WO2012122921A1 - 一种酪氨酸激酶抑制剂的盐形式 - Google Patents
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- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutically active compound (2)-/ ⁇ /-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo -3H-Indole-3-ylidene) Acid addition salt form of -4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-carboxamide. Background technique
- Glivec and Iressa are small molecule tyrosine kinase inhibitors that have been used in clinical tumor therapy earlier. Their good clinical application has greatly stimulated the interest of major pharmaceutical companies and research institutions around the world in researching such targets. Design, synthesis, and preclinical studies of a number of small molecule inhibitors have been conducted for multiple tyrosine kinase targets. At present, a number of small molecule tyrosine kinase inhibitors have been approved for the treatment of clinical malignant tumors, and many drugs are undergoing clinical trials, showing the broad prospects for the development of such molecular targeted anti-tumor drugs. See also: Zhang Shige, Evaluation and Analysis of Drug Use in Hospitals of China, 2010, 10, 1 : 4-6.
- Pharmaceutically active compound (2)-/ ⁇ /-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3 ⁇ - indole-3-ylidene) -4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-carboxamide (as shown in Formula I) has significant inhibitory activity against various tyrosine kinases And can inhibit the proliferation of a variety of human cancer cell lines, and can be used for the preparation of anti-tumor drugs. A detailed description of the biological activity of the compound and its preparation, (2008).
- Salts combined with drugs or ions that are oppositely charged with drugs can improve certain undesirable physicochemical or biopharmaceutical properties of drugs, such as changing the solubility or dissolution of drugs, reducing hygroscopicity, improving stability, Change the melting point, improve the grinding performance, facilitate preparation and purification, improve permeability, achieve controlled release or targeted administration, improve taste and compatibility.
- Each salt form of a drug has unique properties, and the final determination of the salt form is actually to find a balance between physicochemical properties and biopharmaceutical properties.
- the choice of drug salt shape requires physicochemical properties to preferentially meet the following requirements: high crystallinity, low wettability, aqueous solution stability at different pH conditions (determined by drug use), excellent chemical and solid stability in accelerated tests (ie at 40 ° C, the relative humidity of 75% conditions have the most Small chemical incubation and solid state changes).
- the salt form of the formulation may improve the phytosanitary or pharmaceutical properties of the alkaline pharmaceutically acceptable compound, it is known that prior to the actual preparation and characterization of the salt form, it may be advantageous to predict which salt form may have a particular purpose. Therefore, the choice of drug salt shape is a key step in the success of drug development, and a well-designed screening strategy is needed to find a salt shape that meets the target performance.
- the present invention relates to a pharmaceutically active compound (2)-/ ⁇ /-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo
- a pharmaceutically active compound (2)-/ ⁇ /-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo Preparation of different salt compounds of -3H-indole-3-ylidene-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-carboxamide and determination of their physicochemical properties and biological properties, These include solubility, wettability, plasma exposure of pharmaceutically active compounds in animals, and anti-tumor effects in animals.
- pharmaceutical composition refers to (2)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5) a salt compound of -fluoro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-carboxamide and other chemical components, for example A mixture of a pharmaceutically acceptable carrier and excipient.
- the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
- “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the organism and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound.
- Excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to further facilitate administration of the compound.
- excipients include, without limitation, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.
- wetting property it is meant herein the property of the compound to absorb moisture under certain conditions of temperature and humidity.
- the present invention relates to (Z)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3W-oxime -3-Sub) an acid addition salt of -4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole-3-carboxamide selected from the group consisting of L-malate, hydrochloride, phosphate, L-tartrate, besylate, sulfate, methanesulfonate, succinate, citrate, fumarate, p-toluenesulfonate, hydrobromide, L-mandelate, milk Acid salt, acetate and maleate, structure of formula II below
- the above different salt compounds are determined by solubility and wettability, preferably ( ⁇ )- ⁇ /-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-di Acid addition salts of hydrogen-5-fluoro-2-oxo-3W-indol-3-ylidene-4,5,6,7-tetrahydro-1indole-3-carboxamide, including L- Tartrate, besylate, L-mandelate, succinate, L-malate, citrate, hydrochloride, phosphate and lactate. More preferably, it is selected from the group consisting of L-malate, citrate, hydrochloride, phosphate and lactate.
