) в сухом ДМСО (1,5 мл) сначала нагревали в течение 1 ч при 130°С и затем 2 ч при 190°С с использованием микроволнового реактора. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 26 мг. 1НЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,26 (3Н, т), 1,74 (1Н, м), 1,94 (2Н, м), 2,11 (1Н, м), 2,83 (1Н, т), 3,00 (1Н, дт), 3,49 (2Н, м), 3,82 (1Н, м), 4,20 (1Н, м), 4,60 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд), 7,21 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,88 (1Н, д), 8,09 (1Н, м), 8,19 (1Н, с).
Пример 150. 4-((3-(1Н-Имидазол-4-ил)циклопент-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 4-((3-Оксоциклопент-1-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 133(а), из 1,3-циклопентандиона (7,36 г, 75 ммоль) и 4-амино-2-(трифторметил)бензонитрила (13,96 г, 75 ммоль). Выход 19,32 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОНά4): 2,47 (2Н, м), 2,90 (2Н, м), 5,76 (1Н, т), 7,62 (1Н, шс), 7,63 (1Н, дд), 7,97 (1Н, м).
b) 4-(Этил(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 133(Ь), из соединения из примера 150 (а) (3,33 г, 12,5 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 2,51 г указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά./) : 1,22 (3Н, т), 2,43 (2Н, м), 2,69 (2Н, м), 3,86 (2Н, кв), 5,14 (1Н, с), 7,81 (1Н, дд), 7,96 (1Н,
д), 8,12 (1Н, д).
c) 4-(Этил(3-гидроксициклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Борогидрид натрия (0,777 г, 20,53 ммоль) добавляли порциями к смеси соединения из примера 150 (Ь) (3,02 г, 10,26 ммоль) и этанола (55 мл). После перемешивания (2 ч) при 40°С добавляли вторую порцию борогидрида натрия (0,777 г, 20,53 ммоль) и перемешивание продолжали (2 ч). Затем добавляли третью порцию борогидрида натрия (0,777 г, 20,53 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре и при 40°С в течение 8 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 1,61 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: тГО=299,23 (М+1)+.
ά) 4-(Этил(3-оксоциклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 133(ά), из соединения из примера 150(с) (1,79 г, 6,00 мл). Очистка флэш-хроматографией давала 0,826 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,25 (3Н, т), 2,08 (1Н, м), 2,28-2,44 (3Н, м), 2,53 (1Н, м), 2,65 (1Н, дд), 3,44 (2Н, м), 4,48 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,62 (1Н, д).
е) 4-(Этил(3 -гидрокси-3 -(1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 133 (е), из соединения из примера 150(ά) (0,826 г, 2,79 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 0,742 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: тЦ=607,42 (М+1)+.
ί) 4-( (3 -(1Н-Имидазол-4-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 133(ί), из соединения из примера 150(ά) (0,742 г, 1,223 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 87 мг указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,22 (3Н, т), 2,65 (1Н, м), 2,77 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 3,06 (1Н, м), 3,47 (2Н, кв), 4,70
- 70 029280
(1Н, м), 6,15 (1Н, шир. с), 6,80 (1Н, дд), 7,55 (1Н, д), 7,66 (1Н, с). ЖХ-МС: μ/ζ=347,03 (М+1)+.
Пример 151. (К)-4-(Этил(1 -(4-фторпиридин-3-ил)пиперидин-3 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(й), из соединения из примера 146(с) и 3-бром-4фторпиридина. Выход 33 мг. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : 1,23 (3Н, т), 1,79 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 2,72 (1Н, т), 2,83 (1Н, дт), 3,39-3,55 (4Н, м), 4,04 (1Н, м), 6,90 (1Н, дд), 7,00 (1Н, дд), 7,06 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 8,24 (1Н, дд), 8,27 (1Н, д).
Пример 152. (К)-4-(Этил(1-(пиримидин-5-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(й), из соединения из примера 146(с) и 5бромпиримидина. Выход 42 мг. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,26 (3Н, т), 1,80 (1Н, м), 1,89 (1Н, м), 2,08 (2Н, м), 2,79 (1Н, дт), 2,83 (1Н, т), 3,48 (2Н, кв), 3,71 (2Н, м), 3,99 (1Н, м), 6,87 (1Н, дд), 7,02 (1Н, дд), 7,62 (1Н, д), 8,38 (2Н, с), 8,73 (1Н, с).
Пример 153. (§)-4-(Этил(1 -(5-метилпиридин-3-ил)пирролидин-3 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 138(й), из соединения из примера 138(с) и 3-бром-5метилпиридина. Выход 47 мг. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : 1,26 (3Н, т), 2,26 (1Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,40 (1Н, м), 3,37 (2Н, м), 3,47 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 4,60 (1Н, м), 6,68 (1Н, м), 6,90 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 7,85 (1Н, д), 7,88 (1Н, с).
Пример 154. (§)-4-(Этил(1-(4-метилпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 138(й), из соединения из примера 138(с) и 3-бром-4метилпиридина. Выход 39 мг. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : 1,28 (3Н, т), 2,16 (1Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,40 (1Н, м), 3,29 (1Н, м), 3,35-3,44 (2Н, м), 3,49 (1Н, дт), 3,59 (2Н, м), 4,55 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд), 7,05 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 8,15 (1Н, д), 8,20 (1Н, с).
Пример 155. (К)-4-(Метил(1 -(5-метилпиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) (К)-трет-Бутил 3-((4-циано-3 -(трифторметил)фенил)(метил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 132(й), из соединения из примера 146(а) (0,223 г,
0,604 ммоль) и подметана (80 мкл, 1,285 ммоль). Сырой продукт (0,223 г) использовали как таковой на следующей стадии. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : 1,48 (9Н, с), 1,63 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,97 (1Н, м), 2,66 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 3,66 (1Н, м), 4,13 (2Н, шир. с), 6,90 (1Н, дд), 7,03 (1Н, д), 7,61 (1Н, д).
b) (К)-4-(Метил(пиперидин-3 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил гидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 137(Ь), из соединения из примера 155(а) (0,223 г) и
используя 3,93 моль-экв тионилхлорида. Сырой продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выход 0,109 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 1,87 (4Н, м), 2,81 (1Н, м), 2,92 (3Н, с), 3,05 (1Н, т), 3,12 (1Н, м), 3,28 (1Н, м), 4,32 (1Н, м), 7,19 (2Н, м), 7,86 (1Н, д), 9,19 (2Н, шир. с).
c) (К)-4-(Метил(1-(5-метилпиридин-3-ил)пиперидин-3-ил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(й), из соединения из примера 155(Ь) (54 мг, 0,17
ммоль) и 3-бром-5-метилпиридина (22 мкл, 0,187 ммоль). Выход 4 3 мг. 'Н-ЯМР (4 00 МГц, СЭС13) : 1,78 (1Н, м), 1,86 (1Н, м), 1,99 (1Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,73 (1Н, дт), 2,84 (1Н, т), 3,00 (3Н, с), 3,66 (2Н, м), 3,99 (1Н, м), 6,90 (1Н, дд), 7,00 (1Н, шир. с), 7,03 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 7,97 (1Н, с), 8,12 (1Н, д).
Пример 156. 4-(Этил(3-(пиридин-3-ил)циклопент-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-(Пиридин-3 -ил)циклопент-2-енон.
Бромид изопропилмагния (13,3 мл, 13,3 ммоль, 1М раствор в ТГФ) добавляли к раствору 3-иодпиридина (2,73 г, 13,3 ммоль) в сухом ЭСМ (30 мл) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли порциями раствор 3-метоксициклопент-2-енона (1,121 г, 10,0 ммоль) в сухом ТГФ (4,5 мл) и смесь перемешивали 48 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь гасили добавлением воды и насыщенного раствора Ν^Ο. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,369 г указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСВ) : 2,63 (2Н, м), 3,08 (2Н, м), 6,65 (1Н, т), 7,41 (1Н, дд), 7,93 (1Н, дт), 8,70 (1Н, дд), 8,92 (1Н, д).
b) 3 -(Пиридин-3 -ил)циклопент-2-енол.
Хлорид церия гептагидрат (1,143 г, 3,07 ммоль) добавляли к раствору соединения из примера 156(а) (0,444 г, 2,79 ммоль) в метаноле (12 мл). Смесь охлаждали до 0-5°С. Добавляли порциями борогидрид натрия (0,127 г, 3,35 ммоль), и смесь перемешивали. После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением воды. Метанол выпаривали и остаток разбавляли водой и насыщенным раствором МН4С1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,523 г указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСВ) : 1,58 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 2,50 (1Н, м), 2,68 (1Н, м), 2,93 (1Н, м),
- 71 029280
5,05 (1Н, м) 6,31 (1Н, д), 7,27 (1Н, м), 7,75 (1Н, м), 8,51 (1Н, дд), 8,74 (1Н, м).
с) 3-(3-Азидоциклопент-1 -ен-1-ил)пиридин.
Смесь соединения из примера 156 (Ь) (0,52 3 г, 2,79 ммоль) в смеси толуол-ТГФ (1:1, 14 мл) охлаждали до 0-5°С и обрабатывали дифенилфорфорилазидом (1,05 мл, 4,87 ммоль) и ΌΒυ (0,80 мл, 5,31 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи на таящей ледяной бане, разбавляли водой и толуолом и фильтровали. Фильтрат подкисляли 2М раствором НС1. Водную фазу подщелачивали 2М раствором №ОН и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,353 г указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 2,12 (1Н, м), 2,49 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 4,59 (1Н, м), 6,26 (1Н, д), 7,29 (1Н, дд), 7,76 (1Н, д), 8,54 (1Н, д), 8,74 (1Н, д).
й) 3 -(Пиридин-3 -ил)циклопент-2-енамин.
Трифенилфосфин на полимерной подложке (0,358 г, 1,074 ммоль; 3 ммоль/г) взвешивали в колбе. Добавляли метанол (5 мл) и соединение из примера 156(с) (0,10 г, 0,537 моль), растворенное в метаноле (1 мл). Смесь перемешивали при 65°С, пока не завершалась реакция. Охлажденную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением 78 мг указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,65 (1Н, м), 2,50 (1Н, м), 2,66 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 4,17 (1Н, м), 6,22 (1Н, м), 7,26 (1Н, дд), 7,72 (1Н, дт), 8,47 (1Н, дд), 8,69 (1Н, д).
е) 4-((3-(Пиридин-3-ил)циклопент-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 156(й) (0,25 г, 1,482
г) и 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,28 г, 1,482 ммоль). Выход 0,288 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,90 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 2,82 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 4,56 (1Н, д), 4,80 (1Н, м) 6,26 (1Н, м), 6,75 (1Н, дд), 6,90 (1Н, д), 7,30 (1Н, дд), 7,59 (1Н, д), 7,75 (1Н, дт), 8,55 (1Н, дд), 8,74 (1Н, д).
£) 4-(Этил(3-(пиридин-3-ил)циклопент-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(й), из соединения из примера 156(й) (0,278 г, 0,844 г) и иодэтана (0,15 мл, 1,874 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 0,183 г указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,22 (3Н, т), 1,88 (1Н, м), 2,65 (1Н, м), 2,83 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,41 (2Н, м), 5,15 (1Н, м), 6,24 (1Н, м), 6,87 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,32 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,77 (1Н, дт), 8,56 (1Н, дд), 8,77 (1Н, д).
Пример 157. цис-4-(Этил(3-(пиридин-3-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 134, из соединения из примера 156 (61 мг, 0,171 ммоль). Восстановление проводили при 50°С с использованием давления водорода 1 бар и скорости потока 1 мл/мин и одного цикла восстановления. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 2 9 мг указанного в заголовке соединения (95% цис-диастереомера). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,26 (3Н, т), 1,77-1,94 (3Н, м), 2,26 (2Н, м), 2,43 (1Н, м), 3,18 (1Н, м), 3,45 (2Н, м), 4,36 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,26 (1Н, м), 7,58 (2Н, м), 8,49 (1Н, дд), 8,55 (1Н, Д).
Пример 158. (§)-2-Хлор-4-(этил(1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)амино)бензонитрил.
a) (8)-трет-Бутил(1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 137(а), из (8)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (0,373 г, 2,00 ммоль) и 3-бромпиридина (0,212 мл, 2,20 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 0,255 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,46 (9Н, с), 1,97 (1Н, м), 2,31 (1Н, м), 3,18 (1Н, дд), 3,35 (1Н, м), 3,45 (1Н, м), 3,58 (1Н, дд), 4,38 (1Н, шир. с), 4,71 (1Н, шир. с), 6,81 (1Н, дд), 7,12 (1Н, дд), 7,98 (2Н, м).
b) (8)-1-(Пиридин-3-ил)пирролидин-3-амин гидрохлорид Соединение получали, как описано в примере 137(Ь), из соединения из примера 158(а) (0,255 г, 0,968 ммоль). Сырой продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выход 0,181 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : 2,18 (1Н, м), 2,35 (1Н, м), 3,38 (1Н, м), 3,46 (1Н, дд), 3,58 (1Н, м), 3,66 (1Н, дд), 4,00 (1Н, шир. с), 7,64 (1Н, дд), 7,77 (1Н, дд), 8,10 (1Н,
д) , 8,14 (1Н, д), 8,4 3 (3Н, шир. с).
c) (8)-2-Хлор-4-((1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137 (с), из соединения из примера 158(Ь) (0,181 г, 0,906 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензонитрила (0,155 г, 0,997 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 54 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,13 (1Н, м), 2,36 (1Н, м), 3,27 (1Н, дд), 3,39 (1Н, дт), 3,47 (1Н, м), 3,66 (1Н, дд), 4,24 (1Н, м), 5,35 (1Н, д), 6,54 (1Н, дд), 6,69 (1Н, д), 6,76 (1Н, дд), 7,08 (1Н, дд), 7,40 (1Н, д), 7,93 (1Н, д).
й) (8)-2-Хлор-4-(этил(1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3 -ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(й), из соединения из примера 158 (с) (54 мг, 0,181 ммоль) и иодэтана (32 мкл, 0,401 ммоль). Очистка препаративной ВЭЖХ давала 33 мг указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,24 (3Н, т), 2,25 (1Н, м), 2,39 (1Н, м), 3,33 (1Н, дд), 3,41 (3Н, м), 3,59 (2Н, м), 4,56 (1Н, м), 6,68 (1Н, дд), 6,81 (1Н, д), 6,86 (1Н, дд), 7,15 (1Н, дд), 7,45 (1Н, д), 8,02 (2Н, м).
Пример 159. (К)-4-((1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил и (К)-4-((1-(4-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензо- 72 029280
нитрил.
Смесь соединения из примера 146(с) (0,167 г, 0,50 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (0,10 г, 0,673 ммоль) и ОГРЕА (0,30 мл, 1,725 ммоль) в метаноле (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Метанол выпаривали, и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с получением 158 мг (К)-4-((1-(2-хлорпиримидин-4ил)пиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,26 (3Н, т), 1,67 (1Н, м), 1,89-2,03 (2Н, м), 2,15 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,98, 1Н, м), 3,48 (2Н, м), 3,72 (1Н, м), 4,23 (1Н, шир. с), 4,65 (1Н, шир. с), 6,44 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,12 (1Н, дд), 7,67 (1Н, д), 8,09 (1Н, д), и 7 0 мг (К)-4-((1- (4-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСЪ) : 1,27 (3Н, т), 1,66 (1Н, м), 1,93 (2Н, м), 2,11 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 3,48 (2Н, м), 3,68 (1Н, м), 4,83 (2Н, м), 6,56 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), 7,11 (1Н, шир. с), 7,62 (1Н, д), 8,19 (1Н, д).
Пример 160. (К)-4-(Этил(1-(3-фторпиридин-4-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(Д), из соединения из примера 146(с) и 4-бром-3фторпиридина. Выход 51 мг. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,24 (3Н, т), 1,86 (2Н, м), 2,02 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 2,79 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,67 (1Н, м), 3,77 (1Н, м), 3,99 (1Н, м), 6,75 (1Н, дд), 6,89 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 8,18 (1Н, д), 8,25 (1Н, д).
Пример 161. (§)-4-(Этил(1-(5-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 138(Д), из соединения из примера 138(с) и 3-бром-4метилпиридина. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 35 мг указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, СПС13): 1,26 (3Н, т), 2,26 (1Н, м), 2,40 (1Н, м), 3,38 (2Н, м), 3,47 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 4,61 (1Н, м), 6,38 (1Н, т), 6,90 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 7,69 (1Н, д), 7,77 (1Н, д).
Пример 162. (К)-4-(Этил(1 -(пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
(К)-4-((1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (пример 159) (77 мг, 0,188 ммоль) растворяли в смеси МеОН-этилацетат (2:1, 4 мл) и гидрировали в прямоточном реакторе для гидрирования Н-СиЬе (ТЬа1е8Ыапо Шс.) с использованием картриджа с катализатором 10% РД/С. Восстановление проводили при 60°С с использованием давления водорода 1 бар и скорости потока 1 мл/мин. Растворители выпаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 42 мг указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,26 (3Н, т), 1,69 (1Н, м), 1,96 (2Н, м), 2,13 (1Н, м), 2,83 (1Н, т), 2,96 (1Н, м), 3,49 (2Н, м), 3,72 (1Н, м), 4,23 (1Н, д), 4,75 (1Н, д), 6,55 (1Н, д), 6,94 (1Н, дд), 7,16 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 8,24 (1Н, дд), 8,63 (1Н, с).
Пример 163. (§)-4-(Этил(1-(3-фторпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 138(Д), из соединения из примера 138(с) и 4-бром-3фторпиридина. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 29 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : 1,27 (3Н, т), 2,23 (1Н, м), 2,36 (1Н, м), 3,48 (2Н, м), 3,57 (2Н, м), 3,82 (2Н, м), 4,55 (1Н, м), 6,48 (1Н, дд), 6,90 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 8,09 (1Н, д), 8,18 (1Н, д).
Пример 164. (§)-4-(Этил(1-(4-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 138(Д), из соединения из примера 138 (с) и 4-бром-3фторпиридина. Выход 35 мг. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,28 (3Н, т), 2,08 (1Н, м), 2,39 (1Н, м), 3,33 (2Н, дд), 3,55 (2Н, м), 3,61 (1Н, м), 3,70 (1Н, дд), 3,89 (3Н, с), 4,51 (1Н, м), 6,77 (1Н, д), 6,92 (1Н, дд), 7,10 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 8,00 (1Н, с), 8,15 (1Н, д).
Пример 165. (К)-4-(Этил(1-(4-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(Д), из соединения из примера 146(с) и 3-бром-4метоксипиридина. Выход 32 мг. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,22 (3Н, т), 1,76 (2Н, дт), 1,93 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,50 (1Н, т), 2,80 (1Н, дт), 3,45 (3Н, м), 3,59 (1Н, м), 3,91 (3Н, с), 4,06 (1Н, м), 6,78 (1Н, д), 6,94 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 8,13 (1Н, с), 8,23 (1Н, д).
Пример 166. (К)-4-(Этил(1-(5-метокси-4-метилпиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(Д), из соединения из примера 146(с) и 3-бром-5метокси-4-метилпиридина (полученного, как описано в заявке на патент США 2006/135447). Выход 71 мг. Υ-ЯМР (400 МГц, СНСЪ) : 1,22 (3Н, т), 1,74 (1Н, м), 1,89 (1Н, м), 1,99 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,20 (3Н,
с), 2,75 (2Н, кв), 3,16 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,91 (3Н, с), 4,03 (1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 8,01 (2Н, д).
Пример 167. (К)-4-((1-(4-Этоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
а) 3-Бром-4-этоксипиридин-1-оксид.
- 73 029280
Смесь 3-бром-4-нитропиридин-1-оксида (0,50 г, 2,283 ммоль) в ЕЮН (15 мл) обрабатывали этилатом натрия (1,28 мл, 3,43 ммоль, 21 мас.% раствор в ЕЮН). Смесь перемешивали при комнатной температуре, пока не завершалась реакция. Смесь концентрировали и разбавляли насыщенным раствором соли и экстрагировали ИСМ. Комбинированные органические экстракты высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,408 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,51 (3Н, т), 4,16 (2Н, кв), 6,74 (1Н, д), 8,10 (1Н, дд), 8,36 (1Н, д). ЖХ-МС: т^=218,2 0 (М+1)+.
b) 3-Бром-4-этоксипиридин.
Трихлорид фосфора (0,30 мл, 3,44 ммоль) добавляли по каплям к смеси соединения из примера 167(а) (0,408 г, 1,871 ммоль) в сухом хлороформе (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С. После того, как реакция завершалась, добавляли лед и смесь нейтрализовали раствором №ьС03. Смесь экстрагировали ИСМ. Объединенные органические экстракты высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,317 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): 1,51 (3Н, т), 4,18 (2Н, кв), 6,79 (1Н, д), 8,37 (1Н, д), 8,58 (1Н, с). ЖХ-МС: т^=201,55 (М+1)+.
c) (К)-4-(( 1 -(4-Этоксипиридин-3-ил)пиперидин-3 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(ά), из соединения из примера 167(Ь) и (К)-4(этил(пиперидин-3-ил) амино)-2-(трифторметил) бензонитрила гидрохлорида. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 42 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,22 (3Н, т), 1,45 (3Н, т), 1,75 (1Н, дд), 1,94 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,59 (1Н, т), 2,77 (1Н, дт), 3,44 (3Н, м), 3,59 (1Н, м), 4,11 (1Н, м), 4,14 (2Н, кв), 6,75 (1Н, дд), 6,93 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 8,13 (1Н, с), 8,20 (1Н, д).
Пример 168. (К)-4-(( 1 -(3 -Хлорпиридин-4-ил)пиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(ά), из соединения из примера 146 (с) и 4-бром-3хлорпиридина. Выход 62 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,24 (3Н, т), 1,79 (1Н, дкв), 1,93 (1Н, м), 2,02 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 2,66 (1Н, т), 2,77 (1Н, дт), 3,46 (3Н, м), 3,69 (1Н, м), 4,08 (1Н, м), 6,85 (1Н, д), 6,91 (1Н, дд), 7,11 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 8,33 (1Н, д), 8,43 (1Н, с).
Пример 169. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклопент-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклопент-2-енон.
Смесь 3-хлорциклопент-2-енона (4,98 г, 42,7 ммоль), имидазола (5,82 г, 85,0 ммоль), ТЕА (30 мл, 215 ммоль) и гидрокарбоната калия (86 мг, 0,855 ммоль) в бензоле (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляли ИСМ и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 3,2 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): 2,66 (2Н, м), 3,12 (2Н, м), 6,13 (1Н, м), 7,24 (1Н, с), 7,28 (1Н, м), 7,94 (1Н, с).
b) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклопент-2-енол.
Соединение получали, как описано в примере 156(Ь), из соединения из примера 169(а) (0,50 г, 3,37 ммоль). Выход 0,324 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,97 (1Н, м), 2,50 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,06 (1Н, шир. с), 5,02 (1Н, м), 5,77 (1Н, м), 7,09 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,69 (1Н, с).
c) 1-(3-Азидоциклопент-1 -ен-1-ил)-1Н-имидазол.
Соединение получали, как описано в примере 156(с), из соединения из примера 169(Ь) (0,324 г, 2,157 ммоль). Реакцию проводили в ИСМ. После завершения реакции большую часть растворителя выпаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией. Выход 0,265 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): 2,14 (1Н, м), 2,53 (1Н, м), 2,80 (1Н, м), 3,01 (1Н, м), 4,59 (1Н, м), 5,73 (1Н, м), 7,13 (1Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,73 (1Н, с).
ά) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклопент-2-енамин гидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 156(с), из соединения из примера 169(с) (0,265 г, 1,513 ммоль). Сырой амин растворяли в 2-пропаноле (3 мл) и обрабатывали хлористым водородом (0,47 мл, 1,88 ммоль, 4М в диоксане). Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали охлажденным на льду 2-пропанолом и высушивали в вакууме. Выход 0,162 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) : 2,04 (1Н, м), 2,46 (1Н, м), 2,86 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 4,38 (1Н, шир. с), 6,28 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 8,21 (1Н,
с), 8,43 (3Н, шир. с), 9,35 (1Н, с).
е) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклопент-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137 (с), из соединения из примера 169(ά) (0,16 г, 0,862 ммоль). Выход 0,134 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,95 (1Н, м), 2,67 (1Н, м), 2,88 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 4,69 (1Н, д), 4,78 (1Н, м), 5,73 (1Н, м), 6,74 (1Н, дд), 6,89 (1Н, д), 7,14 (1Н, с), 7,18 (1Н, м), 7,59 (1Н, д),
7,73 (1Н, с).
£) 4-( (3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)циклопент-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), из соединения из примера 169 (е) (0,13 г, 0,408 ммоль). Очистка препаративной ВЭЖХ давала 2 6 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,21 (3Н, т), 1,91 (1Н, м), 2,68 (1Н, м), 2,89 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 5,16 (1Н, м), 5,68 (1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,03 (1Н, д), 7,16 (1Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,60 (1Н, д), 7,76 (1Н, с).
Пример 170. (§)-4-(Этил(1-(3-фторпиридин-4-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
- 74 029280
Соединение получали, как описано в примере 139(ά), из соединения из примера 139(с) и 4-бром-3фторпиридина. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 37 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (3Н, т), 1,83 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 2,79 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,67 (1Н, м), 3,77 (1Н, м), 3,99 (1Н, м), 6,75 (1Н, дд), 6,89 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 8,18 (1Н, д), 8,25 (1Н, д).
Пример 171. (К)-4-(Этил(1-(4-(метоксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 139(ά), из соединения из примера 146(с) и 3-бром-4(метоксиметил)пиридина (АО 2012/015723). Выход 39 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,23 (3Н, т), 1,74 (1Н, дд), 1,88 (1Н, м), 1,99 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,81 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,46 (3Н, с), 4,01 (1Н, м), 4,54 (2Н, с), 6,86 (1Н, дд), 7,02 (1Н, дд), 7,39 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 8,36 (1Н, с), 8,37 (1Н, д).
Пример 172. (К)-3 -Хлор-5 -(этил(1 -(пиридин-3-ил)пиперидин-3 -ил)амино)пиколинонитрил.
a) (К)-3-Хлор-5 -((1 -(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил) амино)пиколинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из (К)-1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-амина (0,155 г, 0,831 ммоль) и 5-бром-3-хлорпиколинонитрила (0,181 г, 0,831 ммоль). Выход 28 мг. ЖХ-МС: шА=313,33 (М+1)+.
b) (К)-3 -Хлор-5 -(этил(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3 -ил) амино)пиколинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), из соединения из примера 172(а) (28 мг, 0,089 ммоль). Очистка препаративной ВЭЖХ давала 2,3 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (3Н, т), 1,76 (1Н, дд), 1,88 (1Н, м), 2,04 (2Н, м), 2,74 (1Н, дт), 2,80 (1Н, т), 3,47 (2Н, кв), 3,67 (2Н, м), 3,93 (1Н, м), 6,99 (1Н, д), 7,19 (2Н, т), 8,11 (1Н, д), 8,15 (1Н, т), 8,31 (1Н, шир. с).
Пример 173. 4-(Этил(3 -(5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-Азидоциклопент-2-енон.
Раствор 3-хлорциклопент-2-енона (1,0 г, 8,58 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали азидом натрия (1,12 г, 17,23 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ТВМЕ и ОСМ. Объединенные органические экстракты высушивали, фильтровали и упаривали. Сырой продукт фильтровали с получением 0,514 г нестабильного указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,55 (2Н, м), 2,70 (2Н, м), 5,78 (1Н, м).
b) 3 -(5-Метил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклопент-2-енон.
Смесь соединения из примера 173 (а) (0,23 г, 1,6 63 ммоль) и 1-(трифенилфосфоранилиден)пропан2-она (0,529 г, 1,663 ммоль) в ОСМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией с получением 0,527 г смеси, содержащей 46% указанного в заголовке соединения и 54% оксида трифенилфосфина, по данным ЯМР. 1НЯМР (400 МГц, СОС13) указанного в заголовке соединения: 2,53 (3Н, д), 2,65 (2Н, м), 3,48 (2Н, м), 6,27 (1Н, т), 7,59 (1Н, шир. с).
c) 3-(5-Метил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклопент-2-енол.
Соединение получали, как описано в примере 156(Ь), из соединения из примера 173(Ь) (0,519 г, 1,463 ммоль, чистота 46% по данным ЯМР) с получением 0,509 г указанного в заголовке соединения с примесью оксида трифенилфосфина. 1Н-ЯМР (4 00 МГц, СОС13) : 1,94 (1Н, м), 2,10 (1Н, д), 2,45 (3Н, д), 2,52 (1Н, м), 3,06 (1Н, м), 3,25 (1Н, м), 5,10 (1Н, шс), 5,93 (1Н, м), 7,48 (1Н, с). ЖХ-МС: μ/ζ=166,34 (М+1)+.
ά) 1-(3 -Азидоциклопент-1 -ен-1-ил)-5-метил-1Н-1,2,3 -триазол.
Соединение получали, как описано в примере 156(с), из соединения из примера 173(с) (0,4 93 г, 1,313 ммоль, чистота 44% по данным ЯМР) с использованием ОСМ в качестве растворителя. Очистка флэш-хроматографией давала 0,118 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 2,14 (1Н, м), 2,48 (3Н, д), 2,53 (1Н, м), 3,21 (2Н, м), 4,65 (1Н, м), 5,87 (1Н, м), 7,50 (1Н, м).
е) 3-(5-Метил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклопент-2-енамин.
Соединение получали, как описано в примере 156(ά), из соединения из примера 173(ά) (0,118 г, 0,552 ммоль, чистота 89% по данным ЯМР). Выход 98 мг. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,60 (2Н, шир. с), 1,70 (1Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,53 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 4,24 (1Н, м), 5,84 (1Н, м), 7,47 (1Н, с).
£) 4-((3-(5-Метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137 (с), из соединения из примера 173 (е) (98 мг, 0,531 ммоль; чистота 89% по данным ЯМР). Выход 98 мг. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,95 (1Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,66 (1Н, м), 3,14 (1Н, м), 3,27 (1Н, м), 4,87 (1Н, м), 4,97 (1Н, м), 5,91 (1Н, м), 6,77 (1Н, дд), 6,93 (1Н, д), 7,49 (1Н, с), 7,58 (1Н, д).
д) 4-(Этил(3 -(5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклопент-2-еп-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), из соединения из примера 173(£) (98 мг, 0,294 мг). Очистка флэш-хроматографией давала 80 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (3Н, т), 1,93 (1Н, м), 2,48 (3Н, с), 2,67 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,46 (2Н, м), 5,25 (1Н, м), 5,87 (1Н, м), 6,89 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,53 (1Н, с), 7,62 (1Н, д).
- 75 029280
Пример 174. 4-(Этил(3-(3-фторпиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 4-(Этил(3-(3-фторпиридин-4-ил)-3-гидроксициклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 156(а), из 3-фтор-4-иод-пиридина (0,78 г, 3,50 ммоль),
бромида изопропилмагния (4,0 мл, 4,00 ммоль; 1М раствор в ТГФ) и 4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)2-(трифторметил)бензонитрила (0,808 г, 2,50 ммоль). Время реакции составляло 24 ч. Выход 0,357 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: т//=407,75 (М+1)+.
b) 4-(Этил(3-(3 -фторпиридин-4-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 132(Ь), из соединения из примера 174 (а) (0,286 г,
0,702 ммоль). Выход 0,149 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) : 1,28 (3Н, т), 1,94 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 2,53 (3Н, м), 2,65 (1Н, м), 3,47 (2Н, м), 4,12 (1Н, м), 6,23 (1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,00 (1Н, д), 7,18 (1Н, дд), 7,58 (1Н, д), 8,36 (1Н, д), 8,41 (1Н, д).
Пример 175. цис-4-(Этил(3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (энантиомер 1).
a) трет-Бутил (3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)карбамат.
К охлажденной на льду, перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (0,69 г, 20,94 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли по каплям трет-бутил (3-(метокси(метил)карбамоил)циклогексил) карбамат (^О 2002/024679) (4,0 г, 13,96 ммоль) в ТГФ (20 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 0°С. Смесь гасили насыщенным раствором №28О4. Выпавшие в осадок твердые частицы отфильтровывали через целит и промывали ΕΐОΑс. Объединенный органический слой высушивали, фильтровали и упаривали с получением 3,0 г альдегидного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Раствор альдегидного продукта, полученного выше, (5,0 г, 21,2 ммоль) и 2метоксиэтанамина (1,6 г, 21,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали в течение 6 ч. Добавляли тозилметилизоцианид (3,3 г, 16,96 ммоль) и пиперазин (1,64 г, 19,08 ммоль) и нагревали до 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой и промывали ΕΐОΑс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала указанное в заголовке соединение в виде смеси изомеров (83% основного цис-изомера по данным хиральной ЖХ). ЖХ-МС: 41//=324,12 (М+1). Энантиомеры цис-изомера разделяли с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Эа1се1 СЫга1рак ΙΑ, 4,6x250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,3% ΟεΑ, элюент В: ЕЮН, изократическое элюирование: 10% В, скорость потока 1,0 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 0,16 г энантиомера 1 (комнатная температура, 7,99 мин) и 0,15 г энантиомера 2 (комнатная температура, 9,0 мин).
b) цис-3-(1-(2-Метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексанамин дигидрохлорид (энантиомер 1).
Раствор соединения из примера 17 5(а), энантиомер 1 (0,20 г, 0,69 ммоль) в 5М растворе НС1 в метаноле (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали. Выход 0,15 г. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЦ6) : 1,37 (4Н, м), 1,85 (2Н, д), 2,0 (1Н, д), 2,2 (1Н, д), 2,95 (1Н, м), 31,5 (1Н, м), 3,28 (3Н, с), 3,69 (2Н, т), 4,36 (2Н, т), 7,55 (1Н, с), 8,33 (3Н, шир. с), 9,04 (1Н, с), 14,4 (1Н, шир. с).
c) цис-4-((3-(1-(2-Метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (энантиомер 1).
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 175(Ь), энантиомер 1 (0,135 г, 0,605 ммоль). Выход 40 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,26 (1Н, м), 1,37 (1Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 2,18 (1Н, м), 2,31 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,46 (1Н, м), 3,63 (2Н, т), 4,03 (2Н, т), 4,69 (1Н, д), 6,68 (1Н, дд), 6,78 (1Н, с), 6,84 (1Н, д), 7,50 (1Н, с), 7,53 (1Н, д).
ά) цис-4-(Этил(3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (энантиомер 1).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 137(ά), начиная с соединения из примера 175(с) (40 мг, 0,102 ммоль). Выход 25 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,21 (3Н, т), 1,42 (1Н, м), 1,59 (3Н, м), 1,89-2,09 (4Н, м), 2,73 (1Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,41 (2Н, кв), 3,62 (2Н, т), 3,78 (1Н, м), 4,02 (2Н, т), 6,80 (1Н, дд), 6,81 (1Н, с), 6,95 (1Н, д), 7,48 (1Н, с), 7,57 (1Н, д).
Пример 176. цис-4-(Этил((3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (энантиомер 2).
a) цис-3-(1-(2-Метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексанамин дигидрохлорид (энантиомер 2).
Соединение получали, как описано в примере 175(Ь), из 2 энантиомера 2 цис-трет-бутил (3- (1- (2метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)карбамата (0,2 г, 0,69 ммоль) с получением 0,15 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР-спектр идентичен спектру энантиомера 1.
b) цис-4-(Этил(3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил (энантиомер 2).
Соединение получали, как описано в примере 175, из соединения из примера 17 6(а), энантиомер 2 (0,115 г, 0,515 ммоль). Выход 26 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,21 (3Н, т), 1,42 (1Н, м), 1,59 (3Н, м), 1,89-2,09 (4Н, м), 2,73 (1Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,41 (2Н, кв), 3,62 (2Н, т), 3,78 (1Н, м), 4,02 (2Н, т), 6,80 (1Н, дд), 6,81 (1Н, с), 6,95 (1Н, д), 7,48 (1Н, с), 7,57 (1Н, д).
- 76 029280
Пример 177. цис-4-((3-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил (энантиомер 1).
a) цис-трет-Бутил-(3 -((1Н-имидазол-1 -ил)метил)циклогексил)карбамат.
К охлажденному на льду, перемешиваемому раствору трет-бутил (З-(гидроксиметил)циклогексил) карбамата (\УО 2001/046199) (4,0 г, 17,45 ммоль) в Сн2С12 (40 мл) добавляли Εΐ3Ν (3,0 мл, 20,94 ммоль) и МбС1 (1,35 мл, 17,45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой высушивали над безводным №-125О4. фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала 2,8 г (3-((третбутоксикарбонил)амино)циклогексил)метилметансульфоната. Затем к охлажденной на льду перемешиваемой суспензии ΝαΗ (0,328 г, 8,2 ммоль, 60% дисперсия в масле) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям раствор имидазола (0,744 г, 10,94 ммоль) в ТГФ (10 мл). Через 15 мин добавляли по каплям раствор продукта метансульфоната (2,8 г, 9,12 ммоль), полученного выше, в ТГФ (20 мл) при 0°С. Смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,715 г рацемического указанного в заголовке соединения. ЖХМС: ιη/ζ=280„1 (М+1). Энантиомеры разделяли с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Паюе1 СЫга1рак 1А, 4,6x250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,1% ΌΕΑ, элюент В: ЕЮН, изократическое элюирование: 15% В, скорость потока 1,0 мл/ мин, детектирование при 300 нм) с получением 0,16 г энантиомера 1 (комнатная температура, 6,36 мин) и 0,15 г энантиомера 2 (ЖХ-МС: т/ζ 7,55 мин).
b) цис-3-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)циклогексанамин дигидрохлорид (энантиомер 1).
