CN110506036A - 环丙烷羧酸(5-{5-[n′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)肼基羰基]-2-甲基-苯基乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺的新型无定形分散体 - Google Patents

环丙烷羧酸(5-{5-[n′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)肼基羰基]-2-甲基-苯基乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺的新型无定形分散体 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种口服固体剂型，其包含式I化合物：

Description

环丙烷羧酸(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)肼基羰基]- 2-甲基-苯基乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺的新型无定形分散体
发明领域
本发明涉及环丙烷羧酸(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)肼基羰基]-2-甲基-苯基乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺的无定形分散体。
背景技术
PCT申请WO2016/185490公开了式I化合物(环丙烷羧酸(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)肼基羰基]-2-甲基-苯基乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺)。
式I化合物是Ab1酪氨酸激酶的有效抑制剂。式I化合物的常规口服固体剂型不能提供足够的生物利用度。仍然需要提供生物可利用形式的式I化合物。需要具有足够生物利用度和稳定性的式I化合物的口服固体剂型。
发明概述
本发明人已发现式I化合物在可熔聚合物载体中的新型无定形分散体以及包含该无定形分散体的口服固体剂型。无定形分散体的口服固体剂型提供增强的生物利用度以及稳定性。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种口服固体剂型，所述口服固体剂型包含式I化合物
和可熔聚合物载体的混合物，其中所述混合物是无定形分散体。该口服固体剂型任选地包含药学上可接受的赋形剂。本发明的口服固体剂型中的无定形分散体在熔融加工过程中是物理和化学稳定的，并且口服固体剂型在储存时保持稳定。具体说，当口服剂型在40℃和75％相对湿度下储存6个月时，以式I化合物的重量计，每种降解杂质如阶段IV杂质和胺杂质小于0.2％，并且以式I化合物的重量计，总杂质(即已知和未知杂质的总和)小于2％。此外，式I化合物在储存期间保持无定形状态。
附图简要说明
图1的X射线衍射显示出结晶形式的式I化合物的特征峰。
图2是可熔聚合物载体(即聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)的X射线衍射光谱。
图3是可熔聚合物载体(即聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)和式I化合物的物理混合物的X射线衍射光谱。该图显示了结晶形式的式I化合物的X-射线衍射特征峰。
图4是在可熔聚合物载体(即聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)中的式I化合物的无定形分散体的X射线衍射光谱。该图没有显示任何结晶形式的式I化合物的X-射线衍射特征峰。
发明详述
本发明提供一种口服固体剂型，所述口服固体剂型包含式I化合物
和可熔聚合物载体的混合物；并且
任选地包含药学上可接受赋形剂，其中所述混合物是无定形分散体。
根据本发明，式I化合物和可熔聚合物载体的混合物是无定形分散体。式I化合物在可熔聚合物载体中的分散体的无定形性质可通过本领域已知的技术测定。在一个实例中，通过记录X射线粉末衍射(XRD)或通过差示扫描量热分析(DSC)确定无定形性质。图1中提供了显示结晶形式的式I化合物的X射线衍射特征峰的XRD光谱。可熔聚合物载体(即聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)的XRD光谱如图2所示。
本文所用的术语“无定形分散体”是指活性成分式I化合物在可熔聚合物载体中的分散体，其不显示结晶形式的式I化合物的X-射线衍射特征峰。图4中提供了式I化合物在可熔聚合物载体中的无定形分散体的XRD光谱，其显示不存在式I化合物的X射线衍射特征峰。相反，式I化合物与可熔聚合物载体的物理混合物显示出结晶形式的活性成分式I化合物的X射线衍射特征峰，如图3所示。图4清楚地显示了式I化合物在可熔聚合物载体中的无定形状态。