- the method for measuring the wettability can be: Take a certain amount of the test piece and place it in a precision weighing machine (m in a glass weighing bottle, precision weighing (m 2 ); place the weighing bottle open at a suitable 25 ° C ⁇ TC constant temperature dryer (lower ammonium sulfate saturated solution, relative humidity 80% ⁇ 2%), placed for 24 hours; cover the weighing bottle cap, precision weighing (M 3 ). Calculate the test product increase Percentage of weight;
- the plasma exposure amount of the pharmaceutically active compound in the rat after the oral administration of the above different salt compounds at the same dose is preferably ( ⁇ )- ⁇ /-[2-(diethylamino)ethyl]- 2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3W-indole-3-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydro-1 fluorene- L-malate salt of 3-carboxamide.
- the present invention also relates to ( ⁇ )- ⁇ /-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3W- Use of a salt compound of -3,5,6,7-tetrahydro-1 fluorene-indole-3-carboxamide for the preparation of a medicament for treating a hyperproliferative disease or a malignant tumor And a pharmaceutical composition comprising ( ⁇ )- ⁇ /-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2- A salt compound of oxo-3W-indol-3-ylidene-4,5,6,7-tetrahydro-1indole-3-carboxamide and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
- Determination method Take a certain amount of the test sample and place it in a precision weighing machine (m in a stoppered glass weighing bottle, precision weighing (m 2 ) ; put the weighing bottle open at a suitable temperature of 25 ° C ⁇ TC In the desiccator (the lower part of the ammonium sulfate saturated solution, the relative humidity is 80% ⁇ 2%), place for 24 hours; cover the weighing bottle cap, accurately weigh (M 3 ).
- Weight gain percentage ⁇ " ⁇ ⁇ 100 % Dewetting feature description and definition of wetting weight gain:
- Deliquescence absorbs enough water to form a liquid
- the wetting weight gain is not less than 15%
- Humidity Wet weight gain is less than 15% and not less than 2%;
- the wetting weight gain is less than 2% and not less than 0.2%;
- Liquid Chromatograph Agilent 1200 High Performance Liquid Chromatography System (Diode Array Detector) chemstation Chromatography Workstation
- Salt preparation prescription pure water dissolution
- mice BALB/cA-nude nude mice, 6-7 weeks, ?
- V 1 /2xaxb 2 , where a and b represent length and width, respectively.
- Relative tumor proliferation rate T/cc1 ⁇ 2 rr-T. y(c-c.)xioo, where ⁇ , c are the tumor volume at the end of the experiment;
Description
一种酪氨酸激酶抑制剂的盐形式
技术领域
本发明涉及药学活性化合物 (2)-/\/-[2-(二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧 代 -3H-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1 H-吲哚 -3-羧酰胺的酸加成盐形式。 背景技术
Glivec和 Iressa是较早应用于临床肿瘤治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其良好的 临床应用效果极大地激发了全球各大制药公司和研究机构对此类靶点的研究兴趣， 因此 研究者针对其中多个酪氨酸激酶靶点， 进行了大量小分子抑制剂的设计、 合成和临床前 研究。 目前， 已有多个小分子酪氨酸激酶抑制剂被批准用于临床恶性肿瘤治疗， 同时很 多药物正在开展临床试验， 更显示出此类分子靶向抗肿瘤药物的广阔开发前景。 参见： 张石革， 中国医院用药评价与分析， 2010， 10， 1 : 4-6。
