CN113698391B - 4-氨基嘧啶或2-氨基三嗪类化合物及其制备方法 - Google Patents

4-氨基嘧啶或2-氨基三嗪类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及4‑氨基嘧啶或2‑氨基三嗪类化合物及其制备方法。特别地，本公开提供一种式I所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中R1～R4、X如本文定义的。所述式I所示化合物可作为细胞周期蛋白‑依赖性激酶抑制剂，用于预防和/或治疗与相关的疾病，例如细胞增殖性疾病，癌症或免疫性疾病。

Description

4-氨基嘧啶或2-氨基三嗪类化合物及其制备方法
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种4-氨基嘧啶或2-氨基三嗪类化合物。
背景技术
细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)是重要的细胞酶，其在调节真核细胞***和增殖中发挥重要作用。细胞周期蛋白-依赖性激酶催化单元被称为细胞周期蛋白的调节亚基激活。已经鉴定出至少16种哺乳动物细胞周期蛋白(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1999)39:295-312)。细胞周期蛋白B/CDK1、细胞周期蛋白A/CDK2、细胞周期蛋白E/CDK2、细胞周期蛋白D/CDK4、细胞周期蛋白D/CDK6和可能的其他heterodynes是细胞周期进展的重要调节因子。细胞周期蛋白/CDK heterodynes的其他功能包括转录调节、DNA修复、分化和凋亡(Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.(1997)13:261-291)。
近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6单用或联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌，如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和玻玛西尼(abemaciclib)已被批准与芳香酶抑制剂组合用于治疗绝经后妇女的激素受体(HR)-阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移性乳腺癌，并且帕博西尼和玻玛西尼(abemaciclib)已被批准与氟维司群组合用于在内分泌疗法后疾病进展后治疗绝经后妇女的激素受体(HR)-阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移性乳腺癌(NatureReviews(2016)13:417-430、J Clin Oncol 2017,35,2875-2884)。尽管CDK4/6抑制剂在***受体ER阳性转移性乳腺癌中显示出显著的临床功效，但与其他激酶一样，它们的作用可能随着时间的推移被原发性或获得性抗性的发展限制。
CDK2的过表达与细胞周期的异常调节有关。细胞周期蛋白E/CDK2复合物在调节G1/S转换、组蛋白生物合成和中心体复制中起重要作用。细胞周期蛋白D/Cdk4/6和细胞周期蛋白E/Cdk2对Rb的进行性磷酸化释放G1转录因子E2F，并促进S期进入。在早期S期期间细胞周期蛋白A/CDK2的激活促进内源性底物的磷酸化，其允许DNA复制和E2F的失活，以完成S期。(Nat.Rev.Drug.Discov.2015；14(2):130-146)。
近几年各大公司分别鉴定发现了一系列选择性抑制CDK 2的抑制剂，用于治疗癌症等疾病，如Seliciclib、Dinaciclib等，但是为了达到更好的癌症治疗效果的目的，更好的满足市场需求，仍需要开发出新一代的高效低毒的选择性CDK2抑制剂。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了式I所示化合物，
Figure GDA0004200723590000021
或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
其中，R1选自氢、烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但不限于吡咯基)，所述烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)所取代，
R2选自环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但不限于吡咯基)，所述杂环基含有1-4个独立选自N、O或S的杂原子，且所述环烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)所取代；
R3选自9-12元芳基(如6-12元芳基，包括但不限于苯基、萘基)或杂芳基(如5-12元杂芳基、5-7元杂环并苯环、5-7元杂环并5-6元杂芳环，包括但不限于吡啶、派啶)，所述杂芳环含有1-4个独立选自N、O或S的杂原子，且所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)所取代；
X选自N或CR5；
R4或R5各自独立地选自氢、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、硝基、氰基、烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但限于吡咯基)、芳基(如6-12元芳基，包括但不限于苯基、萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基、5-7元杂环并苯环、5-7元杂环并5-6元杂芳环，包括但不限于吡啶、派啶)、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；
每个R'或R”独立地选自氢、羟基、烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但限于吡咯基)、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧基、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
A选自卤素(如氟、氯、溴)、羟基、氧代、硝基、氰基C1-6烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-6烷氧基(包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、C3-7环烷基(包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、SR16、SOR16、SO2R16、SO2NR16(R17)、NR16(R17)、COR16、COOR16或CONR16(R17)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、SR16、SOR16、SO2R16、SO2NR16(R17)、NR16(R17)、COR16、COOR16或CONR16(R17)；