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 175 (Ь), из соединения из примера 177(а), энантиомер 1 (0,8 г, 28,69 ммоль). Выход 0,40 г. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) : 0,89 (1Н, м), 1,04 (1Н, м), 1,24 (2Н, м), 1,48 (1Н, д), 1,78 (2Н, м), 1,94 (2Н, м), 2,95 (1Н, м), 4,12 (2Н, д), 7,72 (1Н, с), 7,76 (1Н, с), 8,1 (3Н, шир. с), 9,16 (1Н, с), 14,6 (1Н, шир. с).
c) цис-4-((3 -((1Н-Имидазол-1 -ил)метил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (энантиомер 1).
Соединение получали, как описано в примере 175, из соединения из примера 177(Ь), энантиомер 1 (0,180 г, 0,714 ммоль). Выход 25 мг. 'ΐΐ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,96 (1Н, м), 1,18 (3Н, т), 1,45 (2Н, м),
1,73 (2Н, м), 1,90 (4Н, м), 3,35 (2Н, кв), 3,67 (1Н, м), 3,86 (2Н, д), 6,74 (1Н, дд), 6,89 (2Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,43 (1Н, с), 7,55 (1Н, д).
Пример 178. транс-4-(Этил(3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) транс-3 -(1-(2-Метоксиэтил)-1 Н-имидазол-5 -ил)циклопентанамин дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 175(Ь), из соединения из примера 102(а) (транс-диастереомер). Выход 0,4 г. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) : 1,68 (2Н, м), 1,97 (1Н, м), 2,2 (3Н, м), 3,28 (3Н, с), 3,65 (2Н, м), 3,7 (2Н, т), 4,35 (3Н, т), 7,59 (1Н, с), 8,29 (3Н, шир. с), 9,04 (1Н, с), 14,3 (1Н, шир. с).
b) транс-4-(Этил(3 -(1 -(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 175, из соединения из примера 178(а) (0,38 г, 1,347 ммоль). Выход 78 мг. '11-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,25 (3Н, т), 1,82 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 2,26 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,43 (2Н, кв), 3,62 (2Н, т), 4,03 (2Н, т), 4,38 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,85 (1Н, с), 6,97 (1Н, д), 7,52 (1Н, с), 7,56 (1Н, д).
Пример 179. 4-(Этил(3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 4-(Этил(3 -(1-тозил-1Н-имидазол-4-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 150 (0,30 г, 0,866 ммоль), п-толуолсульфонилхлорида (0,17 г, 0,892 ммоль) и ТЕА (0,125 мл, 0,896 ммоль) в сухом ΌΟΜ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли ΌΟΜ и водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,34 г указанного в заголовке соединения, которое использовали как таковое на следующей стадии. ЖХ-МС: т^=501,77 (М+1)+.
b) 4-(Этил(3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Раствор соединения из примера 179(а) (0,34 г, 0,679 ммоль) в сухом ОСМ (7 мл) обрабатывали тетрафторборатом триэтилоксония (0,136 г, 0,713 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем обрабатывали метанолом (3 мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь упаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением продукта в виде соли фторбората. Соль растворяли в ΌΟΜ, промывали насыщенным раствором NаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,157 г указанного в заголовке соединения. ' 11-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,24 (3Н, т), 1,48 (3Н, т), 2,70 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,11
- 77 029280
(1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 4,13 (2Н, кв), 4,67 (1Н, м), 5,88 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,58 (1Н, д). Энантиомеры разделяли с использованием хиральную ВЭЖХ (колонка Оаюе1 СЫга1рак Ш, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан + 0,1% ОЕА, элюент В: ЕЮН + 0,1% ОЕА, изократическое элюирование: 10% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 43,2 мг указанного энантиомера 1 (комнатная температура, 35 мин) и 43 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 43 мин).
Пример 180. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклопент-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4,4-Диметилциклопентан-1,3-дион.
Раствор 3-изобутокси-5,5-диметилциклопент-2-енона (2,13 г, 11,69 ммоль) (полученного, как описано в патенте США № 4546194) в ТГФ (12 мл) обрабатывали 10% водным раствором НС1 (36,5 мл, 105 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Метанол выпаривали, и остаток разбавляли насыщенным раствором соли и экстрагировали ОСМ. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,958 г указанного в заголовке соединения в виде смеси кето- и енольной форм. Продукт использовали на следующей стадии без очистки. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) енольной формы: 1,23 (6Н, с), 2,47 (2Н, с), 5,19 (1Н, с), 9,92 (1Н, шир. с).
b) 3-Хлор-5,5-диметилциклопент-2-енон.
Соединение из примера 180(а) (0,958 г, 7,59 ммоль) в сухом ОСМ (25 мл) при 0-5°С обрабатывали раствором оксалилхлорида (1,325 мл, 15,19 ммоль) в сухом ОСМ (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции смесь гасили ледяной водой и насыщенным раствором №НСО3. Водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 1,16 г указанного в заголовке соединения, которое использовали как таковое на следующей стадии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,18 (6Н, с), 2,72 (2Н, д), 6, 16 (1Н, т).
c) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклопент-2-енон.
Соединение получали, как описано в примере 169(а) из соединения из примера 180(Ь) и имидазола (1,092 г, 16,04 ммоль). Реакцию проводили в толуоле (13 мл) при 110°С в течение 3,5 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Выход 1,06 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,26 (6Н, с), 2,96 (2Н, д), 6,03 (1Н, т), 7,23 (1Н, м), 7,28 (1Н, т), 7,91 (1Н, с).
ά) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклопент-2-енол.
Соединение получали, как описано в примере 156(Ь), начиная с соединения из примера 180(с) (1,06 г, 6,02 ммоль). Выход 1,03 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,19 (6Н, с), 2,51 (1Н, д), 2,75 (1Н, дт), 4,36 (1Н, шир. с), 5,69 (1Н, м), 7,11 (1Н, с), 7,16 (1Н, м), 7, 68 (1Н, с).
е) 1-(3-Азидо-4,4-диметилциклопент-1 -ен-1-ил)-1Н-имидазол.
Соединение получали, как описано в примере 156(с), начиная с соединения из примера 180(ά) (0,376 г, 2,11 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 0,248 г указанного в заголовке соединения (чистота 77% по данным ЯМР). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,27 (3Н, с), 1,28 (3Н, с), 2,55 (1Н, д), 2,78 (1Н, дт), 4,02 (1Н, м), 5,67 (1Н, м), 7,13 (1Н, м), 7,18 (1Н, т), 7,69 (1Н, с).
ί) 3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-5,5-диметилциклопент-2-енамин.
Смесь соединения из примера 180 (е) (0,58 г, 1,798 ммоль, чистота 63%) и трифенилфосфина (0,943 г, 3,60 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 65°С, пока все исходное соединение не прореагировало (контролировали ТСХ и ЖХ-МС). Охлажденную реакционную смесь обрабатывали 1М раствором №ОН (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре до полного завершения. Метанол выпаривали и остаток подкисляли 2М раствором НС1, и водную фазу промывали ЕЮАс. Водную фазу подщелачивали 2М раствором №ЮН и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,231 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,11 (3Н, с), 1,19 (3Н, с), 2,55 (1Н, дт), 2,65 (1Н, дт), 3,61 (1Н, м), 5,59 (1Н, м), 7,08 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,65 (1Н, с).
д) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклопент-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 180(ί) (0,23 г, 1,298 ммоль). Выход 0,284 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,15 (3Н, с), 1,37 (1Н, с), 2,60 (1Н, д), 2,73 (1Н, дт), 4,36 (1Н, м), 5,00 (1Н, д), 5,56 (1Н, м), 6,76 (1Н, дд), 6,93 (1Н, д), 7,11 (1Н, с), 7,15 (1Н, т), 7,55 (1Н, д), 7,64 (1Н, с).
к) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклопент-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(ά), из соединения из примера 180(д) (0,275 г, 0,794 ммоль). Очистка препаративной ВЭЖХ давала 0,145 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,98 (3Н, с), 1,19 (3Н, т), 1,39 (3Н, с), 2,62 (1Н, д), 2,86 (1Н, дт), 3,17-3,42 (2Н, м), 4,67
- 78 029280
(1Н, т), 5,64 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,16 (1Н, с), 7,21 (1Н, м), 7,60 (1Н, д), 7,74 (1Н, с). Энантиомеры разделяли с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 СПта1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,1% ΌΕΑ, элюент В: ΕΐΘΗ+0,1% ΌΕΑ, изократическое элюирование: 10% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 54 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 18 мин) и 41 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 22,1 мин).
Пример 181. (К)-4-((1-(1,3,4-Тиадиазол-2-ил)пиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137 (с), из (К)-1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-амина (0,167 г, 0,50 ммоль) и 2-бром-1,3,4-тиадиазола (83 мг, 0,50 ммоль). Выход 88 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,26 (3Н, т), 1,87 (2Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 3,14 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,92 (2Н, м), 4,20 (1Н, м), 6,96 (1Н, дд), 7,07 (1Н, д), 8,51 (1Н, с).
Пример 182. 4-((3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)циклопент-2-енон.
Соединение получали, как описано в примере 169(а), из 3-хлорциклопент-2-она (1,0 г, 8,58 ммоль) и 2Н-1,2,3-триазола (1,0 мл, 17,26 ммоль) при 80°С. Выход 1,10 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 2,68 (2Н, м), 3,31 (2Н, м), 6,60 (1Н, т), 7,92 (2Н, с).
b) 3 -(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)циклопент-2-енол.
Соединение получали, как описано в примере 156(Ь), из соединения из примера 182 (а) (1,08 г, 7,24 ммоль). Выход 1,037 г. Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,98 (1Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), 5,08 (1Н, м), 6,30 (1Н, м), 7,74 (2Н, с).
c) 3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)циклопентанол.
Соединение из примера 182 (Ь) (0,151 г, 1,00 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и гидрировали в прямоточном реакторе для гидрирования Η-СиЬе (ΤΙιαΥΝαηο 1пс.) с использованием картриджа с катализатором 10% Ρά/С. Восстановление проводили при 60°С с использованием давления водорода 10 бар и скорости потока 1 мл/мин. Растворители выпаривали с получением 0,152 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (соотношение 70:30 по данным ЯМР). Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
ά) 2-(3 -Азидоциклопентил)-2Н-1,2,3-триазол.
Охлажденную смесь соединения из примера 182(с) (0,426 г, 2,78 мл) и ΤΕΑ (0,58 мл, 4,16 ммоль) в сухом ΌΟΜ (25 мл) обрабатывали раствором метансульфонилхлорида (0,32 мл, 4,13 ммоль) в сухом ЭСМ (3 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывали насыщенным раствором ΝΗ.·|0. водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,594 г 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)циклопентилметансульфоната. Это соединение растворяли в ДМСО (8 мл) и обрабатывали азидом натрия (0,334 г, 5,14 ммоль), и перемешивали при 60°С. После завершения реакции охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,377 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
е) 3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)циклопентанамин.
Соединение получали, как описано в примере 156(ά), из соединения из примера 182(ά) (0,377 г, 2,12 ммоль). Сырой продукт растворяли в 2-пропаноле (3 мл) и обрабатывали хлористым водородом (0,822 мл, 3,29 ммоль; 4М раствор в диоксане) с получением клейкого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром, с получением 0,173 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. 1НЯМР (4 00 МГц, ДМСО-άΟ основного диастереомера: 1,75 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,20 (2Н, м), 2,41 (2Н, м),
3,80 (1Н, м), 5,27 (1Н, м), 7,79 (2Н, с), 8,15 (3Н, шир. с).
ί) 4-((3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 182 (е) (0,173 г, 0,917 ммоль), используя 3,95 моль-экв ΌΙΡΕΑ. Выход 0,168 г в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: щ//=322,36 (М+1)+.
д) 4-((3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), из соединения из примера 182(Г) (0,182 г, 0,566 ммоль). Выход сырого продукта составлял 0,191 г. Изомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Иаюе1 СЫта1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан, элюент В: ΕΐΘΗ, изократическое элюирование: 10% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 295 нм). Было получено четыре стереоизомера. Энантиомер 1 цис-диастереомера (комнатная температура, 11,3 мин, выход 12 мг) и энантиомер 2 цис-диастереомера (комнатная температура, 12,3 мин, выход 10 мг), Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,25 (3Н, т), 2,11 (2Н, м), 2,20-2,40 (3Н, м), 2,68 (1Н, дт), 3,51 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), 5,16 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 7,63 (2Н, с), и энантиомер 1 трансдиастереомера (комнатная температура, 13,0 мин, выход 39,5 мг) и энантиомер 2 транс-диастереомера
- 79 029280
(комнатная температура, 14,5 мин, выход 47,8 мг), 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,2 5 (3Н, т), 1,84 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,24 (2Н, м), 2,53 (2Н, м), 3,43 (2Н, м), 4,74 (1Н, м), 5,23 (1Н, м), 6,89 (1Н, дд), 7,10 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 7,63 (2Н, с).
Пример 183. 4-((3-( 1 -(2-( Диметиламино)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил(3 -формилциклопент-3 -ен-1-ил)карбамат.
Смесь цис-трет-бутил (4-(гидроксиметил)циклопент-2-ен-1-ил) карбамата (АО 2005/075426) (5,33 г, 25,0 ммоль), ТΕΑ (12,50 мл, 90,0 ммоль), ДМСО (25 мл) и ОСМ (45 мл) охлаждали до 0-5°С и обрабатывали порциями раствором комплекса триоксида серы и пиридина (7,96 г, 50,0 ммоль) в ДМСО (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции смесь разбавляли водой и насыщенным раствором соли и экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NН4С1, водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с получением 2,65 г указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,44 (9Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,51 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 4,39 (1Н, шир. с), 4,68 (1Н, шир. с), 6,80 (1Н, м), 9,75 (1Н, с).
b) трет-Бутил (3 -(1 -(2-(диметиламино)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)карбамат.
Смесь соединения из примера 183 (а) (0,423 г, 2,00 ммоль) и ^^диметилэтан-1,2-диамина (0,274
мл, 2,50 ммоль) в ОСМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре, пока весь альдегид не прореагировал. Затем добавляли тозилметилизоцианид (0,469 г, 2,40 ммоль) и ΌΒυ (0,603 мл, 2,00 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре. После завершения реакции смесь разбавляли ОСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,416 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,45 (9Н, с), 2,28 (6Н, с), 2,41 (1Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,61 (2Н, т), 2,95 (1Н, дд), 3,08 (1Н, дд), 4,10 (2Н, т), 4,37 (1Н, шир. с), 4,77 (1Н, шир. с), 5,75 (1Н, с), 6,97 (1Н, с), 7,50 (1Н, с).
c) 3-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енамин дигидрохлорид.
Смесь соединения из примера 183(Ь) (0,416 г, 1,298 ммоль) и метанола (6 мл) обрабатывали хлористым водородом (1,30 мл, 5,20 ммоль; 4М раствор в диоксане) и перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали.
Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 0,408 г указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6): 2,70 (2Н, м), 2,85 (6Н, с), 2,94 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 3,96 (1Н, шир. с), 4,82 (2Н, м), 6,35 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 8,39 (3Н, шир. с), 9,29 (1Н, с), 11,26 (1Н, шир.
с).
ά) 4-((3-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137 (с), начиная с соединения из примера 183(с) (0,408 г, 1,2 94 ммоль) и используя 4,44 экв ΟΙΡΕΑ. Выход 0,139 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,29 (6Н,
с), 2,53 (1Н, м), 2,63 (3Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), 4,13 (2Н, т), 4,28 (1Н, м), 5,05 (1Н, д), 5,83 (1Н, м), 6,72 (1Н, дд), 6,88 (1Н, д), 6,97 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 7,57 (1Н, д).
е) 4-((3-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), начиная с соединения из примера 183(ά) (0,139 г, 0,357 ммоль).
Экстракция ОСМ. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 57 мг указанного в заголовке соединения.
1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (3Н, т), 2,31 (6Н, с), 2,67 (2Н, т), 2,70 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,11 (1Н, м), 3,47 (2Н, кв), 4,17 (2Н, т), 4,67 (1Н, м), 5,90 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,00 (1Н, с),
7.56 (1Н, с), 7,58 (1Н, д).
Пример 184. 4-((5,5-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклопент-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 5,5-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклопент-2-енон.
Смесь соединения из примера 180(Ь) (1,71 г, 11,83 ммоль) и 1,2,4-триазол-1-ида натрия (1,507 г,
16.56 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 80°С. После завершения реакции охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 2,14 г указанного в заголовке соединения, которое на следующей стадии использовали без очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,27 (6Н, с), 3,04 (2Н, д), 6,37 (1Н, м), 8,14 (1Н, с), 8,52 (1Н, с).
b) 5,5-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклопент-2-енол.
Соединение получали, как описано в примере 156(Ь), из соединения из примера 184 (а) (2,10 г, 11,85 ммоль). Выход 1,85 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,20 (3Н, с), 1,21 (3Н, с), 1,70 (1Н, м), 2,61 (дд), 2,82 (1Н, дт), 4,41 (шир. с), 6,97 (1Н, м), 8,01 (1Н, с), 8,23 (1Н, с).
c) 1-(3-Азидо-4,4-диметилциклопент-1-ен-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол.
Соединение получали, как описано в примере 156(с), из соединения из примера 184(Ь). После за- 80 029280
вершения реакции смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали 2М раствором НС1, водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,797 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,26 (3Н, с), 1,28 (3Н, с), 2,65 (1Н, д), 2,85 (1Н, дт), 4,07 (1Н, с), 6,06 (1Н, м), 8,02 (1Н, с), 8,25 (1Н, с).
6) 5,5-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклопент-2-енамин.
Соединение получали, как описано в примере 180(ί), начиная соединения из примера 184(с) (0,797 г, 3,90 ммоль). Сырой продукт растворяли в 2-пропаноле (2,5 мл) и обрабатывали НС1 (1,20 мл, 4,80 ммоль; 4М раствор в диоксане) и диэтиловым эфиром. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме. Выход 0,604 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) : 1,22 (2х3Н, 2хс), 2,73 (1Н, д), 2,95 (1Н, дт), 3,85 (1Н, м), 5,99 (1Н, м), 8,21 (1Н, с), 8,38 (3Н, шир. с), 8,96 (1Н, с).
е) 4-((5,5-Диметил-3 -(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклопент-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137 (с), начиная соединения из примера 184(6) (0,604 г, 2,81 ммоль). Выход 0,36 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,17 (3Н, с), 1,40 (1Н, с), 2,73 (1Н, м), 2,85 (1Н, дт), 4,42 (1Н, м), 4,52 (1Н, д), 5,98 (1Н, м), 6,75 (1Н, дд), 6,91 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 8,02 (1Н, с), 8,23 (1Н, с).
£) 4-((5,5-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трфторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(6), из соединения из примера 184(е) (0,36 г, 1,036 ммоль). Экстрагировали ЭСМ. Очистка флэш-хроматографией давала 0,30 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,00 (3Н, с), 1,20 (3Н, т), 1,41 (3Н, с), 2,71 (1Н, д), 2,91 (1Н, дт), 3,23 (1Н, м), 3,39 (1Н, м), 4,72 (1Н, т), 6,08 (1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,03 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 8,06 (1Н, с), 8,27 (1Н, с). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка 0;йсе1 Сй1га1рак 1А, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ОЕА, элюент В: 1РА+0,2% ОЕА, изократическое элюирование: 5% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 71 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 25,5 мин) и 67 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 28 мин).
Пример 185. 4-(Этил(3-( 1-(2-морфолиноэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил (3-( 1-(2-морфолиноэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), начиная с трет-бутил (3-формилциклопент-3ен-1-ил)карбамата (0,423 г, 2,00 ммоль) и 2-морфолиноэтанамина (0,3 94 мл, 3,00 ммоль). Выход 0,370 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) ) : 1,45 (9Н, с), 2,41 (1Н, м), 2,46 (4Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,68 (2Н, т), 2,96 (1Н, дд), 3,08 (1Н, дд), 3,70 (4Н, м), 4,13 (1Н, т), 4,37 (1Н, шир. с), 4,75 (1Н, шир. с), 5,74 (1Н, с), 6,98 (1Н, с),
7,53 (1Н, с).
b) 3-(1 -(2-Морфолиноэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енамин дигидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 183 (с), начиная с соединения из примера 185(а) (0,37
г, 1,021 ммоль). Выход 0,394 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) : 2,70 (2Н, м), 2,96 (1Н, м), 3,11 (1Н, м), 3,23,7 (6Н, м), 3,92 (6Н, м), 4,83 (1Н, с), 6,36 (1Н, с), 7,78 (1Н, с), 8,36 (3Н, шир. с), 9,24 (1Н, с), 11,86 (1Н, шир. с).
c) 4-((3-(1-(2-Морфолиноэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-З-еп-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137 (с), начиная с соединения из примера 185(Ь) (0,394 г, 1,022 ммоль). Выход 0,158 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 2,48 (4Н, м), 2,53 (1Н, м), 2,65 (1Н, м),
2.70 (2Н, т), 3,11 (1Н, м), 3,23 (1Н, м), 3,70 (4Н, м), 4,16 (2Н, т), 4,29 (1Н, м), 4,74 (1Н, д), 5,81 (1Н, м),
6.71 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 7,59 (1Н, д).
6) 4-(Этил(3-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(6), начиная с соединения из примера 185 (с) (0,158 г, 0,366 ммоль). Экстракция ЭСМ. Выход 99 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,24 (3Н, т), 2,49 (4Н, м), 2,71 (1Н, м), 2,72 (2Н, т), 2,85 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,47 (2Н, кв), 3,71 (4Н, м), 4,18 (2Н, т),
4,67 (1Н, м), 5,89 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,00 (1Н, шир. с), 7,57 (1Н, д), 7,59 (1Н, с).
Пример 186. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
а) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопентанол.
К раствору 3-амино-2,2-диметилциклопентанола (АО 2012/125886) (10,0 г, 0,078 моль) в МеОН (120 мл) добавляли глиоксаль (40% водный раствор, 15,1 мл, 0,104 моль), :Ж4ОАс (17,91 г, 0,233 моль) и НСНО (35% водный раствор, 17,46 мл, 0,233 моль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч. Растворитель выпаривали и остаток подщелачивали 2М раствором КОН и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией давала 3,8 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО- 81 029280
άβ) : 7,65 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,78 (шир. с, 1Н), 4,28-4,40 (м, 1Н), 3,64-3,72 (м, 1Н), 2,02-2,20 (м, 3Н), 1,54 (с, 1Н), 0,89 (с, 3Н), 0,56 (с, 3Н). ЖХ-МС: т//=181,08 (М+1)+.
b) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопентанон.
К раствору соединения из примера 18 6(а) (1,7 г, 0,011 моль) в ЭСМ (65 мл) добавляли периодинат Десс-Мартина (12,7 г, 0,023 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и гасили водным раствором №282О3-5Н2О. Смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией давала 1,4 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ά..) : 7,73 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 2,302,58 (м, 4Н), 1,03 (с, 3Н), 0,58 (с, 3Н). ЖХ-МС: т//=179,30 (М+1)+.
c) трет-Бутил (3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопентил)карбамат.
К раствору соединения из примера 186(Ь) (3,0 г, 0,017 моль) в этаноле (50 мл) добавляли молекулярные сита (4 А, 12,9 г) и ЯН4ОАс (12,9 г, 0,167 моль). Смесь нагревали при 45°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры. Добавляли №СМВН3 (3,14 г, 0,050 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную массу фильтровали через слой целита и промывали ЕЮН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,0 г вязкого масла. ЖХ-МС: т//=180.15 (М+1)+. Масло растворяли в ЭСМ (15 мл). Добавляли ТЕА (5,6 мл, 0,040 моль) и Вос2О (6,0 мл, 0,020 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией давала 300 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. 1 Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-66) основного диастереомера: 7,65 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,17-4,25 (м, 1Н), 3,72-3,76 (м, 1Н), 2,10-2,19 (м, 1Н), 1,92-12,07 (м, 2Н), 1,70-1,79 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 0,83 (с, 3Н), 0,49 (с, 3Н).
ά) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопентанамин дигидрохлорид.
К раствору соединения из примера 186(с) (0,250 г, 0,892 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4М раствор НС1 в диоксане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и образовавшееся твердое вещество промывали ЭСМ и высушивали в вакууме с получением 150 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: т//=180,15 (М+1)+.
е) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-2,2-диметилциклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(ά), из соединения из примера 18 6(ά) (97 мг, 0,385 ммоль). Выход 70 мг в виде смеси диастереомеров. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) основного диастереомера: 0,77 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,67 (1Н, м), 2,24-2,4 (3Н, м), 3,75 (1Н, д), 4,22 (1Н, м), 4,53 (1Н, д), 6,76 (1Н, дд), 6,93 (1Н, д), 6,97 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,56 (1Н, д).
Г) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), из соединения из примера 186(е) (70 мг, 0,201 ммоль). Экстрагировали ЭСМ. Препаративная ВЭЖХ давала 32 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) основного диастереомера: 0,74 (3Н, с), 1,06 (3Н,
с), 1,18 (3Н, т), 2,12 (1Н, м), 2,30 (3Н, м), 3,54 (2Н, кв), 4,27 (2Н, м), 6,96 (2Н, м), 7,10 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,58 (1Н, д), 7,59 (1Н, с).
Пример 187. 4-(Этил(3 -(1-(2-(4-метоксифенокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил (3- (1-(2-(4-метоксифенокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), начиная с трет-бутил (3-формилциклопент-3ен-1-ил)карбамата (0,423 г, 2,00 ммоль) и 2-(4-метоксифенокси)этанамина (0,401 г, 2,40 ммоль). Выход 0,434 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СССР) : 1,45 (9Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,94 (1Н, дд), 3,08 (1Н, дд), 3,75 (3Н, с), 4,17 (2Н, т), 4,36 (1Н, м), 4,39 (2Н, т), 4,79 (1Н, шир. с), 5,74 (1Н, м), 6,76-6,83 (4Н, м), 6,99 (1Н, с), 7,56 (1Н, с).
b) 3-(1 -(2-(4-Метоксифенокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енамин.
Соединение получали, как описано в примере 183(с) из соединения из примера 187(а) (0,434 г, 1,086 ммоль). Сырой продукт растворяли в воде, подщелачивали 2М раствором №ЮН и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Выход 0,31 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СССР) : 2,31 (1Н, м), 2,45 (1Н, м), 2,86 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 3,75 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 4,18 (2Н, т), 4,41 (2Н, т), 5,73 (1Н, м), 6,80 (4Н, м), 6, 99 (1Н, с), 7,58 (1Н, с).
c) 4-((3-(1-(2-(4-Метоксифенокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137 (с), из соединения из примера 187(Ь) (0,456 г, 1,523 ммоль). Выход 0,369 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СССР) : 2,51 (1Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,23 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 4,19 (2Н, т), 4,28 (1Н, м), 4,43 (2Н, т), 4,69 (1Н, д), 5,81 (1Н, м), 6,69 (1Н, дд), 6,80 (4Н, м), 6,85 (1Н, д), 7,02 (1Н, с), 7,58 (1Н, д), 7, 63 (1Н, с).
- 82 029280
ά) 4-(Этил(3-(1-(2-(4-метоксифенокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), из соединения из примера 187 (с) (0,369 г, 0,788 ммоль). Экстрагировали ПСМ. Выход 0,285 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,23 (3Н, т), 2,69 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,45 (2Н, кв), 3,77 (3Н, с), 4,22 (2Н, т), 4,45 (2Н, т), 4,66 (1Н, м), 5,88 (1Н, м), 6,81 (5Н, м), 6,98 (1Н, д), 7,02 (1Н, с), 7,57 (1Н, д), 7,64 (1Н, с).
Пример 188. 4-(Этил(3 -(1-изобутил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил (3-(1-изобутил-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из трет-бутил (3-формилциклопент-3-ен-1ил)карбамата (0,423 г, 2,00 ммоль) и изобутиламина (0,28 мл, 2,82 ммоль). Выход 0,447 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,92 (6Н, д), 1,45 (9Н, с), 2,04 (1Н, м), 2,40 (1Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,95 (1Н, дд), 3,07 (1Н, дд),
3,80 (2Н, д), 4,36 (1Н, шир. с), 4,75 (1Н, шир. с), 5,69 (1Н, шир. с), 6,99 (1Н, с), 7,39 (1Н, с).
b) 3-(1 -Изобутил-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -енамин.
Соединение получали, как описано в примере 187 (Ь), из соединения из примера 188(а) (0,433 г, 1,418 ммоль). Выход 0,166 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,92 (6Н, д), 2,06 (1Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,86 (1Н, дд), 2,98 (1Н, дд), 3,73 (1Н, м), 3,80 (2Н, м), 5,69 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 7,38 (1Н, с).
c) 4-((3-(1 -Изобутил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 188(Ь) (0,166 г,
0,809 ммоль). Выход 0,120 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,94 (6Н, д), 2,05 (1Н, м), 2,51 (1Н, д), 2,64 (1Н, д), 3,10 (1Н, дд), 3,22 (1Н, дд), 3,82 (2Н, д), 4,28 (1Н, м), 4,67 (1Н, д), 5,75 (1Н, шир. с), 6,71 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,42 (1Н, с), 7,58 (1Н, д).
ά) 4-(Этил(3 -(1-изобутил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), из соединения из примера 188 (с). Экстрагировали ПСМ. Выход 86 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 0,95 (6Н, м), 1,23 (3Н, т), 2,08 (1Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,99 (1Н, дд), 3,09 (1Н, дд), 3,46 (2Н, кв), 3,85 (2Н, м), 4,66 (1Н, м), 5,82 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,44 (1Н, с), 7,58 (1Н, д).
Пример 189. 4-(Этил(3 -(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил (3 -(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из трет-бутил (3-формилциклопент-3-ен-1ил)карбамата (0,423 г, 2,00 ммоль) и 2-метоксиэтиламина (0,25 мл, 2,88 ммоль). Выход 0,361 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,45 (9Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,95 (1Н, дд), 3,07 (1Н, дд), 3,34 (3Н, с), 3,64 (2Н, т), 4,19 (2Н, т), 4,36 (1Н, шир. с), 4,77 (1Н, шир. с), 5,71 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 7,52 (1Н, с).
b) 3-(1 -(2-Метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енаминдигидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 183 (с), из соединения из примера 189(а) (0,361 г, 1,174 ммоль). Выход 0,244 г. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) : 2,63 (1Н, м), 2,71 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,73 (2Н, м), 3,94 (1Н, м), 4,48 (2Н, т), 6,25 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 8,33 (3Н, шир. с), 9,14 (1Н, д).
c) 4-((3-(1-(2-Метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(ά), из соединения из примера 189(Ь) (0,344 г, 1,166 ммоль). Выход 0,219 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 2,51 (1Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,22 (1Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,67 (2Н, т), 4,21 (2Н, т), 4,28 (1Н, м), 4,71 (1Н, д), 5,78 (1Н, шир. с), 6,71 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,58 (1Н, д).
ά) 4-(Этил(3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), из соединения из примера 189(с) (0,109 г, 0,29 ммоль). Экстракция ПСМ. Выход 79 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,24 (3Н, т), 2,69 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,99 (1Н, дд), 3,10 (1Н, дд), 3,36 (3Н, с), 3,47 (2Н, кв), 3,69 (2Н, т), 4,24 (2Н, т), 4,67 (1Н, м), 5,85 (1Н,
с), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 7,58 (1Н, д).
Пример 190. 4-((3 -(1-(2-Метоксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), из соединения из примера 189(с) (0,11 г, 0,292 ммоль) и подметана (45 мкл, 0,731 ммоль). Выход 59 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЛС13) : 2,64 (1Н, м), 2,79 (1Н, м), 2,79 (1Н, дд), 2,93 (3Н, с), 3,02 (1Н, дд), 3,13 (1Н, дд), 3,36 (3Н, с), 3,68 (2Н, т), 4,24 (2Н, т), 4,80 (1Н, м), 5,84 (1Н, шир. с), 6,87 (1Н, дд), 7,03 (2Н, м), 7,56 (1Н, с), 7,60 (1Н, д).
Пример 191. 4-(Этил(3-(1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (энантиомер 1).
а) трет-Бутил (3-(1-(2-метокси-2-метилпропил)-1 Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)карбамат.
Раствор трет-бутил (3-формилциклопент-3-ен-1-ил)карбамата (5,0 г, 23,66 ммоль) и 2-метокси-2- 83 029280
метилпропан-1-амина (2,44 г, 23,66 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали в течение 6 ч. Добавляли ТокМТС (3,7 г, 18,96 ммоль) и К2СО3 (2,94 г, 21,29 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч (контроль по данным ТСХ). Смесь разбавляли холодной водой и экстрагировали ЕТОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала 1,0 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: ιη/ζ=33 6,2 (М+1)+. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Оаюе1 СЫга1рак 1А, 4,6x250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан + 0,1% ЭЕА, элюент В: ЕЮН, изократическое элюирование: 30% В, скорость потока 1,0 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 0,35 г энантиомера 1 (комнатная температура, 4,04 мин) и 0,35 г энантиомера 2 (комнатная температура, 4,83 мин).
b) 3-(1-(2-Метокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енамин дигидрохлорид (энантиомер 1).
Соединение получали, как описано в примере 175(Ь), из соединения из примера 191(а), энантиомера 1 (0,35 г). Выход 0,2 г. ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) : 1,11 (6Н, с), 2,62 (1Н, м), 2,71 (1Н, м), 2,93 (1Н, дд), 3,05 (1Н, дд), 3,14 (3Н, с), 3,93 (1Н, м), 4,28 (2Н, с), 6,27 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 8,3 (3Н, шир. с), 8,9 (1Н,
с), 14,8 (1Н, шир. с).
c) (4-((3-( 1 -(2-Метокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (энантиомер 1).
Соединение получали, как описано в примере 183(й), из соединения из примера 191(Ь), энантиомер 1 (0,188 г, 0,61 ммоль). Выход 0,124 г. ’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) : 1,12 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 2,50 (1Н, м), 2,62 (1Н, м), 3,07 (1Н, м), 3,19 (3Н, с), 3,20 (1Н, м), 4,01 (2Н, с), 4,27 (1Н, м), 4,90 (1Н, д), 5,84 (1Н, шир.
с), 6,70 (1Н, дд), 6,86 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,57 (1Н, д), 7,61 (1Н, с).
й) 4-(Этил(3-(1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (энантиомер 1).
Соединение получали, как описано в примере 137(й), начиная с соединения из примера 191(с), энантиомер 1 (0,124 мг, 0,307 ммоль). Экстрагировали ЭСМ. Выход 76 мг. ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) :
1,14 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,23 (3Н, т), 2,68 (1Н, м), 2,83 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,21 (3Н, с), 3,46 (2Н, кв), 4,05 (2Н, с), 4,65 (1Н, м), 5,91 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 6,99 (1Н, с), 7,57 (1Н, дд), 7,64 (1Н, с).
Пример 192. 4-(Этил(3 -(1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (энантиомер 2).
Соединение получали, как описано в примере 191, из соединения из примера 191(Ь), энантиомер 2 (0,162 г, 0,526 ммоль). Выход 49 мг. ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,14 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,23 (3Н, т),
2,68 (1Н, м), 2,83 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,21 (3Н, с), 3,46 (2Н, кв), 4,05 (2Н, с), 4,65 (1Н, м), 5,91 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 6,99 (1Н, с), 7,57 (1Н, дд), 7,64 (1Н, с).
Пример 193. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклопент-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(й), начиная с соединения из примера 180(д) (0,435 г, 1,256 ммоль) и подметана (0,172 мл, 2,76 ммоль). Выход 0,322 г. ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,01 (1Н, с), 1,40 (3Н, с), 2,64 (1Н, дд), 2,85 (1Н, дт), 2,90 (3Н, с), 4,69 (1Н, т), 5,55 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,16 (1Н, м), 7,21 (1Н, м), 7,62 (1Н, дд), 7,74 (1Н, с). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка О;исе1 СЫга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ЭЕА, элюент В: ТГФ+0,2% ЭЕА, изократическое элюирование: 2% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 83 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 17 мин) и 81 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 22,5 мин).
Пример 194. 4-((3-Хлор-4-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)-2,2-диметилциклопент-3-ен-1-ил)(этил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 6,6-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-он.
К раствору 2,2-диметилциклопентан-1,3-диона (20,0 г, 0,159 моль) в толуоле (250 мл) добавляли этиленгликоль (9 мл, 0,159 моль) и р-Т8ОН (катализатор). Смесь кипятили с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 4 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией с получением 12,1 г указанного в заголовке соединения. ’Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6) : 3,85-3,97 (м, 4Н), 2,32 (т, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 0,92 (с, 6Н).
b) 6,6-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-он оксим.
К раствору соединения из примера 194(а) (8,0 г, 0,047 моль) в МеОН (150 мл) добавляли пиридин (5,7 мл, 0,071 моль) и МН2ОН- НС1 (4,91 г, 0,071 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель отгоняли, и смесь обрабатывали водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали. Выход 8,1 г. 1НЯМР (400 МГц, СПС13) : 3,97 (с, 4Н), 2,58 (т, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,12 (с, 6Н).
c) 6,6-Диметил-1,4-диоксаспиро [4.4]нонан-7-амин.