药学活性化合物 (2)-/\/-[2-(二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3〃-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1 H-吲哚 -3-羧酰胺 (如式 I所示)对多种酪氨酸激酶具有显著的抑制 活性， 并且可以抑制多种人癌细胞株的增殖， 可用于抗肿瘤药物的制备。 该化合物生物 活性的具体描述及其制备， , (2008)。
式
用一种与药物带相反电荷的分子或离子与药物结合成盐，可改善药物某些不理想的 物理化学或生物药学性质， 如改变药物的溶解度或溶出度、 降低吸湿性、 提高稳定性、 改变熔点、 改善研磨性能、 便于制备纯化、 提高渗透性、 实现缓控释或靶向给药、 改善 味觉和配伍性等。 药物的每一种盐形都具有独特的性质， 盐形的最终确定其实就是在物 理化学性质和生物药学性质之间寻找平衡。选择药物盐形在物理化学性质上需要优先满 足以下要求：高结晶性、低引湿性、不同 pH条件下的水溶液稳定性（由药物用途确定）、 在加速试验中呈现优良的化学和固态稳定性 （即在 40°C， 相对湿度 75 %条件下具有最
小的化学降孵和固态改变）。 虽然盐形式的制剂可以改善碱性药学沽'「生化合物的物埋或 药学性质是已知的， 但是在真正制备和表征盐形式前， 预测哪种盐形式可能具有用于特 定目的的优点是不可能的。 因此， 药物盐形的选择是药品开发成功与否的关键步骤， 需 要有设计良好的筛选策略， 才能寻找到符合目标性能的盐形。 发明内容
本发明涉及药学活性化合物 (2)-/\/-[2-(二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧 代 -3H-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1 H-吲哚 -3-羧酰胺的不同盐化合物的制备及其理化性 质和生物学性质的测定， 包括溶解性、 引湿性、 动物体内的药学活性化合物血浆暴露量 以及动物体内抗肿瘤效果。
在此所使用的术语"药用组合物"指的是 (2)-N-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二 氢 -5-氟 -2-氧代 -3H-吲哚 -3-亚基 )-4,5,6,7-四氢 -1 H-吲哚 -3-羧酰胺的盐化合物与其它的 化学成分， 例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。 药用组合物的目的是促进化合 物对生物体的给药。
"药学上可接受的载体"指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物 的生物活性和性质的载体或稀释剂。
"赋形剂"指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。 赋形 剂的实例包括 （不局限于）碳酸钙、 磷酸钙、 多种糖类和多种类型的淀粉、 纤维素衍生 物、 明胶、 植物油和聚乙二醇。
"引湿性"在此指的是在一定温度及湿度条件下化合物吸收水分多少的特性。
本发明涉及 (Z)-N-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3- 亚基) -4,5,6,7-四氢 -1 H-吲哚 -3-羧酰胺的酸加成盐， 其选自 L-苹果酸盐、 盐酸盐、 磷酸 盐、 L-酒石酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸盐、 甲烷磺酸盐、 丁二酸盐、 柠檬酸盐、 富马酸盐、 对甲苯磺酸盐、 氢溴酸盐、 L-扁桃酸盐、 乳酸盐、 乙酸盐和马来酸盐， 如下式 I I结构所
式 I I
^ # m # 一 n 本犮明公计了 (Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-¾-2 -氧代 -3〃-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺盐化合物的制备方法， 将 (Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基)乙 基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺溶 解于乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中， 加入一定量的酸， 加热回流反应后， 过滤， 滤液浓 縮至干后， 经无水乙醇洗涤得盐化合物。
进一步地，上述不同的盐化合物经溶解度和引湿性测定，优选的 (Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基) 乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺 的酸加成盐， 包括 L-酒石酸盐、 苯磺酸盐、 L-扁桃酸盐、 丁二酸盐、 L-苹果酸盐、 柠檬 酸盐、 盐酸盐、 磷酸盐和乳酸盐。 更优选地选自 L-苹果酸盐、 柠檬酸盐、 盐酸盐、 磷酸 盐和乳酸盐。
引湿性测定方法可以为： 取一定量供试品置一已精密称重（m 的具塞玻璃称量瓶 中， 精密称重（m2); 把称量瓶敞口置于适宜的 25 °C±TC恒温干燥器内 （下部放置硫酸 铵饱和溶液， 相对湿度为 80%±2%)， 放置 24小时； 盖好称量瓶盖子， 精密称重（M3)。 计算供试品增重百分率；
η¾ - η¾ 。 溶解度测定方法可以为： 25°C下， 取待试品约 100mg， 精密称定， 置 100ml量瓶 中， 加溶剂 [乙腈一水 （80:20) ]适量， 超声使溶解， 并用上述溶剂稀释至刻度， 摇匀， 精密量取 10μΙ注入液相色谱仪， 记录色谱图； 量取峰面积3 。量取纯化水 10 ml, 置 于 25ml茄型瓶中，于 25°C下逐渐加入待试品至溶液中有不溶性固体为止，超声 30min， 滤去不溶性固体， 精密量取滤液 10μΙ注入液相色谱仪， 记录色谱图； 量取峰面积 S «。 计算样品溶解度， 样品溶解度 = ^ x lmg /ml
S对照 。
进一步地，上述不同的盐化合物经相同剂量下口服给药后大鼠体内的药学活性化合 物血浆暴露量的比较， 优选 (Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺的 L-苹果酸盐。
本发明还涉及 (Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1 Η-吲哚 -3-羧酰胺的盐化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病或 恶性肿瘤的药物中的用途； 以及药用组合物， 它包括 (Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺的盐化合物 和药学上可接受的载体或赋形剂。