每个R16或R17独立地选自氢、羟基、烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但限于吡咯基)、芳基(如6-12元芳基，包括但不限于苯基、萘基)、杂芳基(如5-12元杂芳基、5-7元杂环并苯环、5-7元杂环并5-6元杂芳环，包括但不限于吡啶、派啶)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基。
在一些实施方案中，本公开中3-12元杂环基可以为3-5元杂环基、5-7元杂环基、9-12元杂环基、6-10元杂环基，且所述杂环基含有1-4个独立选自N、O或S的杂原子，或含有2-3个独立选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，本公开中C3-7环烷基可以为C3-7环烷基、C5-7环烷基、C6-7环烷基。
在一些实施方案中，本公开中6-12元芳基可以为5-7元芳基、6-10元芳基、9-12元芳基、6-8元芳基。
在一些实施方案中，本公开中3-12元杂芳基可以为3-5元杂芳基、5-7元杂芳基、9-12元杂芳基、6-10元杂芳基，且所述杂芳基含有1-4个独立选自N、O或S的杂原子，或含有2-3个独立选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，式I所示的化合物R1或R2与其相邻原子一起形成3元至12元碳环、杂环，优选3元至8元碳环、杂环，所述碳环或杂环任选被选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，式I所示的化合物选自：
Figure GDA0004200723590000041
其中，每个R6独立地选自氢、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、硝基、氧代、氰基、烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但限于吡咯基)、芳基、杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；
n选自0、1、2、3或4；
t选自1、2、3或4；
s选0、1、2、3或4；
Y选自NR7、O或CR8R9；
R7选自氢、烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但限于吡咯基)、芳基、杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；
R8或R9各自独立地选自氢、烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但限于吡咯基)、芳基、杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代，
或者，R8或R9与其相邻原子一起形成3元至12元碳环、杂环，优选3元至8元碳环、杂环，所述碳环或杂环任选被选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；
R1、R3、R4、X、R'、R”如前述式I所示化合物中所定义。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中R3选自5-7元杂环并苯环、5-7元杂环并5-6元杂芳环，所述杂环、杂芳环含有1-4个独立选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中R3选自：
Figure GDA0004200723590000051
Figure GDA0004200723590000052
其中R10-R15独立地选自氢、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、硝基、氰基、任选被A取代的烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、任选被A取代的烷氧基(如C1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、任选被A取代的环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、任选被A取代的杂环烷基(如3至12元杂环烷基，包括但不限于吡咯基)、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；A、R'、R”如式I化合物中所定义。
在一些实施方案中，本公开化合物中R10或R11选自氢。
在一些实施方案中，本公开化合物中R12选自氟、氯、任选被一个或多个A取代的C1-6烷基、任选被一个或多个A取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个A取代的C3-4环烷基或任选被一个或多个A取代的3-7元杂环烷基，所述A选自氟；所述R12优选氟。
在一些实施方案中，本公开化合物中R14或R15选自任选被一个或多个A取代的C1-6烷基或任选被一个或多个A取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个A取代的C3-4环烷基或任选被一个或多个A取代的3-7元杂环烷基，所述A选自卤素；所述R14优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一些实施方案中，本公开化合物中R6选自氢、卤素、羟基、硝基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基。
在另一些实施方案中，式I所示的化合物中R3选自
Figure GDA0004200723590000061
其中R10-R14如前述所定义。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中R3选自
Figure GDA0004200723590000062
其中B选自CR10或NR10；
C选自CR11或NR11；
D选自CR12或NR12；
E选自CR13或NR13；
F选自CR14或NR14；
R10-R14独立地选自氢、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、硝基、氰基、任选被A取代的烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、任选被A取代的烷氧基(如C1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、任选被A取代的环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、任选被A取代的杂环烷基(如3至12元杂环烷基，包括但不限于吡咯基)、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；A选自卤素(如氟、氯、溴)、羟基、氧代、硝基、氰基。
在另一些实施方案中，式I所示的化合物选自：
Figure GDA0004200723590000071
其中，B选自CR10或NR10；C选自CR11或NR11；D选自CR12或NR12；E选自CR13或NR13；F选自CR14或NR14；
当E为CR13时，F为NR14；
当E为NR13时，F为NR14或CR14；