К раствору соединения из примера 194(Ь) (2,0 г, 0,014 моль) в этаноле (35 мл) добавляли никель Ренея (3,0 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 16
- 84 029280
ч. Смесь фильтровали через слой целита, промывали ЕЮН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном оксиде алюминия. Выход 0,9 г. Υ-ЯМР (400 МГц; ДМСОЦ6) : 3,80 (шир. с, 4Н), 2,86 (т, 1Н), 1,71-1,90 (м, 2Н), 1,57-1,65 (м, 1Н), 1,211,32 (м, 1Н), 0,81 (с, 3Н), 0,76 (с, 3Н); ЖХ-МС: тЦ=172,10 (М+1)+.
ά) 4-((6,6-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 194(с) (1,62 г, 9,46 ммоль) и с использованием 2,2 экв ЭРЕА. Очистка флэш-хроматографией давала 2,33 г указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,96 (3Н, с), 1,06 (3Н, с), 1,51 (1Н, м), 1,92 (2Н, м), 2,27 (1Н, м), 3,69 (1Н, м), 3,96 (4Н, м), 4,95 (1Н, д), 6,68 (1Н, дд), 6,84 (1Н, д), 7,52 (1Н, д).
е) 4-((6,6-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-7-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 132(ά), из соединения из примера 194(ά) (1,16 г, 3,41 ммоль). Экстракция ЭСМ. Выход 1,06 г. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,82 (3Н, с), 1,09 (3Н, с), 1,17 (3Н, т), 1,89 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 3,39 (1Н, м), 3,65 (1Н, м), 2,95 (4Н, м), 4,28 (1Н, т), 6,89 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д),
7,54 (1Н, д).
ί) 4-((2,2-Диметил-3-оксоциклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Раствор соединения из примера 194 (е) (1,06 г, 2,68 ммоль) и ТкОН (0,127 г, 0,669 ммоль) в смеси ацетон-вода (12,5 мл, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре, пока не завершалась реакция. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NаНСΟ3. Ацетон выпаривали, а остаток разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Выход 0,88 6 г. Υ-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,96 (3Н, с), 1,18 (3Н, с), 1,22 (3Н, т) , 2,26 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,45-2,62 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,47 (1Н, м), 4,37 (1Н, т), 6,91 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 7,59 (1Н, д).
д) 4-((3-Хлор-4-формил-2,2-диметилциклопент-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Раствор соединения из примера 194(ί) (0,488 г, 1,505 ммоль) и 1-трет-бутокси-Ы,Ш№,№-тетраметилметандиамина (1,5 мл, 7,26 ммоль) в сухом толуоле (7,5 мл) перемешивали при температуре 70°С, пока реакция не завершалась. К охлажденной смеси добавляли воду и насыщенный раствор ИН4С1 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,649 г 4-((4-((диметиламино)метилен)-2,2-диметил-3оксоциклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил. Это соединение растворяли в сухом ДМФА (7,5 мл) и обрабатывали оксалилхлоридом (0,40 мл, 4,59 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С, пока реакция не завершалась. Охлажденную смесь разводили водой и насыщенным раствором ИН4С1 и экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 0,440 г указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) : 1,05 (3Н, с), 1,23 (3Н, т), 1,36 (3Н, с), 2,86 (1Н, дд), 3,02 (1Н, дд), 3,253,45 (2Н, м), 4,52 (1Н, дд), 6,87 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,61 (1Н, дд), 10,04 (1Н, с).
к) 4-((3 -Хлор-4-( 1-этил-1Н-имидазол-5-ил)-2,2-диметилциклопент-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из соединения из примера 194(д) (0,225 г, 0,607 ммл) и этиламина (0,50 мл, 1,00 ммоль; 2М раствор в ТГФ). Выход 0,162 г. Υ-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) : 1,04 (3Н, с), 1,27 (3Н, т), 1,35 (3Н, с), 1,44 (3Н, т), 2,87 (1Н, дд), 3,15 (1Н, дд), 3,49 (2Н, м), 3,99 (2Н, кв), 4,56 (1Н, дд), 6,90 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 7,14 (1Н, с), 7,56 (1Н, с), 7,61 (1Н, дд).
Пример 195. 4-(Этил(3 -(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) трет-Бутил (3-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)карбамат.
Смесь трет-бутил (3-формилциклопент-3-ен-1-ил)карбамата (0,423 г, 2,00 ммоль) и метиламина (2,5 мл, 5,0 ммоль; 2М раствор в метаноле) в ЭСМ (7,5 мл) перемешивали при комнатной температуре, пока не прореагировал весь альдегид. Растворители выпаривали. Остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл) и обрабатывали тозилметилизоцианидом (0,488 г, 2,50 ммоль) и ΌΒυ (0,603 мл, 2,00 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С. После завершения реакции смесь охлаждали, разбавляли ОСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,249 г указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) : 1,45 (9Н, с), 2,41 (1Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,07 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 4,37 (1Н, шир. с), 4,81 (1Н, шир. с), 5,81 (1Н, м), 6,97 (1Н, с), 7,39 (1Н, с).
b) 3-(1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енамин дигидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 183(с), начиная с соединения из примера 195(а) (0,249 г, 0,94 6 ммоль). Выход 0,206 г. Υ-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) : 2,63 (1Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,07 (1Н, м), 3,92 (3Н, с), 3,94 (1Н, м), 6,27 (1Н, м), 7,72 (1Н, д), 8,28 (3Н, шир. с), 9,02 (1Н, с).
c) 4-((3-(1 -Метил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183 (ά), начиная с соединения из примера 195(Ь)
(0,206 г, 0,872 ммоль). Выход 0,132 г. Υ-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,53 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 3,10 (1Н, м),
- 85 029280
3,21 (1Н, м), 3,75 (3Н, с), 4,28 (1Н, м), 4,98 (1Н, д), 5,88 (1Н, м), 6,71 (1Н, дд), 6,88 (1Н, д), 6,98 (1Н, с), 7,42 (1Н, с), 7,57 (1Н, д).
ά) 4-(Этил(3 -(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183 (е), начиная с соединения из примера 195(с) (0,127 г, 0,382 ммоль). Выход 0,116 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (3Н, т), 2,70 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 3,78 (3Н, д), 4,67 (1Н, м), 5,94 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,44 (1Н, с), 7,58 (1Н, дд). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка 0;исе1 СЫга1рак 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ПЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ОЕА, изократическое элюирование: 15% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 29 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 21,3 мин) и 28 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 25 мин).
Пример 196. 4-((3-(1 -(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)(этил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил (3-(1 -(2-(бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), начиная с трет-бутил (3-формилциклопент-3ен-1-ил)карбамата (0,528 г, 2,5 ммоль), 2-(бензилокси)этанамина гидрохлорида (0,563 г, 3,00 ммоль), ΌΗ РЕА (0,55 мл, 3,16 ммоль), тозилметилизоцианида (0,635 г, 3,25 ммоль) и ΌΒυ (0,75 мл, 5,02 ммоль). Выход 0,669 г. ЖХ-МС: т//5 8 4,3 8 (М+1)+.
b) 3-(1 -(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -енамин.
Соединение получали, как описано в примере 187(Ь), начиная с соединения из примера 196(а) (0,669 г, 1,745 ммоль). Выход 0,325 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,26 (1Н, м), 2,41 (1Н, м), 2,82 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,71 (1Н, м), 3,72 (2Н, т), 4,23 (2Н, т), 4,48 (2Н, с), 5,64 (1Н, м), 6,98 (1Н, с), 7,23-7,35 (5Н, м),
7.53 (1Н, д).
c) 4-((3-(1-(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 187(с), начиная с соединения из примера 196(Ь) (0,325 г, 1,147 ммоль). Выход 0,233 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,46 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 3,01 (1Н, м),
3,15 (1Н, м), 3,72 (2Н, т), 4,21 (1Н, м), 4,23 (2Н, т), 4,48 (2Н, с), 5,07 (1Н, д), 5,72 (1Н, м), 6,68 (1Н, дд), 6,84 (1Н, д), 6,97 (1Н, с), 7,2-7,34 (5Н, м), 7,54 (2Н, м).
ά) 4-((3-(1-(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183 (е), начиная с соединения из примера 196(с) (0,233 г, 0,515 ммоль). Выход 0,146 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,21 (3Н, т), 2,63 (1Н, м), 2,93 (1Н, м),
2,80 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,41 (2Н, м), 3,75 (2Н, т), 4,27 (2Н, т), 4,51 (2Н, с), 4,61 (1Н, м), 5,79 (1Н, м), 6,78 (1Н, дд), 6,96 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,23 (2Н, м), 7,28-7,36 (3Н, м), 7,56 (1Н, дд), 7,58 (1Н, с).
Пример 197. 4-((3 -(1-( 1,3 -Дигидроксипропан-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)(этил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-(3-Оксо-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила.
Смесь 4-иод-2-(трифторметил)бензонитрила (2,97 г, 10,0 ммоль), 2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3она (1,20 г, 11,0 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (0,16 мл, 1,50 ммоль), иодида меди (0,143 г, 0,750 ммоль) и фосфата калия (4,25 г, 20,0 ммоль) в сухом толуоле (12,5 мл) перемешивали при 110°С. После завершения реакции охлажденную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали толуолом и фильтрат упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 1,872 г указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, СОС13): 2,39 (1Н, дт), 2,50 (1Н, дт), 3,58 (1Н, м), 4,93 (1Н, м), 6,76 (1Н, м), 7,04 (1Н, дд), 7, 77 (2Н, м), 7,88 (1Н, м).
b) 4-((4-(Гидроксиметил)циклопент-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Борогидрид натрия (0,509 г, 13,45 ммоль) добавляли порциями к охлажденному раствору соединения из примера 197(а) (1,871 г, 6,72 ммоль) в МеОН (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре, пока все исходное соединение не было израсходовано. Большую часть метанола выпаривали, добавляли воду и ОСМ. Водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 1,517 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) :
1.54 (1Н, дт), 1,56 (1Н, шир.с), 2,58 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 3,62 (1Н, дд), 3,71 (1Н, дд), 4,57 (1Н, м), 4,91 (1Н, шир. с), 5,92 (2Н, м), 6,70 (1Н, дд), 6,86 (1Н, д), 7,53 (1Н, дд).
c) 4-((3-Формилциклопент-3-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(а), начиная с соединения из примера 197(Ь) (1,503 г, 5,32 ммоль). Выход 0,658 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 2,53 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,17 (1Н, м), 4,33 (1Н, м), 4,61 (1Н, м), 6,69 (1Н, дд), 6,86 (2Н, м), 7,58 (1Н, д), 9,80 (1Н, с). ЖХ-МС: ι/ζ=281,14 (М + 1)+.
ά) 4-((3-(1-(2-Фенил-1,3-диоксан-5-ил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифтор- 86 029280
метил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ъ), начиная с соединения из примера 197(с) (0,366 г, 1,306 ммоль) и 2-фенил-1,3-диоксан-5-амина (Вюогд. Мей. СНеш., 2006, 14, 2850) (0,293 г, 1,632 ммоль). Выход 0,228 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 2,52 (1Н, м), 2,67 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,25 (1Н, м), 4,29 (1Н, м), 4,34 (1Н, м), 4,43 (4Н, м), 4,68 (1Н, д), 5,53 (1Н, м), 5,68 (1Н, с), 6,71 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 7,07 (1Н, с), 7,40 (3Н, м), 7,51 (2Н, м), 7,59 (1Н, д), 8,43 (1Н, д).
е) 4-(Этил(3-( 1-(2-фенил-1 ,З-диоксан-5-ил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(й), начиная с соединения из примера 197(й) (0,228 г, 0,475 ммоль). Экстрагировали ОСМ. Очистка флэш-хроматографией давала 0,163 г указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,24 (3Н, т), 2,69 (1Н, м), 2,88 (1Н, м), 2,99 (1Н, м),
3,11 (1Н, м), 3,47 (2Н, кв), 4,36 (1Н, м), 4,40-4,50 (4Н, м), 4,67 (1Н, м), 5,60 (1Н, м), 5,70 (1Н, с), 6,81 (1Н, дд), 6,97 (1Н, д), 7,07 (1Н, с), 7,40 (3Н, м), 7,52 (2Н, м), 7,59 (1Н, дд), 8,45 (1Н, д).
ί) 4-((3 -(1 -(1,3 - Дигидроксипропан-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)(этил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Раствор соединения из примера 197 (е) (0,163 г, 0,321 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывали 37% водным раствором НС1 (0,133 мл, 1,603 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали, разбавляли водой и нейтрализуют насыщенным раствором NаΗСΟ3. Водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 70 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,23 (3Н, т), 2,70 (1Н, м), 2,81 (1Н, м), 2,933,10 (2Н, м), 3,47 (2Н, кв), 4,07 (4Н, м), 4,55 (1Н, м), 4,65 (1Н, м), 5,92 (1Н, м), 6,79 (1Н, дд), 6,91 (1Н, с), 6,96 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 7,74 (1Н, с). ЖХ-МС: ι/ζ=421,73 (М+1)+.
Пример 198. 4-(Этил(3 -(1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 2-(2-((4-Метоксибензил)окси)этокси)этанамин.
Раствор 2-(2-аминоэтокси)этанола (2,5 мл, 24,92 ммоль) в сухом ТГФ (27 мл) обрабатывали NаΗ (1,0 г, 25,0 ммоль; 60% мас.% в минеральном масле). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и добавляли затем 4-метоксибензилхлорид (3,0 мл, 22,13 ммоль). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 5 ч. Охлажденную смесь обрабатывали водой и ТГФ выпаривали. Остаток обрабатывали 1М раствором НС1 и промывали ОСМ. Водную фазу подщелачивали 2М раствором №ОН и экстрагировали ОСМ. Объединенные органические фазы высушивали, фильтровали и упаривали с получением 2,51 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,69 (2Н, шир. с), 2,85 (2Н, т), 3,50 (2Н, т), 3,62 (4Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,50 (2Н, с), 6,88 (2Н, м), 7,27 (2Н, м).
b) 4-((3-(1-(2-(2-((4-Метоксибензил)окси)этокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ъ), из 4-((3-формилциклопент-3-ен-1-ил)амино)2-(трифторметил)бензонитрила (0,358 г, 1,277 ммоль) и соединения из примера 198(а) (0,36 г, 1,597 ммоль). Выход 0,546 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 2,46 (1Н, м), 2,61 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,19 (1Н, м),
3,54-3,60 (5Н, м), 3,76-3,81 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,22 (2Н, дт), 4,45 (2Н, с), 4,77 (1Н, д), 5,77 (1Н, м), 6,68 (1Н, дд), 6,85 (1Н, д), 6,86 (2Н, м), 6,99 (1Н, м), 7,23 (1Н, м), 7, 56 (1Н, м).
c) 4-(Этил(3-(1-(2-(2-((4-метоксибензил)окси)этокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(й), из соединения из примера 198(Ъ) (0,546 г, 1,037 ммоль). Экстрагировали ОСМ. Выход 0,37 г после флэш-хроматографии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,22 (3Н, т), 2,67 (1Н, м), 2,83 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,44 (2Н, кв), 3,558 (2Н, м), 3,61 (2Н, м), 3,78-3,81 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,25 (2Н, т), 4,47 (2Н, с), 4,63 (1Н, м), 5,84 (1Н, м), 6,79 (1Н, м), 6,87 (2Н, м), 6,97 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,25 (2Н, м), 7,57 (2Н, м).
й) 4-(Этил(3-(1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Раствор соединения из примера 198 (с) (0,139 г, 0,25 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) обрабатывали гидромидом трифенилфосфина (0,094 г, 0,275 ммоль) и реакцию проводили в течение 1 ч при 100°С в микроволновом синтезаторе (Вю!аде !п111а1ог). Растворитель выпаривали. Остаток разбавляли ОСМ, промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 21 мг указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,24 (3Н, т), 2,69 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 3,49 (1Н, с), 3,56 (2Н, м), 3,72 (2Н, м), 3,81 (2Н, т), 4,28 (2Н, т), 4,67 (1Н, м), 5,86 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,58 (1Н, д), 7,59 (1Н, дд).
Пример 199. 4-(Этил(3 -(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)
амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
а) трет-Бутил (3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ъ), из трет-бутил (3-формилциклопент-3-ен-1- 87 029280
ил)карбамата (0,634 г, 3,0 ммоль) и 1-амино-2-метилпропан-2-ола (0,40 г, 4,49 ммоль). Выход 0,446 г. 1НЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,22 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,45 (9Н, с), 2,39 (1Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 4,03 (2Н, с), 4,35 (1Н, шир. с), 4,81 (1Н, шир. с), 5,84 (1Н, м), 6,97 (1Н, д), 7,57 (1Н, д).
b) 1-(5-(4-Аминоциклопент-1 -ен-1 -ил)-1Н-имидазол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол дигидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 183(с), из соединения из примера 199(а) (0,446 г,
1,388 ммоль). Выход 0,447 г. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : 1,10 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 2,63 (1Н, м), 2,73 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,93 (1Н, м), 4,21 (1Н, м), 6,29 (1Н, м), 7,76 (1Н, д), 8,35 (3Н, шир. с), 9,04 (1Н, д), 14,8 (1Н, шир. с).
c) 4-((3-(1 -(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(а), из соединения из примера 199(Ь) (0,447 г, 1,383 ммоль). Выход 0,243 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,22 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 2,50 (1Н, м), 2,61 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 4,02 (2Н, м), 4,24 (1Н, м), 5,48 (1Н, д), 5,89 (1Н, м), 6,69 (1Н, дд), 6,86 (1Н, д), 6,88 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 7,53 (1Н, д).
а) 4-(Этил(3 -(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(а), из соединения из примера 199 (с) (0,193 г, 0,494 ммоль). Экстрагировали ОСМ. Выход 4 0,8 мг после препаративной ВЭЖХ. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,23 (3Н, т), 1,26 (3Н, с), 1,28 (3Н, с), 1,74 (1Н, шир. с), 2,68 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 4,07 (2Н, с), 4,65 (1Н, м), 5,99 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,01 (1Н, шир.
с), 7,57 (1Н, дд), 7,61 (1Н, д).
Пример 200. 4-((3-(1-Этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)(2-гидроксиэтил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил (3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил) карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из трет-бутил (3-формилциклопент-3-ен-1ил)карбамата (0,634 г, 3,0 ммоль) и этиламина (3,0 мл, 6,0 ммоль; 2М раствор в ТГФ). Выход 0,674 г. 1НЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,44 (3Н, т), 1,46 (9Н, с), 2,41 (1Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 4,08 (2Н, кв), 4,37 (1Н, шир. с), 4,76 (1Н, шир. с), 5,75 (1Н, м), 6,98 (1Н, шир. с), 7,46 (1Н, д).
b) 3-(1-Этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енамин дигидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 183(с), из соединения из примера 200(а) (0,674 г, 2,43 ммоль). Выход 0,59 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : 1,44 (3Н, т), 2,65 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,32 (2Н, кв), 6,24 (1Н, м), 7,79 (1Н, д), 8,33 (3Н, шир. с), 9,18 (1Н, д), 14,8 (1Н, шир.с).
c) 4-((3-(1 -Этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(а), из соединения из примера 200(Ь) (0,59 г, 2,358
ммоль). Выход 0,354 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,46 (3Н, т), 2,52 (1Н, м), 2,65 (1Н, м), 3,11 (1Н, м), 3,23 (1Н, м), 4,11 (2Н, кв), 4,29 (1Н, м), 4,67 (1Н, д), 5,81 (1Н, м), 6,71 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 7,01 (1Н, шир. с), 7,50 (1Н, д), 7,58 (1Н, д).
а) 4-((3 -(1 -Этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил) амино)-2-(трифторметил)бензонирил.
Соединение получали, как описано в примере 137(а), из соединения из примера 200(с) (0,15 г, 0,433 ммоль) и 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (94 мкл, 0,622 ммоль). Экстрагировали ОСМ. Выход 39 мг после флэш-хроматографии. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,43 (3Н, т), 1,53 (4Н, м), 1,72 (2Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,01 (1Н, м), 3,11 (1Н, м), 3,49 (1Н, м), 3,59 (1Н, м), 3,65 (2Н, м), 3,77 (1Н, м), 3,91 (1Н, м), 4,14 (2Н, кв), 4,57 (1Н, м), 4,69 (1Н, м), 5,89 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,59 (1Н, с).
е) 4-((3 -(1 -Этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)(2-гидроксиэтил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Раствор соединения из примера 200(а) (39 мг, 0,082 ммоль) в МеОН (2 мл) обрабатывали ТкОН (19 мг, 0,099 ммоль) и перемешивали при 50°С, пока реакция не была завершена. МеОН выпаривали и остаток разбавляли ОСМ. Добавляли насыщенный раствор №НСО3. Водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 16 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,47 (3Н, т), 1,62 (1Н, шир. с), 2,76 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 3,01 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,84 (2Н, т), 4,11 (2Н, кв),
4,69 (1Н, м), 5,87 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 6,92 (1Н, шир. с), 7,06 (1Н, д), 7,44 (1Н, д), 7,56 (1Н, дд).
Пример 201. 4-(Этил(3 -(1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
а) 4-((3-( 1 -(2-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 ил)амино)-2-(трифтометил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из соединения из примера 197(с) (0,28 г, 1,00 ммоль) и 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)этанамина (0,263 г, 1,2 ммоль) (ЕАт. СЬет. §ос, 2000, 122, 5905). Выход 0,348 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,05 (6Н, с), 0,89 (9Н, с), 2,50 (1Н, м), 2,63
- 88 029280
(1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,22 (1Н, м), 3,51 (1Н, м), 3,73 (2Н, т), 3,79 (2Н, т), 4,21 (2Н, т), 4,27 (1Н, м), 4,74 (1Н, д), 5,77 (1Н, м), 6,71 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 6,99 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 7,58 (1Н, д).
b) 4-((3 -(1 -(2-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этокси)-этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(Д), начиная с соединения из примера 201(а) (0,174 г, 0,334 ммоль). Экстрагировали ЭСМ. Выход 0,135 г после флэш-хроматографии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,06 (6Н, с), 0,90 (9Н, с), 1,24 (3Н, т), 2,68 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,98 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,46 (2Н, кв), 3,52 (2Н, т), 3,74 (2Н, т), 3,81 (2Н, т), 4,24 (2Н, т), 4,66 (1Н, м), 5,84 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,58 (1Н, дд), 7,59 (1Н, с).
c) 4-(Этил(3 -(1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Раствор соединения из примера 201 (Ь) (0,135 г, 0,23 ммоль) в МеОН (2 мл) обрабатывали фторидом аммония (0,085 г, 2,295 ммоль) и перемешивали при 50°С, пока реакция не завершалась. МеОН выпаривали и остаток разбавляли ЭСМ. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением 74 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР-спектр был идентичен таковому для соединения из примера 198. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка 0;йсе1 СЫга1рак ТА, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ОЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ОЕА, изократическое элюирование: 20% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 21,8 мг указанного энантиомера 1 (комнатная температура, 19 мин) и 21,2 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 25,5 мин).
Пример 202. 4-(Этил(3-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил (3-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из трет-бутил (3-формилциклопент-3-ен-1ил)карбамата (0,528 г, 2,5 ммоль) и 2-(2-метоксиэтокси)этанамина (0,357 г, 3,0 ммоль). Выход 0,257 г. 1НЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,45 (9Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 3,07 (1Н, м), 3,36 (3Н, с), 3,51 (2Н, м), 3,57 (2Н, м), 3,75 (2Н, т), 4,21 (2Н, т), 4,36 (1Н, шир. с), 4,77 (1Н, шир. с), 5,71 (1Н, м), 6,97 (1Н, д), 7,54 (1Н, д).
b) 3-(1-(2-(2-Метоксиэтокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енамин дигидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 183 (с), из соединения из примера 202 (а) (0,257 г,
0,731 ммоль). Выход 0,259 г. Υ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) : 2,64 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,21 (3Н, с), 3,40 (2Н, м), 3,55 (2Н, м), 3,75-3,85 (2Н, м), 3,94 (1Н, м), 4,47 (2Н, т), 6,25 (1Н, м),
7,80 (1Н, д), 8,37 (3Н, шир. с), 9,11 (1Н, д), 14,8 (1Н, шир. с).
c) 4-((3-(1-(2-(2-Метоксиэтокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(Д), из соединения из примера 202(Ь) (0,259 г, 0,731 ммоль). Выход 94 мг. Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 2,52 (1Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,07 (1Н, м), 3,20 (1Н, м), 3,36 (3Н, с), 3,50 (2Н, м), 3,57 (2Н, м), 3,77 (2Н, т), 4,23 (2Н, т), 4,27 (1Н, м), 5,24 (1Н, д), 5,78 (1Н, м), 6,71 (1Н, дд), 6,88 (1Н, д), 6,97 (1Н шир. с), 7,55 (1Н, д), 7,56 (1Н, д).
Д) 4-(Этил(3 -(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(Д), из соединения из примера 202(с) (94 мг, 0,224 ммоль). Экстрагировали ЭСМ. Выход 21 мг после препаративной ВЭЖХ. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЮСЬ): 1,24 (3Н, т), 2,69 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,98 (1Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,37 (3Н, с), 3,46 (2Н, д), 352 (2Н, м), 3,59 (2Н, м), 3,80 (2Н, т), 4,26 (2Н, т), 4,66 (1Н, м), 5,85 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,00 (1Н шир. с), 7,58 (1Н, дд), 7,59 (1Н, шир.с).
Пример 203. Ы-[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил]-М,6-диметил-5-нитропиридин-2-амин.
a) Ы-[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил]-6-метил-5-нитропиридин-2-амин.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с 6-фтор-2-метил-3-нитропиридина и
соединения из примера 96(е). Выход 36%. Υ-ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) : 1,02 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,77 (2Н, т), 2,55 (2Н, м), 2,78 (3Н, с), около 4,7 (1Н, шир. с), 5,08 (1Н, м), 5,67-5,68 (1Н, м), 6,32 (1Н, д), 7,09 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 8,21 (1Н г).
b) Ν-[3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил]-Ы,6-диметил-5-нитропиридин-2-амин.
Соединение получали, как описано в примере 130, начиная с соединения из примера 203 (а). После
добавления подметана смесь выдерживали при 0°С в течение 1 ч 15 мин. Продукт очищали флэшхроматографией (элюент: 0-1% МеОН/ОСМ) и затем растиранием с ЭСМ с получением указанного в заголовке соединения. Выход 45%. Υ-ЯМР (400 МГц, СЮСЪ) : 0,93 (3Н, с), 1,08 (3Н, с), 1,70-1,81 (1Н, м), 2,51-2,59 (1Н, м), 2,62-2,70 (1Н, м), 2,80 (3Н, с), 3,01 (3Н, с), 5,63-5,64 (1Н, м), 5,88-5,95 (1Н, м), 6,40 (1Н, д), 7,12 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,76 (1Н, с), 8,28 (1Н, д). Энантиомеры (45 мг) разделяли препаративной
- 89 029280
хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак Ι0 20 мм х 250 мм, 5 мкм, А МТВЕ+0,2% ΟΗΑ, В ЕЮН+0,2% ΟεΑ, изократическое элюирование, В 10%, скорость потока 20 мл/мин, λ=300 нм) с получением 5,3 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 23,4 мин) и 5,6 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 27,1 мин). 1Н-ЯМР-спектры энантиомеров были идентичны спектру рацемата.
Пример 204. 5-{ [3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }-3-хлорпиколинонитрил.
a) 5-[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ениламино]-3-хлорпиколинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с 3-хлор-5-фторпиколинонитрила и
соединения из примера 96(е). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч 30 мин. Сырой продукт кристаллизовали из ОСМ с получением указанного в заголовке продукта. Выход 58%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,04 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,72-1,84 (2Н, м), 2,49-2,61 (2Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,55 (1Н, д), 5,615,63 (1Н, м), 6,95 (1Н, д), 7,10 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,69 (1Н, с), 8,00 (1Н, д).
b) 5-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }-3-хлорпиколинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 203(Ь), начиная с соединения из примера 204(а). Продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: 0-1% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения. Выход 46%. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,99 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,73-1,84 (2Н, м), 2,52-2,61 (1Н, м), 2,64-2,72 (1Н, м), 2,97 (3Н, с), 4,51-4,52 (1Н, м), 5,61-5,63 (1Н, м), 7,05 (1Н, д), 7,14 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,76 (1Н, с), 8,23 (1Н, д).
Пример 205. 5-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-3-фторпиколинонитрил.
a) 5-[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ениламино]-3-фторпиколинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с 3,5-дифторпиколинонитрила и соединения из примера 96(е). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Сырой продукт очищали флэшхроматографией (элюент: 0-3% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке продукта. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,04 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,69-1,84 (2Н, м), 2,49-2,60 (2Н, м), 3,92 (1Н, м), 4,81 (1Н, д), 5,62-5,63 (1Н, м), 6,67 (1Н, дд), 7,09 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,68 (1Н, с), 8,00 (1Н, дд).
b) 5-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }-3-фторпиколинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 203(Ь), начиная с соединения из примера 205(а). Продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: 0-3% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке продукта. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,99 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,72-1,85 (2Н, м), 2,52-2,61 (1Н, м), 2,652,73 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 4,51 (1Н, м), 5,64 (1Н, м), 6,77 (1Н, дд), 7,14 (1Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,78 (1Н, с),
8,16 (1Н, дд).
Пример 206. 4-((3-(1Н-Имидазол-5-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
К раствору 4-((3-(1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрила (250 мг, 0,694 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли Ρά-С (25 мг). Смесь выдерживали под давлением Н2 (1 бар) при комнатной температуре в течение 4 ч, фильтровали через целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Выход 107 мг. Рацемическую смесь указанного в заголовке соединения (30 мг) очищали хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, смесь н-гексан/этанол/0,1% ΟεΑ, 1 мл/мин) с получением 5,7 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 5,9 мин) и 2,4 мг энантиомера 2 транс-диастереомера (комнатная температура, 6,5 мин), 1НЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,21 (т, 3Н), 1,58-1,87 (м, 6Н), 2,09-2,15 (м, 1Н), 2,34 (д, 1Н), 3,25-3,50 (м, 3Н), 3,99-4,08 (м, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,11 (шир. с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), и 4,4 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 9,5 мин) и 5,6 мг энантиомера 2 цис-диастереомера (комнатная температура, 10,8 мин), 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,20 (т, 3Н), 1,40-1,62 (м, 3Н), 1,69 (кв, 1Н), 1,90 (д, 1Н), 1,982,11 (м, 2Н), 2,17 (д, 1Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 3,34-3,46 (м, 2Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 6,76-6,82 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,53-7,60 (м, 2Н). Все соединения имели ЖХ-МС: т/ζ 362 (М+Н].
Пример 207. 4-(Этил(3 -(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил и 4-(этил(3 -(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-((3-(1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (200 мг, 0,555 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли ΤΒΑΒγ (0,055 ммоль) и 50% раствор №ЮН (1,17 мл). Смесь нагревали до 40°С и добавляли подметан (95 мг, 0,666 ммоль). После перемешивания 3 ч при 40°С смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Органический слой дважды промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (смесь ОСМ:МеОН 98:2) с получением 12,5 мг 1,4изомера, !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,26 (т, 3Н), 1,82-2,04 (м, 2 Н), 2,36-2,52 (м, 3Н), 2,54-2,65 (м, 1Н), 3,35-3,55 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 4,06-4,17 (м, 1Н), 6,42 (шир. с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), и 18 мг 1,5-изомера, Ίί-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,26 (т, 3Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 1,95-2,03 (м, 1Н), 2,43-2,56 (м, 4Н), 3,38-3,51 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 4,05-4,16 (м, 1Н), 5,90 (шир. с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,59 (Д, 1Н).
Пример 208. 4-(Этил(3 -(1 -этил-1Н-имидазол-4-ил)циклогекс-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)
- 90 029280
бензонитрил и 4-(этил(3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
К перемешиваемому раствору соединения из примера 117 (200 мг, 0,555 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли ΤΒΑΒγ (0,055 ммоль) и 50% раствор ЫаОН (1,17 мл). Смесь нагревали до 40°С и добавляли иодэтан (91 мг, 0,583 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при 40°С смесь охлаждали до комнатной температуры. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (смесь ОСМ:МеОН 98:2) с получением 85,5 мг 1,4-изомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,27 (т, 3Н), 1,44 (т, 3Н), 1,83-2,02 (м, 2Н), 2,40-2,51 (м, 3Н),
2,55-2,65 (м, 1Н), 3,36-3,53 (м, 2Н), 3,95 (кв, 2Н), 4,06-4,16 (м, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,79-6,82 (м, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), и 12,7 мг 1,5-изомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,26 (т, 3Н), 1,44 (т, 3Н), 1,82-2,03 (м, 2Н), 2,45-2,51 (м, 3Н), 3,36-3,52 (м, 2Н), 4,00 (кв, 2Н), 4,05-4,15 (м, 1Н),
5,85 (м, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н).
Пример 209. 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) (2)-3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексанон оксим.
3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексанон (5,6 г, 33,9 ммоль) растворяли в сухом пиридине (20 мл). Добавляли твердый гидроксиламин НС1 (2,47 г, 35,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Пиридин выпаривали и остаток растворяли в этилацетате (30 мл). Органический слой промывали водой, высушивали и упаривали с получением 2,3 г белого твердого вещества. Из водной фазы осаждалось еще 2,2 г оксима с получением 4,5 г объединенных твердых частиц, которые использовали как таковое на следующей стадии. ЖХ-МС: т/ζ 181 [М+Н].
b) 3 -(1Н-1,2,4-Триазол-1 -ил)циклогексанамин.
Соединение из примера 209(а) (4,5 г, 25 ммоль) восстанавливали иЛ1Н.-| (1,42 г, 37,5 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл), как описано в примере 86(Ь), с получением 2,45 г указанного в заголовке соединения в виде смеси цис: транс диастереоизомеров 2:1 и использовали как таковое на следующей стадии.
c) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,57 г, 3,01 ммоль), соединения из примера 209(Ь) (0,50 г, 3,01 ммоль), ΌΙΡΕΑ (1,57 мл, 9,02 ммоль) и ДМСО (10 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Обработка водой давала 0,67 г указанного в заголовке соединения в виде смеси цис:транс диастереоизомеров 3:2. Смесь использовали как таковую на следующей стадии.
ά) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 209(с) (658 мг, 1,96 ммоль) этилировали, как описано в примере 130. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ОСМ:ацетон (5-10%) в градиентном элюировании с получением 108 мг цис-диастереомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,22 (т, 3Н), 1,60-1,66 (м, 2Н), 1,87 (квд, 1Н), 1,92-2,00 (м, 1Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 3,43 (д, 2Н), 3,823,92 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), и 53,9 мг трансдиастереомера, !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (т, 3Н), 1,63-1,82 (м, 2Н), 1,82-1,95 (м, 3Н), 1,95-2,08 (м, 1Н), 2,09-2,26 (м, 1Н), 2,49 (д, 1Н), 3,28-3,55 (м, 2Н), 4,43-4,58 (м, 1Н), 4,78 (шир. с, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,31 (шир. с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н). Энантиомеры цис- диастереоизомера (80 мг) очищали хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, н-гексан/этанол/0, 1% ΌΕΑ, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 1 мин) и энантиомера 2 (комнатная температура, 2 мин).
Пример 210. 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогекс-2-енон 3-Хлорциклогекс-2-енон (1,5 г, 11,5 ммоль) и натриевую соль 1,2,4-триазола (1,26 г, 13,8 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (15 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом и ОСМ. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали с получением 1,6 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: т/ζ 164 [М+Н]. Данное соединение использовали как таковое на следующей стадии.
b) 3 -(1Н-1,2,4-Триазол-1 -ил)циклогекс-2-енол.
Соединение получали с использованием соединения из примера 210(а) (1,6 г, 10 ммоль), СеС13 гептагидрата (4,1 г, 11 ммоль) и ЫаНВ4 (0,45 г, 12 ммоль) в МеОН (20 мл). Выход 1,05 г. ЖХ-МС: т/ζ 166 [М+Н]. Данное соединение использовали как таковое на следующей стадии.
c) 1-(3-Азидоциклогекс-1-ен-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол.
Соединение получали с использованием соединения из примера 210(Ь) (0,82 г, 4,9 ммоль), ΌΡΡΑ (2,0 г, 7,4 ммоль) и ΌΒυ (1,3 мл) при перемешивании в толуоле (12 мл) в течение ночи при комнатной температуре, как описано в примере 74(ά). Выход 0,58 г. ЖХ-МС: т/ζ 191 [М+Н]. Данное соединение использовали как таковое на следующей стадии.
ά) 3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогекс-2-енамин гидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 74 (е), с использованием соединения из примера 210(с) (0,35 г, 1,8 ммоль), ΡΡ1ι3 на полимерной подложке (2 экв) в МеОН (20 мл). Через 3 ч при 65°С полимер отфильтровывали и реакцию повторяли. Полимер отфильтровывали и промывали метанолом. Рас- 91 029280
творитель выпаривали досуха. Остаток растворяли в ЕЮАс и 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2енамин превращали в гидрохлорид добавлением раствора НС1 в диэтиловом эфире. После фильтрации получали 0,19 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: т/ζ 165 [М+Н]. Данное соединение использовали как таковое на следующей стадии.
е) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 210(ά) (0,19 г, 0,96 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,18 г, 0,96 ммоль) и И1РЕА (0,5 мл, 2,9 ммоль) в ДМСО (5 мл), 3 ч, 80°С. Выход 0,11 г. ЖХ-МС: т^=334 (М+1)+.
£) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединения из примера 210(е) (54 мг, 0,16 ммоль) Ν-алкилировали с использованием 60% дисперсии NаΗ (51 мг, 0,32 ммоль) и иодэтан (16 мг, 0,41 ммоль) в ДМФА (3 мл), 3 ч, с получением 54 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,25 (т, 3Н), 1,69-1,83 (м, 1Н), 1,87-2,02 (м, 1Н), 2,03-2,22 (м, 2Н), 2,66-2,74 (м, 2Н), 3,35-3,53 (м, 2Н), 4,66-4,74 (м, 1Н), 6,26 (шир. с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н).