„
具体
以下通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施 例范围之中。
原料来源和规格：
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺按文献方法合成， 参见： 唐锋， 等， WO2008/067756, (2008)。 其它试剂和溶剂均为市售商品， 化学纯或分析纯， HPLC测定所用试剂为色谱纯。 实施例 1：
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺 L-苹果酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 8.49 g( 20 mmol)加到乙腈 500 ml,二氯甲烷 90 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入 L-苹果酸 3.22 g (24 mmol), 氮气保护， 搅拌升 温至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 60 ml, 超声至 分散均匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得黄色固体的标题化合物 10.39 g (18.6 mmol), 收率 93°/。。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.15(6H,t, J=7.2 Hz), 1.93(2H, m), 2.36(1 H, dd, J= 15.5, 5.7 Hz), 2.47(3H, s), 2.57(1 H, dd, J= 15.5, 7.7 Hz), 2.83(2H, t, J= 5.8 Hz), 2.99(4H, q, J= 7.2 Hz), 3.02(2H, m), 3.03(2H, m), 3.50(2H, q, J= 6.1 Hz), 4.03(1 H, dd J = 7.7, 5.7 Hz), 6.84(1 H, dd, J = 8.5, 5.1 Hz), 6.91 (1 H, td, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.37(1 H, dd, J=8.9, 2.0 Hz), 7.55(1 H, t, J=5.5 Hz), 10.01(3H, brs), 10.89(1 H, s), 14.58(1 H, s). 实施例 2:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 盐酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g( 10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入 1.50 mol/L的盐酸乙腈溶液 8 ml, 氮气保护， 搅 拌升温至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超 声至分散均匀后过滤， 滤饼经 4CTC真空干燥后得黄色固体的标题化合物 4.16 g (9
mmol)， 収卒 90%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.25(6H, t, J= 7.1 Hz), 1.94(2H, m), 2.50(3H, s), 2.88(2H, t, J =5.7 Hz), 3.07(2H, t, J=5.9 Hz), 3.60(2H, q, J= 6.1 Hz), 6.88(1H, dd, J = 8.6, 5.1 Hz), 6.95(1 H, td, J =8.6, 2.3 Hz), 7.43(1 H, dd, J= 10.8, 2.2 Hz), 7.85(1 H, t, J=5.7 Hz), 10.48(1 H, brs), 10.96(1H, s), 14.61(1H, s). 实施例 3:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 磷酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g(10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入磷酸 1.18 g (12 mmol), 氮气保护， 搅拌升温至 回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至分散 均匀后过滤， 滤饼经 4CTC真空干燥后得黄色固体的标题化合物 4.65 g (8.9 mmol), 收 率 89%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.12(6Η, t, J= 6.5 Hz), 1.93(2H, m), 2.47(3H, s), 2.85(8H, m), 3.05(2H, m), 3.46(2H, m), 6.86(1 H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 6.93(1 H, m), 7.14(3H, brs), 7.41 (1H, m), 7.61(1H, m), 10.95(1H, s), 14.57(1H, s). 实施例 4:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 L-酒石酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g( 10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入 L-酒石酸 1.76 g (12 mmol), 氮气保护， 搅拌升 温至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至 分散均匀后过滤，滤饼经 4CTC真空干燥后得黄色固体的标题化合物 5.20 g (9.1 mmol), 收率 91%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.10(6H, t, J= 6.9 Hz), 1.94(2H, m), 2.47(3H, s), 2.86(8H, m), 3.07(2H, m), 3.43(2H, m), 4.02(2H, s), 6.87(1 H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 6.95(1 H, td, J =8.9, 1.8 Hz), 7.42(1 H, m), 7.50(1 H, m), 10.92(1 H, s), 14.58(1 H, s).