本文所用的术语“稳定的”或“稳定性”是指剂型在物理和化学上是稳定的。“化学稳定”是指口服固体剂型在40℃和75％相对湿度下储存6个月时，以式I化合物的重量计，每种降解杂质如阶段IV杂质和胺杂质小于0.2％，并且以式I化合物的重量计，总杂质(即已知和未知杂质的总和)小于2％。已知的式I化合物的降解杂质是阶段IV杂质和胺杂质。
“物理稳定”是指当本发明的口服固体剂型在室温下储存时，式I化合物保持无定形状态。
用于本发明口服固体剂型的无定形分散体的可熔聚合物载体可以是任何可熔聚合物载体，当可熔聚合物载体和式I化合物的混合物通过熔融工艺进行加工时，其与式I化合物形成无定形分散体。根据一个具体的实施方案，存在于本发明的无定形分散体中的可熔聚合物载体本质上是两亲性的并且可溶于水性介质以及有机溶剂如醇、丙酮、二甲基甲酰胺等。这类聚合物的实例包括：环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，在室温下为固体的分子量为1000或更高的聚乙二醇，或其混合物。根据一个实施方案，可熔聚合物是平均分子量大于1000，例如1000、2000、1450、1540、2000、3000、3350、4000、4600、8000的聚乙二醇及其混合物等。在一个优选的实施方案中，可熔聚合物载体是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。其可溶于水、丙酮、甲醇、乙醇和二甲基甲酰胺；并且可获得的平均分子量范围为1,000g/mol至约5,000,000g/mol。该聚合物在熔融加工时不显示任何化学降解。优选地，分子量范围为约10,000g/mol至约500,000g/mol。在一个优选的实施方案中，分子量范围为约90,000g/mol至约140,000g/mol。在另一个优选的实施方案中，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的分子量范围为约140,000g/mol至500,000g/mol。根据本发明的一个优选实施方案，无定形分散体不含任何另外的赋形剂。根据其他实施方案，另外的赋形剂可以有限量存在于无定形分散体中。可以首先通过熔融加工式I化合物和可熔聚合物载体的混合物并进行合适的测试如X射线衍射或差示扫描量热法以发现无定形分散体的形成，从而选择可熔聚合物载体。那些在式I化合物的熔点附近进行加热时发生降解或分解的聚合物不在术语可熔聚合物载体摂的范围内。此类聚合物的实例包括但不限于：纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，丙烯酸酯聚合物，例如聚(甲基丙烯酸共-丙烯酸乙酯1:1)，聚(甲基丙烯酸丁酯共-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共-甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)和类似的这类聚合物。
在一个优选的实施方案中，无定形分散体含有式I化合物，其为无定形分散体重量的0.1-30％，例如0.1,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29或30％。可熔聚合物载体的含量为无定形分散体重量的10-99％，例如10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,96,97,98或99％。在一个具体实施方案中，可熔聚合物载体与式I化合物的重量比的范围为1至20，例如1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13等。优选地，可熔聚合物载体与式I化合物的重量比的范围为4:1至14:1。更优选地，可熔聚合物载体与式I化合物的重量比为约7:1。
根据优选的实施方案，通过以下方法制备可熔聚合物载体和式I化合物的无定形分散体：
通过合适的技术如热熔挤出将两种组分(即式I化合物和可熔聚合物载体)的混合物进行熔融加工。
制备无定形分散体的优选方法是熔融加工，但是也可以通过本文所述的其他方法制备无定形分散体并且这些方法也在本发明的范围内。熔融加工通常包括将式I化合物与可熔聚合物载体混合并加热以形成熔融溶液。根据另一个实施方案，可将可熔聚合物载体和式I化合物的混合物加热至接近可熔聚合物载体熔点的温度，同时混合或搅拌以将式I化合物溶解在熔融的可熔聚合物载体中。然后冷却热熔溶液以获得无定形分散体。在另一个实施方案中，将式I化合物和可熔聚合物载体的混合物加热至接近式I化合物熔点(熔点为266±2℃)的温度。在另一个更特别优选的实施方案中，无定形分散体可通过热熔挤出获得。将可熔聚合物载体与治疗有效量的式I化合物混合，并进行热熔挤出。热熔挤出可以通过使混合物逐渐升高温度，从100℃至300℃，然后在环境温度下冷却来进行。根据熔融混合物的实施方案，可以将得到的熔融溶液冷却并固化，将固体物料碾碎并在合适的研磨机中粉碎，以得到颗粒或粉末形式的无定形分散体。