Пример 211. 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) (Е,2)-3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопентанон оксим.
3- (1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопентанон (3,9 г, 25,8 ммоль) растворяли в сухом пиридине (15). Добавляли гидроксиламин НС1 (1,9 г, 2 7,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Осадок отфильтровывали и белое твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением 3,8 г указанного в заголовке соединения. Структура была подтверждена ЖХ-МС. Данное соединение использовали как таковое на следующей стадии. ιη/ζ=167 (М+1)+.
b) 3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопентанамин.
Смесь соединения из примера 211(а) (3,8 г, 22,8 ммоль) и ТГФ (80 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли небольшими порциями твердый ЫА1Н4 (1,3 г, 34,1 ммоль) и смесь подогревали до комнатной температуры и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли небольшую порцию воды (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли еще 4,5 мл воды и 3 мл 2М раствора №ЮН и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали через целит и промывали ТГФ. Фильтрат упаривали с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде масла. Данное соединение использовали как таковое на следующей стадии.
c) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопентил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 211(Ь) (1,48 г, 7,84 ммоль), 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (1,48 г, 7,84 ммоль) и И1РЕА (4,1 мл, 23,5 ммоль) в ДМСО (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С с получением 0,49 г цис-диастереомера и 0,69 г трансдиастереомера после колоночной хроматографии. Оба диастереомера имели ЖХ-МС: ιη/ζ=322 (М+1)+.
ά) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Транс-диастереомер из примера 211(с) (0,69 г, 2,15 ммоль) алкилировали с использованием 60% дисперсии NаΗ (0,22 мг, 5,37 ммоль) и иодэтана (0,67 мг, 4,30 ммоль) в ДМФА (12 мл), 2 ч, с получением 0,73 г транс-диастереомера указанного в заголовке соединения, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,25 (т, 3Н),
1,86 (м, 1Н), 2,04-2,18 (м, 2Н), 2,25-2,35 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 3,42 (м, 2Н), 4,79 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н). Цис-диастереомер из примера 212(с) (0,49 г, 1,53 ммоль) алкилировали с использованием 60% дисперсии NаΗ (0,15 мг, 3,81 ммоль) и иодэтана (0,47 мг, 3,05 ммоль) в ДМФА (10 мл), 2ч, с получением 0,25 г цис-диастереомера указанного в заголовке соединения, !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,23-1,29 (м, 3Н), 2,16-2,30 (м, 5Н), 2,57-2,66 (м, 1Н), 3,46-3,61 (м, 2Н), 4,26-4,36 (м, 1Н), 4,79-4,88 (м, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н),
8,11 (с, 1Н). Два энантиомера цис-диастереомера (150 мг) очищали хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, смесь н-гексан/этанол/0,1% ИЕА, 1 мл/мин) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 4,28 мин) и энантиомера 2 (комнатная температура, 4,66 мин). Два энантиомера трансдиастереомера (150 мг) очищали аналогично с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 4,13 мин) и энантиомера 2 (комнатная температура, 4,38 мин).
Пример 212. 4-((3-(4Н-1,2,4-Триазол-4-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-(4Н-1,2,4-Триазол-4-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
4- ((3-Аминоциклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (200 мг, 0,706 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл). Добавляли ^№-бис(диметиламинометилен)гидразин (120 мг, 0,847 ммоль) и РРТ§ (18 мг, 0,072 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8ч. Во время кипячения образовывалось коричневое масло. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ИСМ-метанол в градиенте 2,5-10% в качестве элюента с получением (172 мг) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (соотношение 1:5).
b) 4-((3-(4Н-1,2,4-Триазол-4-ил)циклогексил) (этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 212 (а) (172 мг, 0,513 ммоль) этилировали, как описано в примере 130. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ИСМ-метанол в градиенте 2,5-10%
- 92 029280
в качестве элюента с получением 92 мг цис-диастереомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13,) : 1,23 (т, 3Н), 1,561,77 (м, 4Н), 1,95-2,03 (м, 1Н), 2,11-2,19 (м, 1Н), 2,24-2,38 (м, 2Н), 3,43 (кв, 2Н), 3,90 (дд, 1Н), 4,25-4,36 (м, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 8,25 (с, 2Н), и 16,8 мг транс-диастереомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,24 (т, 3Н), 1,66-1,80 (м, 2Н), 1,91-2,05 (м, 3Н), 2,09-2,23 (м, 1Н), 2,27-2,47 (м, 2Н), 3,42 (кв, 2Н), 3,66-3,81 (м, 1Н), 4,68 (шир. с, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 8,37 (шир. с, 2Н). ЖХ-МС: тА=364 (М+1)+.
Пример 213. 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
a) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексил)амино)-2-хлорбензонитрил
Смесь 4-фтор-(2-хлор)бензонитрила (0,47 г, 3,01 ммоль), 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексанамина (0,50 г, 3,01 ммоль), ΌΙΡΕΑ (1,57 мл, 9,02 ммоль) и ДМСО (10 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Обработка водой давала 0,67 г указанного в заголовке соединения в виде смеси цис:транс диастереоизомеров 3:2. Смесь использовали как таковую на следующей стадии.
b) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Соединение из примера 213(а) (193 мг, 0,62 ммоль) этилировали, как описано в примере 130. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ОСМ-метанол в градиенте 2,5-10% в качестве элюента с получением 92 мг цис-диастереомера, 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,20 (т, 3Н), 1,571,64 (м, 2Н), 1,78-1,98 (м, 2Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,27-2,35 (м, 1Н), 3,38 (кв, 2Н), 3,76-3,86 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), и 16,8 мг трансдиастереомера, !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,21 (т, 3Н), 1,62-1,82 (м, 2Н), 1,82-2,02 (м, 4Н), 2,21 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 3,25-3,45 (м, 2 Н), 4,35 (тт, 1Н), 4,73-4,81 (м, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н). ЖХ-МС: μ/ζ=330 (М+1)+.
Пример 214. 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопент-2-енамин.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлорциклопент-2-енона с использованием способов, описанных в примерах 210(а-й). (М+Н)+.=151.
b) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,19 г, 1,0 ммоль), соединения из примера 214(а) (0,15
г, 1,0 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,52 мл, 3,0 ммоль) и ДМСО (5 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Обработка водой давала 0,32 г указанного в заголовке соединения в виде масла. Смесь использовали как таковую на следующей стадии. ЖХ-МС: ιη/ζ=32 0 (М+1)+.
c) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 214(Ь) (231 мг, 0,72 ммоль) этилировали, как описано в примере 130. Сырой
продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ОСМ-метанол в градиенте 2,5-10% в качестве элюента. Выход 91 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,23 (т, 3Н), 1,88-2,02 (м, 1Н), 2,65-2,80 (м, 1Н), 2,90-3,02 (м, 1Н), 3,04-3,17 (м, 1Н), 3,43 (м, 2Н), 5,19 (м, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н). ЖХ-МС: μ/ζ=348 (М+1)+.
Пример 215. 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогекс-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,12 г, 0,65 ммоль), 3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс3-енамина (0,11 г, 0,64 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,34 мл, 3,0 ммоль) и ДМСО (5 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Обработка водой давала 0,16 г указанного в заголовке соединения в виде масла. Смесь использовали как таковую на следующей стадии. ЖХ-МС: ιη/ζ=333 (М+1)+.
b) 4-((3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 215(а) (141 мг, 0,42 ммоль) этилировали, как описано в примере 130. Сырой
продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ОСМ-метанол в градиенте 2,5-10% в качестве элюента. Выход 80 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,28 (т, 3Н), 1,85-1,99 (м, 1Н), 1,99-2,07 (м, 1Н), 2,41-2,50 (м, 2Н), 2,61-2,68 (м, 2Н), 3,38-3,54 (м, 2Н), 4,13-4,24 (м, 1Н), 5,86-5,94 (м, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,66 (с, 1Н). ЖХ-МС: μ/ζ=361 (М+1)+.
Пример 216. 4-(Этил(3-гидрокси-3-(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 3-бромпиридина (509 мг, 3,20 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (30 мл) при -78°С добавляли п-ВиЫ (1,6М раствор, 2,2 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(этил(3-оксоциклогексил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил (500 мг, 1,61 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали ΕΏΑ^ промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырые диастереомерные смеси очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:ΕΐΟΑс (50-70%) в качестве элюента с получением 110 мг (18%) диастереомера 1, !Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6) : 8,77 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 5,34 (с, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,56 (кв, 2Н), 1,60-2,10 (м, 8Н), 1,10
- 93 029280
(т, 3Н), и 50 мг (8%) диастереомера 2, 1 Н-ЯМР (400 МГц; ДМСОД6) : 8,74 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,37-3,49 (м, 3Н), 2,38-2,52 (м, 2Н), 1,41-1,98 (м, 6Н), 1,15 (т, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 390 [М+Н]. Энантиомеры диастереомера 1 (69 мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ГС, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ОЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ОЕА, изократическое элюирование: В 5%, скорость потока 20 мл/мин, λ=3 0 0 нм) с получением 10,9 мг указанного энантиомера 1 (комнатная температура, 5,9 мин) и 11,7 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 7,0 мин). 1Н-ЯМР-спектры энантиомеров были идентичны: 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,21 (3Н, т), 1,63 (1Н, м), 1,77-2,08 (7Н, м), 2,65 (1Н, шир. с), 3,40 (2Н, м), 4,41 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,28 (1Н, м), 7,53 (1Н, д), 7,85 (1Н, м), 8,46 (1Н, дд), 8,70 (1Н, д).
Пример 217. 4-(Этил(3-метокси-3-(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил (диастереомер 1).
К перемешиваемому раствору РаН (9,2 мг, 0,231 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С добавляли диастереомер 1 из примера 216 (30 мг, 0,077 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли подметан (16,4 мг, 0,116 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор №НСО3 (10 мл). Продукт дважды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, высушивали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ЭСМлютанол 95:5 в качестве элюента с получением 13,75 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,19 (т, 3Н), 1,531,68 (м, 2Н), 1,71-1,99 (м, 4Н), 2,11 (дд, 1Н), 2,24 (д, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 3,36 (кв, 2Н), 4,30-4,42 (м, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,28-7,33 (м, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,70-7,76 (м, 1Н), 8,54 (дд, 1Н), 8,64 (д, 1Н).
Пример 218. 4-(Этил(3 -(пиридин-3-ил)циклогекс-3-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
К диастереомеру 1 из примера 216 (90 мг, 0,23 ммоль) добавляли концентрированную Н2§О4 (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали 15 мин при 0°С и 30 мин при комнатной температуре. Смесь подщелачивали 5 Н раствором №ОН и экстрагировали ЕЮАс с последующим промыванием насыщенным солевым раствором, высушиванием, фильтрованием и концентрированием. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси СНЮНЮСМ (3%) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 25 мг (30%). 1 Н-ЯМР (400 МГц; ДМСОД6) : 8,67 (с, 1Н), 8,43 (шир. с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 3,54 (кв, 2Н), 2,50-2,64 (м, 4Н), 1,86 (м, 2Н). Энантиомеры очищали с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак Ш, 20 мм х 250 мм, МТВЕ:ЕЮН 98:2, 8,9 мл/мин) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 13,4 мин) и энантиомера 2 (комнатная температура, 26,6 мин)). ЖХ-МС: т/ζ 372 [М+Н].
Пример 219. 4-((3-(1Н-Имидазол-5-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 150 (1,05 г, 3,0 ммоль), 10% Ρά/С (0,76 г), уксусной кислоты (1 мл) и МеОН (25 мл) гидрировали в аппарате Парра для гидрирования (50 пси) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между насыщенным раствором №НСО3 и ОСМ. Водный слой экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. После колоночной хроматографии указанное в заголовке соединение собирали в виде смеси энантиомеров. Выход 0,7 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,22 (3Н, т) 1,77-2,02 (3Н, м) 2,08-2,22 (2Н, м) 2,33-2,42 (1Н, м) 3,15-3,25 (1Н, м) 3,43 (2Н, кв) 4,23-4,33 (1Н, м) 6,80-6,85 (2Н, м) 6,99 (1Н, д) 7,56 (1Н, д) 7,61 (1Н, м). [М+Н]+=349.
Пример 220. 4-((3-(1-(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил) (метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 5-(3-Азидо-4,4-диметилциклогекс-1 -ен-1-ил)-1 -(2-(бензилокси)этил)-1Н-имидазол.
Указанное в заголовке соединение получали из сырого 3-(1-(2-(бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5ил)-6,6-диметилциклогекс-2-нола (2,39 г, 7,3 ммоль), ОРРА (2,23 мл, 2,84 г, 10,3 ммоль), ΌΒυ (1,64 мл, 1,67 г, 11,0 ммоль) и толуола (12 мл), как описано в примере 74(ά). Выход сырого соединения 3,34 г. [М+Н]+=352.
b) 3-(1-(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамин.
Соединение получали из сырого соединения из примера 220(а) (3,34 г), РРк3 (3,07 г, 11,7 ммоль) и МеОН (20 мл), как описано в примере 74(е). Когда все количество азида прореагировало, промежуточный иминофосфоран гидролизовали 2М раствором №ЮН и водой при кипячении с обратным холодильником. Образовавшийся оксид трифенилфосфина отфильтровывали и оставшийся метанол выпаривали. Водный слой подкисляли 2М раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Наконец водный слой подщелачивали 2М раствором №ЮН и экстрагировали ОСМ. Объединенные слои ОСМ промывали водой, насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Выход сырого соединения 1,17 г. [М+Н]+=326.
c) 4-((3-(1-(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из сырого соединения из примера 220(Ь) (1,17 г, 3,6 ммоль), 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,726 г, 3,8 ммоль), ОГСЕА (1,6 мл, 1,19 г, 9,2 ммоль) и ДМСО (6 мл), как описано в примере 74(ί). Указанное в заголовке соединение очищали колоночной хроматографией. Вы- 94 029280
ход 1,01 г. [М+Н]+=495.
й) 4-((3 -(1-(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 220(с) (0,5 г, 1,0 ммоль), NаΗ (0,081 г, 2,0 ммоль) и подметана (0,10 мл, 0,2 3 г, 1,6 ммоль) и ДМФА (4 мл), как описано в примере 74(д). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,22 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,91 (3Н, с), 1,03 (3Н,
с), 1,62 (2Н, м), 2,25-2,36 (1Н, м), 2,36-2,47 (1Н, м), 2,87 (3Н, с), 3,68 (2Н, т), 4,17 (2Н, т), 4,38-4,42 (1Н, м), 4,45 (2Н, с), 5,49-5,54 (1Н, м), 6,89 (1Н, дд), 7,01 (1Н, с), 7,04 (1Н, д), 7,13-7,19 (2Н, м), 7,23-7,28 (3Н, м),
7,56-7,60 (2Н, м). [М+Н]+=509.
Пример 221. 4-((3 -(1 -(2-Гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
В колбу, продутую Ν2, вносили соединение из примера 220 (0,107 г, 0,21 ммоль) и ЭСМ (3 мл). Колбу охлаждали до -78°С и добавляли 1М раствор ВС13 в ТГФ (0,53 мл, 0,53 ммоль). Когда реакция завершалась, то смесь гасили МеОН (3 мл) и добавляли насыщенный раствор NаΗСΟ3. Водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение очищали колоночной хроматографией. Выход 0,013 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : 0,96 (3Н, с), 1,08 (3Н, с), 1,69 (2Н, м), 2,31-2,41 (1Н, м), 2,43-2,53 (1Н, м), 2,90-3,05 (1Н, шир. с), 2,97 (3Н, с), 3,91 (2Н, т), 4,16 (2Н, т), 4,48 (1Н, м), 5,61-5,65 (1Н, м), 6,92 (1Н, дд), 7,02 (1Н, с), 7,08 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,72 (1Н, с). [М+Н]+=419.
Пример 222. 4-(Этил(3-(оксазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-(3-(Оксазол-5-ил)циклопент-3-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
К раствору соединения из примера 197(с) (0,60 г) в ЭСМ (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли тозилметилизоцианид (0,50 г) и ΌΒυ (0,645 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще ЭСМ и смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-2% МеΟΗ/^СМ) с получением продукта в виде смеси энантиомеров. Выход 0,205 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : 2,45-2,62 (м, 2Н), 3,05-3,20 (м, 2Н), 4,31-4,39 (м, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 6,17-6,20 (м, 1Н), 6,71 (дд, 1Н),
6,87 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н).
b) 4-(Этил(3-(оксазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 222(а) (0,050 г), иодэтана (0,019 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,013 г), как описано в примере 74(д). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент смесь гептан/ΕΐΟΑс 1:1) с получением продукта в виде смеси энантиомеров. Выход 0,015 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,24 (т, 3Н), 2,63-2,80 (м, 2Н), 2,923,09 (м, 2Н), 3,45 (кв, 2Н), 4,71-4,79 (м, 1Н), 6,22-6,26 (м, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,85 (с, 1Н).
Пример 223. 4-((3 -(1Н-1,2,3-Триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил (цис-диастереомер).
a) 4-((3 -(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил(цис-диастереомер).
Смесь 4-фтор-(2-трифторметил)бензонитрила (1,87 г, 9,87 ммоль), цис-диастереомера 3-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)циклогексанамина гидрохлорида (2,0 г, 9,87 ммоль), ΌΙΡΕΑ (5,2 мл) и ДМСО (10 мл) нагревали до 120°С в течение 3 ч, как описано в примере 73(а). Обработка водой давала 2,5 г сырого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле с использованием ЭСМ в качестве элюента давала 1,42 г указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,87-1,56 (м, 1Н), 1,28-1,44 (м, 2Н), 1,80-1,93 (м, 2Н), 2,09 (м, 1Н), 2,19-2,32 (м, 2Н), 2,60-2,66 (м, 1Н), 3,55-3,64 (м, 1Н), 4,58-4,66 (м, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н).
b) 4-((3 -(1Н-1,2,3-Триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил(цис-диастереомер).
Соединение из примера 223(а) (300 мг, 0,90 ммоль) этилировали, как описано в примере 73 (с). Сырой продукт (308 мг) очищали растиранием с н-гептаном. Белый осадок (258 мг) отфильтровывали и высушивали в вакууме. 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,23 (т, 3Н), 1,59-1,69 (м, 3Н), 1,83-2,04 (м, 2Н), 2,102,18 (м, 2Н), 2,25-2,33 (м, 1Н), 2,36-2,44 (м, 1Н), 3,44 (кв, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,57-7,61 (м, 2Н), 7,71 (д, 1Н).
Пример 224. 4-((3-(1Н-Имидазол-5-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Цис- и транс-диастереомеры рацемического соединения из примера 206 разделяли препаративной ВЭЖХ. Цис-диастереомер: 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСВ) : 1,20 (т, 3Н), 1,40-1,50 (м, 1Н), 1,53-1,74 (м, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 2,07 (д, 1Н), 2,17 (д, 1Н), 2,76-2,86 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,77-3,86 (м, 1Н), 6,76-6,83 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,53-7,60 (м, 2Н). Транс-диастереомер: 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,21 (т, 3Н), 1,58-1,87 (м, 6Н), 2,09-2,15 (м, 1Н), 2,34 (д, 1Н), 3,25-3,50 (м, ЗН), 3,99-4,08 (м, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,11 (шир. с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н).
Пример 225. 4-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-3-ил)(метил)амино)-2-(трифтор- 95 029280
метил)бензонитрил.
a) 5-Хлор-2Н-тиопиран-3(6Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали из 2Н-тиопиран-3,5 (4Н,6Н)-диона (6,3 г, 48,4 ммоль), оксалилхлорида (4,9 мл, 7,3 г, 58,1 ммоль) и ОСМ (60 мл), как описано в примере 74 (а). Соединение использовали как таковое на следующей стадии. Выход 4,0 г. [М+Н]+=149.
b) 5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2Н-тиопиран-3(6Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 225(а) (25,0 г, 168,2 ммоль), имидазола (4,6 г, 336,5 ммоль), Э1РЕА (55,5 мл, 336,5 ммоль) и ЕЮН (250 мл), как описано в примере 74 (Ь). Смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч вместо использования микроволнового реактора. Выход сырого продукта 20 г. [М+Н]+=181. Соединение использовали как таковое без очистки.
c) 5-(1Н-Имидазол-1-ил)-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-3 -амин.
К соединению из примера 225(Ь) (1,0 г, 5,54 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли ΝΗ/ОАс (3,4 г, 44,4 ммоль) и NаСNΒΗ4 (0,7 г, 11,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и экстрагировали 10% МеОН в ОСМ. Выход 0,15 мг. [М+Н]+=182.
ά) 4-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил
Смесь 4-фтор-(2-трифторметил)бензонитрила (150 мг, 0,79 ммоль), соединения из примера 225(с) (144 мг, 0,79 ммоль), Э1РЕА (0,22 мл) и ДМСО (5 мл) нагревали до 80°С в течение 8 ч, как описано в примере 73(а). Обработка водой давала 129 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали как таковое на следующей стадии. ЖХ-МС: ιη/ζ=351 (М+1)+.
е) 4-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-3-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил
Соединение из примера 225(ά) (111 мг, 0,32 ммоль) метилировали, как описано в примере 73(с). Энантиомеры очищали хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, н-гексан/этанол/0,1% ЭЕА, 1 мл/мин) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 25,3 мин) и энантиомера 2 (комнатная температура, 27,1 мин). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 2,69-2,93 (м, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 3,18 (дд, 1Н),
4,58 (м, 1Н), 6,27-6,33 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,03-7,15 (м, 3Н), 7,60-7,71 (м, 2Н).
Пример 226. 4-((Циклопропилметил)(3-(1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), начиная с соединения из примера 200(с) (0,20 г, 0,57 7 ммоль) и (бромметил)циклопропана (84 мкл, 0,866 ммоль). 117 мг указанного в заголовке соединения получали после препаративной ВЭЖХ. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,27 (2Н, м), 0,63 (2Н, м), 1,00
(1Н, м), 1,48 (3Н, т), 2,76 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 3,31 (2Н, м), 4,13 (2Н, кв), 4,66 (1Н, м), 5,87 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 7,00 (1Н, с), 7,07 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 7,58 (1Н, дд). Энантиомеры разделяли с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 СЫга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ЭЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ЭЕА, изократическое элюирование: 20% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 31,7 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 12,1 мин) и 32,4 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 15,0 мин).
Пример 227. 2-Хлор-4-(этил(3 -(1-этил-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
a) 2-Хлор-4-(3-оксо-2-азабицикло [2.2.1] гепт-5 -ен-2-ил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 197 (а), начиная с 2-хлор-4-иодбензонитрила (2,63 г, 10 ммоль). Получали 2,206 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 2,35 (1Н, дт), 2,48 (1Н, дт), 3,56 (1Н, м), 4,87 (1Н, м), 6,74 (1Н, м), 7,02 (1Н, дд), 7,46 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,66 (1Н, д).
b) 2-Хлор-4-((4-(гидроксиметил)циклопент-2-ен-1-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 197(Ь), начиная с соединения из примера 227(а) (0,91 г, 3,72 ммоль) и борогидрида натрия (0,421 г, 11,13 ммоль). Реакцию проводили при 40°С. Получали 0,593 г указанного в заголовке соединения после колоночной хроматографии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,43 (1Н, м), 1,51 (1Н, дт), 2,56 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 3,70 (1Н, дт), 4,51 (1Н, м), 4,70 (1Н, д), 5,91 (2Н, м), 6,46 (1Н, дд), 6,63 (1Н, д), 7,36 (1Н, д).
c) 2-Хлор-4-((формилциклопент-3-ен-1-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(а), начиная с соединения из примера 227(Ь) (0,753 г, 3,03 ммоль). Получали 0,177 г указанного в заголовке соединения после флэш-хроматографии. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 2,52 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 3,04 (1Н, м), 3,14 (1Н, м), 4,27 (1Н, м), 4,59 (1Н, д), 6,47 (1Н, дд), б,61 (1Н, д), 6,87 (1Н, м), 7,38 (1Н, д), 9,78 (1Н, с).
ά) 2-Хлор-4-((3 -(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), начиная с соединения из примера 227(с) (0,177 г, 0,717 ммоль) и этиламина (0,717 мл, 1,435 ммоль; 2М раствор в ТГФ). Получали 0,226 г сырого указанного в заголовке продукта, который использовали как таковой на следующей стадии. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,46 (3Н, т), 2,51 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), 4,10 (2Н, кв), 4,23 (1Н, м),
- 96 029280
4,51 (1Н, д), 5,80 (1Н, м), 6,47 (1Н, дд), 6,63 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,20 (1Н, д), 7,49 (1Н, д).
е) 2-Хлор-4-(этил(3 -(1 -этил-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(ά), начиная с соединения из примера 227(ά)
(0,226 г, 0,723 ммоль). Получали 102 мг указанного в заголовке соединения после флэш-хроматографии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСЪ) : 1,22 (3Н, т), 1,48 (3Н, т), 2,68 (1Н, м), 2,82 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,41 (2Н, кв), 4,13 (2Н, кв), 4,62 (1Н, м), 5,87 (1Н, м), 6,60 (1Н, дд), 6,74 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,41 (1Н, д), 7,50 (1Н, д). Энантиомеры разделяли с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка О;исе1 СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ΌΕΑ, элюент В: ΕΐОН+0,2% ΌΕΑ, изократическое элюирование: 20% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 33,3 мг указанного энантиомера 1 (комнатная температура, 16,1 мин) и 35,7 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 19,0 мин).
Пример 228. 4-(Метил(3-(4-метилпиридин-3-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
3-((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(метил)амино)циклогекс-1-енилтрифторметансульфонат (0,192 г, 0,45 ммоль), (4-метил-3-пиридинил)бороновую кислоту (0,123 г, 0,90 ммоль), трициклогексилфосфин (6,28 мг, 0,022 ммоль), Ρά2(άЬа)з (21 мг, 0,022 ммоль) и фосфат калия (0,162 мг, 0,76 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (7 мл) и воды (3 мл) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали в микроволновом реакторе (100°С, 1 ч), разбавляли этилацетатом (5 мл) и фильтровали через короткую пробку из силикагеля. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (смесь ацетон/ОСМ) с получением 76 мг указанного в заголовке продукта. Энантиомеры разделяли хиральной препаративной хроматографией (колонка СЫга1рак ΙΑ №: Р33, элюент: 0,1% ΌΕΑ в гексане/ΕΐОН+0,2% ΌΕΑ (20% В), 0=20 мл/мин) с получением 30 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 11,96 мин) и 30 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 15,72 мин). !Н-ЯМР (400 МГц, СНСЪ) : 1,64-1,79 (м, 1Н), 1,90 (д, 1Н), 1,97-2,10 (м, 2Н), 2,19-2,30 (м, 1Н), 2,32 (с, 3 Н), 2,35- 2,46 (м, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 4,69 (м, 1Н), 5,49-5,57 (м, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,53-7,65 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,39 (Д, 1Н).
Пример 229. 4-(Этил(3-(4-метоксипиридин-3-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
3-((4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклогекс-1-ен-1-илтрифторметансульфонат (0,105 г, 0,24 ммоль), (6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,044 г, 0,29 ммоль), трициклогексилфосфин (3,33 мг, 0,012 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (10,87 мг, 0,012 ммоль) и фосфат калия (0,086 мг, 0,40 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (1,6 мл) и воды (0,8 мл) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали в микроволновом реакторе (100°С, 1 ч), разбавляли ОСМ (2 мл) и фильтровали через картридж для разделения фаз. Сырой продукт очищали на сильном катионообменике (8СХ) (смесь ^СМ/^СМ-ТΕΑ) и препаративной хроматографией с получением 34 мг указанного в заголовке продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 1,18-1,32 (м, 3Н), 1,76-1,89 (м, 2Н), 1,95-2,08 (м, 2Н), 2,34-2,54 (м, 2Н), 3,38-3,59 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н),
4,58 (дд, 1Н), 5,71 (дт, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,41 (Д, 1Н).
Пример 230. 4-((6,6-Диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид.
Раствор трет-бутил((3-иод-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил) окси) диметилсилана (45,0 г) в ТГФ (500 мл) охлаждали до -78°С перед добавлением по каплям 160 г трет-ВиЫ (1,5М раствор в пентане) в течение 1 ч. Через 2 ч добавляли ДМФА (13,5 мл) при -78°С и температуру поддерживали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором Ν^Ο (30 мл) при -78°С, подогревали до комнатной температуры и экстрагировали ΕΐОΑс (3x500 мл). Органический слой промывали водой, высушивали и упаривали с получением сырого соединения. Соединение очищали флэш-хроматографией с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента. Выход 17 г. ЖХ-МС: ионизация отсутствует.
b) 5-(3 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-4,4-диметилциклогекс-1 -ен-1 -ил)оксазол.
Суспензию ТокМЮ (5,79 г) и К2СО3 (5,14 г) в сухом МеОН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением соединения из примера 230(а) (10,0 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили холодной водой и большую часть растворителя выпаривали. Водный слой экстрагировали ΕΐОΑс (3x200 мл) и органический слой промывали водой, высушивали и упаривали с получением сырого продукта. Соединение очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 3% МеОН в СН2С12 в качестве элюента. Выход: 1,4 г. ЖХ-МС: μ/ζ=308,3 ((М+1)+.
c) 6,6-Диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-енол.
К раствору соединения из примера 230(Ь) (2,0 г) в ТГФ (10 мл) добавляли ТΒΑΡ (1,0М раствор в ТГФ) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили холодной водой и экстрагировали ΕΐОΑс (3x200 мл). Органический слой промывали водой, высушивали и упаривали с получением сырого соединения. Соединение очищали колоночной флэшхроматографией с использованием 5% метанола в СН2С12 в качестве элюента. Выход: 1,0 г. ЖХ-МС: ио- 97 029280
низация отсутствует.
ά) 5-(3 -Азидо-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1 -ил)оксазол.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 230(с) (4,0 г), ΌΒυ (6,3 г) и ΌΡΡΑ (8,54 г) в толуоле (40 мл), как описано в примере 6(ά). Сырое соединение использовали на следующей стадии как таковое. Выход: 1,6 г.
е) 6,6-Диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-енамин.
К раствору соединения из примера 230(ά) (2,0 г) в ТГФ (10 мл) и Н2О (5 мл) добавляли ΡΡ1ι3 (1,20 г) при 60°С с последующим перемешиванием в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили холодной водой и экстрагировали ΕΐΟΑс (2х100 мл). Органический слой промывали водой, высушивали и упаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 5% метанола в СН2С12 в качестве элюента. Выход: 0,5 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЫ6) : 0,78 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н), 1,35-1,43 (м, 1Н), 1,53-1,60 (м, 1Н), 1,65-1,99 (шир. с, 2Н) 2,18-2,25 (м, 2Н), 3,00-3,05 (м, 1Н), 6,05-6-10 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Г) 4-((6,6-Диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 230 (е) (360 мг, 1,56 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (300 мг,
1,59 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,54 мл, 3,12 ммоль) и ДМСО (3 мл) смешивали и нагревали при 100°С. Когда реакция завершалась, смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮЛс. Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Продукт (0,25 г) очищали флэш-хроматографией. (М+1)=3 62.
д) 4-((6,6-Диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
60% гидрид натрия (0,083 г, 2,07 ммоль) промывали гептаном. Добавляли сухой ДМФА (5 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли соединение из примера 230(Г) (250 мг, 0,69 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин. Добавляли подметан (0,08 6 мл, 1,384 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 30 мин. Смесь оставляли для достижения комнатной температуры в течение 2,5 ч. Добавляли подметан (0,2 экв) с последующим перемешиванием в течение еще 2 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали ΕΐΟΑ^ высушивали и упаривали. Конечный продукт очищали колоночной хроматографией (смесь ОСМ-МеОН) с получением 22 0 мг указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,96 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,65-1,77 (м, 2Н), 2,30-2,59 (м, 2Н), 2,98 (с, 3 Н), 4,52 (д, 1Н), 6,06-6,12 (м, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н). Энантиомеры разделяли с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ΙΑ №: Р33, элюент: 0,2% ΌΕΑ в ΜΤΒΕ/ΕΙΟΗ+ 0,2% ΌΕΑ (3% В), 0=20 мл/мин) с получением 69 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 5, 97 мин) и 72 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 7,33 мин).
Пример 231. 2-Хлор-4-((6,6-диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)бензонитрил.
a) 2-Хлор-4-((6,6-диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)бензонитрил.
Соединение из примера 230 (е) (370 мг, 1,93 ммоль), 2-хлор-4-фторбензонитрила (305 мг, 1,96
ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,67 мл, 3,85 ммоль) и ДМСО (4 мл) смешивали и нагревали при 100°С. Когда реакция завершалась, смесь выливали в воду и экстрагировали ΕΐΟΑ^ Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией с получением 0,103 г указанного в заголовке соединения. [М+1]=328.
b) 2-Хлор-4-((6,6-диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)бензонитрил.
60% гидрид натрия (0,015 г, 0,61 ммоль) промывали пентаном. Добавляли сухой ДМФ (2 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли соединение из примера 231 (а) (100 мг, 0,305 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли подметан (0,019 мл, 0,305 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и оставляли до достижения комнатной температуры в течение ночи. Добавляли иодэтан (1,5 экв) И NаΗ (2 экв) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали ΕΐΟΑ^ высушивали и упаривали. Конечный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Выход 18 мг. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,94 (с, 3Н), 1,06 (с, 3Н), 1,61-1,75 (м, 2Н), 2,32-2,54 (м, 2Н), 2,91 (с, 3 Н), 4,38-4,47 (м, 1Н), 6,06 (дт, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н).
Пример 232. 4-(Метил(3-(тиазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил. а) 3-(Тиазол-5-ил)циклогекс-2-енон.
Карбонат калия (2,073 г, 15,0 ммоль), ацетат палладия (ΙΙ) (0,067 г, 0,300 ммоль) и толуол (20 мл) вносили во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-этилгексановую кислоту (0,160 мл, 1,00 ммоль), тиазол (1,419 мл, 20,0 ммоль) и 3-хлорциклогекс-2-енон (1,109 мл, 10 ммоль) и удаляли воздух продуванием Ν2. Добавляли трициклогексилфосфин (0,252 г, 0,90 ммоль), флакон плотно закрывали с последующим нагреванием при 110°С в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ΕΐΟΑ^ Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Смесь фильтровали через слой целита и очищали флэш-хроматографией (смесь ΕΐΟΑс/гептан) с получением 611 мг указанного в заголовке соединения. (М+1)=180.
- 98 029280
b) 3-(Тиазол-5-ил)циклогекс-2-енамин.
2М раствор аммиака в ΙΡΑ (5,8 мл) добавляли по каплям к охлажденному на льду соединению из примера 232(а) (0,60 г, 3,35 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Добавляли изопропилат титана (IV) (1,98 мл, 6,69 ммоль) и смесь оставляли для достижения комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли борогидрид натрия (127 мг, 3,35 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли 1М раствор ΝΗ3 (водный раствор) и продукт экстрагировали ЕЮАс, высушивали и упаривали с получением 420 мг указанного в заголовке соединения. [М+Н]=181.
c) 4-((3-(Тиазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 232 (Ь) (500 мг, 2,77 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрил (535 мг, 2,83 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,97 мл, 5,55 ммоль) и ДМСО (7 мл) смешивали и нагревали при температуре 100°С. Когда реакция завершалась, смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Продукт очищали флэшхроматографией с получением 0,38 г указанного в заголовке соединения. (М+1)=350.
ά) 4-(Метил(3-(тиазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
60% гидрид натрия (0,065 г, 1,63 ммоль) промывали гептаном. Добавляли сухой ДМФА (4 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли соединение из примера 232 (с) (380 мг, 1,09 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли подметан (0,135 мл, 2,18 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и продукт экстрагировали ЕЮАс, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Конечный продукт очищали флэш-хроматографией (смесь ЕЮАс-гептан) с получением 242 мг указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) : 1,62-1,75 (м, 1Н), 1,86 (д, 1Н), 1,96-2,11 (м, 3Н), 2,51 -2,59 (м, 2Н), 2,94 (с, 3 Н), 4,67 (дт, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,02 (д, 1Н),
7,56-7,64 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,64-8,70 (м, 1Н). Энантиомеры разделяли с использованием хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ΙΑ №: Р39, элюент: 0,2% ΌΕΑ в ΜΤΒΕ/ΙΡΑ+0,2% ΌΕΑ (5% В), О 20 мл/мин) с получением 60 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 8,132 мин) и 70 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 12,403 мин).
Пример 233. 4-(Этил(3 -(оксазол-5-ил)циклопент-3 -енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил
(энантиомеры 1 и 2).
Энантиомеры рацемического соединения из примера 222 разделяли из рацемической смеси хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак 1А, 20мм х 250 мм, элюент А: н-гексан+0,2% ΌΕΑ, элюент В: ЕЮН+0,2% ΌΕΑ, изократическое элюирование, В 15%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 14,5 мин) и энантиомера 2 (комнатная температура, 16,0 мин).
Пример 234. 4-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил.
a) 3-(3-Хлор-4-цианофениламино)-4,4-диметилциклогексилметансульфонат.
Соединение получали из соединения из примера 2(Ь) (6,16 г, 22,1 ммоль), метансульфонилхлорида (3,29 г, 28,7 ммоль) и ΤΕΑ (6,16 мл, 44,2 ммоль) в ЭСМ (90 мл), как описано в примере 44(а), с получением 6,27 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (1 Н-ЯМР транс:цис 84:16). ЖХ-МС: ηι//;<3 [М+1]+.
b) 3-((3-Хлор-4-цианофенил)(метил)амино)-4,4-диметилциклогексилметансульфонат.