实施例 5:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺 苯磺酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g(10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入苯磺酸 1.90 g (12 mmol), 氮气保护， 搅拌升温 至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至分 散均匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得黄色固体的标题化合物 4.96 g (8.5 mmol), 收率 85%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.23(6H, t, J =1.2 Hz), 1.94(2H, m), 2.49(3H, s), 2.86(2H, t, J= 5.9 Hz), 3.08(2H, t, J = 5.7 Hz), 3.19(6H, m), 3.58(2H, q, J = 6.4 Hz), 6.88(1 H, dd, J= 8.5, 5.1 Hz), 6.96(1 H, td, J= 8.8, 2.3 Hz), 7.30(3H, m), 7.43(2H, m), 7.71 (1H, t, J=5.5 Hz), 10.94(1 H, s), 14.62(1H, s). 实施例 6:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 硫酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g( 10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入浓硫酸 1.19 g (12 mmol), 氮气保护， 搅拌升温 至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至分 散均匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得黄色固体的标题化合物 4.60 g (8.8 mmol), 收率 88%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.24(6H, t, J= 7.1 Hz), 1.95(2H, m), 2.50(3H, s), 2.86(2H, t, J= 5.8 Hz), 3.07(2H, t, J=5.9 Hz), 3.22(6H, m), 3.57(2H, m), 6.84(1 H, dd, J = 8.5, 5.2 Hz), 6.96(1 H, td, J = 9.2, 2.1 Hz), 7.43(1 H, m), 7.62(1 H, t, J = 5.6 Hz), 9.12(2H, brs), 10.93(1H, s), 14.63(1H, s). 实施例 7:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四
一 m L
氢 吲 μ -3-殁酰胺 甲烷磺酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g(10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入甲烷磺酸 1.11 g (11.5 mmol), 氮气保护， 搅拌升 温至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至 分散均匀后过滤，滤饼经 40°C真空干燥后得橙色固体的标题化合物 4.33 g (8.3 mmol), 收率 83%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.24(6H, t, J =1.2 Hz), 1.95(2H, m), 2.35(3H, s), 2.49(3H, s), 2.86(2H, m), 3.08(2H, m), 3.23(6H, m), 3.03(2H, m), 3.57(2H, m), 6.92(2H, m), 7.43(1 H, m), 7.64(1 H, m), 9.93(1 H, m), 10.94(1 H, s), 14.6(1 H, s). 实施例 8:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 丁二酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g( 10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入丁二酸 1.36g (11.5 mmol), 氮气保护， 搅拌升温 至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至分 散均匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得黄色固体的标题化合物 4.73 g (8.7 mmol), 收率 87%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.03(6H, t, J= 7.1 Hz), 1.94(2H, m), 2.38(4H, s), 2.47(3H, s), 2.65(6H, m), 2.84(2H, t, J=5.8 Hz), 3.07(2H, t, J= 5.9 Hz), 3.34(2H, q, J = 6.3 Hz), 6.86(1 H, dd, J = 8.5, 5.2 Hz), 6.95(1 H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.32(1 H, m), 7.44(1 H, dd, J= 2.3, 8.7 Hz), 10.91(1H, s), 14.57(1 H, s). 实施例 9:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 柠檬酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g( 10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入柠檬酸 2.31 g (12 mmol), 氮气保护， 搅拌升温