其中R10-R14独立地选自氢、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、硝基、氰基、任选被A取代的烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、任选被A取代的烷氧基(如C1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、任选被A取代的环烷基(如C3-12环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、任选被A取代的杂环烷基(如3至12元杂环烷基，包括但不限于吡咯基)、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；A选自卤素(如氟、氯、溴)、羟基、氧代、硝基、氰基；
R1、R4、R6、s、t、n、X、Y如前述式II所示化合物中所定义。
在一些实施方案中，式III所示化合物中B选自CR10；C选自CR11；D选自CR12；E选自CR13；F选自NR14。
在一些实施方案中，式III所示化合物中B选自CR10；C选自CR11；D选自CR12；E选自NR13；F选自CR14。
在一些实施方案中，式III所示化合物中B选自CR10；C选自CR11；D选自NR12；E选自CR13；F选自NR14。
在一些实施方案中，式III所示化合物中B选自CR10；C选自CR11；D选自NR12；E选自NR13；F选自CR14。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中X选自N；R4选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，优选氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基，更优选氢。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中X选自CR5；R4或R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基，优选氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基，更优选氢。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中R'或R”独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、6-12元芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基。
在一些实施方案中，式I所示化合物中A选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基。
另一方面，式I所示的化合物选自：
Figure GDA0004200723590000081
其中，B、C、D、E、F如前述式III所示化合物中所定义；R4、R6、n、X、Y如前述式II化合物中所定义。
在一些实施方案中，式II-IV所示的化合物中Y选自NR7或O；进一步地R7优选氢、C1-6烷基、SO2R'、SO2NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)，R'、R”如式I所示化合物中所定义。
在一些实施方案中，式II-IV所示的化合物中R7选自SO2R'、COR'或COOR'，R'选自甲基、乙基、丙基。
在另一些实施方案中，式II-IV所示的化合物中Y选自CR8R9，R8或R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、SO2R'、SO2NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)，R'、R”如式I所示化合物中所定义。
在另一些实施方案中，式II-IV所示的化合物中R8或R9各自独立地选自氢、COR'、COOR'，R'选自甲基、乙基、丙基。
另一方面，式I所示的化合物选自：
Figure GDA0004200723590000082
其中，R4、R6、n、X、Y如前述式II所示化合物中所定义；R10-R14如前述式III所示化合物中所定义。
在一些实施方案中，式III-IV所示的化合物中R10或R11选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基(如C1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在一些实施方案中，式III-IV所示的化合物中R12选自氟、氯、任选被一个或多个A取代的C1-6烷基、任选被一个或多个A取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个A取代的C3-4环烷基或任选被一个或多个A取代的3-7元杂环烷基，所述A选自氟；所述R12优选氟。
在一些实施方案中，式III-IV所示的化合物中R14选自任选被一个或多个A取代的C1-6烷基或任选被一个或多个A取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个A取代的C3-4环烷基或任选被一个或多个A取代的3-7元杂环烷基，所述A选自卤素；所述R14优选甲基、乙基、丙基、异丙基、2-羟基乙基或2-羟基丙基。
在一些实施方案中，式III-IV所示的化合物中R6选自氢、卤素、羟基、硝基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基。
式I所示典型化合物，包括但不限于：
Figure GDA0004200723590000091
Figure GDA0004200723590000092
或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，式I所述的化合物，选自：
Figure GDA0004200723590000101
Figure GDA0004200723590000102
本公开还提供制备式I所示化合物的方法，/>
Figure GDA0004200723590000103
包括式IC所示化合物与式ID所示化合物反应以形成式I化合物的步骤，
Figure GDA0004200723590000104
其中，LG1或LG2选自离去基团，所述离去基团优选卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯。
在一些实施方案中，所述反应在催化剂条件下进行，所述催化剂选自金属钯、金属镍。
在一些实施方案中，所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯。