根据另一个实施方案，式I化合物的无定形分散体还可以通过将式I化合物和可熔聚合物载体溶解在共同溶剂中并蒸发直至形成透明的无溶剂膜来制备。制备无定形分散体的其它方法是将式I化合物溶解在合适的液体溶剂中，然后将溶液直接加入可熔聚合物载体的熔体中，然后蒸发，直至形成透明的无溶剂薄膜。可以通过常规技术将膜进一步粉碎至合适的尺寸。
通过上述任何方法获得的无定形分散体在外观上是澄清且透明的。通常将本发明的无定形分散体粉碎。可以通过任何常规技术进行无定形分散体的粉碎。粉碎的无定形分散体是自由流动的并且具有可接受的可压缩性。本发明的粉碎的无定形分散体的堆积密度小于0.7g/ml，优选0.4,0.5,0.6g/ml。在一个具体的实施方案中，堆积密度为0.52,0.53,0.54,0.55,0.56g/ml。
在一个实施方案中，获得固体形式的无定形分散体。使用已知技术将物料粉碎以获得粉末。粉碎的无定形分散体的粒度可小于1000微米，优选小于750微米，最优选小于500微米。在一个具体实施方案中，粒度在约75微米至425微米的范围内。在一个优选的实施方案中，粉碎的无定形分散体的尺寸小于600微米，优选小于425微米，更优选小于180微米。优选地，颗粒的尺寸小于425微米。根据一个实施方案，粉碎的无定形分散体的约100％的颗粒尺寸小于425微米。根据另一个实施方案，约85％的颗粒的尺寸小于250微米。根据另一个实施方案，约65％的颗粒的尺寸小于180微米。根据另一个实施方案，约45％的颗粒的尺寸小于150微米。根据另一个实施方案，约15％的颗粒的尺寸小于75微米。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种口服固体剂型，所述口服固体剂型包含式I化合物
和可熔聚合物载体的混合物；并且
任选地包含药学上可接受的赋形剂，其中所述混合物是无定形分散体，所述可熔聚合物载体的混合物是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在优选的实施方案中，可熔聚合物载体与式I化合物的重量比为约7:1。通常，无定形分散体为微粉化形式。当处于粉碎形式时，无定形分散体中所有颗粒的尺寸小于750微米，优选小于500微米。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种口服固体剂型，所述口服固体剂型包含式I化合物
和可熔聚合物载体的混合物；并且
任选地包含药学上可接受的赋形剂，其中所述混合物是无定形分散体，所述可熔聚合物载体可以是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在优选的实施方案中，可熔聚合物载体与式I化合物的重量比为约7:1。通常，无定形分散体为微粉化形式。当处于粉碎形式时，无定形分散体中所有颗粒的尺寸小于750微米，优选小于500微米。可以注意到，可熔聚合物载体不是在式I化合物的熔点附近加热时会熔化而发生降解或分解的聚合物。在式I化合物的熔点附近的温度下熔融或加热时显著降解或分解的聚合物的实例包括但不限于：纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，丙烯酸酯聚合物，例如聚(甲基丙烯酸共-丙烯酸乙酯1:1)，聚(甲基丙烯酸丁酯共-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共-甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)和类似的这类聚合物。
另一个具体实施方案中，本发明提供了一种口服固体剂型，所述口服固体剂型包含基本上由式I化合物和可熔聚合物载体构成的混合物：
并且，
任选地包含药学上可接受的赋形剂，其中所述混合物是无定形分散体，所述可熔聚合物载体可以是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在该实施方案中，作为式I化合物和可熔聚合物载体的混合物的无定形分散体仅含有可熔聚合物载体，并且不含式I化合物的熔点附近加热时会发生降解或分解的任何其它赋形剂或聚合物。这些聚合物或赋形剂包括但不限于：纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，丙烯酸酯聚合物，例如聚(甲基丙烯酸共-丙烯酸乙酯1:1)，聚(甲基丙烯酸丁酯共-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共-甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)等。