Соединение получали из соединения из примера 234(а) (3,15 г), гидрида натрия (60% дисперсии в
минеральном масле, 1,06 г) и подметана (1,65 мл) в ДМФА (25 мл) с получением 3,64 г (сырое соединение) указанного в заголовке продукта в виде смеси диастереомеров (Н-ЯМР транс:цис 89:11). Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии. ЖХ-МС: т//=37Е3 (М+1)+.
c) 4-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 234 (Ь) (1,50 г) и имидазола-1-ида натрия (0,728 г)
в ДМФА, как описано в примере 44(с). Сырой продукт очищали и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент ΌΟΜ+0,5% МеОН, 2-ая колонка СЫга1рак ΙΑ, 20x250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ΌΕΑ, элюент В: ЕЮН + 0,2% ΌΕΑ, изократическое элюирование, В 5%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,080 г, комнатная температура, 19,6 мин) и энантиомера 2 (выход 0,077 г, комнатная температура, 24 мин) транс-диастереомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,87 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,42-1,57 (м, 1Н), 1,65 (тд, 1Н), 2,02-2,18 (м, 2Н), 2,21-2,28 (м, 1Н), 2,42-2,52 (м, 1Н) 2,91 (с, 3Н) 3,79 (дд, 1Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 6,53 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), и энантиомера 1 (комнатная температура, 48 мин, выход 0,0045 г) и энантиомера 2 (комнатная температура, 63 мин, выход 0,0059 г) цис-диастереомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,99 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н), 1,52-1,73 (м, 2Н), 1,86-1,97 (м, 1Н), 1,98-2,10 (м, 2Н), 2,26 (кв, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 3,78 (дд, 1Н), 4,10-4,20 (м, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н). ЖХ-МС: ιιι/χ.343.4 (М+1)+.
Пример 235. 4-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
а) 3-((3-Хлор-4-цианофенил)(этил)амино)-4,4-диметилциклогексилметансульфонат.
Соединение получали из соединения из примера 234(а) (3,12 г), гидрида натрия (60% дисперсия в
- 99 029280
минеральном масле, 1,05 г) и иодэтана (1,76 мл) в ДМФА (25 мл) с получением 3,40 г (сырое соединение) указанного в заголовке продукта в виде смеси диастереомеров. (1 Н-ЯМР транс:цис 89:11). Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии. ЖХ-МС: т^=385,4 (М+1)+.
Ь) 4-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 235(а) 1,50 г и имидазол-1-ида натрия (0,702 г) в ДМФА (15 мл), как описано в примере 44(с). Сырой продукт очищали и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент ОСМ+2% МеОН, 2-ая колонка СЫга1рак 1А, 20х250 мм, элюент А: МТВЕ+0,4% ОЕА, элюент В: ЕЮН+0,4% ОЕА, изократическое элюирование, В 5%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 16,4 мин, выход 0,080 г) и энантиомера 2 (комнатная температура, 23,5 мин, выход 0,077 г) транс-диастереомера, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,86 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 1,18 (т, 3Н), 1,44-1,52 (м, 1Н), 1,59-1,68 (м, 1Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 2,16-2,28 (м, 2Н), 2,40-2,49 (м, 1Н), 3,41 (кв, 2Н), 3,83 (дд, 1Н), 4,52-4,55 (м, 1Н), 6,53 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,65 (т, 1Н), и энантиомера 1 (комнатная температура, 33,5 мин, выход 0,0045 г) и энантиомера 2 (комнатная температура, 38,5 мин, выход 0,0059 г) цис-диастереомера, Д-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,96 (с, 3Н), 1,09-1,16 (м, 6 Н), 1,51-1,61 (м, 1Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,86-1,98 (м, 1Н), 1,99-2,14 (м, 2Н), 2,23 (кв, 1Н), 3,33-3,43 (м, 2Н), 3,81 (дд, 1Н), 4,08-4,18 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н). ЖХ-МС: т^=357,3 (М+1)+.
Пример 236. цис-4-((4-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(метил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) цис-(4-((4-Циано-3-(трифторметил)фенил)(метил)амино)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-2-енил-4-нитробензоат.
Суспензию соединения из примера 262 (0,105 г), трифенилфосфин (0,560 г) и 4-нитробензойную кислоту (0,321 г) в толуоле (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере Ν2. Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,336 мл раствора в толуоле 5 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли ЕЮАс и смесь промывали 1М раствором №2СО3, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу высушивали и упаривали. Примеси и избыток реагентов частично удаляли хромато-графией (колонка с силикагелем, элюент 0-3% МеОН/ОСМ). Выход 0,464 г (сырое соединение). ЖХ-МС: т^=540,3 (М+1)+.
b) цис-4-((4-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 236(а) (0,464 г, сырое вещество) суспендировали в смеси метанола (4 мл) и воды (1 мл). На ледяной бане добавляли К2СО3 (0,186 г) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Добавляли ЕЮАс, смесь промывали 1М раствором №2СО3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу высушивали и упаривали. Соединение очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-2,5% МеОНЮСМ). Выход 0,062 г. ЖХ-МС: т^=391,3 (М+1)+. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,06 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,5 (шир. с, 1Н), 1,93-2,09 (м, 2Н), 3,05 (с, 3 Н), 4,48-4,52 (м, 1Н), 4,61-4,66 (м, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н).
Пример 237. 4-((6,6-Диметил-3-(тиазол-5-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 6,6-Диметил-3-(тиазол-5-ил)циклогекс-2-енон.
Соединение получали из 3-хлор-6,6-диметилциклогекс-2-енона (1,60 г), тиазола (1,12 г), 2этилгексановой кислоты (0,145 г), Р6(Ас)2 (0,113 г), К2СО3 (2,09 г) и трициклогексилфосфина (0,424 г), как описано в примере 232(а), за исключением того, что смесь толуола (24 мл) и ДМФА (4 мл) использовали в качестве растворителя. Время реакции в микроволновом реакторе составляло 10 ч при 110°С. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-30% ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,70 г. ЖХ-МС: т^=208,1 (М+1)+.
b) 6,6-Диметил-3-(тиазол-5-ил)циклогекс-2-енамин.
Соединение получали из соединения из примера 237(а) (0,65 г), изопропилата титана (IV) (1,79 г), 2М раствор аммиака в 1РА (5,5 мл) и NаВΗ4 (0,119 г), как описано в примере 232 (Ь) Выход 0,56 г. 1НЯМР (400 МГц, СНСР) : 0,88 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 1,30 (шир. с, 2Н), 1,51-1,59 (м, 1Н), 1,62-1,69 (м, 1Н), 2,33-2,49 (м, 2Н), 3,13-3,16 (м, 1Н), 5,97-6,02 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
c) 4-(6,6-Диметил-3-(тиазол-5-ил)циклогекс-2-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 237(Ь) (0,56 г), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,51 г) и О1РЕА (0,70 г) в диметилсульфоксиде (10 мл). Время реакции составляло 5 ч при 100°С. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-60% ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси энантиомеров. Выход 0,44 г. ЖХ-МС: т^=378,7 (М+1)+.
6) 4-((6,6-Диметил-3-(тиазол-5-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 237 (с) (0,44 г), гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,070 г) и подметана (0,145 мл) в ДМФА (8 мл). Время реакции составляло 1 ч на ледяной бане. Сырой продукт очищали и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикаге- 100 029280
лем, элюент 10-50% ЕЮЛс/гептан, 2-ая колонка СЫга1рак ΙΑ, 20x250 мм, элюент А: МТВЕ+0,2% ΌΕΑ, элюент Ό: ΙΡΑ + 0,2% ΌΕΑ, изократичесакое элюированием, В 5%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 5,8 мин, выход 0,130 г) и энантиомера 2 (комнатная температура, 8,7 мин, выход 0,138 г). ЖХ-МС: μ/ζ=392,8 (М+1)+. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 0,96 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 2,46- 2,71 (м, 2Н), 2,98 (с, 3 Н), 4,43-4,47-4,53 (м, 1Н), 5,86-5,95 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 7,09 (д, 1Н),
7,60 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н).
Пример 238. 4-(Этил(3-гидрокси-3-(изоксазол-4-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 117(Г) (0,80 г), 3М раствора Е1М§Вг в Εΐ2Θ (1,37 мл) и 4-иодизоксазола (0,503 г) в ЭСМ (25 мл). Время реакции составляло 2 ч при комнатной температуре. Сырой продукт очищали и изомеры разделяли хроматографией (1-ая колонка с силикагелем, элюент 0-10% МсОН/ЭСМ. 2-ая колонка с силикагелем, элюент 50-80% ΕΐΟΑс/гептан) с получением цис- и транс-диастереомеров указанного в заголовке соединения. Выход: 0,108 г (транс-диастереомер), 0,025 г (цис-диастереомер). ЖХ-МС: ιπ/ζ=380 (М+1)+. Транс-диастереомер: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,21 (т, 3Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,76 (м, 2Н), 1,84-1,92 (м, 1Н), 1,93-2,05 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 2Н), 2,28 (шир. с, 1Н), 3,32-3,45 (м, 2Н), 4,33 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н). Цис-диастереомер: !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,24 (т, 3Н), 1,40-1,50 (м, 1Н), 1,55-1,63 (м, 1Н), 1,73-1,80 (м, 1Н), 1,83-1,88 (м, 1Н), 1,95-2,04 (м, 2Н), 2,09 (шир. с, 1Н), 2,28-2,36 (м, 2Н), 3,42 (кв, 2Н), 3,52-3,59 (м, 1Н), 6,61 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
Пример 239. 4-(Этил(3-(изоксазол-4-ил)циклогекс-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
К охлажденной на льду концентрированной Н2§О4 (0,70 мл) добавляли соединение из примера 238 (0,050 г). После перемешивания в течение 10 мин добавляли ледяную воду, смесь нейтрализовали 6М раствором ЫаОН и продукт экстрагировали ЕЮЛс. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Остаток растворяли в Εΐ2Ο, добавляли капли гептана и выпавшее в осадок указанное в заголовке соединение отфильтровывали. Выход: 0,023 г. ЖХ-МС: ιη/ζ=362 (М+1)+.
1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,28 (т, 3Н), 1,83-2,04 (м, 2Н), 2,42-2,49 (м, 4Н), 3,37-3,52 (м, 2Н), 4,08-4,16 (м, 1Н), 6,08-6,13 (м, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н).
Пример 240. транс-2-(Дифторметил)-4-((4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2енил)(метил)амино)бензонитрил.
a) 2-(Дифторметил)-4-(4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(метил) амино)бензонитрил (чистый энантиомер).
Соединение получали из 2-(дифторметил)-4-фторбензонитрила (5,18 г), соединения из примера 21(а) (чистый энантиомер) (5,79 г) и ΌΙΡΕΑ (13,2 мл) в ДМСО (30 мл). Время реакции составляло 12 ч при 100°С. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-10% МеОН/ОСМ) с получением 3,76 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: щ^=343,6 (М+1)+.
b) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(дифторметил) бензонитрил (чистый энантиомер).
Соединение получали из соединения из примера 240(а) (1,46 г), гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,26 г) и подметана (0,48 мл) в ДМФА (23 мл) при -10°С. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-10% МеОН/ОСМ) с получением 0,71 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: щ^=358,1 (М+1)+.
c) транс-2-(Дифторметил)-4-((4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил) (метил)амино)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 240 (Ь) (1,20 г), §еО2 (0,374 г) и пиридин-1-оксида (1,50 г) в 1,3-диоксане (12 мл), как описано в примере 253(а). Время реакции в микроволновом реакторе составляло 2 ч при 140°С. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 010% МеОН/ОСМ) получением 0,225 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: щ^=373,6 (М+1)+. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,05 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н), 1,7 (шир. с, 1Н), 1,88 (дд, 1Н) , 2,13-2,21 (м, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 4,71-4,78 (м, 2Н), 5,70-5,72 (м, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,52-7,59 (м, 1Н), 7,66-7,76 (м, 1Н).
Пример 241. цис-2-(Дифторметил)-4-((4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2енил)(метил)амино)бензонитрил.
a) цис-4-((4-Циано-3-(дифторметил)фенил)(метил)амино)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-2-енил-4-нитробензоат.
Соединение получали из соединения из примера 240(с) (0,28 г), трифенилфосфина (1,56 г), 4нитробензойной кислоты (0,89 г) и диэтилазодикарбоксилата (0,933 мл) в толуоле (46 мл), как описано в примере 236(а). Примеси и избыток реагентов частично удаляли хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-10% МеОН/ОСМ). Выход: 2,30 г (сырое соединение). ЖХ-МС: щ^=522,4 (М+1)+.
b) цис-2-(Дифторметил)-4-((4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(метил) амино)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 241(а) (2,3 г, сырое соединение) и К2СО3 (0,515 г) в
- 101 029280
смеси метанола (12 мл) и воды (3 мл), как описано в примере 236(Ь). Выход: 0,21 г. ЖХ-МС: 1/ζ=373,6 (М+1)+. ’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) : 1,07 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,5 (шир. с), 1,91-1,99 (м, 1Н), 2,02-2,10 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 4,63-4,68 (м, 1Н), 5,70-5-74 (м, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,72 (т, 1Н).
Пример 242. 4-((6-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-оксоциклогекс-3 -ен-1-илацетат.
К 4-бром-2-оксоциклогекс-3-ен-1-илацетату (8,0 г) в толуоле (80 мл) добавляли Βί3Ν (7,2 мл), КНСО3 (4,12 г) и имидазол (6,9 г) и полученную смесь нагревали до 100°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением сырого соединения. Соединение очищали колоночной флэшхроматографией, используя силикагель 100-200 меш и элюируя 4% МеОН в СН2С12, с получением 4,5 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 1/ζ=221 (М+1)+.
b) 2-Амино-4-(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-3 -енол.
К охлажденному перемешиваемому раствору соединения из примера 242 (а) в 1РА (40 мл) добавляли 5М раствор ΝΉ3 в 1РА (40 мл) с последующим добавлением по каплям 10,3 мл Т1(ЮРг)4. Смеси давали возможность подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь снова охлаждали до 0°С, добавляли борогидрид натрия (2,06 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали 15% МеОН в СН2С12 (2x100 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения, которое непосредственно использовали на следующей стадии. Выход 2,5 г (сырой). ЖХ-МС: т//=180 (М+1)+.
c) трет-Бутил(6-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)карбамат.
К охлажденному перемешиваемому раствору соединения из примера 242 (Ь) (2,5 г сырого соединения) в СН2С12 (25 мл) добавляли Βί3Ν (2,8 мл) с последующим добавлением Вос2О (3,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, выливали в воду (75 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x75 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Соединение очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 100-200 меш и элюируя смесью 3% МеОН в СН2С12, с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: пЕ/280 (М+1)+.
й) трет-Бутил(6-(бензилокси)-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамат.
К охлажденной на льду перемешиваемой 60% суспензии гидрида натрия (0,372 г) в ТГФ добавляли соединение из примера 242(с) (2,0 г) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Через 15 мин добавляли бензилбромид (1,0 мл) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Соединение очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 100-200 меш и элюируя смесью 3% МеОН в СН2С12, с получением 0,7 г указанного в заголовке соединения. Изомеры разделяли хиральной хроматографией (колонка СЫга1се1 ОТН, 250x30 мм, СО2 85%, Со растворитель 15% (0,5% ЭЕА в МеОН), скорость потока 70 г/мин). Выхода: (1) 0,02 г, (2) 0,1 г, (3) 0,02 г и (4) 0,15 г. При использовании хиральной колонки СЫгасе1 ОТН (4,6x250 мм), 5 мкм и элюент СО2 80%, Со растворитель 20% (0,5% ЭЕА в МеОН), скорость потока 3 г/мин, время удерживания изомеров равнялось: (1) 2,26 мин, (2) 2,53 мин, (3) 2,87 мин, (4) 6,22 мин. На основании данных ’Н-ЯМР (1) и (3) представляют собой энантиомеры, и (2) и (4) представляют собой вторую пару энантиомеров. ЖХ-МС: т/2=370 (М+1)+.
е) 6-(Бензилокси)-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енамингидрохлорид (изомер 2).
Соединение из примера 242(й) (изомер 2) (0,30 г) добавляли к 5М раствору НС1 в диоксане (20 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Соединение растирали с безводным ЕьО с получением 0,23 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 1/ζ=270 (М+1)+.
Г) 4-(6-(Бензилокси)-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил (изомер 2).
Соединение получали из соединения из примера 242(е) (изомер 2) (0,213 г), 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,132 г) и Э1РЕА (0,606 мл) в ДМСО (5 мл). Время реакции составляло 3 ч при 100°С. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-10% МеОН/ ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,105 г. ЖХ-МС: т/ζ 4 3 9,6 (М+1)+.
д) 4-((6-(Бензилокси)-3 -(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил (изомер 2).
Соединение получали из соединения из примера 242(Г) (0,105 г), гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,019 г) и подметана (0,030 мл) в ДМФА (2 мл) на ледяной бане. Время реакции составляло 1 ч. Выход 0,059 г. Сырое соединение использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС: ι/ζ=453,7 (М+1)+.
- 102 029280
к) 4-((6-Гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил (изомер 2).
Соединение из примера 242(д) (0,058 г), ВС13 (1М раствор в гептане, 0,39 мл) и ОСМ (1 мл) перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч. Смесь нейтрализовали ΝΉ3 (25% раствор в Н2О) и выпаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-10% МеОН/ОСМ) с получением 0,021 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: тЦ=363,6 (М+1)+. Υ-ЯМР (400 МГц, СОСИ : 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,22-2,32 (м, 1Н), 2,63-2,81 (м, 2 Н), 2,8 (шир. с, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 4,06 (м, 1Н), 4,64-4,70 (м, 1Н), 5,58 (м, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 7,05-7,07 (м, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,607,68 (м, 1Н). Аналогичным образом, начиная с изомера 4 соединения из примера 241(ά), получали другой энантиомер соединения из примера 241(к).
Пример 243. 2-Хлор-4-{[5-гидрокси-5-(1Н-имидазол-4-ил)-2,2-диметилциклогексил](метил)амино} бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(к), с использованием 2хлор-4-{ [5-гидрокси-2,2-диметил-5-( 1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил](метил)амино (бензонитрила (пример 2(д), смесь диастереомеров 77:23) в качестве исходного соединения. После доведения рН до 8-9 водным раствором NаНСΟ3 выпавшее в осадок вещество (диастереомер 1) отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме (40°С) в течение ночи. Данный сырой продукт растирали с кипящим ОСМ, смесь охлаждали, твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакууме (40°С) с получением основного диастереомера 1. Основную водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Данный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-90:10) с получением продукта в виде смеси диастереомеров (Υ-ЯМР 10:90). Диастереомер 2 очищали препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак Ю, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ЭЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ЭЕА, изократическое элюирование: В 10%, скорость потока 20 мл/мин, λ=300 нм) с получением чистого диастереомера 2. Основной диастереомер 1: Υ-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά./) : 0,93 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,36 (1Н, м), 1,70 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,51 (1Н, т), 2,90 (3Н, с), 4,37 (1Н, дд), 6,91 (1Н, дд), 6,97 (1Н, д), 6,99 (1Н, д), 7,48 (1Н, д), 7,60 (1Н, д). Минорный диастереомер 2: Υ-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 0,79 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,37-1,44 (2Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,28 (3Н, м), 2,87 (3Н, с), 3,71 (1Н, дд), 6,53 (1Н, дд), 6,67 (1Н, д), 7,00 (1Н, д), 7,32 (1Н, д), 7,55 (1Н, д). Пример 244.
4-{[3-(1Н-Имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-{[5-(трет-Бутилдиметисилилокси)-2,2-диметилциклогексил](метил)амино}-2-(трифторметил) бензонитрил.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 3,42 г, 8 5 ммоль) добавляли порциями к раствору соединения из примера 1(с) (смесь диастереоизомеров, 18,22 г, 42,7 ммоль) в 140 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 40 мин. Медленно добавляли подметан (12,12 г, 85 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С и в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным водным раствором ИН4С1 (250 мл) и водой (150 мл) (охлаждение на ледяной бане). Продукт экстрагировали толуолом (3х200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (375 мл) и водой (2х200 мл), высушивали, фильтровали и упаривали. Кристаллизация сырого продукта (20,15 г, смесь диастереомеров) в гептане (70 мл) давала 11,78 г чистого основного диастереомера 1. Еще часть (1,49 г) продукта (смесь диастереомеров 36:64) кристаллизовалась из маточного раствора. Основной диастереомер 1: Υ-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): 0,06 (3Н, с), 0,07 (3Н, с), 0,89 (12Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,32-1,55 (3Н, м), 1,70-1,77 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,91 (3Н, с), 3,64 (1Н, дд), 3,71 (1Н, м), 6,90 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,57 (1Н, д).
b) 4-[(5-Гидрокси-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
Тионилхлорид (14,33 г, 120 ммоль) медленно добавляли к раствору соединения из примера 244(а)
(смесь диастереомеров, 13,27 г, 30,1 ммоль) в 250 мл сухого метанола при 0°С в атмосфере Ν2. Затем раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и добавляли этилацетат (350 мл) и воду (175 мл). Смесь подщелачивали (рН 8) 1М водным раствором №ОН и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (250 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), высушивали, фильтровали и упаривали. Сырой продукт представлял смесь диастереомеров (Υ-ЯМР 93:7).
c) 4-[(2,2-Диметил-5-оксоциклогексил)(метил)амино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(ί), из соединения из примера 244(Ь) (смесь диастереомеров, 9,83 г, 30,1 ммоль). Выход 6,31 г. Υ-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) : 0,89 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,54 (1Н, м), 1,81 (1Н, тд), 2,16 (2Н, м), 2,44 (1Н, тд), 2,90 (3Н, с), 3,07 (1Н, т), 4,42 (1Н, дд), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,76 (1Н, д).
ά) 4-{[5-Гидрокси-2,2-диметил-5-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)циклогексил](метил)амино}-2(трифторметил)бензонитрил.
- 103 029280
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(д), из соединения из примера 244 (с). Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
е) 4-{[5-Гидрокси-5-(1Н-имидазол-4-ил)-2,2-диметилциклогексил](метил)амино}-2-(трифторметил) бензонитрил.
Снятие защиты в соединении из примера 244(ά) проводили, как описано в примере 112(Ь). Выпавший в осадок сырой основной диастереомер 1 отфильтровывали от основной смеси ЭСМ-вода. К этому отфильтрованному продукту добавляли метанол и нерастворимый продукт отфильтровывали и перекристаллизовали из ЭСМ с получением чистого диастереомера 1. Минорный диастереомер 2 экстрагировали ЭСМ из основного водного слоя. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ/МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (97:3-90:10) с получением указанного минорного диастереомера 2. Конечную очистку минорного диастереомера 2 проводили препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак 1С, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ΌΕΑ, элюент В: ЕЮН+0,2% ΌΕΑ, изократическое элюирование: В 15%, скорость потока 20 мл/мин, λ=300 нм) с получением чистого диастереомера 2 (комнатная температура, 10,5 мин). Основной диастереомер 1: 1НЯМР (400 МГц, МеОН-а4) : 0,94 (3Н, с), 1,18 (3Н, с), 1,35-1,40 (1Н, м), 1,67-1,75 (2Н, м), 2,03 (2Н, м), 2,54 (1Н, т), 2,96 (3Н, с), 4,45 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,14 (1Н, дд), 7,22 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 7,66 (1Н, д). Минорный диастереомер 2: !Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : 0,79 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,39-1,46 (2Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,23-2,36 (3Н, м), 2,93 (1Н, с), 3,85 (1Н, м), 6,75 (1Н, дд), 6,97 (1Н, д), 7,02 (1Н, д), 7,50 (1Н, д), 7,58 (1Н, д).
Г) 4-{ [3-(1Н-Имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил](метил)амино}-2-(трифторметил) бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 112(ί) из соединения из примера 244 (е) (диастереомер 1, 1,78 г). Выход 0,64 г. !Н-ЯМР (4 00 МГц, СОСЬ) : 1,01 (3Н, с), 1,06 (3Н, с), 2,12-2,19 (1Н, м), 2,25-2,32 (1Н, м), 2,63-2,74 (2Н, м), 3,01 (3Н, с), 4,16 (1Н, т), 6,33 (1Н, шир. с), 6,93 (1Н, дд), 6,97 (1Н, с), 7,07 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,63 (1Н, Д).
Пример 245. 4-{[2-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил](метил)амино}-2(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 244 (210 мг, 0,561 ммоль), пиридин-1-оксид (251 мг, 2,64 ммоль) и диоксид селена (62,2 мг, 0,561 ммоль) нагревали в сухом 1,4-диоксане (2,1 мл) в микроволновом реакторе при 80°С в течение 25 мин. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом и рН доводили до 9 водным раствором NаНСО3. Слои разделяли. Органическую фазу промывали водой, высушивали, упаривали и высушивали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на нейтральном силикагеле с использованием смеси ЭСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании с получением 4,6 мг указанного в заголовке соединения. Стереохимия соединения неизвестна. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,97 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 2,06 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 3,10 (3Н, с), 4,13 (1Н, д), 5,00 (1Н, м), 6,12 (1Н, м), 7,03 (1Н, дд), 7,15 (1Н, с), 7,16 (1Н, д), 7,55 (1Н, д), 7,57 (1Н, с).
Пример 246. 4-({6,6-Диметил-3-[4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил]циклогекс-2-енил}(метил)
амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 3-(4-Бром-1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енон Смесь соединения из примера 96(а) (1,50 г, 9,46 ммоль), 4-бром-1Н-имидазола (1,95 г, 13,24 ммоль), триэтиламина (3,3 мл, 2,39 г, 23,64 ммоль) и толуола (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду (15 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Водную фазу экстрагировали ЭСМ (3х5 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который высушивали в вакууме в течение ночи. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь ЭСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании, с получением 760 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 1,18 (6Н, с), 2,03 (2Н, т), 2,83 (2Н, тд), 6,04 (1Н, т), 7,25 (1Н, д), 7,79 (1Н, д).
b) 3-(4-Бром-1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамин.
Аммиак (2М раствор в ΙΡΑ, 4,94 мл, 9,88 ммоль) медленно добавляли к соединению из примера 246(а) (760 мг, 2,82 ммоль) в ΙΡΑ при 0°С в атмосфере Ν2. Через 10 мин добавляли изопропилат титана (IV) (1,67 мл, 1,61 г, 5,65 ммоль) при 0°С. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли борогидрид натрия (107 мг, 2,82 ммоль) при 0°С и перемешивание продолжали в течение 10 мин при 0°С и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли аммиак (1М водный раствор, 10 мл). Продукт экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент ЭСМ-МеОН в градиентом элюировании 100:0-90:10) с получением 350 мг указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) : δ 0,90 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,54-1,61 (1Н, м), 1,68-1,74 (1Н, м), 2,32 (2Н, м), 3,18 (1Н, м), 5,70 (1Н, м), 7,10 (1Н, д), 7,56 (1Н, д).
c) 4-[3-(4-Бром-1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ениламино]-2-(трифторметил)бензо- 104 029280
нитрил.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила и соединения из примера 246(Ь). Смесь нагревали при 100°С в течение 10 ч. Сырой продукт кристаллизовали из ΙΡΑ. Выход 44%. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 1,02 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,79 (2Н, м), 2,51 (2Н, м), 4,02 (1Н, м), 4,42 (1Н, г), 5,63 (1Н, м), 6,77 (1Н, дд), 6,93 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,58 (1Н, д).
ά) 4-{[3-(4-Бром-1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение из примера 246 (с) (252 мг, 0,574 ммоль) в 1,5 мл сухого ДМФА добавляли к гидриду натрия (60% дисперсия в минеральном масле, промытая пентаном, 45,9 мг, 1,15 ммоль) в 1 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере Ы2. Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли подметан (0,061 мл, 138 мг, 0,975 ммоль) при 0°С. Смесь выдерживали при температуре 0°С в течение 30 мин и гасили 3 мл насыщенного водного раствора ЫН4С1 и 9 мл воды. Продукт экстрагировали ΕΐОΑс (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x5 мл) и насыщенным раствором соли (1х5 мл), высушивали, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке продукта. Выход 181 мг, 70%. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 0,97 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,78 (2Н, м), 2,47-2,55 (1Н, м), 2,60-2,68 (1Н, м), 2,96 (3Н, с), 4,54 (1Н, м), 5,64 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 7,15 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 7,62 (1Н, д).
е) 4-({6,6-Диметил-3-[4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил]циклогекс-2-енил}(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Иодид тетрабутиламмония (6,1 мг, 0,017 ммоль), соединение из примера 246(ά) (150 мг, 0,331 ммоль), 0,7 мл ДМФА и ацетат палладия (ΙΙ) (2,2 мг, 9,7 мкмоль) вносили в реакционную колбу при комнатной температуре. Затем добавляли раствор К^О4 в воде (2М раствор, 0,33 мл, 0,662 ммоль). Смесь дегазировали и затем заполняли аргоном (три раза). В реакционную колбу вносили трициклогексилфосфин (5,6 мг, 0,020 ммоль) и диэтил(3-пиридил)боран (51,1 мг, 0,347 ммоль) при комнатной температуре. Смесь снова дегазировали и заполняли аргоном. Смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (3 мл) и метиленхлорид (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (20 мл). Объединенные органические слои фильтровали через целит, промывали водой, высушивали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент смесь ОСМ/МеОН в градиентном элюировании) с получением 39 мг указанного в заголовке продукта. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,00 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,76-1,88 (2Н, м), 2,56-2,66 (1Н, м), 2,69-2,78 (1Н, м), 3,01 (3Н, с), 4,58 (1Н, м), 5,73 (1Н, м), 6,96 (1Н, дд), 7,11 (1Н, д), 7,33 (1Н, м), 7,52 (1Н, д), 7,63 (1Н, д), 7,83 (1Н, д), 8,11 (1Н, м), 8,51 (1Н, дд), 8,98 (1Н, м).
Пример 247. 6-{ [3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-метилникотинонитрил.
a) 6-[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ениламино]-2-метилникотинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с 6-фтор-2-метилникотинонитрила и
соединения из примера 96(е). Смесь нагревали при 100°С в течение 3,5 ч. Выход 61%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,01 (3Н, с), 1,09 (3Н, с), 1,76 (2Н, т), 2,53 (2Н, м), 2,56 (3Н, с), 4,58 (1Н, шир. с), 4,84 (1Н, м),
5,66 (1Н, м), 6,28 (1Н, д), 7,12 (2Н, шир. с), 7,53 (1Н, д), 7,73 (1Н, шир. с).
b) 6-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }-2-метилникотинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 246(ά), начиная с соединения из примера 247(а). Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ОСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-99:1). Выход 230 мг, 36%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,91 (3Н, с), 1,06 (3Н, с), 1,74 (2Н, м), 2,48-2,58 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 2,60-2,68 (1Н, м), 2,95 (3Н, с), 5,62 (1Н, м), 5,80 (1Н, шир. с), 6,36 (1Н, д), 7,12 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,59 (1Н, д), 7,76 (1Н, с).
Пример 248. 6-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил](метил)амино}-2-метилникотинонитрил.
a) 6-[3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ениламино]-2-метилникотинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с 6-фтор-2-метилникотинонитрила и соединения из примера 6(е). Смесь нагревали при 90°С в течение 2,5 ч. Выход 36%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,63-1,72 (1Н, м), 1,89-2,09 (3Н, м), 2,52 (2Н, м), 2,57 (3Н, с), 4,74 (1Н, шир. с), 4,98 (1Н, д), 5,85 (1Н, м), 6,25 (1Н, д), 7,10 (1Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,53 (1Н, д), 7,71 (1Н, с).
b) 6-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил](метил)амино}-2-метилникотинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 246(ά), начиная с соединения из примера 248(а). Выход 25%. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,61 (1Н, м), 1,88-2,01 (2Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,41-2,52 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 2,56 2,65 (1Н, м), 2,91 (3Н, с), 5,67 (1Н, м), 5,78 (1Н, шир. с), 6,35 (1Н, д), 7,12 (1Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,58 (1Н, д), 7,73 (1Н, с).
Пример 249. 6-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-хлорникотинонитрил.
а) 6-[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ениламино]-2-хлорникотинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с 2,6-дихлорникотинонитрила и со- 105 029280
единения из примера 96 (е). Смесь нагревали при 10 0°С в течение 1,5 ч. Сырой продукт кристаллизовали из ОСМ. Выход 38%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 1,01 (3Н, с), 1,09 (3Н, с), 1,76 (2Н, т), 2,47-2,61 (2Н, м), 4,60-4,65 (1Н, шир. с), 5,17 (1Н, д), 5,64 (1Н, м), 6,38 (1Н, д), 7,09 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,57 (1Н, д), 7,69 (1Н, с).
Ъ) 6-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }-2-хлорникотинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 246(й), начиная с соединения из примера 249(а). Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЭСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-99:1). Выход 21%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,93 (3Н,
с), 1,08 (3Н, с), 1,75 (2Н, т), 2,50-2,58 (1Н, м), 2,62-2,69 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 5,60 (1Н, м), 5,66 (1Н, шир.
с), 6,44 (1Н, д), 7,14 (1Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,64 (1Н, д), 7,77 (1Н, с).
Пример 250. 6-{ [3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)никотинонитрил.
a) 6-Фтор-2-(трифторметил)никотинонитрил.
15 мг (1,15 ммоль) 6-амино-2-(трифторметил)никотинонитрила (полученного, как описано в \УО 2010/072352) в 70% НР в пиридине (2,7 мл) охлаждали на ледяной бане и небольшими порциями добавляли NаNΟ2 (198 мг, 2,87 ммоль). Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду и рН доводили до 10 добавлением 2М водного раствора №ЮН. Продукт экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Выход 110 мг, 50%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 7,32 (1Н, дд), 8,30 (1Н, дд).
b) 6-[3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ениламино]-2-(трифторметил)никотинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с соединения из примера 250(а) и соединения из примера 96(е). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Сырой продукт кристаллизовали из 1)СМ. Выход 17%. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 1,01 (3Н, с), 1,09 (3Н, с), 1,76 (2Н, т), 2,48-2,59 (2Н, м), 4,6-4,9 (1Н, шир. с), 5,28 (1Н, шир. с), 5,66 (1Н, м), 6,62 (1Н, д), 7,10 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,69 (1Н, с), 7,71 (1Н, д).
c) 6-{ [3 -(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }-2-(трифторметил)никотинонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 246(й), начиная с соединения из примера 250(Ъ). Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ОСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-99:1). Выход 14%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) : 0,92 (3Н,
с), 1,07 (3Н, с), 1,76 (2Н, т), 2,52-2,59 (1Н, м), 2,62-2,70 (1Н, м), 3,02 (3Н, с), 5,62 (1Н, м), 5,7-5,9 (1Н, шир.
с), 6,68 (1Н, д), 7,13 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,76 (1Н, с), 7,80 (1Н, д).
Пример 251. 4-{[3 -(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил](метил)амино }-2-хлорбензонитрил.
a) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-енамин.
Аммиак (2М раствор в ЕРА, 432 мл, 863 ммоль) медленно добавляли к соединению из примера 6 (Ъ) (40,00 г, 247 ммоль) в ША при 0°С в атмосфере Ν2. Через 20 мин добавляли изопропилат титана (IV) (146 мл, 140 г, 493 ммоль) при 0°С и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°С. Небольшими порциями добавляли борогидрид натрия (9,33 г, 247 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением 1М водного раствора аммиака (480 мл) на ледяной бане. Смесь экстрагировали ОСМ (4x400 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3х), высушивали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 32,19 г (80%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : δ 1,39-1,46 (1Н, м), 1,72-1,83 (1Н, м), 1,93 (2Н, м), 2,362,51 (2Н, м), 3,58 (1Н, м), 5,79 (1Н, м), 7,07 (1Н, с), 7,12 (1Н, с) 7, 69 (1Н, с).
b) 4-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)циклогекс-2-ениламино]-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с 2-хлор-4-фторбензонитрила и соединения из примера 251 (а). Смесь нагревали при 100°С в течение 6,5 ч. Продукт частично экстрагировали ЕЮАс, частично он кристаллизовался во время обработки и осадок собирали фильтрацией. Сырой продукт растирали с ША. Выход 58%. Ίί-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 1,70-1,76 (1Н, м), 1,84-2,04 (3Н, м), 2,54 (2Н, м), 4,26 (1Н, м), 4,44 (1Н, д), 5,82 (1Н, м), 6,50 (1Н, дд), 6,66 (1Н, д), 7,11 (1Н, с), 7,14 (1Н, 8Ό), 7,41 (1Н, д), 7,71 (1Н, с).
c) 4-{ [3-(1Н-Имидазол-1 -ил)циклогекс-2-енил](метил)амино }-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 246(й), начиная с соединения из примера 251(Ъ). Во время обработки небольшую часть продукта отфильтровывали и основную часть продукта экстрагировали ЕЮАс. Отфильтрованный продукт промывали гептаном и экстрагированный продукт растирали с гептаном. Выход 76%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 1,63-1,72 (1Н, м), 1,84-1,96 (1Н, м), 1,98-2,04 (1Н, м), 2,06-2,14 (1Н, м), 2,49-2,56 (1Н, м), 2,57-2,67 (1Н, м), 2,90 (3Н, с), 4,67 (1Н, м), 5,72 (1Н, м), 6,66 (1Н, дд), 6,78 (1Н, д), 7,12 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,44 (1Н, д), 7,74 (1Н, с).