本公开中还提供了一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的前述式I、II、III、IV、IV-1或IV-2所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述式I、II、III、IV、IV-1或IV-2所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述式I、II、III、IV、IV-1或IV-2所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述式I、II、III、IV、IV-1或IV-2所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述式I、II、III、IV、IV-1或IV-2所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述式I、II、III、IV、IV-1或IV-2所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供一种预防和/或治疗患有与蛋白依赖性激酶相关疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如前述式I、II、III、IV、IV-1或IV-2所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体或前述药物组合物，所述与蛋白依赖性激酶相关疾病优选细胞增殖性疾病，癌症或免疫性疾病。本公开还提供了如前述式I、II、III、IV、IV-1或IV-2所示化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗与蛋白依赖性激酶相关疾病的药物中的用途，所述与蛋白依赖性激酶相关疾病优选细胞增殖性疾病，癌症或免疫性疾病。
另一方面，本公开中所述化合物可药用盐选自无机盐或有机盐。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure GDA0004200723590000121
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>
Figure GDA0004200723590000122
可以为/>
Figure GDA0004200723590000123
或/>
Figure GDA0004200723590000124
或者同时包含/>
Figure GDA0004200723590000125
和/>
Figure GDA0004200723590000126
两种构型。键
Figure GDA0004200723590000127
表示未指定构型，包括顺式(E)或反式(Z)构型。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
Figure GDA0004200723590000128
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
术语解释：
“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
“烯基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯烃。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
“炔基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链炔基或含有脂族烃基的烯烃，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环基”非限制性实例包括：
Figure GDA0004200723590000141
Figure GDA0004200723590000142
等等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure GDA0004200723590000144
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GDA0004200723590000145
/>
Figure GDA0004200723590000151
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
Figure GDA0004200723590000152
等等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GDA0004200723590000153
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指＝O取代基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Shimadzu 2010Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD质谱仪。
HPLC的测定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200LC高压液相色谱仪(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C182.1*30mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mmI.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色谱柱；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载体。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，
反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
Figure GDA0004200723590000171
6-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(1-(甲磺酰)哌啶-4-基)嘧啶-4-胺
Figure GDA0004200723590000172
第一步
6-氯-N-(1-(甲磺酰)哌啶-4-基)嘧啶-4-胺1c
将2,4-二氯嘧啶1a(0.2g,1.3mmol)和1-(甲磺酰)哌啶-4-胺1b(0.26g,1.5mmol)溶于5mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.52g,4.0mmol)，90℃条件下反应至反应基本完全，将反应液加入10mL冰水混合物中，过滤，冰水洗涤，所得固体减压浓干燥得到标题化合物1c(0.35g，产率：90％)。
MS(ESI)m/z 291.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.37(s,1H),6.37(d,J＝0.8Hz,1H),5.05(s,1H),4.04-3.88(m,1H),3.87-3.77(m,2H),2.90(dt,J＝2.4,12.4Hz,2H),2.83(s,3H),2.21-2.12(m,2H),1.65-1.58(m,2H)。
第二步
5-溴-2-氯-N-(2，2-二甲氧基乙基)-6-甲基吡啶-4-胺1
氮气氛下，将化合物1c(50mg，0.17mmol)、4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑1d(80mg，0.26mmol)、碳酸钠(73mg,0.69mmol)、四三苯基膦钯(40mg,0.034mmol)加入0.9mL1，4-二氧六环和0.3mL水的混合溶液中。100℃氮气氛下反应至反应基本完全。冷却反应液至室温，过滤，以二氯甲烷甲醇混合溶液洗涤，收集滤液，滤液减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以二氯甲烷、甲醇洗脱纯化，得到标题化合物1(23mg，产率：30％)。