在优选的实施方案中，可熔聚合物载体与式I化合物的重量比为约7:1。通常，无定形分散体为微粉化形式。当处于粉碎形式时，无定形分散体中所有颗粒的尺寸小于750微米，优选小于500微米。
另一个具体实施方案中，本发明提供了一种口服固体剂型，所述口服固体剂型包含由式I化合物和可熔聚合物载体构成的混合物：
并且，
任选地包含药学上可接受的赋形剂，其中所述混合物是无定形分散体，所述可熔聚合物载体可以是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。或者，无定形分散体是包含式I化合物和可熔聚合物载体的混合物：
其中，所述混合物基本上不含在式I化合物的熔点附近加热时会发生降解或分解的赋形剂。
式I化合物和可熔聚合物载体的无定形分散体可以直接压制成片剂或填充到胶囊、扁囊或小袋中。更优选地，使用药学上可接受的赋形剂将无定形分散体转化成片剂或胶囊。使用的方法包括常规方法，例如无定形分散体与药学上可接受的赋形剂混合并通过直接压制转化成片剂，或通过将混合物填充到胶囊中而转化成胶囊，或通过湿法制粒或干法制粒转化成颗粒并将颗粒填充到胶囊中或压成片剂的方法。本发明的口服固体剂型可以通过以下方法获得：将通过任何一种上述方法获得的无定形分散体与其它常规赋形剂如崩解剂、芯吸剂、润滑剂、表面活性剂、缓冲剂、稀释剂混合并将该混合物转化为口服固体剂型，例如它可以填充到硬明胶胶囊、小袋、扁囊中或压制成片剂。根据一个实施方案，口服固体剂型是硬明胶胶囊，其填充有研磨的无定形分散体，所述无定形分散体包含式I化合物和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物作为可熔聚合物载体。根据另一个实施方案，口服固体剂型是压制片剂，所述片剂包含研磨的无定形分散体和其它常规的药物赋形剂，所述无定形分散体包含式I化合物和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物作为可熔聚合物载体。在一个优选的实施方案中，将这些填充的硬明胶胶囊或片剂与干燥剂一起包装在密闭容器中，并在25℃和60％相对湿度下储存。
本发明的口服固体剂型是物理稳定的。即，当在环境条件下储存时，式I化合物保持无定形状态并且在其保质期内不会转变成结晶态。口服固体剂型中式I化合物的无定形性质可通过X射线衍射或差示扫描量热分析(DSC)测定。结晶形式的式I化合物的XRD光谱显示出特征衍射峰。本发明的口服固体剂型的XRD在初始时间点以及在40℃和75％相对湿度下储存9个月时未显示出结晶的式I化合物的特征衍射峰。为了证实无定形性质，还记录了安慰剂赋形剂掺混物的XRD。在XRD光谱中没有特征衍射峰，这是结晶形式的式I化合物的特征峰，证明式I化合物在储存后在本发明的口服固体剂型中处于无定形状态。
本发明的口服固体剂型也是化学稳定的。这意味着，以式I化合物的重量计，每种降解杂质如阶段IV杂质和胺杂质小于0.2％。并且，以式I化合物的重量计，总杂质(即已知和未知杂质的总和)小于2％。在优选的实施方案中，以式I化合物的重量计，每种降解杂质如阶段IV杂质和胺杂质小于0.2％，优选为0.001-0.15％，优选0.01-0.1％。并且，以式I化合物的重量计，总杂质小于2％，优选小于0.001-1.5％或0.01-1％。
此外，无定形分散体提供了改善的口服生物利用度，与将在运载体中的结晶形式的式I化合物给予狗时的血浆水平相比，式I化合物的吸收速率和程度显著增强。生物利用度的提高是显著的，即，与口服给予在运载体中的结晶形式的式I化合物获得的生物利用度相比，其提高量级约为20,30,40,50倍。因此，本发明的口服固体剂量不仅在化学上和物理上都是稳定的，而且还是口服生物可利用的。
药学上可接受的赋形剂是常规使用的并且是本领域已知的赋形剂。这些赋形剂包括稀释剂，崩解剂，芯吸剂和表面活性剂。所用崩解剂的实例包括但不限于：天然淀粉，预胶化淀粉，羟基乙酸淀粉钠，微晶纤维素，甲基纤维素，交联羧甲基纤维素，交联纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素，交联羧甲基纤维素，交联淀粉，羟基乙酸淀粉钠，交联聚维酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸，海藻酸钠，硅酸铝镁，琼脂，瓜尔胶，刺槐豆胶，卡拉牙胶，果胶，黄蓍胶，羟基乙酸淀粉钠，膨润土，阳离子交换树脂，十二烷基硫酸钠，或其组合。在一个实施方案中，口服固体剂型中崩解剂的用量为口服固体剂型总重量的约1％至10％。在一个实施方案中，口服固体剂型中表面活性剂的用量为口服固体剂型总重量的约1％至10％。