^r „ 至回流， 反 i¾ 1h后， 趁热过滤， 滤淞减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超戸全分 散均匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得黄色固体的标题化合物 5.68 g (9.2 mmol), 收率 92%
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.17(6H, t, J= 7.2 Hz), 1.95(2H, m), 2.49(3H, s), 2.52(2H, d, J= 15.2 Hz), 2.60(2H, d, J= 15.2 Hz), 2.85(2H, t, J =5.9 Hz), 3.07(8H, m), 3.51 (2H, m), 6.88(1 H, dd, J= 8.4, 5.0 Hz), 6.96(1 H, td, J= 8.7, 2.4 Hz), 7.43(1 H, dd, J = 10.8, 2.2 Hz), 7.53(1 H, m), 10.92(4H, brs), 14.61 (1H, s). 实施例 10:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 富马酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g( 10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入富马酸 1.36g (11.7mmol)， 氮气保护， 搅拌升温 至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至分 散均匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得黄色固体的标题化合物 5.14 g (9.5 mmol), 收率 95%
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.45(6H, t, J =7.0 Hz), 1.94(2H, m), 2.47(3H, s), 2.71 (6H, m), 2.84(2H, t, J = 5.7 Hz), 3.07(2H, t, J= 5.9 Hz), 3.36(2H, q, J = 6.2 Hz), 6.50(2H, s), 6.87(1 H, dd, J= 8.5, 5.2 Hz), 6.95(1 H, td, J = 8.8， 2.1 Hz), 7.42(2H, m), 10.92(1H, s), 14.57(1 H, s). 实施例 11:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 对甲苯磺酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g( 10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入对甲苯磺酸 2.21 g (13 mmol), 氮气保护， 搅拌 升温至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声 至分散均匀后过滤， 滤饼经 4CTC真空干燥后得黄色固体的标题化合物 5.43 g (9.1 mmol), 收率 91°/
Ή NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.23(6H, t, J= 7.3 Hz), 1.94(2H, m), 2.27(3H, s), 2.49(3H, s), 2.85(2H, t, J=5.7 Hz), 3.08(2H, t, J=5.6 Hz), 3.22(6H, m), 3.56(2H, q, J = 5.8 Hz), 6.88(1 H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 6.96(1 H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.10(2H, m), 7.46(3H, m), 7.46(1 H, t, J =5.3 Hz), 9.94(1 H, brs), 10.94(1 H, s), 14.63(1 H, s). 实施例 12:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 氢溴酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g(10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入 40%氢溴酸水溶液 2.39 g (12mmol)， 氮气保护， 搅拌升温至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至分散均匀后过滤， 滤饼经 4CTC真空干燥后得黄色固体的标题化合物 4.20 g (8.3 mmol), 收率 83°/。。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.25(6H, t, J =1.2 Hz), 1.94(2H, m), 2.50(3H, s), 2.88(2H, t, J= 5.6 Hz), 3.06(2H, t, J= 5.8 Hz), 3.22(6H, m), 3.59(2H, q, J= 5.9 Hz), 6.87(1 H, dd, J= 8.4, 5.2 Hz), 6.96(1 H, td, J =9.0, 2.3 Hz), 7.43(1 H, m), 7.69(1 H, t, J = 5.6 Hz), 9.40(1 H, brs), 10.93(1H, s), 14.62(1H, s). 实施例 13:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 L-扁桃酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g( 10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入 L-扁桃酸 1.81 g (12 mmol), 氮气保护， 搅拌升 温至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30ml， 超声至分 散均匀后过滤， 滤饼经 4CTC真空干燥后得橙色固体的标题化合物 5.02 g (8.7 mmol), 收率 87%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.06(6H, t, J =7.0 Hz), 1.94(2H, m), 2.46(3H, s), 2.79(8H, m), 3.07(2H, m), 3.39(2H, m), 6.91 (2H, m), 7.27(3H, m), 7.38(2H, m),7.46(2H, m), 10.94(1 H, s), 14.58(1 H, s).