MS(ESI)m/z 447.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.67(s,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.42(dd,J＝0.8,11.2Hz,1H),6.70(d,J＝1.2Hz,1H),4.92(br d,J＝6.8Hz,1H),4.81-4.67(m,1H),4.08(brs,1H),3.84(br d,J＝12.4Hz,2H),2.99-2.89(m,2H),2.84(s,3H),2.68(s,3H),2.27-2.19(m,2H),1.69(d,J＝6.8Hz,6H),1.65(br s,2H)。
实施例2
Figure GDA0004200723590000181
4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(1-(甲磺酰)哌啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺参见实施例1，其中以化合物2,4-二氯-1,3,5-三嗪替换化合物2,4-二氯嘧啶制备获得前述化合物2。
MS(ESI)m/z 462.2[M+H]+
实施例3
(3R,4R)-4-((4-(4-氟-2-((R)-1-羟基乙基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-(甲磺酰)哌啶-3-醇
Figure GDA0004200723590000191
第一步
(3R,4R)-4-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-(甲磺酰)哌啶-3-醇3b
将化合物甲基2,4-二氯-1,3,5-三嗪(93mg，0.62mmol)和N,N-二异丙基乙胺(107mg,0.82mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中。在室温下将化合物(3R,4R)-4-氨基-1-(甲磺酰)哌啶-3-醇3a(参照专利WO2019207463A1合成，80mg，0.41mmol)分批加入到反应液中，在室温下反应至TLC检测反应基本完全。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，滤液减压浓缩，残余物用C-18反相色谱法纯化得到标题化合物3b(28mg，产率：22％)。
MS(ESI)m/z 308.2[M+H]+
第二步
(3R,4R)-4-((4-(4-氟-2-((R)-1-羟基乙基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-1-(甲磺酰)哌啶-3-醇3
氮气氛下，依次将化合物(R)-1-(6-溴-4-氟-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烷-1-醇3c(参照专利WO2019207463A1合成，15.3mg，0.05mmol)、联硼酸频那醇酯(20.8mg，0.08mmol)、醋酸钾(10mg,0.1mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.0mg,0.01mmol)溶于2mL 1,4-二氧六环中。100℃条件下反应至TLC检测反应基本完全。反应液冷却至室温，加入1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(3.0mg，0.01mmol)、碳酸钾(14mg，0.1mmol)、化合物3b(12mg,0.04mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg,0.01mmol)和0.5mL水，80℃条件下反应1小时。反应液冷却至室温，过滤，收集滤液，减压浓缩后残余物用C-18反相色谱法纯化得到标题化合物3(4.2mg，产率：22％)。
MS(ESI)m/z 494.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ＝8.63(d,J＝20.0Hz,1H),8.52(d,J＝11.6Hz,1H),8.15(br d,J＝8.4Hz,1H),7.95(dd,J＝12.4,15.2Hz,1H),5.79(d,J＝6.4Hz,1H),5.31(d,J＝4.4Hz,1H),5.25-5.16(m,1H),5.14-5.06(m,1H),4.05-3.86(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.57-3.49(m,1H),2.92(d,J＝9.2Hz,3H),2.90-2.81(m,1H),2.74-2.60(m,1H),2.13-1.95(m,1H),1.64-1.60(m,9H),1.60-1.50(m,1H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1、本公开化合物对细胞周期蛋白-依赖性激酶活性检测
1、实验材料
Figure GDA0004200723590000201
2、Mobility shift assay测激酶活性
体外CDK(CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK9)激酶活性通过Mobility ShiftAssay的方法进行测试。实验中，受试化合物对CDK活性抑制的测试起始浓度为300nM，3倍稀释，共10个浓度，复孔测试。采用化合物Staurosporine作为标准对照。
配制1倍激酶缓冲液(CDK2)(50mM HEPES，pH 7.5,0.0015％ Brij-35)，1倍激酶缓冲液(CDK4)(20mM HEPES,pH 7.5,0.01％ Triton X-100)，终止液(100mM HEPES,pH 7.5,0.015％ Brij-35,0.2％ Coating Reagent#3,50mM EDTA)。将适量激酶加入1倍激酶缓冲液中配制2.5倍酶溶液；配制化合物测试浓度相应5倍化合物稀释液(1倍激酶缓冲液，10％DMSO)；将适量FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，配制2.5倍底物溶液。在384孔反应板的反应孔中加入5μl 5倍化合物稀释液及10μl 2.5倍酶溶液，混匀后室温孵育10分钟；然后向384孔板中加入10μl 2.5倍底物溶液，1000rpm离心1分钟；反应板在28℃下孵育60分钟(生化培养箱型号：SPX-100B-Z)；向384孔反应板中加30μl终止液终止反应，1000rpm离心1分钟；最后在Caliper EZ ReaderⅡ上读取转化率数据(激发波长：400nm，发射波长：445nm和520nm)。
化合物的IC50值用XLFit excel add-in version 5.4.0.8拟合。拟合公式:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