Пример 252. 4-{ [3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-метоксибензонитрил.
- 106 029280
a) 4-[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ениламино]-2-метоксибензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 131 (а), начиная с 4-фтор-2-метоксибензонитрила и 3(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамина (полученного, как описано в примере 251(а) ). Смесь нагревали при 100-115°С в течение 16 ч. Сырой продукт перемешивали в 1РА в течение ночи. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали и маточный раствор упаривали. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ИСМ-Ме0Н в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-99:1). Выход 16%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,03 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,72-1,83 (2Н, м), 2,45-2,62 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,97 (1Н, м), 4,13 (1Н, д), 5,65 (1Н, м), 6,12 (1Н, д), 6,23 (1Н, дд), 7,09 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,33 (1Н, д), 7,70 (1Н, с).
b) 4-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }-2-метоксибензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 246(ά), начиная с соединения из примера 252(а). Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ИСМ-Ме0Н в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-99:1). Дополнительную очистку проводили препаративной ВЭЖХ (колонка Х-Впйде §Ые1Д РР18, 19 мм х 250 мм, 0ΒΌ 5 мкм, элюент А: Н2О+0,2% ХН40Н, элюент В: Λί'.’Ν+ 0,2% ИН40Н, В% 40-53-95 1-13-14 мин, скорость потока 30 мл/мин, λ=300 нм и 213 нм) с получением указанного в заголовке соединения (комнатная температура, 8-10 мин). Выход 4%. 1Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 0,98 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,69-1,84 (2Н, м), 2,49-2,58 (1Н, м), 2,62-2,70 (1Н, м), 2,94 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,50 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 6,24 (1Н, д), 6,43 (1Н, дд), 7,13 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,35 (1Н, д), 7,76 (1Н, с).
Пример 253. цис-2-Хлор-4-{[4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил] (метил)амино }бензонитрил(энантиомер 1).
a) транс-2-Хлор-4-{[4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино} бензонитрил (энантиомер 1).
Соединение из примера 22, энантиомер 1 (2,00 г, 5,87 ммоль), пиридин-1-оксид (2,62 г, 27,6 ммоль) и диоксид селена (0,65 г, 5,87 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (22 мл) (разделяли на четыре партии, 4х500 мг) нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 2 ч. Реакционные партии объединяли, разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Раствор промывали водой, высушивали, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на нейтральном силикагеле с использованием смеси ИСМ-Ме0Н в качестве элюента в градиентном элюировании. Выход 516 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : δ 1,04 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,86 (1Н, дд), 2,15 (1Н, дд), 2,89 (3Н, с), 4,64 (1Н, м), 4,73 (1Н, м), 5,69 (1Н, д), 6,73 (1Н, дд), 6,84 (1Н, д), 7,11 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,46 (1Н, д), 7,72 (1Н, с).
b) цис-2-Хлор-4-{ [4-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино } бензонитрил (энантиомер 1).
Соединение из примера 253(а), энантиомер 1 диастереомера 1, 430 мг, 1,21 ммоль), 4-нитробензойную кислоту (1,44 г, 8,60 ммоль) и трифенилфосфин (2,51 г, 9,57 ммоль) в 55 мл сухого толуола перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере Ν2. Добавляли диэтилазодикарбоксилат в 15 мл сухого толуола при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли ЕЮАс (100 мл). Органический раствор промывали водным 1М раствором №-ьС03 (3х 100 мл), водой (1х 100 мл), насыщенным раствором соли (1х 100 мл), высушивали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на нейтральном силикагеле с использованием смеси ИСМ-Ме0Н в качестве элюента в градиентном элюировании (100:0-97:3). Сырой остаток растворяли в смеси метанола (20 мл) и воды (5 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли карбонат калия (833 мг) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли ЕЮАс (100 мл). Органический раствор дважды промывали 1М водным раствором №-ьС03 и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ИСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (99:1-90:10). Очищенный продукт растирали с диэтиловом эфиром. Выход: 21,3 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) : 1,05 (3Н, с), 1,14 (3Н,
с), 1,91 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 3,00 (3Н, с), 4,43 (1Н, м), 4,62 (1Н, м), 5,68 (1Н, д), 6,71 (1Н, дд), 6,82 (1Н, с), 7,03 (1Н, д), 7,18 (1Н, с), 7,44 (1Н, д), 7,66 (1Н, с).
Пример 254. 4-{[4-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил.
а) 4-{ [4-Гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-енил](метил)амино }-2-(трифторметил) бензонитрил (диастереомер 1).
Соединение из примера 6 (17,00 г, 49,1 ммоль) окисляли, как описано в примере 253(а), при 140°С в течение 1,5 ч. Сырой продукт (диастереомер 1) растирали со смесью ИСМ-Ме0Н (10:1). Выход: 2,22 г, 12%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сР) : 1,64-1,73 (1Н, м), 1,77-1,87 (1Н, м), 1,93-1,98 (1Н, м), 2,07-2,15 (1Н, м), 2,89 (3Н, с), 4,65 (1Н, м), 4,93 (1Н, м), 5,36 (1Н, д), 5,89 (1Н, д), 6,96 (1Н, с), 7,16-7,19 (2Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,82 (1Н, д), 7,93 (1Н, с). Энантиомеры диастереомера 1 разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ИЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ИЕА, изократическое элюирование: В 20%, скорость потока 20 мл/мин, λ=300 нм) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 12,0 мин) и энантиомера 2 (комнатная температура, 14,5
- 107 029280
мин). Энантиомер 1: !Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά.-ι) : 1,70-1,86 (2Н, м), 1,96-2,03 (1Н, м), 2,16-2,24 (1Н, м), 2,87 (3Н, с), 4,62 (1Н, м), под сигналом воды (1Н), 5,88 (1Н, д), 6,93 (1Н, с), 7,02 (1Н, дд), 7,06 (1Н, д), 7,32 (1Н, с), 7,60 (1Н, д), 7,86 (1Н, с). 1 Н-ЯМР спектр энантиомера 2 был идентичен спектру энантиомера 1.
Ь) 4-{ [4-Гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-енил](метил)амино }-2-(трифторметил)бензонитрил (диастереомер 2).
Инверсию ОН-связи соединения из примера 254(а), диастереомер 1 (2,02 г, 5,59 ммоль) и последующий гидролиз проводили, как описано в примере 2 53(Ь). Сырой продукт (диастереомер 2) растирали с ОСМ. Выход: 640 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЫ6) : 1,66-1,73 (1Н, м), 1,84-2,02 (3Н, м), 2,92 (3Н, с), 4,50 (1Н, м), 4,88-4,93 (1Н, м), 5,51 (1Н, д), 5,95 (1Н, д), 6,97 (1Н, с), 7,16-7,21 (2Н, м), 7,56 (1Н, с), 7,81 (1Н, д), 8,01 (1Н, с).
Пример 255. 2-Хлор-4-{[4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил](метил)амино} бензонитрил.
a) 2-Хлор-4-{ [4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-енил](метил)амино }бензонитрил (диастереомер 1).
Соединение из примера 251 (2,00 г, 6,39 ммоль) окисляли, как описано в примере 254(а), при 140°С в течение 1,5 ч. Сырой продукт (диастереомер 1) растирали со смесью ЭСМ-МеОН (10:1). Выход: 340 мг, 16%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО : 1,62-1,70 (1Н, м), 1,75-1,86 (1Н, м), 1,90-1,97 (1Н, м), 2,06-2,14 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 4,64 (1Н, м), 4,84 (1Н, м), 5,35 (1Н, д), 5,88 (1Н, д), 6,91 (1Н, дд), 6,95 (1Н, с), 7,05
(1Н, д), 7,47 (1Н, с), 7,64 (1Н, д), 7,92 (1Н, с). Энантиомеры диастереомера 1 разделяли препаративной
хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак 20 мм х 250 мм 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ОЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ОЕА, изократическое элюирование: В 20%, скорость потока 2 0 мл/мин, λ=300 нм) с получением энантиомера 1 (комнатная температура, 16,3 мин) и энантиомера 2 (комнатная температура, 19,7 мин). 1Н-ЯМР-спектры энантиомеров были идентичны спектру диастереомера 1.
b) 2-Хлор-4-{ [4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-енил](метил)амино }бензонитрил (диастереомер 2).
Инверсию ОН-связи соединения из примера 255(а), диастереомер 1 (1,51 г, 4,59 ммоль) и последующий гидролиз проводили, как описано в примере 253(Ь). Сырой продукт (диастереомер 2) растирали с ОСМ. Выход 323 мг. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЫ6) : 1,64-1,71 (1Н, м), 1,82-2,00 (3Н, м), 2,86 (3Н, с), 4,50 (1Н, м), 4,81 (1Н, м), 5,50 (1Н, д), 5,93 (1Н, д), 6,91 (1Н, дд), 6,97 (1Н, с), 7,07 (1Н, д), 7,56 (1Н, с), 7,63 (1Н, д), 8,01 (1Н, с).
Пример 256. 4-{[3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6-метилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил) бензонитрил (энантиомер 2 и энантиомер 4, энантиомер 1 и энантиомер 3).
a) 3-Изобутоксициклогекс-2-енон.
Смесь циклогексан-1,3-диона (25 г, 223 ммоль), изобутанола (125 мл) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (2,12 г, 11,15 ммоль) в бензоле (500 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выливали в воду (250 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х250 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 230-400 меш и элюируя смесью 20% ЕЮАс в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 20 г. ЖХ-МС: ι/ζ=169,2 (М+1)+.
b) 3-Изобутокси-6-метилциклогекс-2-енон.
К раствору соединения из примера 256(а) (12 г, 71,33 ммоль) и гексаметилфосфорамида (12,41 мл, 71,33 ммоль) в сухом ТГФ (250 мл), добавляли по каплям 2М раствор диизопропиламида лития в ТГФ (39,23 мл, 78,46 ммоль) при -78°С с последующим перемешиванием при этой температуре в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям МЫ (4,89 мл, 78,46 ммоль) при -78°С, смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х150 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 230-400 меш и элюируя смесью 15% ЕЮАс в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 7,1 г. ЖХ-МС: ионизация отсутствует.
c) 3-Гидрокси-6-метилциклогекс-2-енон.
Водный раствор НС1 (1 Н раствор, 70 мл) добавляли к холодному раствору соединения из примера 256(Ь) (7,1 г, 38,95 ммоль) в ацетоне (70 мл). Раствор оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и выливали в воду (70 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х200 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 230-400 меш и элюируя смесью 80% ЕЮАс в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения. Выход 3,5 г.
ά) 3-Иод-6-метилциклогекс-2-енон.
Трифенилфосфин (8,00 г, 30,52 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору иода (7,75 г, 30,52
- 108 029280
ммоль) в ЛСN (35 мл) при комнатной температуре и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Затем добавляли ЕГО (4,23 мл, 30,52) с последующим добавлением соединения из примера 25б(с) (3,5 г,
27,74 ммоль) в ЛСN (35 мл). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали ЕеО (2х100 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 230-400 меш и элюируя смесью 8% ЕЮАс в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 2,2 г. ЖХ-МС: ионизация отсутствует.
е) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6-метилциклогекс-2-енон.
ЕГО (0,70 мл, 5,08 ммоль), КНСО3 (0,34 г, 3,39 ммоль) и имидазол (0,69 г, 10,17 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения из примера 256(а) (0,8 г, 3,39 ммоль) в толуоле (20 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали 5% МеОН в ОСМ (2х75 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 230-400 меш и элюируя смесью 4% МеОН в ОСМ, с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 0,3 г. ЖХ-МС: тА=17 7,1 (М+1)+.
Г) 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6-метилциклогекс-2-енамин Аммиак (5М раствор в 1РА, 80 мл) добавляли к холодному, перемешиваемому раствору соединения из примера 256 (е) (4 г, 22,70 ммоль) в 1РА (80 мл) с последующим добавлением по каплям Т1(ЮРг)4 (13,51 мл, 45,40 ммоль). Смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь снова охлаждали до 0°С, добавляли борогидрид натрия (2,58 г, 68,10 ммоль) и смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали 5% МеОН в ОСМ (2х75 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 4 г (сырое соединение).
д) трет-Бутил[3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-ен-1 -ил]карбамат.
ЕГО" (7,82 мл, 56,41 ммоль) добавляли к холодному, перемешиваемому раствору соединения из примера 256(Г) (4,00 г (сырое соединение), 22,57 ммоль) в ОСМ (80 мл) с последующим добавлением Вос2О (7,78 мл, 33,85 ммоль). Смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали ОСМ (2х100 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 230-400 меш и элюируя смесью 2% МеОН в ОСМ, с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 1,9 г. Четыре энантиомера выделяли препаративной хиральной хроматографией. Условия препаративной СФХ: колонка СЫга1се1 О2-Н, 30 мм х 250 мм, 5 мкм, СО2 85%, Со растворитель 0,5% ОЕА в МеОН 15%, общая скорость потока 70,0 г/мин, обратное давление 100 бар, Т 24°С, λ=229 нм, время одного цикла разделения - 12 мин). Условия аналитической СФХ: колонка 8РС СЫга1се1 О2-Н, 4,6 мм х 250 мм, 5 мкм, СО2 80%, Со растворитель 0,5% ОБА в МеОН 20%, общая скорость потока 3,0 г/мин, обратное давление 100 бар, Т 25,6°С, λ=229 нм) : энантиомер 1 (комнатная температура, 3,19 мин), энантиомер 2 (комнатная температура, 3,74 мин), энантиомер 3 (комнатная температура, 4,33 мин) и энантиомер 4 (комнатная температура, 6,92 мин). Все энантиомеры имеют идентичные данные ЖХ-МС: 4//=278,2 (М+1)+.
Ь) [3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6-метилциклогекс-2-енамин дигидрохлорид.
5М раствор НС1 в диоксане (20 мл) добавляли к холодному, перемешиваемому раствору энантиомера 1 соединения из примера 256 (д) (0,60 г, 2,16 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Раствор оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь концентрировали с получением сырого соединения, которое растирали с безводным Е!2О, с получением энантиомера 1 указанного в заголовке соединения в виде дигидрохлорида. Выход 0,46 г. Аналогично синтезировали дигидрохлорид энантиомеров 2, 3 и 4.
ί) 4-[3 -(1Н-Имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-ениламино]-2-(трифторметил)бензонитрил.
В реакционную колбу вносили соединение из примера 256(Ь), энантиомера 2 (180,4 мг, 0,721 ммоль), 2,85 мл сухого ДМСО, 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрил (160 мг, 0,844 ммоль) и О1РЕА (0,735 мл, 546 мг, 4,22 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 5,5 ч. Затем охлажденную смесь выливали в ЕЮАс (10 мл) и добавляли воду (12 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х10 мл) и насыщенным раствором соли (1х10 мл), высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток (206 мг) очищали СотЫйакЬ на силикагеле с использованием смеси ОСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:090:10) с получением указанного в заголовке продукта, энантиомер 2. Выход 98,4 мг. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,02 (3Н, д), 1,71-1,82 (1Н, м), 1,83-1,91 (1Н, м), 2,16-2,25 (1Н, м), 2,50-2,57 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), 5,07 (1Н, д), 5,79 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,98 (1Н, д), 7,08 (1Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,54 (1Н, д), 7,67 (1Н, с). Аналогично синтезировали энантиомер 4 указанного в заголовке соединения, начиная с энантиомера 4 соединения из примера 256(Ь). Выход 41%. 1 Н-ЯМР -спектр идентичен спектру энантиомера 2. Анало- 109 029280
гично синтезировали энантиомер 1 указанного в заголовке соединения, начиная с энантиомера 1 соединения из примера 256(Ь). Выход 65%. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,14 (3Н, д), 1,66-1,76 (1Н, м), 1,83 (1Н, м), 2,04 (1Н, м) , 2,53-2,57 (2Н, м), 3,89 (1Н, м), 4,69 (1Н, д), 5,71 (1Н, м), 6,74 (1Н, дд), 6,91 (1Н, д), 7,07 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 7,67 (1Н, с). Аналогично синтезировали энантиомер 3 указанного в заголовке соединения, начиная с энантиомера 3 соединения из примера 256(1ι). Выход 52%. 1 Н-ЯМР -спектр идентичен спектру энантиомера 1.
I) 4-{ [3-( 1Н-Имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-енил](метил)амино }-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 256(ΐ), энантиомера 2 (68 мг, 0,196 ммоль) в 1 мл сухого ДМФА добавляли к гидриду натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 15,7 мг, 0,393 ммоль) в 1 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли подметан (0,018 мл, 41,8 мг, 0,2 95 ммоль) при температуре 0°С. Смесь выдерживали при температуре 0°С в течение 1 ч и гасили насыщенным водным раствором ΝΉ40 и водой. Продукт экстрагировали ΕΐОΑс (4х). Объединенные органические слои промывали водой (3х) и насыщенным раствором соли (1х), высушивали, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Остаток очищали СотЬгВакй на силикагеле с использованием смеси ОСМ-МеОН в качестве элюента в градиентном элюировании (100:090:10) с получением энантиомера 2 указанного в заголовке соединения. Выход: 29,4 мг. 1 Н-ЯМР (4 00 МГц, СОС13) : 0,95 (3Н, д), 1,80-1,89 (1Н, м), 1,94-2,02 (1Н, м), 2,31-2,40 (1Н, м), 2,48-2,58 (1Н, м), 2,672,77 (1Н, м), 3,00 (3Н, с), 4,83 (1Н, м), 5,72 (1Н, м), 6,91 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,14 (1Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,62 (1Н, д), 7,77 (1Н, с). Аналогично синтезировали энантиомер 4 указанного в заголовке соединения, начиная с энантиомера 4 соединения из примера 256(ί). Выход 26%. 1 Н-ЯМР-спектр идентичен спектру энантиомера 2. Аналогично синтезировали энантиомер 1 указанного в заголовке соединения, начиная с энантиомера 1 соединения из примера 256(ί). Выход 41%. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,98 (3Н, д), 1,691,80 (1Н, м), 1,93-2,03 (1Н, м), 2,03-2,1 (1Н, м), 2,53-2,61 (1Н, м), 2,63- 2,75 (1Н, м), 2,92 (3Н, с), 4,37 (1Н, м), 5,61 (1Н, м), 6,90 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,11 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,60 (1Н, д), 7,72 (1Н, с). Аналогично синтезировали энантиомер 3 указанного в заголовке соединения, начиная с энантиомера 3 соединения из примера 256(ί). Выход 24%. 1Н-ЯМР-спектр идентичен спектру энантиомера 1.
Пример 257. 4-((Циклопропилметил)(3-(1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрила).
4-((Циклопропилметил)(3 -(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(ά), из 4-((3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,20 г, 0,577 ммоль) и (бромметил)циклопропана (84 мкл, 0,866 ммоль). Экстрагировали ОСМ. Выход 117 мг после препаративной ВЭЖХ. !Н-ЯМР (4 00 МГц, СОС13) : 0,27 (2Н, м), 0,63 (2Н, м), 1,00 (1Н, м), 1,48 (3Н, т), 2,76 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 3,31 (2Н, м), 4,13 (2Н, кв), 4,66 (1Н, м), 5,87 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 7,00 (1Н, с), 7,07 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 7,58 (1Н, дд). Энантиомеры разделяли с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ΟεΑ, элюент В: ЕЮН+0,2% ΟεΑ, изократическое элюирование: 20% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 31,7 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 12,1 мин) и 32,4 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 15,0 мин).
Пример 258. 2-Хлор-4-(этил(3-( 1-этил-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
a) 2-Хлор-4-(3-оксо-2-азабицикло [2.2.1]гепт-5-ен-2-ил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 197(а), из 2-хлор-4-иодбензонитрила (2,63 г, 10 ммоль). Выход 2,206 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,35 (1Н, дт), 2,48 (1Н, дт), 3,56 (1Н, м), 4,87 (1Н, м),
6,74 (1Н, м), 7,02 (1Н, дд), 7,46 (1Н, дд), 7, 60 (1Н, д), 7, 66 (1Н, д).
b) 2-Хлор-4-((4-(гидроксиметил)циклопент-2-ен-1-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 197(Ь), из соединения из примера 258(а) (0,91 г, 3,72 ммоль) и борогидрида натрия (0,421 г, 11,13 ммоль). Реакцию проводили при 40°С. Выход 0,593 г после колоночной хроматографии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,43 (1Н, м), 1,51 (1Н, дт), 2,56 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 3,70 (1Н, дт), 4,51 (1Н, м), 4,70 (1Н, д), 5,91 (2Н, м), 6,46 (1Н, дд), 6,63 (1Н, д), 7,36 (1Н, д).
c) 2-Хлор-4-((3 -формилциклопент-3 -ен-1-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(а), из соединения из примера 258(Ь) (0,753 г, 3,03 ммоль). Выход 0,177 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,52 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 3,04 (1Н, м), 3,14 (1Н, м), 4,27 (1Н, м), 4,59 (1Н, д), 6,47 (1Н, дд), 6,61 (1Н, д), 6,87 (1Н, м), 7,38 (1Н, д), 9,78 (1Н, с).
ά) 2-Хлор-4-( (3 -(1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из соединения из примера 258(с) (0,177 г, 0,717 ммоль) и этиламина (0,717 мл, 1,435 ммоль, 2М раствор в ТГФ). Выход 0,226 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,46 (3Н, т), 2,51 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), 4,10 (2Н, кв), 4,23 (1Н, м), 4,51 (1Н, д), 5,80 (1Н, м), 6,47 (1Н, дд), 6,63 (1Н, д), 7,01 (1Н, с), 7,20 (1Н, д), 7,49 (1Н, д).
- 110 029280
е) 2-Хлор-4-(этил(3 -(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(ά), из соединения из примера 258(ά) (0,226 г, 0,723 ммоль). Экстрагировали ОСМ. Выход 102 мг после флэш-хроматографии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,22 (3Н, т), 1,48 (3Н, т), 2,68 (1Н, м), 2,82 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,41 (2Н, кв), 4,13 (2Н, кв), 4,62 (1Н, м), 5,87 (1Н, м), 6,60 (1Н, дд), 6,74 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,41 (1Н, д), 7,50 (1Н, д). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Оаюе1 СЫга1рак Ш, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ОЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ОЕА, изократическое элюирование: 20% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 33,3 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 16,1 мин) и 35,7 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 19,0 мин).
Пример 259. 4-((3-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) 3-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)циклопент-2-енон.
Смесь 3-хлорциклопент-2-енона (0,583 г, 5,0 ммоль) и 2Н-1,2,3-триазола (1,4 мл, 24,16 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли воду, ОСМ и насыщенный раствор соли. Фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические фазы высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,57 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,72 (2Н, м), 3,38 (2Н, м), 6,41 (1Н, т), 7,88 (1Н, д), 7,97 (1Н, д).
b) 3 -(1Н-1,2,3-Триазол-1 -ил)циклопент-2-енол.
Соединение получали, как описано в примере 156(Ь), из соединения из примера 259 (а) (0,69 г, 4,63 ммоль). Выход 0,632 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,75 (1Н, д), 2,01 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,20 (1Н, м), 5,09 (1Н, м) 6,14 (1Н, м), 7,75 (1Н, д), 7,81 (1Н, д).
c) 1-(3-Азидоциклопент-1 -ен-1-ил)-1Н-1,2,3-триазол.
Соединение получали, как описано в примере 156(с), из соединения примера 259(Ь) (0,632 г, 4,18 ммоль). Реакцию проводили в смеси толуол-ТГФ (2:1). Очистка флэш-хроматографией давала 0,475 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,18 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,22 (1Н, м), 4,65 (1Н, м), 6,11 (1Н, м), 7,77 (1Н, д), 7,83 (1Н, д).
ά) 3 -(1Н-1,2,3-Триазол-1 -ил)циклопент-2-енамин.
Соединение получали, как описано в примере 156(ά), из соединения из примера 259(с). Выход 0,391 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,62 (2Н, шир. с), 1,76 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 2,90-2,99 (1Н, м), 3,08-3,17 (1Н, м), 4,23 (1Н, м), 6,05 (1Н, д), 7,74 (1Н, д), 7,77 (1Н, д).
е) 4-((3-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 259(ά) (0,391 г, 2,60 ммоль). Выход 0,562 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 2,00 (1Н, м), 2,73 (1Н, м), 3,05-3,13 (1Н, м), 3,18-3,26 (1Н, м), 4,65 (1Н, шир. д), 4,86 (1Н, м), 6,15 (1Н, кв), 6,75 (1Н, дд), 6,91 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,78 (1Н, д), 7,80 (1Н, д).
ί) 4-((3-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)циклопент-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(ά), из соединения из примера 259(е) (0,5 62 г, 1,76 ммоль). Экстрагировали ОСМ. Выход 0,595 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,23 (3Н, т), 1,97 (1Н, м), 2,73 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,23 (1Н, м), 3,44 (2Н, м), 5,22 (1Н, м), 6,14 (1Н, кв), 6,88 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 7,61 (1Н, дд), 7,80 (1Н, д), 7,82 (1Н, д). Энантиомеры разделяли с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Оаюе1 СЫга1рак Ш, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ОЕА, элюент В: IΡА+0,2% ОЕА, изократическое элюирование: 3% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 4 9,2 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 18,4 мин) и 47,5 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 25 мин).
Пример 260. 4-(Этил(3 -(1-(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3 -(1-(1 -Гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из 4-((3-формилциклопент-3-ен-1-ил)амино)2-(трифторметил)бензонитрила (0,28 г, 1,00 ммоль) и 2-амино-2-метил-1-пропанола (0,178 г, 2,00 ммоль). Выход 0,12 9 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,59 (6Н, с), 2,45 (1Н, м), 2,57 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,14 (1Н, м), 3,77 (2Н, м), 4,29 (1Н, м), 4,90 (1Н, шир. д), 5,87 (1Н, м), 6,70 (1Н, дд), 6,83 (1Н, д), 6,87 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,59 (1Н, д).
b) 4-(3-(1-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3ениламино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
трет-Бутилдиметилхлорсилан (52 мг, 0,347 ммоль) добавляли к раствору соединения из примера 260(а) (0,129 г, 0,33 моль) и имидазола (45 мг, 0,661 ммоль) в ОСМ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ОСМ, добавляли воду и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Выход 0,149 г.
- 111 029280
с) 4-((3 -(1-(1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропан-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент3-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(Д), из соединения из примера 260(Ь) (0,149 мг, 0,295 ммоль).
Экстракция ЭСМ. Выход 62 мг после флэш-хроматографии. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,0 (6Н, с), 0,85 (9Н, с), 1,25 (3Н, т), 1,57 (3Н, с), 1,58 (3Н, с), 2,65 (1Н, м), 2,76 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 3,01 (1Н, м), 3,49 (2Н, кв), 3,73 (2Н, м), 4,67 (1Н, м), 5,91 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,90 (1Н, д), 6,98 (1Н, д), 7,58 (1Н, дд), 7,66 (1Н, д).
Д) 4-(Этил(3-(1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 260(с) (68 мг, 0,128 ммоль) и фторида аммония (47 мг, 1,276 ммоль) в метаноле (1,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 7 ч. Затем добавляли еще фторид аммония (47 мг, 1,276 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 5 ч при 50°С и 8 ч при 60°С. Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду и ЭСМ и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 28 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) : 1,25 (3Н, т), 1,605 (3Н, с), 1,61 (3Н, с), 2,66 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 3,49 (2Н, кв), 3,78 (2Н, м), 4,67 (1Н, м), 5,94 (1Н, м), 6,80 (1Н, шир. с), 6,81 (1Н, дд), 7,55 (1Н, шир. с), 7,58 (1Н, д). ЖХ-МС: ι/ζ=419,2 (М+1)+.
Пример 261. 4-(Этил(3 -(1-(2-(фениламино)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил(2-(5-(4-((4-циано-3 -(трифторметил)фенил)амино)циклопент-1 -ен-1-ил)-1Н-имидазол1- ил)этил)(фенил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183 (Ь), из 4-((3-формилциклопент-3-ен-1-ил)амино)2- (трифторметил)бензонитрила (0,168 г, 0,60 ммоль) и трет-бутил 2-аминоэтил(фенил)карбамата (полученного, как описано в ЕР 301751) (0,173 г, 0,732 ммоль). Выход 0,109 г. Υ-ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) : 1,37 (9Н, с), 2,47 (1Н, д), 2,56 (1Н, д), 2,95 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 3,78 (1Н, м), 4,22 (4Н, м), 5,55 (1Н, шир. с),
5,75 (1Н, шир. с), 6,68 (1Н, дд), 6,86 (1Н, д), 6,96 (1Н, шир. с), 6,98 (1Н, д), 7,23 (1Н, м), 7,32 (3Н, м), 7,55 (1Н, д).
b) трет-Бутил (2-(5-(4-( (4-циано-3-(трифторметил)фенил)(этил)амино)циклопент-1-ен-1-ил)-1Нимидазол-1-ил)этил)(фенил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 136(Д), из соединения из примера 261(а). Экстрагировали ЭСМ. Выход 82 мг после флэш-хроматографии. Υ-ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) : 1,18 (3Н, т), 1,40 (9Н,
с), 2,55 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 3,37 (2Н, кв), 3,95 (2Н, т), 4,32 (2Н, м), 4,57 (1Н, м),
5,69 (1Н, шир. с), 6,76 (1Н, дд), 6,94 (1Н, д), 6,96 (3Н, шир. с), 7,21 (1Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,44 (1Н, д), 7,54 (1Н, ДД).
c) 4-(Этил(3 -(1-(2-(фениламино)этил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Триметилсилилтрифторметансульфонат (91 мкл, 0,502 ммоль) добавляли к соединению из примера 261(Ь) (71 мг, 0,126 ммоль) и 2,6-диметилпиридину (73 мкл, 0,628 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл) при 0-5°С. Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 15 мин при комнатной температуре до того, как реакция завершалась. Смесь разбавляли ЭСМ и реакционную смесь гасили холодным насыщенным раствором ЫН4С1. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 22 мг указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, СЮСЪ) : 1,23 (3Н, т), 2,65 (1Н, м), 2,82 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,06 (1Н, м), 3,43 (2Н, кв), 3,56 (2Н, кв), 3,73 (1Н, т), 4,29 (2Н, м), 4,61 (1Н, м), 5,85 (1Н, м), 6,60 (2Н, м), 6,78 (2Н, м), 6,97 (1Н, д), 7,03 (1Н, шир.
с), 7,21 (2Н, м), 7,44 (1Н, д), 7,57 (1Н, дд).
Пример 262. 4-((( 1К,4§)-4-Гидрокси-3-( 1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Смесь (К)-4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,40 г, 1,068 ммоль), диоксида селена (83 мг, 0,748 ммоль) и пиридин Ν-оксида (0,508 г, 5,34 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) нагревали в течение 2 ч при 160°С в микроволновом реакторе (ВюСаде !п111а1ог). Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали ЕЮАс, и фильтрат упаривали. Остаток повторно растворяли в ЕЮАс и промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 57 мг указанного в заголовке соединения. Υ-ЯМР (400 МГц, СЮС13) : 1,05 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,90 (1Н, дд), 2,16 (1Н, дд), 2,94 (3Н, с), 4,71 (1Н, м), 4,74 (1Н, м), 5,69 (1Н, м), 6,95 (1Н, дд), 7,07 (1Н, м), 7,09 (1Н, д), 7,16 (1Н, т), 7,62 (1Н, д), 7,66 (1Н, м).
Пример 263. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-бромбензонитрил и его энантиомеры.
- 112 029280
a) 4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)амино)-2-бромбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из 3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамина (1,58 г, 8,26 ммоль), 2-бром-4-фторбензонитрила (1,735 г, 8,67 ммоль) и Э1РЕА (3,6 мл, 20,65 ммоль) в ДМСО (20 мл) при 100°С. Экстракцию проводили ЕЮАс. Выход 1,34 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 1,01 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,76 (2Н, м), 2,54 (2Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,33 (1Н, шир. д), 5,62 (1Н, м), 6,58 (1Н, дд), 6,88 (1Н, д), 7,09 (1Н, м), 7,12 (1Н, т), 7,39 (1Н, д), 7,69 (1Н, т).
b) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-бромбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(ά), из соединения из примера 263(а) (93 мг, 0,25
ммоль) и подметана (28 мкл, 0,45 ммоль). Экстрагировали ОСМ. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 53 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) : 0,96 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,76 (2Н, м), 2,50-2,59 (1Н, м), 2,62-2,70 (1Н, м), 2,92 (3Н, с), 4,47 (1Н, м), 5,63 (1Н, м), 6,77 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 7,12 (1Н, м), 7,17 (1Н, т), 7,43 (1Н, д), 7,75 (1Н, т). Энантиомеры указанного в заголовке соединения (172 мг) разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка О;псе1 СЫга1рак 1А, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ЭЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ЭЕА, изократическое элюирование: 10% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 63 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 12,5 мин) и 60 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 37 мин).
Пример 264. 4-((3 -(1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)(2-метоксиэтил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(ά), из 4-(3-(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент3-ениламино)-2-(трифторметил) бензонитрила (57 мг, 0,165 ммоль) и 2-бромэтилметилового эфира (34 мкл, 0,362 ммоль) с каталитическим количеством иодида тетра-бутиламмония (15 мг, 0,041 ммоль). Экстракция ЭСМ. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 15 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСЕ) : 1,48 (3Н, т), 2,73 (1Н, м), 2,89 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,11 (1Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,57 (4Н, м), 4,12 (2Н, кв), 4,68 (1Н, м), 5,87 (1Н, м), 6,85 (1Н, дд), 7,00 (1Н, шс), 7,06 (1Н, д), 7,51 (1Н, шир. с), 7,58 (1Н, дд).
Пример 265. 4-((6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 6,6-Диметил-3-((триметилсилил)этинил)циклогексен-2-енон К перемешиваемому раствору 3-иод6,6-диметилциклогекс-2-енона (3,0 г, 12,0 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляли триметилсилилацетилен (3,5 г, 36,0 ммоль) с последующим добавлением диизопропиламина (3,63 г, 36,0 ммоль), Рй(РРЬ3)2С12 (0,42 г, 0,6 ммоль) и Си1 (0,228 г, 1,2 ммоль) при 0°С. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, высушивали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 1,0 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) : 0,22 (9Н, с), 1,11 (6Н, с), 1,84 (2Н, т), 2,48 (2Н, м), 6,14 (1Н, с).
b) 3-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енон.
К охлажденному на льду, перемешиваемому раствору соединения из примера 265(а) (3,0 г, 13,63 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляли карбонат калия (3,77 г, 27,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С. К смеси добавляли воду (20 мл) вместе с Си8О4-Н2О (1,51 г, 6,08 ммоль), бензилазидом (2,7 г, 20,27 ммоль) и аскорбатом натрия (1,60 г, 8,10 ммоль). Смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором №-ьСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, высушивали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 1,2 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЮ СЕ): 1,14 (6Н, с), 1,94 (2Н, т), 2,87 (2Н, м), 5,54 (2Н, с), 6,40 (1Н, с), 7,3 (2Н, м), 7,4 (3Н, м), 7,63 (1Н, с).
c) 3-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енол.
Соединение получали, как описано в примере 156(Ь), из соединения из примера 265(Ь) (4,0 г, 16,0 ммоль) с использованием СеС13-7Н2О (7,45 г, 20,0 ммоль) и NаΒΗ4 (0,76 г, 20,0 ммоль). Очистка флэшхроматографией давала 2,0 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) : 0,81 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 1,41 (1Н, м), 1,56 (1Н, м), 2,27 (2Н, м), 3,76 (1Н, м), 4,65 (1Н, д), 6,22 (1Н, м), 7,277,39 (5Н, м), 8,20 (1Н, с).
ά) 4-(3 -Азидо-4,4-диметилциклогекс-1 -ен-1 -ил)-1-бензил-1Н-1,2,3-триазол.
Соединение получали, как описано в примере 184 (с), из соединения из примера 265(с) (2,0 г, 7,93 ммоль), ЭРРА (3,27 г, 11,9 ммоль) и ΌΒυ (2,4 г, 15,87 ммоль) в толуоле. Выход: 0,8 г. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^) : 0,93 (3Н, с), 0,97 (3Н, с), 1,53 (2Н, м), 2,38 (2Н, м), 3,89 (1Н, м), 5,58 (2Н, г), 6,38 (1Н, м), 7,26-7,49 (5Н, м), 8,32 (1Н, с).
е) 3-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол4-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамин.
К перемешиваемому раствору соединения из примера 265(ά) (2,0 г, 6,4 8 ммоль) в смеси ТГФ-Н2О (15 мл, 2:1) добавляли РРН3 (0,85 г, 3,24 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, высушивали и упаривали. Очистка флэшхроматографией давала 0,5 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОМ6) : 0,82
- 113 029280
(3Н, с), 0,97 (3Н, с), 1,24 (2Н, с), 1,45 (1Н, м), 1,57 (1Н, м), 2,29 (2Н, м), 3,21 (1Н, м), 5,56 (2Н, с), 6,21 (1Н, м), 7,29-7,38 (5Н, м), 8,20 (1Н, с).
Г) 4-((3 -(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137 (с), из соединения из примера 265(е) (0,26 г, 0,921 ммоль) при 100°С. Выход 0,20 г. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,97 (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,68 (2Н, т), 2,45 (2Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,37 (1Н, шир. д), 5,51 (2Н, с), 6,21 (1Н, м), 6,74 (1Н, дд), 6,90 (1Н, д), 7,24-7,40 (6Н, м), 7,54 (1Н, д).