实施例 14:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺 乳酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g(10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入乳酸 1.08 g (12 mmol), 氮气保护， 搅拌升温至 回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至分散 均匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得橙色固体的标题化合物 4.12 g (8 mmol), 收率 80%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.03(6H, t, J = 7.2 Hz), 1.20(3H, d, J = 6.8 Hz),1.94(2H, m), 2.47(3H, s), 2.64(6H, m), 2.84(2H, t, J = 5.7 Hz), 3.07(2H, t, J= 5.6 Hz), 3.34(2H, q, J = 6.4 Hz),3.96(1H, q, J = 6.8 Hz), 6.88(2H, m), 7.39(2H, m), 10.91(1H, s), 14.57(1 H, s). 实施例 15：
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 乙酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g( 10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入乙酸 0.72 g (12 mmol), 氮气保护， 搅拌升温至 回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30ml， 超声至分散均 匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得黄色固体的标题化合物 3.64 g (7.5 mmol), 收率 75%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 0.98(6H, t, J =7.3 Hz), 1.91 (3H, s), 1.94(2H, m), 2.47(3H, s), 2.55(6H, m), 2.83(2H, t, J= 6.0 Hz), 3.07(2H, t, J= 6.0 Hz), 3.29(2H, q, J = 6.5 Hz), 6.87(1 H, dd, J= 8.6, 5.2 Hz), 6.94(1 H, td, J= 9.1, 2.3 Hz), 7.22(1 H, t, J = 5.2), 7.43(1 H, dd, J= 5.5, 2.1 Hz), 10.89(1H, s), 14.56(1H, s). 实施例 16:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四
一
氢 吲 μ -3-殁酰胺 马来酸盐
将 (Ζ)-Λ/-[2-(二乙胺基）乙基 ]-2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚 基) -4,5,6,7-四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺 4.25 g(10 mmol)加到乙腈 250 ml,二氯甲烷 50 ml 的混合液中， 超声至分散均匀， 加入马来酸 1.39 g (12 mmol), 氮气保护， 搅拌升温 至回流， 反应 1h后， 趁热过滤， 滤液减压浓縮至干， 加入无水乙醇 30 ml, 超声至分 散均匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得黄色固体的标题化合物 4.87 g (9 mmol), 收 率 90%。
1H NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.23(6H, t, J= 6.8 Hz), 1.96(2H, m), 2.49(3H, s), 2.86(2H, t, J= 6.0 Hz), 3.10(2H, t, J= 5.6 Hz), 3.22(4H, m), 3.34(2H, m), 3.56(2H, q, J = 6.0 Hz), 6.02(2H, s), 6.88(1 H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 6.97(1 H, td, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.45(1 H, dd, J= 10.8, 2.0 Hz), 7.61 (1H, t, J= 5.2), 10.96(1 H, s), 14.64(1 H, s). 实施例 17:
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺（药学活性化合物）及其 L-酒石酸盐、 L-苹果酸盐、 盐酸盐、 磷酸 盐、 苯磺酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 L-扁桃酸盐、 硫酸盐、 对甲苯磺酸盐、 乳酸盐、 柠檬酸盐、 氢溴酸盐、 丁二酸盐、 乙酸盐、 甲烷磺酸盐引湿性的测定
测定方法： 取一定量供试品置一已精密称重（m 的具塞玻璃称量瓶中， 精密称重 (m2); 把称量瓶敞口置于适宜的 25°C±TC恒温干燥器内 （下部放置硫酸铵饱和溶液， 相对湿度为 80%±2%)， 放置 24小时； 盖好称量瓶盖子， 精密称重 （M3)。 增重百分率 = ^"^χ 100% 引湿性特征描述与引湿增重的界定：
潮解： 吸收足量水分形成液体；
极具引湿性： 引湿增重不小 15%;
有引湿性： 引湿增重小于 15%且不小于 2%;
略有引湿性： 引湿增重小于 2%且不小于 0.2%;
无或几乎无引湿性： 引湿增重小于 0.2%。
编号 待测物 引湿界定
1 药学活性化合物 几乎无引湿性
2 柠檬酸盐 略有引湿性
3 盐酸盐 几乎无引湿性
4 磷酸盐 略有引湿性
5 L-酒石酸盐 略有引湿性
6 乳酸盐 有引湿性
7 苯磺酸盐 有引湿性
8 富马酸盐 略有引湿性