本公开化合物的CDK(CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK9)激酶生化抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1(CDK2、CDK4)
表1
Figure GDA0004200723590000211
测试例2、本公开化合物对细胞周期蛋白-依赖性激酶活性检测
1.实验材料及仪器
Figure GDA0004200723590000212
/>
Figure GDA0004200723590000213
Figure GDA0004200723590000221
2.实验步骤
使用Echo 550将化合物稀释液转移到测定板的每个孔中(784075，Greiner)。密封测定板，以1000g离心测定板1分钟；在1x激酶缓冲液(由1体积的5X激酶缓冲液和4体积的蒸馏水及50uM DTT制备得到)中准备2x酶，将2.5μl 2x酶加入384孔测定板，将板在1000g下离心30s，在室温放置10分钟。在1x激酶缓冲液中制备2x底物和ATP混合物，加入2.5μl 2x底物和ATP混合物开始反应。将板以1000g离心30秒，密封测定板，室温反应1小时。加入4μl ADP-Glo试剂，在室温下孵育40分钟，再加入8μl激酶检测试剂，在室温下孵育40分钟。
在Envision 2104读板器上读取每个孔发光信号。
抑制百分率计算如下：
抑制百分率＝100-(cmpd信号-Ave_PC信号)/(Ave_VC信号-Ave_PC信号)×100。
使用GraphPad 8.0通过将抑制百分率值和化合物浓度的对数拟合为非线性回归(剂量响应–可变斜率)来计算IC50。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：抑制剂浓度的对数；Y：％抑制。
测得的IC50值见表3。
表3
编号 CDK1/B CDK2/A2 CDK2/E2 CDK4/D3 CDK6/D3
Palbociclib / / / 6.50 7.2
化合物1 / / / / /
化合物2 7.2 1.1 16.0 10.3 /
化合物3 >300 / >300 7.45 58.8
注：/表示未检测

Claims (16)

1.式I所示化合物或其可药用的盐，
Figure FDA0004200723580000011
其为
Figure FDA0004200723580000012
所示化合物或其可药用的盐，
其中X选自N；所述R4选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基；
或X选自CR5；所述R4或R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基；
其中Y选自NR7或O，R7选自SO2R'、COR'或COOR'，R'选自甲基、乙基、丙基；
所述R10或R11选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基；
所述R12选自氟、氯、任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个氟取代的C3-4环烷基或任选被一个或多个氟取代的3-7元杂环烷基；
所述R13选自任选被一个或多个卤素或羟基取代的C1-6烷基、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C3-4环烷基或任选被一个或多个卤素或羟基取代的3-7元杂环烷基；
所述R14选自任选被一个或多个羟基取代的C1-6烷基或任选被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个羟基取代的C3-4环烷基或任选被一个或多个羟基取代的3-7元杂环烷基；
所述R6选自氢、卤素、羟基、硝基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基。
2.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用的盐，其中X选自N；R4选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基。
3.根据权利要求2所述的式I所示化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。
4.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用的盐，X选自CR5；R4或R5各自独立地选自氢、氟、氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基。
5.根据权利要求4所述的式I所示化合物或其可药用的盐，R4或R5各自独立地选自氢。
6.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用的盐，所述R12为氟。
7.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用的盐，所述R13选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或2-羟基乙基。
8.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其可药用的盐，所述R14选自甲基、乙基、丙基、异丙基、2-羟基乙基或2-羟基丙基。
9.如权利要求1所述的化合物，选自：
Figure FDA0004200723580000021
其可药用的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，选自：
Figure FDA0004200723580000022
Figure FDA0004200723580000031
11.制备根据权利要求1至10任一项所述的式I所示化合物的方法，
Figure FDA0004200723580000032
包括式IC所示化合物与式ID所示化合物反应以形成式I化合物的步骤，
Figure FDA0004200723580000033
其中，R1-R4、X如权利要求1中所定义，LG1或LG2选自离去基团，所述离去基团选自卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯。
12.如权利要求11所述的方法，所述反应在催化剂条件下进行，所述催化剂选自金属钯、金属镍。
13.根据权利要求12所述的方法，所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯。
14.根据权利要求13所述的方法，所述催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯。
15.一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的如权利要求1-10任一项所述的化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1-10任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与蛋白依赖性激酶相关疾病的药物中的用途，所述与蛋白依赖性激酶相关疾病选自细胞增殖性疾病、癌症或免疫性疾病。
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