д) 4-((3-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(ά), из соединения из примера 265(Г) (0,20 г, 0,443 ммоль). Экстракция ЭСМ. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 83 мг указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,92 (3Н, с), 1,05 (3Н, с), 1,67 (2Н, м), 2,42 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 2,94 (3Н,
с), 4,47 (1Н, м), 5,53 (2Н, м), 6,24 (1Н, м), 6,91 (1Н, дд), 7,06 (1Н, д), 7,29 (2Н, м), 7,34-7,42 (4Н, м), 7,58 (1Н, ДД).
1ι) 4-((6,6-Диметил-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Трет-бутилат калия (0,127 г, 1,128 ммоль) добавляли к соединению из примера 265(д) (75 мг, 0,161 ммоль) в смеси ДМСО-ТГФ (0,2 мл-2 мл). Через смесь пропускали кислород в течение 1 ч и затем смесь перемешивали в течение ночи в открытой колбе. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором МН4С1 и водой, экстрагировали ΕΐΟΑ^ Органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 8 мг указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,96 (3Н, с), 1,08 (3Н, с), 1,72 (2Н, м), 2,53 (1Н, м), 2,67 (1Н, м), 2,97 (3Н, с), 4,51 (1Н, м), 6,18 (1Н, м), 6,94 (1Н, дд), 7,09 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,7 (1Н, с). ЖХ-МС: тА=376,3 (М+1).
Пример 266. 2-Хлор-4-(этил(3-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)бензонитрил.
a) трет-Бутил((3-иодоциклогекс-2-ен-1 -ил)окси)диметилсилан.
Соединение получали, как описано в примере 260(Ь), из 3-иодоциклогекс-2-енола (δνηΐΐι. Соттип., 2003, 33, 2487) (3,51 г, 15,67 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 3,64 г указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,06 (3Н, с), 0,07 (3Н, с), 0,89 (9Н, с), 1,60 (2Н, м), 1,83 (2Н, м), 2,47 (2Н, м), 4,18 (1Н, м), 6,30 (1Н, м).
b) 3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклогекс-1-енкарбальдегид.
Соединение из примера 266(а) (3,63 г, 10,73 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (50 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли трет-бутиллитий (13 мл, 22,1 ммоль; 1,7М раствор в пентане) и смесь перемешивали 30 мин при -78°С. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (5,0 мл, 64,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем оставляли достичь комнатной температуры. Реакционную смесь гасили холодным насыщенным раствором ΝΗ40 и водой и экстрагировали ТВМЕ. Органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэшхроматографией давала 1,251 г указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,12 (3Н,
с), 0,13 (3Н, с), 0,92 (9Н, с), 1,51-1,64 (2Н, м), 1,81-1,97 (2Н, м), 2,08-2,24 (2Н, м), 4,46 (1Н, м), 6,56 (1Н, м), 9,47 (1Н, с).
c) 3-Гидроксициклогекс-1 -енкарбальдегид.
Смесь соединения из примера 266(Ь) (1,442 г, 6,0 ммоль), уксусной кислоты (3 мл), ТГФ (1 мл) и воды (1 мл) перемешивали при комнатной температуре, пока реакция не завершалась. Растворители выпаривали. Добавляли толуол и выпаривание повторяли. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением 0,674 г указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,58 (1Н, шир.с), 1,63 (2Н, м), 1,85 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,20 (2Н, м), 4,50 (1Н, м), 6,69 (1Н, м), 9,50) 1Н, с).
ά) 3-(1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-енол.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из соединения из примера 266(с) (0,445 г, 3,53 ммоль) и метиламина (3,53 мл, 7,05 ммоль; 2М раствор в МеОН) в ЭСМ (10 мл). Растворители выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ (13 мл). Добавляли ТозМЮ (0,882 г, 4,52 ммоль) и ΌΒυ (1,055 мл, 7,05 ммоль). Процедуру завершали, как описано в примере 183(Ь). Выход 0,130 г. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) :
1,69 (2Н, м), 1,93 (2Н, м), 2,29 (2Н, м), 2,63 (1Н, шир. с), 3,67 (3Н, д), 4,39 (1Н, м), 5,91 (1Н, м), 6,96 (1Н, д), 7,37 (1Н, м).
е) 5-(3-Азидоциклогекс-1-енил)-1 -метил-1Н-имидазол.
Соединение получали, как описано в примере 156(с), из соединения из примера 266(ά) (0,26 г, 1,459 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 0,192 указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,78 (2Н, м), 1,87-2,02 (2Н, м), 2,36 (2Н, м), 3,69 (3Н, д), 4,08 (1Н, м), 5,83 (1Н, м), 7,03 (1Н, д), 7,41 (1Н, шир. с).
Г) 3-(1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-енамин.
Соединение получали, как описано в примере 156(ά), из соединения из примера 266(е) (0,192 г,
- 114 029280
0,945 ммоль). Выход 0,161 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,40 (1Н, м), 1,70 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 1,99 (1Н, м), 2,27 (2Н, м), 3,52 (1Н, м), 3,66 (3Н, д), 5,80 (1Н, м), 6,95 (1Н, д), 7,37 (1Н, д). ЖХ-МС: тА=178,2 (М+1).
д) 2-Хлор-4-((3 -(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 266(Г) (0,161 г,
0,908 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензонитрила (0,141 г, 0,908 ммоль). Выход 0,10 г. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,70 (1Н, м), 1,77-1,92 (2Н, м), 1,99 (1Н, м), 2,37 (2Н, м), 3,66 (3Н, д), 4,21 (1Н, м), 4,43 (1Н, шир. д), 5,81 (1Н, м), 6,49 (1Н, дд), 6,66 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), 7,40 (2Н, м).
1ι) 2-Хлор-4-(этил(3 -(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(й), из соединения из примера 266(д) (0,10 г, 0,32 ммоль). Очистка препаративной ЖХ давала 7 8 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,22 (3Н, т), 1,68-1,89 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,41 (2Н, м), 3,40 (2Н, м), 3,66 (3Н, с), 4,54 (1Н, м), 5,71 (1Н, м), 6,64 (1Н, дд), 6,78 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), 7,40 (1Н шир. с), 7,41 (1Н, д).
Пример 267. 4-(Этил(3 -(1-(2-гидроксипропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) трет-Бутил(3 -(1-(2-гидроксипропил)-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)карбамат.
Соединение получали, как описано в примере 183(Ь), из трет-бутил (3-формилциклопент-3-ен-1ил)карбамата (0,423 г, 2,0 ммоль) и 1-амино-2-пропанола (0,232 мл, 3,0 ммоль). Выход 0,293 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,28 (3Н, д), 1,45 (9Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,92 (1Н, м), 4,07 (2Н, м), 4,35 (1Н, м), 4,81 (1Н, шир. д), 5,71 (1Н, м), 6,92 (1Н, д), 7,47 (1Н, шир. с).
b) 1-(5-(4-Аминоциклопент-1 -ен-1 -ил)-1Н-имидазол-1 -ил)пропан-2-ол дигидрохлорид.
Соединение получали, как описано в примере 183(с), из соединения из примера 267(а) (0,289 г, 0,94
ммоль). Очистка растиранием с диэтиловым эфиром давала 0,3 г указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : 1,17 (3Н, д), 2,65 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 3,07 (1Н, м), 3,96 (2Н, м), 4,08 (1Н, дд), 4,33 (1Н, м), 6,23 (1Н, м), 7,78 (1Н, м), 8,37 (3Н, шир. с), 9,11 (1Н, д), 14,9 (1Н, шир. с).
c) 4-((3 -(1 -(2-Гидроксипропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из соединения из примера 267(Ь) (0,30 г, 0,94 ммоль) с использованием 4,5 моль-экв ΌΙΡΕΑ. Выход 96 мг. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,27 (3Н, д), 2,52 (1Н, м), 2,61 (1Н, м), 3,06 (1Н, м), 3,16 (1Н, м), 3,91 (1Н, м), 4,02-4,10 (2Н, м), 4,25 (1Н, м), 5,22 (1Н, дд), 5,79 (1Н, м), 6,70 (1Н, дт), 6,87 (2Н, м), 7,42 (1Н, шир. с), 7,55 (1Н, д).
й) 4-((3-(1 -(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-1Н-имидазол-5 -ил)циклопент-3 -ен-1-ил)
амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
трет-Бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (67 мг, 0,255 ммоль) добавляли к раствору соединения из примера 267(с) (96 мг, 0,255 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (89 мкл, 0,51 ммоль) в ОСМ (2,5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли еще одну порцию трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната (0,101 г, 0,383 ммоль) и перемешивание продолжали. Реакционную смесь гасили добавлением воды и разбавляли ОСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 58 мг указанного в заголовке соединения. Ίί-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,26 (3Н, д), 0,09 (3Н, д), 0,82 (9Н, с), 1,21 (3Н, д), 2,52 (1Н, м), 2,64 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), 3,87-4,06 (3Н, м), 4,27 (1Н, м), 4,90 (1Н, дд), 5,75 (1Н, м), 6,71 (1Н, дд), 6,88 (1Н, д), 6,98 (1Н, шир. с), 7,46 (1Н, м), 7,57 (1Н, д).
е) 4-((3 -(1 -(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1-ил) (этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(й), из соединения из примера 267(й) (58 мг, 0,118 ммоль). Экстракция ОСМ. Очистка флэш-хроматографией давала 35 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 0,25 (3Н, д), 0,08 (3Н, д), 0,83 (9Н, д), 1,23 (3Н, д), 1,24 (3Н, т), 2,69 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 3,09 (1Н, м), 3,45 (2Н, м), 3,94 (1Н, м), 4,03 (1Н, м), 4,06 (1Н, м), 4,66 (1Н, м), 5,82 (1Н, м), 6,81 (1Н, дд), 6,99 (1Н, д), 7,00 (1Н, шир. с), 7,48 (1Н шир. с), 7,58 (1Н, д).
Г) 4-(Этил(3 -(1-(2-гидроксипропил)-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Фторид тетра-бутиламмония (0,10 мл, 0,10 ммоль; 1М раствор в ТГФ) добавляли к раствору соединения из примера 267(е) (35 мг, 0,067 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре, пока реакция не завершилась. Растворитель выпаривали и добавляли ОСМ и воду. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические экстракты высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 11 мг указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц, й4-МеОН) : 1,21 (3Н, д), 1,22 (3Н, т), 2,71 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 3,03 (1Н, м), 3,15 (1Н, м), 3,32 (1Н, м, закрыт МеОН), 3,53 (2Н, кв), 4,04 (2Н, м), 4,17 (1Н, м), 6,03 (1Н, м), 6,99 (1Н, с), 7,03 (1Н, д), 7,07 (1Н, т), 7,66 (1Н, д), 7,67 (1Н, шир. с). ЖХ-МС: μ/ζ=405,8 (М+1).
Пример 268. 4-((4-Фтор-3 -(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил (цис- и транс-изомеры).
- 115 029280
Раствор диэтиламиносульфотрифторида (38 мкл, 0,289 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) добавляли к охлажденному раствору (-78°С) соединения из примера 262 (94 мг, 0,241 ммоль) в ОСМ (2 мл). Смесь перемешивали и оставляли достичь комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до -10°С и добавляли еще диэтиламиносульфотрифторид (50 мкл, 0,38 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаНСОз. Добавляли ОСМ и фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 22 мг цис-изомера и 17,6 мг транс-изомера. 1НЯМР (400 МГц, С1ХЪ) цис-изомера: 1,09 (3Н, д), 1,18 (3Н, с), 2,22 (1Н, м), 2,51 (1Н, с), 3,10 (3Н, с), 4,33 (1Н, дд), 5,49 (1Н, м), 6,12 (1Н, м), 7,03 (1Н, дд), 7,13 (2Н, м), 7,17 (1Н, м), 7,64 (1Н, д), 7,72 (1Н, м). !НЯМР (400 МГц, С1ХЪ) транс-изомера: 1,11 (3Н, с), 1,17 (3Н, д), 2,04-2,27 (2Н, м), 3,05 (3Н, с), 4,66 (1Н, дд) 5,31 (1Н, м), 5,91 (1Н, т), 6,95 (1Н, дд), 7,11 (1Н, д), 7,15 (1Н, м), 7,22 (1Н, м), 7,63 (1Н, м), 7,81 (1Н, м).
Пример 269. 4-((4-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметил-4-оксоциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 132(ί), из соединения из примера 262 (0,168 г, 0,43 ммоль). Выход 0,154 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОС13Ц4-МеОН) : 1,13 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 2,70 (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 5,03 (1Н, д), 6,66 (1Н, д), 7,02 (1Н, дд), 7,15 (2Н, д), 7,16 (1Н, д), 7,68 (1Н, дд), 7,84 (1Н, т).
b) 4-((4-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 156(Ь), из соединения из примера 269(а) (0,209 г, 0,42 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 90 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров. Стереоизомеры указанного в заголовке соединения (175 мг) разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ΌΕΑ, элюент В: ΕΐОН + 0,2% ΌΕΑ, изократическое элюирование: 1% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм). Разделение давало 28 мг энантиомера 1 цис-изомера (комнатная температура, 43,1 мин), 25 мг энантиомера 2 цис-изомера (комнатная температура, 64,6 мин), 1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : 1,06 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 2,01 (2Н, м), 3,06 (3Н, с), 4,50 (1Н, м), 4,64 (1Н, м), 5,69 (1Н, д), 6,94 (1Н, дд), 7,05 (1Н, м), 7,09 (1Н, д), 7,19 (1Н, т), 7,61 (1Н, дд), 7,72 (1Н, т). ЖХ-МС: μ/ζ=391,33 (М+1), 25 мг энантиомера 1 транс-изомера (комнатная температура, 54,1 мин) и 24,5 мг энантиомера 2 в трансизомера (комнатная температура, 73,9 мин), 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : 1,05 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,87 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 2,96 (3Н, с), 4,70 (1Н, м), 4,75 (1Н, м), 5,71 (1Н, м), 6,98 (1Н, дд), 7,06 (1Н, м), 7,11 (1Н, м), 7,20 (1Н, м), 7,63 (1Н, д), 7,83 (1Н, м). ЖХ-МС: шА=391,29 (М+1).
Пример 270. 4-(Этил(4-(гидроксиметил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопент-3-ен-1-ил)
амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-(Этил(4-формил-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-2,2-диметилциклопент-3-ен-1 -ил)амино)-2-(триформетил)бензонитрил.
Смесь соединения из примера 194(д) (0,691 г, 1,864 ммоль), имидазола (0,381 г, 5,59 ммоль) и карбоната калия (0,966 г, 6,69 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивали при 60°С до тех пор, пока реакция завершалась. Добавляли воду и ОСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ОСМ. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,515 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСР) : 1,08 (3Н, с), 1,27 (3Н, т), 1,37 (3Н, с), 2,98 (1Н, дд), 3,14 (1Н, дд), 3,37-3,56 (2Н, м), 4,62 (1Н, дд), 6,93 (1Н, дд), 7,09 (1Н, д), 7,10 (1Н, т), 7,28 (1Н, м), 7,61 (1Н, т), 7,63 (1Н, дд), 9,63 (1Н, с).
b) 4-(Этил(4-(гидроксиметил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопент-3-ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Борогидрид натрия (24 мг, 0,626 ммоль) добавляли к охлажденному (0-5°С) раствору соединения из примера 270(а) (0,126 г, 0,313 ммоль) в метаноле (3 мл). Смесь перемешивали до тех пор, пока реакция завершилась. Метанол выпаривали. Добавляли насыщенный раствор NН4С1, воду и ΕίΘΑο. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ΕίΘΑο. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,121 г. !Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) : 0,91 (3Н, с), 1,24 (3Н, с), 1,30 (3Н, т), 2,95 (1Н, дд), 3,06 (1Н, дд), 3,46-3,64 (2Н, м), 4,06 (2Н, м), 4,57 (1Н, дд), 6,89 (1Н, шир. с), 6,92 (1Н, дд), 7,10 (2Н, м), 7,34 (1Н, шир. с), 7,60 (1Н д). ЖХ-МС: α/ζ=405,71 (М+1). Энантиомеры указанного в заголовке соединения (105 мг) разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ΌΕΑ, элюент В: ΕΐОН+0,5% ΌΕΑ, изократическое элюирование: 8% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 38 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 26,3 мин) и 41 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 31 мин).
Пример 271. 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил.
- 116 029280
a) 2-(Дифторметил)-4-фторбензонитрил.
Диэтиламиносульфотрифторид (6,0 мл, 45,8 ммоль) добавляли к охлажденному (0-5°С) раствору 4фтор-2-формилбензонитрила (3,1 г, 2 0,79 ммоль) в ЭСМ (60 мл). Смесь перемешивали до тех пор, пока реакция завершалась. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного раствора №ιНСО3. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Продукт (3,31 г) использовали на следующей стадии без очистки. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 6,92 (1Н, дт), 7,32 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд), 7,79 (1Н, м).
b) 4-((3-(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 263(а), из соединения из примера 271(а) (0,539 г, 3,15
ммоль) и 3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енамина (0,574 г, 3,0 ммоль) при 120°С. Очистка флэш-хроматографией давала 0,334 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) :
7,70 (1Н, т), 7,51 (1Н, дт), 7,12 (1Н, т), 7,09 (1Н, дд), 6,91 (1Н, д), 6,84 (1Н, т), 6,73 (1Н, дд), 5,64 (1Н, м), 4,36 (1Н, д), 4,03 (1Н, м), 2,55 (2Н, м), 1,78 (2Н, м), 1,12 (3Н, с), 1,03 (3Н, с).
c) 4-((3 -(1Н-Имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(дифторметил) бензонитрил.
Гидрид натрия (54 мг, 1,341 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) взвешивали в колбе в атмосфере Ν2. Добавляли сухой ДМФА (3 мл) и суспензию охлаждали до -10°С. Добавляли соединение из примера 271(Ь) (0,306 г, 0,894 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Затем добавляли подметан (0,10 мл, 1,609 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре ниже 0°С до полного завершения реакции. Смесь разбавляли смесью воды и насыщенного раствора Ν;-ιНСО3 и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали, фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией давала 0,208 г указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 0,97 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,78 (2Н, м), 2,51-2,59 (1Н, м), 2,63-2,72 (1Н, м), 2,97 (3Н, с), 4,56 (1Н, м), 5,64 (1Н, м), 6,87 (1Н, т), 6,90 (дд), 7,08 (1Н, д), 7,13 (1Н, дд), 7,17 (1Н, т), 7,55 (1Н, дт), 7,76 (1Н, т). Энантиомеры указанного в заголовке соединения (2 08 мг) разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 СЫга1рак 1С, 20 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ОЕА, элюент В: ЕЮН + 0,2% ОЕА, изократическое элюирование: 5% В, скорость потока 20 мл/мин, детектирование при 300 нм) с получением 74 мг энантиомера 1 (комнатная температура, 33 мин) и 75 мг энантиомера 2 (комнатная температура, 38,5 мин).
Пример 272. (К)-2-Хлор-4-(метил(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил) амино)бензонитрил.
a) (К)-2-Хлор-4-((1 -(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из (К)-1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-амина (0,15 г, 0,6 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензонитрила (0,103 г, 0,66 ммоль) при 120°С. Выход 0,132 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,76 (2Н, м), 1,89 (2Н, м), 3,09-3,26 (3Н, м), 3,41 (1Н, дд), 3,74 (1Н, м), 4,69 (1Н, шир. д), 6,50 (1Н, дд), 6,66 (1Н, д), 7,20 (2Н, м), 7,41 (1Н, д), 8,16 (1Н, дд), 8,33 (1Н, дд).
b) (К)-2-Хлор-4-(метил(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(6), из соединения из примера 272(а) (66 мг, 0,211 ммоль) и подметана (26 мкл, 0,422 ммоль). Очистка флэш-хроматографией давала 24 мг указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,7-1,9 (2Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,73 (1Н, дт), 2,84 (1Н, дт), 2,94 (3Н, с), 3,64 (1Н, м), 3,69 (1Н, м), 3,94 (1Н, м), 6,67 (1Н, дд), 6,79 (1Н, д), 7,18 (2Н, м), 7,45 (1Н, д), 8,13 (1Н, шир. с), 8,32 (1Н, шир. с).
Пример 273. (К)-2-Хлор-4-(этил(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(6), из (К)-2-хлор-4-((1-(пиридин-3-ил)пиперидин3-ил)амино)бензонитрила (66 мг, 0,211 ммоль) и иодэтана (34 мкл, 0,422 ммоль). Очистка флэшхроматографией давала 19 мг указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,23 (3Н, т), 1,75 (1Н, дт), 1,87 (1Н, м), 1,97-2,08 (2Н, м), 2,74 (2Н, м), 3,42 (2Н, м), 3,64-3,73 (2Н, м), 3,92 (1Н, м), 6,65 (1Н, дд), 6,77 (1Н, д), 7,18 (2Н, м), 7,44 (1Н, д), 8,14 (1Н, шир. с), 8,31 (1Н, шир. с).
Пример 274. цис-4-((3-(1Н-Имидазол-1 -ил)-4-метокси-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)
амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 136(6), из 4-((4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторэтил)бензонитрила (цис-энантиомер 1) (28 мг, 0,072 ммоль) и подметана (10 мкл, 0,161 ммоль). Очистка препаративной ВЭЖХ давала 4,3 мг указанного в заголовке соединения. !Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) : 1,09 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,91 (1Н, дд), 2,03 (1Н, дд), 3,02 (3Н, с), 3,42 (3Н, с), 4,08 (1Н, м), 4,56 (1Н, м), 5,73 (1Н, д), 6,93 (1Н, дд), 7,09 (1Н, д), 7,11 (1Н, м), 7,17 (1Н, т), 7,62 (1Н, д), 7,76 (1Н, м).
Пример 275. 4-((3-( 1Н-Имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопент-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
В микрофлаконы вносили палладий (0,160 г, 0,15 ммоль, 10% на активированном угле) и промывали сухим метанолом. Добавляли соединение из примера 270 (а) (60 мг, 0,15 ммоль), растворенное в бензонитриле (1 мл), и смесь перемешивали при 160°С. Смесь фильтровали, промывали метанолом и упари- 117 029280
вали. Очистка препаративной ВЭЖХ давала 17,9 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,03 (3Н, с), 1,27 (3Н, т), 1,33 (3Н, с), 2,72 (1Н, дд), 2,94 (1Н, дд), 3,52 (2Н, м), 4,59 (1Н, дд),
5,81 (1Н, т), 6,91 (1Н, дд), 7,01 (1Н, м), 7,09 (1Н, д), 7,13 (1Н, шир. с), 7,56 (1Н, шир. с), 7,60 (1Н, дд).
Пример 276. 4-(Метил(2-(пиридин-3-ил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
a) трет-Бутил 6-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)амино)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из трет-бутил 6-амино-2-азабицикло
[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (0,425 г, 2,0 ммоль) с использованием 2,5 экв ΌΙΡΕΑ. Выход 0,436 г. ЖХМС: μ/ζ=382,2 (М+1).
b) трет-Бутил 6-((4-циано-3-(трифторметил)фенил)(метил)амино)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 137(й), из соединения из примера 276(а) (0,436 г, 1,143 ммоль). Выход 0,469 г. ЖХ-МС: μ/ζ=396,6 (М+1).
c) 4-(2-Азабицикло[2.2.1]гептан-6-ил(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 187(Ь), из соединения из примера 276(Ь) (0,469 г,
1,204 ммоль). Выход 0,361 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,38 (1Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 2,13 (1Н, м), 2,62 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,09 (3Н, с), 3,16 (1Н, дт), 3,85 (1Н, м), 4,00 (1Н, шир. с), 7,10 (1Н, дд), 7,18 (1Н, д), 7,64 (1Н, д).
й) 4-(Метил(2-(пиридин-3-ил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(а), из соединения из примера 276(с) (0,13 г, 0,44 ммоль). Выход 77 мг. 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : 1,75-1,82 (2Н, м), 1,84 (1Н, м), 2,19 (1Н, м), 2,64 (3Н, с), 2,86 (1Н, м), 3,10 (1Н, г), 3,53 (1Н, дт), 4,40 (1Н, м), 4,42 (1Н, м), 6,53 (1Н, дд), 6,82 (1Н, дд), 6,95 (2Н, м), 7,62 (1Н, дд), 7,78 (1Н, д), 7,84 (1Н, дд).
Пример 277. 2-Хлор-4-((4,4-диметил-1 -(пиридин-3 -ил)пиперидин-3-ил)(этил)амино)бензонитил.
a) 4-((1-Бензил-4,4-диметилпиперидин-3-ил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(с), из 1-бензил-4,4-диметилпиперидин-3-амина (1,528 г, 7,0 ммоль) с использованием 2,5 экв ΌΙΡΕΑ. Выход 1,667 г. ЖХ-МС: ιπ/ζ=354.58 (М+1).
b) 4-(( 1-Бензил-4,4-диметилпиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 137(й), из соединения из примера 277(а) (0,114 г, 2,187 ммоль). Выход 0,478 г после флэш-хроматографии. ЖХ-МС: ιπ/ζ=382.6 (М+1).
c) 2-Хлор-4-((4,4-диметилпиперидин-3-ил) (этил)амино)бензонитрил гидрохлорид.
1-Хлорэтилхлорформиат (35 мкл, 0,327 ммоль) добавляли к соединению из примера 277 (Ь) (0,10 г,
0,262 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли метанол (2 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 74 мг указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : 0,83 (3Н, с), 1,10 (3Н, т), 1,12 (3Н, с), 1,54 (1Н, м), 1,80 (1Н, дт), 2,91 (1Н, м), 3,17 (1Н, м), 3,5 (2Н, м), 4,31 (1Н, дд), 6,94 (1Н, дд), 7,06 (1Н, д), 7,67 (1Н, д), 8,84 (1Н, шир.
с), 9,09 (1Н, шир. с). Некоторые сигналы закрывались сигналами растворителя. ЖХ-МС: ιπ/ζ=292.29 (М+1-НС1).
й) 4-((1-Бензил-4,4-диметилпиперидин-3-ил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил.
Соединение получали, как описано в примере 8(й), из соединения из примера 277(с) (74 мг, 0,225 ммоль). Выход 57 мг. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОСВ) : 1,01 (3Н, с), 1,14 (3Н, с), 1,18 (3Н, т), 1,64 (1Н, дт), 1,82 (1Н, м), 3,03 (1Н, дт), 3,28 (1Н, дд), 3,5 (4Н, м), 4,01 (1Н, дд), 6,73 (1Н, дд), 6,85 (1Н, д), 7,16-7,22 (2Н, м), 7,42 (1Н, д), 8,13 (1Н, дд), 8,32 (1Н, дд).
Пример 278. 4-(Этил(3 -(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((3 -(1 -(2-(Бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 220(с) (0,5 г, 1,0 ммоль), NаΗ (0,081 г, 2,0 ммоль) и иодэтана (0,122 мл, 0,237 г, 1,5 ммоль) и ДМФА (4 мл), как описано в примере 74 (д). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход: 0,22 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,92 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,12 (3Н, т), 1,53-1,70 (2Н, м), 2,24-2,46 (2Н, м), 3,36-3,47 (2Н, м), 3,65-3,71 (2Н, м), 4,14-4,20 (2Н, м), 4,32-4,38 (1Н, м), 4,46 (2Н, с) 5,58-5,62 (1Н, м), 6,88 (1Н, дд), 6,97-7,03 (1Н, м), 7,06 (1Н, д), 7,15-7,22 (2Н, м), 7,27 (3Н, м), 7,54-7,60 (2Н, м). [М+Н]+=523.
b) 4-(Этил(3-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 278(а) (0,17 г, 0,33 ммоль), ΒΟ3 (1М раствор в гептане, 0,81 мл, 0,81 ммоль) и ЭСМ (3 мл), как описано в примере 221. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,007 г. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 0,96 (3Н, с), 1,06 (3Н, с), 1,19 (3Н, т), 1,59-1,74 (2Н, м), 2,22 (1Н, шир. с), 2,32-2,50 (2Н, м), 3,40-3,56 (2Н, м), 3,87- 3,92 (2Н, м), 4,10-4,16 (2Н,
- 118 029280
м), 4,41-4,45 (1Н, м), 5,66-5,72 (1Н, м), 6,91 (1Н, дд), 6,97 (1Н, с), 7,09 (1Н, д), 7,54 (1Н, с), 7,58 (1Н, д). [М+Н]+=433.
Пример 279. 2-Хлор-4-((6,6-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино) бензонитрил.
a) 2-Хлор-4-((6,6-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)амино)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 15(ά) (1,0 г, 5,2 ммоль), 2-хлор-4-фторбензонитрила (0,809 г, 5,2 ммоль), ΩΙΡΞΑ (2 мл, 1,48 г, 11,5 ммоль) и ДМСО (10 мл), как описано в примере 74(Г). Сырой продукт очищали колоночной хроматографии. Выход: 0,7 г. [М+Н]+=328.
b) 2-Хлор-4-((6,6-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 279(а) (0,35 г, 1,07 ммоль), NаΗ (0,085 г, 2,1 ммоль), подметана (0,13 мл, 0,3 г, 2,1 ммоль) и ДМФА (3 мл), как описано в примере 74(§). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход: 0,26 г. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка О;нсс1 СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ΩΞΑ. элюент В: ЕЮН + 0,2% ΩΞΑ, изократическое элюирование: В 8%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,107 г, комнатная температура, 13 мин) и энантиомера 2 (выход 0,12 г, комнатная температура, 19 мин). Υ-ЯМР (400 МГц, СОСР) : 0,98 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,71-1,88 (2Н, м), 2,57-2,68 (1Н, м), 2,74-2,84 (1Н, м), 2,93 (3Н, с), 4,46-4,56 (1Н, м), 6,10-6,16 (1Н, м), 6,73 (1Н, дд), 6,83 (1Н, д), 7,40-7,49 (1Н, м), 7,97-8,05 (1Н, м), 8,27-8,36 (1Н, м). [М+Н]+=342.
Пример 280. 2-Хлор-4-((6,6-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)
бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 2(а) (0,35 г, 1,07 ммоль), NаΗ (0,125 г, 3,1 ммоль), иодэтана (0,13 мл, 0,24 г, 1,6 ммоль) и ДМФА (3 мл), как описано в примере 74(§). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход: 0,20 г. Энантиомеры разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка О;нсе1 СЫга1рак ΙΑ, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ + 0,2% ΩΞΑ, элюент В: ЕЮН + 0,2% ΩΞΑ, изократическое элюирование: В 10%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,145 г, комнатная температура, 7 мин) и энантиомера 2 (выход 0,084 г, комнатная температура, 14 мин). Υ-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) : 0,99 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,19 (3Н, т), 1,72-1,77 (1Н, м), 1,78-1,88 (1Н, м), 2,54-2,69 (1Н, м), 2,712,82 (1Н, м), 3,43 (2Н, м), 4,41-4,51 (1Н, м), 6,17-6,27 (1Н, м) 6,71 (1Н, дд), 6,83 (1Н, д), 7,39-7,47 (1Н, м), 7,95-8,05 (1Н, м), 8,31 (1Н, с). [М+Н]+=356.
Пример 281. транс-4-((6-(Гидроксиметил)-3-(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
a) 6-((Бензилокси)метил)-3-изобутокси-б-метилциклогекс-2-енон.
К перемешиваемому раствору 3-изобутокси-6-метилциклогекс-2-енона (13,10 г, 71,87 ммоль) в сухом ТГФ (250 мл) добавляли диизопропилат лития (2М раствор в ТГФ, 39,5 мл, 79 ммоль) при -78°С с последующим перемешиванием при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли по каплям бензилхлорметиловый эфир (15 мл, 107,8 ммоль) при -78°С. Смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ΕЮΑс. Органический слой высушивали и концентрировали с получением сырого соединения. Колоночная хроматография давала 6,5 г указанного в заголовке соединения. [М+Н]+=303.
b) 6-((Бензилокси)метил)-3-гидрокси-6-метилциклогекс-2-енон.
К охлажденному на льду, перемешиваемому раствору соединения из примера 281(а) (6 г, 20 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли 1Н водный раствор НС1 (60 мл, 60 ммоль). Раствор оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали и выливали в воду и экстрагировали ΕЮΑс. Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 3 г. [М-Н]+=245.
c) 6-((Бензилокси)метил)-3-хлор-6-метилциклогекс-2-енон.
К охлажденному на льду, перемешиваемому раствору соединения из примера 281(Ь) (3,0 г, 12,2 ммоль) в СНС13 (60 мл) добавляли оксалилхлорид (1,57 мл, 2,32 г, 18,3 ммоль) с последующим добавлением одной капли сухого ДМФА. Ледяную баню удаляли и раствор оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NаΗСΟ3 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой высушивали и концентрировали с получением сырого соединения. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии. Выход: 3,0 г (сырое соединение). [М+Н]+=245.
ά) 6-((Бензилокси)метил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилциклогекс-2-енон.
К перемешиваемому раствору соединения из примера 281(с) (3 г, 11,3 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли Βί3Ν (2,36 мл, 1,71 г, 17 ммоль), КНСО3 (1,13 г, 11,3 ммоль) и имидазол (2,31 г, 34 ммоль). Смесь нагревали при температуре кипения в течение 16 ч. Смесь концентрировали, выливали в воду и экстрагировали 5% МеОН в ЭСМ. Органический слой высушивали и концентрировали с получением сырого соединения. Очистка колоночной хроматографией давала 1,8 г указанного в заголовке соединения. [М+Н]+=297.
- 119 029280
е) трет-Бутил(6-((бензилокси)метил)-3-(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-ен-1 -ил)карбамат.
К охлажденному на льду, перемешиваемому раствору соединения из примера 281(ά) (1,8 г, 6,1 ммоль) в РА (36 мл) добавляли 5М раствор ΝΉ3 в РА (36 мл) с последующим добавлением Т1(ЮРг)4 (3,6 мл, 3,46 г, 12,1 ммоль). Ледяную баню удаляли и раствор оставляли подогреваться до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 4 ч. Смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли борогидрид натрия (0,69 г, 18,22 ммоль). Смеси давали возможность прореагировать при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали 5% раствором МеОН в ОСМ. Органический слой высушивали, фильтровали с получением сырого соединения. Этот сырой амин растворяли в ОСМ (35 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли Е1^ (2,1 мл, 1,52 г, 15,1 ммоль) с последующим добавлением Вос2О (2,09 мл, 1,99 г, 9,1 ммоль). Смесь давали возможность прореагировать при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали ОСМ (2х75 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Колоночная хроматография давала 0,8 г указанного в заголовке соединения. [М+Н]+=398.
ί) 6-((Бензилокси)метил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилциклогекс-2-енамин.
К охлажденному на льду, перемешиваемому раствору соединения из примера 281 (е) (0,8 г, 2,01 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли 5М раствор НС1 в диоксане (30 мл, 150 ммоль). Раствор оставляли подогреваться до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 6 ч. Смесь концентрировали с получением сырое соединения, которое растирали с диэтиловым эфиром. Выход: 0,55 г (сырое соединение, гидрохлорид). [М+Н]+=298.
д) 4-((6-((Бензилокси)метил)-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 281(ί) (0,5 г, 1,35 ммоль), 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,281 г, 1,49 ммоль), ЭРЕА (0,94 мл, 0,7 г, 5,4 ммоль) и ДМСО (3 мл), как описано в примере 74(ί). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход: 0,33 г. [М+Н]+=467.
к) 4-((6-((Бензилокси)метил)-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 281(д) (0,33 г, 0,7 ммоль), NаН (0,057 г, 1,4 ммоль), подметана (0,066 мл, 0,150 г, 1,06 ммоль) и ДМФА (2 мл), как описано в примере 74 (д). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,3 г (соотношение диастереомеров ~ 2,6:1). [М+Н]+=481.
ί) 4-((6-(Гидроксиметил)-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 281(к) (0,15 г, 0,31 ммоль) растворяли в ОСМ (4 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли трихлорид бора (1М раствор, 0,94 мл, 0,94 ммоль) и раствору давали возможность прореагировать при 0°С. Когда реакция завершалась, реакционную смесь гасили ЕЮН и NаНСΟ3. Твердое вещество отфильтровывали и раствор концентрировали. Сырой продукт очищали обращеннофазовой хроматографией. Выход: 0,039 г (транс-изомер, формиат). Υ-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά./) : 0,93 (с, 3Н), 1,78 (м, 1Н), 1,92-2,05 (м, 1Н), 2,53-2,65 (м, 1Н), 2,67-2,80 (м, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 3,32-3,38 (м, 1Н), 3,41-3,48 (м, 1Н), 4,97-5,03 (м, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 7,10 (шир. с, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,497,55 (м, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 8,07-8,14 (м, 1Н). [М+Н]+=391. Цис-изомер выделяли из образца массой 30 мг основной препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением цис-изомера в виде свободного основания. Υ-ЯМР (400 МГц, МеОН-ф) : 1,14 (3Н, с), 1,75 (1Н, м), 1,92-2,02 (1Н, м), 2,56-2,69 (1Н, м), 2,732,82 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 3,33-3,38 (1Н, д), 3,40-3,46 (1Н, д), 4,70-4,75 (1Н, м), 5,81-5,86 (1Н, м), 7,04-7,06 (1Н, м), 7,19 (1Н, дд), 7,26 (1Н, д), 7,47 (1Н, м), 7,68 (1Н, д), 8,01 (1 Н, м). [М+Н]+=391.
Пример 282. 4-((6-(Гидроксиметил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) 6-((Бензилокси)метил)-3-изобутоксициклогекс-2-енон.