口服固体剂型中使用的润滑剂或助流剂选自但不限于：二氧化硅，硬脂酸，氢氧化钙，滑石，玉米淀粉，硬脂酰富马酸钠，碱金属和碱土金属盐，硬脂酸，硬脂酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸锌，蜡，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇，甲氧基聚乙二醇，聚乙二醇4000，聚乙二醇5000，聚乙二醇6000，丙二醇，油酸钠，山嵛酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，苯甲酸甘油酯，月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。口服固体剂型中助流剂的用量为口服固体剂型总重量的约0.1％至3％。用于口服固体剂型的稀释剂选自但不限于：乳糖，淀粉，甘露醇，山梨糖醇，右旋糖，微晶纤维素，磷酸氢钙，脱水磷酸二钙，磷酸三钙，磷酸钙，无水乳糖，喷雾干燥的乳糖，预胶化淀粉，可压缩的糖，甘露醇，羟丙基甲基纤维素，乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素，蔗糖基稀释剂，糖，一元硫酸钙一水合物，脱水硫酸钙，乳酸钙三水合物，葡聚糖，水解谷物固体，直链淀粉，粉状纤维素，碳酸钙，甘氨酸，高岭土，甘露醇，氯化钠，肌醇，膨润土，硅化微晶纤维素及其组合。口服固体剂型中稀释剂的用量为口服固体剂型总重量的约1％至90％。
现在通过以下实施例进一步描述本发明，这些实施例是说明性的而非限制性的。
实施例I和II
表1：无定形分散体的组成
将规定量的式I化合物和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物过筛并在混合器中混合(实施例II另外包含LUTROL F 68)。然后将所得掺混物加入到热熔挤出机中，逐渐加热至较高的温度(100℃至200℃)，得到熔体挤出物。然后将挤出物在装有4.00mm筛网的粉碎机中以2000-2400RPM进行研磨，将其通过ASTM#40筛分并装入混合器中。将最终内容物收集在合适的容器中。
挤出物进行X射线衍射。观察到实施例I的熔体挤出物的粉末X射线衍射(图4)没有表现出任何结晶形式的式I化合物的特征峰，证实了其无定形性质。
实施例III
将适量的实施例I的无定形分散体和悬浮在运载体中的结晶形式的式I化合物口服给予狗。以不同的时间间隔取血样，记录式I化合物的血浆水平。血浆中的Cmax、AUC0至t和AUC0至∞列于下表。
表2：生物利用度数据
从上表中可以明显看出，与不是用可熔聚合物载体(即聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)形成无定形分散体、而是简单分散在运载体中的式I化合物的试验相比，口服给予含有式I化合物的无定形分散体显示出显著更高的式I化合物的口服生物利用度(Cmax、AUC0至t和AUC0至∞)。当口服给予相同量的式I化合物时，口服生物利用度增加至约30倍。
实施例IV
将实施例I的无定形分散体与其它常规赋形剂如崩解剂、芯吸剂、表面活性剂、润滑剂、缓冲剂、稀释剂混合，并填充到适当大小的硬明胶胶囊中，达到目标填充重量。将填充的胶囊装入具有干燥剂和防儿童防护盖的具有适当容量的高密度聚乙烯瓶中。这些胶囊在40℃和75％相对湿度下经受加速稳定性条件6个月。在(初始)和储存之后测量杂质和相关物质。在储存之前和在40℃和75％相对湿度下储存6个月之后的杂质水平都低于可定量的极限。稳定性研究数据表明，阶段IV杂质、胺杂质、最高未知杂质和总杂质等降解杂质均在可接受的范围内。这证明了式I化合物的无定形分散体在口服固体剂型中是化学稳定的。
将胶囊的掺混物在40℃和75％相对湿度下与干燥剂一起在密闭容器中储存9个月后进行XRD分析。此外，对不含式I化合物的胶囊的安慰剂赋形剂掺混物进行XRD分析，以排除赋形剂或可熔聚合物载体的干扰。图1中提供了结晶形式的式I化合物的XRD，其显示了结晶形式的式I化合物的特征峰。在储存之前和在40℃、相对湿度75％储存9个月之后取出的胶囊掺混物的XRD光谱中不存在这些峰。这表明式I化合物在其整个保质期内在储存时保持无定形状态，即它在储存时是物理稳定的。

Claims (5)

1.一种口服固体剂型，其包含式I化合物
和可熔聚合物载体的混合物；并且
任选地包含药学上可接受赋形剂，其中所述混合物是无定形分散体。
2.如权利要求1所述的口服固体剂型，其中，所述可熔聚合物载体是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
3.如权利要求2所述的口服固体剂型，其中，所述无定形分散体为粉碎形式，其中所有颗粒的尺寸小于500微米。
4.如权利要求1所述的口服固体剂型，其中，可熔聚合物载体与式I化合物的重量比为约7:1。
5.如权利要求3所述的口服固体剂型，其中，所述剂型是填充有无定形分散体和药学上可接受的赋形剂的胶囊。
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