9 L-扁桃酸盐 有引湿性
10 硫酸盐 略有引湿性
1 1 氢溴酸盐 几乎无引湿性
12 丁二酸盐 略有引湿性
13 乙酸盐 极具引湿性
14 对甲苯磺酸盐 略有引湿性
15 L-苹果酸盐 几乎无引湿性
1 6 马来酸盐 略有引湿性
17 甲烷磺酸盐 极具引湿性 实施例 18：
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1 Η-吲哚 -3-羧酰胺（药学活性化合物）及其 L-酒石酸盐、 L-苹果酸盐、 盐酸盐、 磷酸 盐、 苯磺酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 L-扁桃酸盐、 硫酸盐、 对甲苯磺酸盐、 乳酸盐、 柠檬酸盐、 氢溴酸盐、 丁二酸盐、 乙酸盐、 甲烷磺酸盐在水中溶解度的测定
试验条件：
液相色谱仪： Agilent 1200 高效液相色谱*** （二极管阵列检测器） chemstation 色谱工作站
色谱柱： Aglinet C18 5μ 250x4.6 mm
流动相： 乙腈一水
检测波长： 264n m
流速： 1 .0ml/min
进样量： 10μΙ
试验方法：
25°C下，取待试品约 100mg，精密称定，置 100ml量瓶中，加溶剂 [乙腈—水（80:20)] 量， 超声使溶解， 并用上述溶剂稀释至刻度， 摇匀， 精密量取 10μΙ注入液相色谱仪， 录色谱图； 量取峰面积3
量取纯化水 10 ml, 置于 25ml茄型瓶中， 于 25°C下逐渐加入待试品至溶液中有不溶 固体为止， 超声 30min， 滤去不溶性固体， 精密量取滤液 10μΙ注入液相色谱仪， 记录 谱图； 量取峰面积 S 样品溶解度 = ^ x lmg /ml
实施例 19：
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1 Η-吲哚 -3-羧酰胺 （药学活性化合物） 及其 L-苹果酸盐、 柠檬酸盐、 盐酸盐、 磷酸 盐、 乳酸盐的动物体内血浆暴露量 (AUC)的测定
试验方案：
实验动物： 雄性 SD大鼠
给药剂量： 10 mg/kg (按药学活性化合物计）
盐配制处方： 纯水溶解
药学活性化合物配制处方： 0.5°/。CMC (carboxymethylcellulose)混悬
动物试验分组及过程 ：
每组各 3只雄性大鼠， 体重 180〜210g。 灌胃给药采血时间点为： 5min、 15min、 30min、 45min、 1 h、 2h、 4h、 6h、 10h禾口 24h， 由眼眶静脉丛取血 250μΙ_左右于肝素化 试管中， 离心， 取血浆 100μΙ_用于 LC-MS分析。
AUC测试结果：
(Ζ)-Λ/-[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲基 -7-(1 ,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3W-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1 Η-吲哚 -3-羧酰胺 （药学活性化合物） 及其 L-苹果酸盐对人结肠癌 ΗΤ-29裸小鼠移 植瘤的疗效
试验方案：
实验动物： BALB/cA-nude裸小鼠， 6-7周， ？
给药剂量： 40 mg/kg (按药学活性化合物计）
L-苹果酸盐配制处方： 纯水溶解
药学活性化合物配制处方： 0.5°/。CMC (carboxymethylcellulose)混悬
买验歩骤：
裸小鼠皮下接种人结肠癌 HT-29细胞， 待肿瘤生长至 150-250 mm3后， 将动物随 机分成 3组 (d0)，连续灌胃给药 21天，每周测 2— 3次瘤体积，记录数据。肿瘤体积（V) 计算公式为： V= 1 /2xaxb2， 其中 a、 b分别表示长、 宽。
相对肿瘤增殖率 T/cc½ =rr-T。y(c-c。)xioo，其中 τ、 c为实验结束时的肿瘤体积；
To Co为实验开始时的肿瘤体积， 抑瘤率 =1 - T/C(%)。
实验结果：
Claims
1. (Ζ)-Ν-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四 氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺的酸加成盐。
2. 根据权利要求 1 中所述的酸加成盐， 其选自 (Ζ)-Ν-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1,2- 二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺的 L-苹果酸盐、 盐酸 盐、 磷酸盐、 L-酒石酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸盐、 甲烷磺酸盐、 丁二酸盐、 柠檬酸盐、 富 马酸盐、 对甲苯磺酸盐、 氢溴酸盐、 L-扁桃酸盐、 乳酸盐、 乙酸盐和马来酸盐。
3. 根据权利要求 1所述的酸加成盐，其选自 (Ζ)-Ν-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺的 L-酒石酸盐、 苯磺酸盐、 L-扁桃酸盐、 丁二酸盐、 L-苹果酸盐、 柠檬酸盐、 盐酸盐、 磷酸盐和乳酸盐。
4. 根据权利要求 1 所述的酸加成盐为 (Ζ)-Ν-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺的 L-苹果酸盐。
5. 根据权利要求 1 所述的酸加成盐为 (Ζ)-Ν-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺的柠檬酸盐。
6. 根据权利要求 1 所述的酸加成盐为 (Ζ)-Ν-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺的盐酸盐。
7. 根据权利要求 1 所述的酸加成盐为 (Ζ)-Ν-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺的磷酸盐。
8. 根据权利要求 1 所述的酸加成盐为 (Ζ)-Ν-[2- (二乙胺基)乙基] -2-甲基 -7-(1,2-二氢 -5-氟 -2-氧代 -3Η-吲哚 -3-亚基) -4,5,6,7-四氢 -1Η-吲哚 -3-羧酰胺的乳酸盐。
9. 根据权利要求 1-8 中任一项的酸加成盐在制备用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤 的药物中的用途。
10. 药用组合物， 其包括权利要求 1-8中任一项的酸加成盐和药学上可接受的载体或赋 形剂。
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