К 3-изобутоксициклогекс-2-енону (5,0 г, 29,72 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) добавляли НМРА (5,3 мл, 5,46 г, 29,7 ммоль) и диизопропиламид лития (2М раствор в ТГФ, 16,3 мл, 32,6 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и добавляли бензилхлорметиловый эфир (7,0 мл, 44,6 ммоль). Смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 3,0 г. [М+Н]+=289.
b) 6-((Бензилокси)метил)-3-гидроксициклогекс-2-енон.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 282 (а) (5 г, 17,4 ммоль), 1 Н раствора НС1 (30 мл, 30 ммоль) и ацетона (30 мл), как описано в примере 281 (Ь). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 2,3 г. [М+Н]+=233.
c) 6-((Бензилокси)метил)-3-хлорциклогекс-2-енон.
Соединение получали из соединения из примера 282(Ь) (1,0 г, 4,3 ммоль), оксалилхлорида (0,55 мл, 0,81 г, 6,4 ммоль), ДМФА (0,05 мл) и ОСМ (15 мл), как описано в примере 281 (с).
- 120 029280
Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,25 г. [М+Н]+=251. Дальнейшее элюирование с колонки давало 4-((бензилокси)метил)-3-хлорциклогекс-2-енон в качестве побочного продукта. Выход: 0,1 г. [М+Н]+=251.
й) 6-((Бензилокси)метил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енон.
Соединение получали из соединения из примера 282 (с) (3,0 г, 12,0 ммоль), Βΐ3Ν (2,5 мл, 1,81 г, 18 ммоль), КНСО3 (1,2 г, 12 ммоль), имидазола (2,44 г, 35,9 ммоль) и толуола (30 мл), как описано в примере 281(й). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 1,5 г. [М+Н]+=283.
е) трет-Бутил(6-((бензилокси)метил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 282(й) (1,5 г, 5,3 ммоль), 5М раствора ΝΉ3 в 1РА (30 мл, 150 ммоль), Т1(ЮРг)4 (3,15 мл, 3,02 г, 10,6 ммоль), борогидрида натрия (0,6 г, 15,9 ммоль) и 1РА (30 мл), как описано в примере 281 (е). В сырой амин вводили Вос-защитную группу, как описано в примере 281(е), с использованием (1,6 мл, 1,16 г, 11,4 ммоль), Вос2О (1,5 мл, 1,42 г, 9,08 ммоль) и ЭСМ (25 мл). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 1,1 г. [М+Н]+=384.
Г) 6-((Бензилокси)метил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енамин.
Соединение получали из соединения примера 282 (е) (1,0 г, 2,6 ммоль), 5М раствора НС1 в 1,4диоксане (30 мл, 150 ммоль) и 1,4-диоксана (30 мл), как описано в примере 281(Г). Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии. Выход 0,75 г (сырое соединение, гидрохлорид). [М+Н]+=284.
д) 4-((6-((Бензилокси)метил)-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 282(Г) (0,575 г, 1,61 ммоль), 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,458 г, 2,42 ммоль), Э1РЕА (1,1 мл, 0,83 г, 6,4 ммоль) и ДМСО (10 мл), как описано в примере 74(Г). Сырой продукт очищали фильтрованием через слой силикагеля. Выход 0,397 г (смесь диастереомеров 70:30). [М+Н]+=453.
й) 4-((6-((Бензилокси)метил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 282(д) (0,4 г, 0,88 ммоль), NаН (0,053 г, 1,32 ммоль), подметана (0,11 мл, 0,25 г, 1,77 ммоль) и ДМФА (10 мл), как описано в примере 74 (д). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,21 г. [М+Н]+=467.
ί) 4-((6-(Гидроксиметил)-3-(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 282(й) (0,16 г, 0,34 ммоль), ВС13 (1М раствор, 1,03 мл, 1,03 ммоль) и ЭСМ (4 мл), как описано в примере 281(ί). Сырой продукт сначала очищали колоночной хроматографией и все четыре энантиомера разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка СШга1рак Эа1се1 1А, 20 мм x 250 мм, 5 мкм, элюент А: н-гексан+0,2% ОЕА, элюент В: ЕЮН+0,2% ОЕА, изократическое элюирование: В 16%, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,011 г, комнатная температура, 20 мин) и энантиомера 2 (выход 0,013 г, комнатная температура, 24 мин) диастереомера 1, ’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЙ) : 1,93-2,16 (3Н, м), 2,36 (шир. с, 1Н), 2,55-2,65 (1Н, м), 2,65-2,77 (1Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,57 (1Н, дд), 3,68 (1Н, дд), 4,84-4,91 (1Н, м), 5,65 (1Н, м), 7,00 (1Н, дд), 7,08 (1Н, с), 7,14 (1Н, м), 7,19 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 7,70 (1Н, с). [М+Н]+=377, и энантиомера 1 (выход 0,003 г, комнатная температура, 28 мин) и энантиомера 2 (выход 0,002 г, комнатная температура, 35 мин) диастереомера 2, ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС'Ь) : 1,73 (шир. с, 1Н), 1,90-2,04 (2Н, м), 2,26-2,38 (1Н, м), 2,55-2,67 (1Н, м), 2,73-2,84 (1Н, м), 2,97 (3Н, с), 3,54-3,66 (2Н, м), 4,98 (1Н, м), 5,73-5,80 (1Н, м), 7,01 (1Н, дд), 7,10-7,15 (1Н, м), 7,15-7,20 (2Н, м), 7,63 (1Н, д), 7,77 (1Н, с). [М+Н]+=377.
Пример 283. транс-4-((3 -(Циклопента-2,4-диен-1 -ил)-6-метоксциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) транс-4-((6-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение из примера 242(Ь) (1,5 г, 8,4 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрил (1,77 г, 9,4 ммоль), Э1РЕА (5,0 мл, 3,7 г, 29 ммоль) и ДМСО (10 мл) смешивали вместе в микроволновом реакторе емкостью 25 мл. Смесь выдерживали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 12 ч. Добавляли ЕТОАс и воду. Указанное в заголовке соединение (транс-изомер) кристаллизовали из этой смеси и отфильтровывали. Выход 0,606 г. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) : 1,77-1,97 (2Н, м), 2,60 (2Н, м), 3,64-3,72 (1Н, м), 4,07 (1Н, м), 5,15-5,22 (1Н, м), 5,84 (1Н, м), 6,94-7,01 (2Н, м), 7,12 (1Н, д), 7,36 (1Н, д), 7,56 (1Н, м), 7,74 (1Н, д), 8,01 (1Н, м). [М+Н]+=349. Фильтрат концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,92 г (смесь цис- и транс-изомеров). [М+Н]+=349.
b) транс-4-((3 -(Циклопента-2,4-диен-1-ил)-6-метоксициклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 283(а) (0,1 г, 0,29 ммоль), NаН (0,046 г, 1,15 ммоль), подметана (0,054 мл, 0,12 г, 0,86 ммоль) и ДМФА (1 мл), как описано в приме- 121 029280
ре 74(д). Сырой продукт очищали фильтрованием через слой силикагеля. Выход: 0,073 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,98 (1Н, м), 2,22-2,31 (1Н, м), 2,65-2,75 (2Н, м), 2,97 (3Н, с), 3,35 (3Н, с), 3,53 (1Н, м), 4,624,69 (1Н, м), 5,56-5,62 (1Н, м), 6,94-7,00 (1Н, м), 7,09-7,17 (3Н, м), 7,58-7,64 (1Н, м), 7,70-7,77 (1Н, м). [М+Н]+=376.
Пример 284. 4-((4-(Гидроксиметил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) 4-((Бензилокси)метил)-3-(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-енон.
Соединение получали из соединения из примера 282 (с), которое получали в качестве побочного продукта (1,2 г, 4,8 ммоль), Εΐ^ (1,0 мл, 0,73 г, 7,2 ммоль), КНСО3 (0,48 г, 4,8 ммоль), имидазола (0,97 г, 14,4 ммоль) и толуола (20 мл), как описано в примере 281(ά). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,6 г. [М+Н]+=283.
b) трет-Бутил(4-((бензилокси)метил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамат.
Соединение получали из соединения из примера 284 (а) (0,7 г, 2,5 ммоль), 5М раствора ЫН3 в ΙΡΑ
(15 мл, 75 ммоль), ТМОГО, (1,45 мл, 5,0 ммоль), борогидрида натрия (0,28 г, 7,4 ммоль) и ΙΡΑ (15 мл), как описано в примере 281 (е). В сырой амин вводили Вос-защитную группу, как описано в примере 281 (е), с использованием Εί^ (0,73 мл, 0,53 г, 5,3 ммоль), Вос2О (0,7 мл, 0,67 г, 3,2 ммоль) и ОСМ (15 мл). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,5 г. [М+Н]+=384.
c) 4-((Бензилокси)метил)-3-( 1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-енамин.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 284 (Ь) (0,7 г, 1,8 ммоль), 5М раствора НС1 в 1,4-диоксане (20 мл, 100 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл), как описано в примере 281(ί). Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии. Выход 0,4 г (сырое соединение, гидрохлорид). [М+Н]+=284.
ά) 4-((4-((Бензилокси)метил)-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил)
бензонитрил (Εν-015-09).
Соединение получали из соединения из примера 284(с) (0,37 г, 1,04 ммоль), 4-фтор-2(трифторметил)бензонитрила (0,196 г, 1,04 ммоль), ΟΙΡΕΑ (0,72 мл, 0,54 г, 4,2 ммоль) и ДМСО (5 мл), как описано в примере 74(ί). Сырой продукт очищали фильтрованием через слой силикагеля. Выход 0,31 г (смесь диастереомеров 80:20). |М+Н|'=453.
е) 4-((4-((Бензилокси)метил)-3 -(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 284(ά) (0,31 г, 0,69 ммоль), ЫаН (0,041 г, 1,03 ммоль), подметана (0,085 мл, 0,194 г, 1,37 ммоль) и ДМФА (8 мл), как описано в примере 74 (д). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 0,213 г. [М+Н]+=467.
£) 4-((4-(Гидроксиметил)-3-(1Н-имидазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 284(е) (0,16 г, 0,34 ммоль), Βί'.Ί3 (1М раствор, 1,03 мл, 1,03 ммоль) и ОСМ (5 мл), как описано в примере 281(ί). Сырой продукт сначала очищали колоночной хроматографией и все четыре энантиомера разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак О;нсе1 Ю, 20 мм х 250 мм, 5 мкм, элюент А: МТВЕ+0,2% ΟΕΑ, элюент В: ΕίОН + 0,2% ΟΕΑ, изократическое элюирование: В 3% (0-54 мин); 6% (55-70 мин) ; 3% 71-80 мин, 20 мл/мин) с получением энантиомера 1 (выход 0,017 г, комнатная температура, 45 мин) и энантиомера 2 (выход 0,015 г, комнатная температура, 64 мин) диастереомера 1, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,87-2,03 (3Н, м), 2,07 (1Н, шир. с), 2,21-2,29 (1Н, м), 2,74-2,83 (1Н, м), 2,95 (3Н, с), 3,55-3,64 (2Н, м), 4,62-4,71 (1Н, м), 5,77 (1Н, м), 6,87 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,04-7,07 (1Н, м), 7,07-7,11 (1Н, м), 7,58 (1Н, д), 7,66 (1Н, с). [М+Н]+=377, и энантиомера 1 (выход 0,002 г, комнатная температура, 52 мин) и энантиомера 2 (выход 0,004 г, комнатная температура, 60 мин) диастереомера 2, 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) : 1,70 (1Н, шир. с), 1,77-1,84 (1Н, м), 2,02-2,12 (3Н, м), 2,80-2,88 (1Н, м), 2,91 (3Н, с), 3,42-3,54 (2Н, м), 4,70 (1Н, м), 5,81-5,86 (1Н, м), 6,86 (1Н, дд), 7,02 (1Н, д), 7,06 (1Н, шир. с), 7,09 (1Н, шир. с), 7,60 (1Н, д), 7,65 (1Н, шир. с). [М+Н]+=377.
Пример 285. 4-((6-Гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-енил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил.
a) 6-Гидрокси-3-изобутокси-6-метилциклогекс-2-енон.
К раствору соединения из примера 256(Ь) (20 г) в ТГФ (200 мл), добавляли по каплям 2М раствор диизопропиламида лития в ТГФ (82 мл) при -78°С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Затем добавляли оксодипероксимолибден(пиридин) (гексаметилфосфориктриамид) (МоОРН) (71,1 г) при -78°С. Смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор сульфита натрия (200 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2х200 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением сырого соединения. Соединение очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 230-400 меш и элюируя ΕΐОΑс в петролейном эфире, с получением 10,5 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,) : 0,82 (д, 6Н), 1,15 (с, 3Н), 1,75-2,02 (м, 3Н), 2,35-2,55 (м, 2Н), 3,65 (д, 2Н), 4,90 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н).
b) 3,6-Дигидрокси-6-метилциклогекс-2-енон.
- 122 029280
К холодному, перемешиваемому раствору соединения из примера 285(а) (10,0 г) в ацетоне (100 мл) добавляли 1Н водный раствор НС1 (100 мл) и смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали, выливали в воду (60 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2х150 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения. Соединение очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 230400 меш и элюируя 65% ΕΐОΑс в петролейном эфире, с получением 5 г указанного в заголовке соединения.
с) 3-Хлор-6-гидрокси-6-метилциклогекс-2-енон.
К холодному, перемешиваемому раствору соединения из примера 285(Ь) (20,0 г) в СН2С12 (200 мл) добавляли оксалилхлорид (18,2 мл) с последующим добавлением 1 мл сухого ДМФА. Смесь перемешивают в течение 1 ч при -5°С и затем выливали в насыщенный водный раствор NаНСОз (100 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (2х100 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением сырого указанного в заголовке соединения. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 26 г (сырое соединение).
ά) 6-Гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-енон.
К перемешиваемому раствору соединения из примера 285(с) (25,0 г, сырое соединение) в толуоле (200 мл) добавляли Εΐ3Ν (29,1 мл), КНСО3 (15,61 г) и имидазол (31,8 г). Смесь нагревали при температуре кипения в течение 12 ч. Смесь концентрировали, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали 5% раствором МеОН в СН2С12 (2х100 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением сырого соединения. Соединение очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 230400 меш и элюируя 4% раствором МеОН в СН2С12, с получением 3,0 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: ι/ζ=193,1 [М+Н]+.
е) 2-Амино-4-(1Н-имидазол-1 -ил)-1-метилциклогекс-3-енол.
Соединение получали из соединения из примера 285(ά) (4,50 г) в ΙΡΑ (10 мл), 5М раствора ΝΉ3 в ΙΡΑ (50 мл), Τί/ΌΡιΈι (13,5 мл) и NаВН4 (2,60 г), как описано в примере 242 (Ь). Смесь выливали в ледяную воду (40 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 5,0 г (сырое соединение). ЖХ-МС: т//=194,2 [М+Н]+.
Г) трет-Бутил(6-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-ен-1 -ил)карбамат.
Соединение получали из соединения из примера 285(е) (5,0 г, сырой), Εΐ3Ν (8,5 мл) и (ВОС)2О (8,5 мл) в СН2С12 (50 мл), как описано в примере 242 (с). Соединение очищали колоночной флэшхроматографией, используя силикагель 230-400 меш и элюируя 4% раствором МеОН в СН2С12, с получением 2,8 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: т//=294,2 [М+Н]+.
д) 2-Амино-4-(1Н-имидазол-1 -ил)-1-метилциклогекс-3-енол гидрохлорид.
Соединение получали из соединения из примера 285(Г) (2,80 г) и 5М раствора НС1 в 1,4-диоксане (30 мл), как описано в примере 242(е). Выход: 1,8 г. ЖХ-МС: т//=194,2 [М+Н]+.
Ь) 4-(6-Гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-ениламино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение получали из соединения из примера 285(д) (0,90 г), 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (0,741 г) и ΌΙΡΕΑ (3,41 мл) в ДМСО (25 мл). Время реакции составляло 3,5 ч при 90°С. Выход: 1,58 г (сырое соединение). Часть сырого продукта (1,1 г) очищали и диастереомеры разделяли флэшхроматографией (колонка 8Шса КеФЗерКГ до1Д, 12 г, элюент 0-5% МеОН/ОСМ). Выход: 0,102 г (первый элюируемый диастереомер 1), 0,079 г (диастереомер 2). ЖХ-МС: т//=363,3 [М+Н]+.
ί) 4-((6-Гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метилциклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил.
Соединение из примера 285(Ь) (диастереомер 1) (0,113 г) растворяли в смеси сухого ДМФА (0,60 мл) и ТГФ (0,25 мл) Ν2. Добавляли трет-бутилат натрия (0,027 г) и при 0°С подметан (0,019 мл). После перемешивания в течение 3 ч при 0°С добавляли другую партию трет-бутилата натрия (0,010 г) и подметана (0,010 мл), и перемешивание продолжали в течение 0,5 ч. Добавляли МТВЕ (6 мл) и смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и водную фазу дважды экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические фазы высушивали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-10% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: т//=377,6 [М+1]+. 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-Д4) : 1,28 (с, 3Н), 1,96-2,04 (м, 1Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 2,54-2,64 (м, 1Н), 2,87-2,98 (м, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 4,89 (шир. с, 1Н), 6,13 (т, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,59 (шир. с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,91 (шир. с, 1Н), 9,09 (с, 1Н).
Пример 286. 4-((6-Гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилциклогекс-2-енил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил и 4-((3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6-метокси-6-метилциклогекс-2-енил)(метил) амино)-2-(трифторметил)бензонитрил.
Указанные в заголовке соединения получали, начиная с соединения из примера 285(Ь) (диастереомер 2) (0,079 г), как описано в примере 285(г), за исключением того, что использовали только одну пар- 123 029280
тию трет-бутилата натрия (0,019 г) и подметана (0,014 мл). Сырой продукт очищали хроматографией (колонка с силикагелем, элюент 0-10% МеОН/ЭСМ) с получением указанных в заголовке соединений с гидроксигруппой (1) и метоксигруппой (2). Выход: (1) 0,0083 г, (2) 0,0072 г. ЖХ-МС: шА=(1) 377,7, (2) 391,7 [М+1] + . (1): 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά,): 1,22 (с, 3Н), 1,89-2,00 (м, 1Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 2,712,76 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 4,80-4,87 (м, 1Н), 5,83-5,86 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н). (2): 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-04): 1,19 (с, 3Н), 1,97-2,16 (м, 2Н), 2,62-2,71 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 4,81-4,95 (м, 1Н), 5,80-5,84 (м, 1Н), 7,06 (шир. с, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н).
Сокращенные обозначения
ΑΟΝ - ацетонитрил;
ЭСМ - дихлорметан;
ΌΕΑ - диэтаноламин;
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ΌΡΡΑ - дифенилфосфорилазид;
ΌΒϋ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен;
ΕΐΟΑс - этилацетат;
ΕΐΟН - этанол;
ΙΡΑ - изопропиловый спирт;
МеОН - метанол;
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
ΡΡ1ι3 - трифенилфосфин;
Р02(0Ьа)3 - трис (дибензилиденацетон) дипалладий (0);
Ρά(ΡΡ1ι3)4 - тетракис (трифенилфосфин) палладий (0);
ΡΡΤδ - п-толуолсульфонат пиридиния;
гас-ΒΙΝΑΡ - гас-2,2'-бис (дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
КТ - комнатная температура; г! - время удерживания;
ΤΒΑΒγ - бромид тетрабутиламмония;
ΤΒΑΡ - фторид тетрабутиламмония;
ТВМЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
ТВ8С1 - трет-бутилдиметилсилилхлорид;
ΤΕΑ - триэтиламин;
ТФК - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ΤΜΕ^Α - тетраметилэтилендиамин;
ТзОН - пара-толуолсульфоновая кислота моногидрат.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι)
    где атомы кольца Ζ1 и Ζ2 независимо представляют С или Ν при условии, что по меньшей мере один из атомов кольца Ζ1 и Ζ2 представляет С;
    А представляет неароматическое 3-7-членное карбоциклическое кольцо или любую из следующих групп, где звездочка обозначает место присоединения к ациклическому атому азота в формуле (Ι)
    и где К5, К5', Кб и Кб' присоединены к вышеуказанным кольцам А;
    - 124 029280
    В представляет 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, или, в случае когда А является неароматическим 3-7-членным карбоциклическим кольцом, В также может быть 7-12-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-5 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ;
    Κι представляет атом галогена, СНР2, СР3, С^алкил или С^алкокси;
    К2 представляет циано или нитро;
    К3 представляет Н, атом галогена или С^алкил;
    К4 представляет С^алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, С1-7алкоксиС1-7алкил или фенил-С1-7алкил, или, в случае когда А представляет неароматическое 3-7-членное карбоциклическое кольцо и В представляет ароматическое 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, Κ4 также может быть атомом водорода;
    К5 представляет Н, С1-7алкил, С1-7алкокси;
    Κ5', Κ6' и Κ6, независимо представляют Н, ОН, С1-7алкил или атом галогена;
    или, в случае когда Κ6' и К6 присоединены к одному и тому же атому углерода кольца, Κ6' и К6 могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовать С3-7циклоалкильное кольцо;
    К7 представляет Н, циано, атом галогена, С1-7алкил, С3-7циклоалкил, С1-7алкокси, гидрокси-С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, галоген-С1-7алкокси, С1-7алкокси-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7 алкилкарбонил-С1-7алкил или -С1-7алкил-Х-(СН2)п-К9 или Κ9;
    Κ8 представляет Н или С1-7алкил;
    К9 представляет необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ, или -ΝΚ10Κ11, где необязательное замещение в каждом случае подразумевает наличие 1-3 заместителей, независимо выбранных из С1-7алкила или С1-7алкокси;
    X представляет связь, атом кислорода или -№Н-; п=0-3;
    Κ10 и Кп независимо представляют Н, С1-7алкил или С1-7алкилкарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где атом кольца Ζ2 представляет С.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где атом кольца Ζ1 представляет С.
  4. 4. Соединение по одному из пп.1-3, где А представляет циклобутильное, циклопентильное, циклогексильное, циклопентенильное, циклогексенильное, пиперидинильное, дигидропиранильное, тетрагидропиранильное, тетрагидропиридазинильное, дигидротиопиранильное или азабицикло[2.2.1]гептанильное кольцо.
  5. 5. Соединение по одному из пп.1-4, где А представляет циклопентильное, циклогексильное, циклопентенильное или циклогексенильное кольцо.
  6. 6. Соединение по одному из пп.1-5, где В представляет имидазолильное, 1,2,4-триазолильное, 1,2,3триазолильное, пиридинильное, тетразолильное, пиримидинильное, 1,3,4-оксадиазолильное, пиразолильное, бензо[й]имидазолильное, пиразинильное, 1,3,4-тиадиазолильное, оксазолильное, тиазолильное или изоксазолильное кольцо.
  7. 7. Соединение по одному из пп.1-5, где В представляет любую из следующих групп или их таутомеры, где звездочка обозначает место присоединения к кольцу А в формуле (I)
    где каждое из указанных колец замещено К7 и Κ8, которые имеют значения, определенные выше.
    - 125 029280
  8. 8. Соединение по одному из пп.1-7, где В представляет имидазолильное, пиридинильное, 1,2,4триазолильное, 1,2,3-триазолильное, тиазолильное или оксазолильное кольцо.
  9. 9. Соединение по одному из пп.1-8, где Κι представляет СР3 или атом хлора, К2 обозначает циано и К3 представляет Н, метил или атом фтора.
  10. 10. Соединение по одному из пп.1-9, где К4 представляет С^алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил или С3-7циклоалкил-С1-7алкил.
  11. 11. Соединение по п.10, где К4 представляет С1-7алкил.
  12. 12. Соединение по п.11, где К4 представляет метил или этил.
  13. 13. Соединение по одному из пп.1-12, где К5 и Κ5' независимо представляют Н или С1-7алкил, К6 и Κ6' независимо представляют Н или ОН.
  14. 14. Соединение по п.13, где К5 и Κ5' независимо представляют Н или метил, К6 и ИД независимо представляют Н или ОН.
  15. 15. Соединение по п.14, где К5 и Κ5' представляют метил, К6 и КД независимо представляют Н или ОН.
  16. 16. Соединение по п.15, где К5 и К5' присоединены к одному и тому же атому углерода кольца А.
  17. 17. Соединение по одному из пп.1-16, где К7 представляет Н, атом галогена, С1-7алкил, С1-7алкокси, гидрокси-С1-7алкил или С1-7 алкокси-С1-7алкил.
  18. 18. Соединение по одному из пп.1-17, где К9 представляет имидазолильное, пиразолильное, оксетанильное, тиазолильное, пиридинильное, фенильное или морфолинильное кольцо, которое может быть замещено одним С1-7алкилом или одним С1-7алкокси.
  19. 19. Соединение по одному из пп.1-18, где соединение представляет
    4-(этил(3-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(метил)бензонитрил;
    4-(этил(3-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 2;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3-метилбензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3-метилбензонитрил, цис-диастереомер;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлор-3-метилбензонитрил, энантиомер 1 цисдиастереомера;
    4-((3 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(этил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(этил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
    4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил,
    цис-диастереомер;
    4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1 цис-диастереомера;
    4-((-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)циклогексил) (этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-(этил(3-(1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-(этил(3-(1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 2;
    4-((3-(1-циклопропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-енил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-(этил(3-(пиридин-4-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-(этил(3-(пиридин-4-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 2 цис-диастереомера;
    - 126 029280
    2-хлор-4-(этил(3 -(пиридин-3 -ил)циклогексил)амино)бензонитрил;
    2-хлор-4-(этил(3 -(пиридин-3 -ил)циклогексил)амино)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-(этил(3-(пиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    2-хлор-4-(этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)амино)бензонитрил;
    2-хлор-4-(этил(3-(5-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)амино)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-(этил(3-(3-метоксипиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, транс-диастереомер;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил энантиомер 1 транс-диастереомера;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил, цис-диастереомер; 4-(этил(3-(1-пропил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((4-(1Н-имидазол-1-ил)спиро[2.5]окт-4-ен-6-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
    4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 2;
    2-хлор-4-(этил(3 -(пиридин-3 -ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)амино)-6-фторбензонитрил; (К)-4-(этил(1-(3-фторпиридин-4-ил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(этил(3-( 1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклогекс-3 -ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-((3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(этил(3-гидрокси-3-(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(этил(3-гидрокси-3-(пиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, диастереомер 2;
    4-((3-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-((циклопропилметил)(3-(1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)амино)-2-(трифторметил) бензонитрил;
    2-хлор-4-(этил(3 -(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)амино)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3 -енил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3 -енил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил, энантиомер 1;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
    4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2,6-дифторбензонитрил; 4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил)(этил)амино)-2,6-дифторбензонитрил, цис-диастереомер; 4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил,
    цис-диастереомер;
    4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1 цис-диастереомера;
    4-((2,2-диметил-3-(пиридин-3-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)-2,2-диметилциклогекс-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-хлорбензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-4-ил)циклопент-3 -ен-1 -ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-5-ил)циклопентил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1-(2-(бензилокси)этил)-1Н-имидазол-5-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-5-ил)циклогексил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, цис-диастереомер;
    4-((6,6-диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    - 127 029280
    2-хлор-4-((6,6-диметил-3-(оксазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)бензонитрил; 4-(этил(3-(оксазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1; 4-(этил(3-(оксазол-5-ил)циклопент-3-енил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 2; 4-((5-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклогексил)(метил)амино)-2-хлорбензонитрил, энантиомер 2
    цис-диастереомера;
    2-хлор-4-{[4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}бензонитрил;
    2-хлор-4-{[4-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }бензонитрил, энантиомер 1 диастереомера 1;
    2-хлор-4-{[4-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино }бензонитрил, энантиомер 1 диастереомера 2;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-бромбензонитрил; 4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-бромбензонитрил,
    энантиомер 1;
    4-((3-( 1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)циклопент-3-ен-1 -ил)(2-метоксиэтил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1 -ил)(метил)амино)-2-(дифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
    2-хлор-4-((6,6-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогекс-2-ен-1 -ил)(этил)амино)бензонитрил, энантиомер 2;
    N-[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил]-N,6-диметил-5-нитропиридин-2-амин, энантиомер 1;
    4-(метил(3-(тиазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1; цис-4-((4-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил)(метил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    6-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)никотинонитрил;
    4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-енил](метил)амино}-2-метоксибензонитрил;
    4-(((1К,4§)-4-гидрокси-3-(1Н-имидазол-1-ил)-6,6-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)(метил)амино)-2(трифторметил)бензонитрил;
    4-((3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,2-диметилциклопент-3 -ен-1-ил)(этил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    4-(этил(4-(гидроксиметил)-3 -(1Н-имидазол-1 -ил)-2,2-диметилциклопент-3-ен-1-ил)амино)-2-(трифторметил)бензонитрил, энантиомер 1;
    4-{[3-(1Н-имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3-енил](метил)амино}-2-(трифторметил)бензонитрил, диастереомер 1;
    4-{ [2-гидрокси-3 -(1Н-имидазол-4-ил)-6,6-диметилциклогекс-3 -енил](метил)амино }-2-(трифторметил)бензонитрил;
    и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  21. 21. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения состояний, опосредованных андрогеновым рецептором.
  22. 22. Применение по п.21, где состоянием, опосредованным андрогеновым рецептором, является рак.
  23. 23. Применение по п.22, где состоянием, опосредованным андрогеновым рецептором, является рак предстательной железы.
  24. 24. Применение по п.23, где состоянием, опосредованным андрогеновым рецептором, является резистентный к кастрации рак предстательной железы (СКРС).
EA201592294A 2013-06-11 2014-06-10 Новые ингибиторы cyp17/антиандрогены EA029280B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361833846P 2013-06-11 2013-06-11
PCT/FI2014/000009 WO2014202827A1 (en) 2013-06-11 2014-06-10 Novel cyp17 inhibitors/antiandrogens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592294A1 EA201592294A1 (ru) 2016-05-31
EA029280B1 true EA029280B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=51062835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592294A EA029280B1 (ru) 2013-06-11 2014-06-10 Новые ингибиторы cyp17/антиандрогены

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9890139B2 (ru)
EP (1) EP3008042A1 (ru)
JP (1) JP6356790B2 (ru)
KR (1) KR20160019928A (ru)
CN (1) CN105339355B (ru)
AR (1) AR101051A1 (ru)
AU (1) AU2014283150B2 (ru)
CA (1) CA2912166A1 (ru)
CL (1) CL2015003595A1 (ru)
EA (1) EA029280B1 (ru)
HK (1) HK1220690A1 (ru)
MA (1) MA38645B1 (ru)
MX (1) MX2015016943A (ru)
PE (1) PE20160050A1 (ru)
PH (1) PH12015502723A1 (ru)
SA (1) SA515370266B1 (ru)
SG (1) SG11201509449XA (ru)
TW (1) TW201534586A (ru)
UA (1) UA116808C2 (ru)
WO (1) WO2014202827A1 (ru)
ZA (1) ZA201508398B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230119040A (ko) * 2015-01-20 2023-08-14 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및방법
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
AR110412A1 (es) 2016-12-22 2019-03-27 Orion Corp Inhibidores de la cyp11a1
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
TWI692679B (zh) * 2017-12-22 2020-05-01 美商慧盛材料美國責任有限公司 光阻剝除劑
CN108586443B (zh) * 2018-01-31 2019-11-26 佳木斯大学附属第一医院 一种防治支气管肺癌的药物及其制备方法
CN114235972B (zh) * 2021-10-28 2023-08-22 乳源东阳光药业有限公司 一种测定利格列汀杂质rbp-1含量的方法
WO2023091726A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
CN114369030A (zh) * 2022-01-14 2022-04-19 浙江大学衢州研究院 一种2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二胺的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007065093A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidineanilines
WO2007092727A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolopyrazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators
WO2008021796A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidinone anilines as progesterone receptor modulators
WO2010149755A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4546194A (en) 1984-05-29 1985-10-08 G. D. Searle & Co. Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof
DE3879024T2 (de) 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
DE60016039T2 (de) 1999-12-22 2005-08-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren und verbindungen für die hemmung von mrp1
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AU2003220935A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-13 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited. Benzamide derivatives
JP2007500245A (ja) 2003-06-10 2007-01-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
BRPI0510808A (pt) 2004-05-11 2007-11-06 Pfizer Prod Inc derivados de benzonitrila para tratar fragilidade musculoesquelética
JP2008515998A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
AU2005317735B2 (en) 2004-12-21 2009-06-04 Pfizer Products Inc. Macrolides
UA92746C2 (en) 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
US20090170907A1 (en) 2005-06-06 2009-07-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
WO2007099385A1 (en) 2006-03-01 2007-09-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor compounds and compositions
JP2010513568A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ピロリジンアニリン類
US8013169B2 (en) 2007-01-12 2011-09-06 Allergan, Inc Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2009124882A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 H. Lundbeck A/S Novel piperidinyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones as m1 agonists
WO2009131196A1 (ja) * 2008-04-24 2009-10-29 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン誘導体およびその用途
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
AU2011226073B2 (en) 2010-03-10 2015-05-28 Astrazeneca Ab 4-Phenyl pyridine analogues as protein kinase inhibitors.
EP2598481B1 (en) 2010-07-26 2016-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide compounds useful as cyp17 inhibitors
NZ606751A (en) 2010-08-20 2015-04-24 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
CN102372717B (zh) * 2010-08-20 2014-06-18 和记黄埔医药（上海）有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其用途
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
EP2520566A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Orion Corporation New Pharmaceutical Compounds
AR088082A1 (es) * 2011-10-13 2014-05-07 Lilly Co Eli Moduladores selectivos del receptor androgeno
CA2879606C (en) * 2012-08-08 2017-01-24 Novartis Ag Substituted azines as pesticides

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007065093A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidineanilines
WO2007092727A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolopyrazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators
WO2008021796A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidinone anilines as progesterone receptor modulators
WO2010149755A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SEUNG-HWA BAEK, NAK-JEONG KIM, SEONG-HWAN KIM, KWANG-HWA PARK, KYUNG-CHAE JEONG, BAE-KEUN PARK, NAM-SOOK KANG: "Inhibitory Effect of 4-Aryl 2-Substituted Aniline-thiazole Analogs on Growth of Human Prostate Cancer LNCap Cells", BULLETIN OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY, 대한화학회, vol. 33, no. 1, 20 January 2012 (2012-01-20), pages 111 - 114, XP055142649, ISSN: 02532964, DOI: 10.5012/bkcs.2012.33.1.111 *
SLAYDEN O D, ET AL.: "PROGESTERONE ANTAGONISTS INCREASE ANDROGEN RECEPTOR EXPRESSION IN THE RHESUS MACAQUE AND HUMAN ENDOMETRIUM", JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, THE ENDOCRINE SOCIETY, US, vol. 86, no. 06, 1 June 2001 (2001-06-01), US, pages 2668 - 2679, XP001107002, ISSN: 0021-972X, DOI: 10.1210/jc.86.6.2668 *
WAKABAYASHI, K.I. ; IMAI, K. ; MIYACHI, H. ; HASHIMOTO, Y. ; TANATANI, A.: "4-(Anilino)pyrrole-2-carboxamides: Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists effective upon human prostate tumor LNCaP cells with mutated nuclear androgen receptor", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 16, no. 14, 15 July 2008 (2008-07-15), GB, pages 6799 - 6812, XP022941548, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2008.05.063 *
ZHANG, X. LI, X. ALLAN, G.F. SBRISCIA, T. LINTON, O. LUNDEEN, S.G. SUI, Z.: "Serendipitous discovery of novel imidazolopyrazole scaffold as selective androgen receptor modulators", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 17, no. 2, 11 January 2007 (2007-01-11), AMSTERDAM, NL, pages 439 - 443, XP005827249, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.10.035 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9890139B2 (en) 2018-02-13
PE20160050A1 (es) 2016-02-18
SA515370266B1 (ar) 2018-04-15
EA201592294A1 (ru) 2016-05-31
JP2016523851A (ja) 2016-08-12
JP6356790B2 (ja) 2018-07-11
CA2912166A1 (en) 2014-12-24
SG11201509449XA (en) 2015-12-30
PH12015502723B1 (en) 2016-03-14
MX2015016943A (es) 2016-04-25
UA116808C2 (uk) 2018-05-10
ZA201508398B (en) 2017-06-28
WO2014202827A1 (en) 2014-12-24
PH12015502723A1 (en) 2016-03-14
AU2014283150B2 (en) 2018-05-10
CN105339355A (zh) 2016-02-17
US20160130254A1 (en) 2016-05-12
CL2015003595A1 (es) 2016-07-08
MA38645B1 (fr) 2018-11-30
MA38645A1 (fr) 2018-05-31
HK1220690A1 (zh) 2017-05-12
AR101051A1 (es) 2016-11-23
TW201534586A (zh) 2015-09-16
CN105339355B (zh) 2018-02-27
KR20160019928A (ko) 2016-02-22
AU2014283150A1 (en) 2015-12-03
EP3008042A1 (en) 2016-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029280B1 (ru) Новые ингибиторы cyp17/антиандрогены
JP6130964B2 (ja) Ａｐｊ受容体のトリアゾールアゴニスト
US11098032B2 (en) Pyran dervatives as CYP11A1 (cytochrome P450 monooxygenase 11A1) inhibitors
EP3121177B1 (en) Combinations of trpv4 antagonists
EP3319955B1 (en) 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as cot modulators
US20120214762A1 (en) 6,5-heterocyclic propargylic alcohol compounds and uses therefor
TW201840549A (zh) 2-雜芳基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
CN109415321A (zh) 芳族磺酰胺衍生物
WO2014030743A1 (ja) 複素環化合物
EP4028403B1 (en) 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
JP2021533093A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規複素環化合物
WO2013146963A1 (ja) 複素環化合物
JP2009503050A (ja) ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
EP4010334A1 (en) Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
AU2020399184A1 (en) Pyrazolotriazines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU