WO2012057123A1 - コラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、および抗シワ剤 - Google Patents

コラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、および抗シワ剤 Download PDF

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extract
promoter
collagen production
organic solvent
water
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誠 常長
雅人 飯野
健 草苅
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株式会社 資生堂
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    • A61K2236/30—Extraction of the material
    • A61K2236/39—Complex extraction schemes, e.g. fractionation or repeated extraction steps

Definitions

  • the present invention relates to a collagen production promoter, hyaluronic acid production promoter, fibroblast proliferation promoter, and anti-wrinkle agent, and particularly to a processed product of an organic solvent extract of plant seeds that is excellent in collagen production promotion effect and the like.
  • the skin consists of the stratum corneum, epidermis, basement membrane and dermis from the outside.
  • the dermis is the largest part of the area, and the cells are not packed as densely as the epidermis. Rather, it has a lot of extracellular space and is filled with a network of macromolecules called “extracellular matrix”.
  • This extracellular matrix is produced in fibroblasts in the dermis and the like, and is composed of polysaccharides called acidic mucopolysaccharides such as hyaluronic acid and dermatan sulfate, and fibrous proteins such as collagen and elastin.
  • the extracellular matrix is directly involved in skin elasticity, elasticity, freshness, metabolism, and the like. When the production of extracellular matrix in fibroblasts or the like is dull, the elasticity and freshness of the skin is lost, and rough skin is likely to occur, contributing to skin aging.
  • the fibrous protein is mainly composed of collagen, of which type I collagen accounts for 80%.
  • type I collagen accounts for 80%.
  • type III, V, XII, and XIV type collagen is known.
  • One cause of sagging in aging skin is due to thinning of skin tissue with age.
  • the decrease in collagen fibers, which are the main matrix component of the dermis is significant, which is likely to be the main cause of thinning of the skin. Therefore, it is thought that promoting collagen production and maintaining the amount of collagen is effective in preventing and improving sagging.
  • the promotion of collagen production is effective in improving wound healing of skin, treating osteoporosis, arthritis, tendonitis, etc., and preventing hypertension.
  • a collagen production promoter containing a crude drug extract extracted from hakuzin (dried Konotegasiwa seeds) using only water as an extraction solvent is known (for example, Patent Document 1). reference).
  • Patent Document 1 a collagen production promoter containing a crude drug extract extracted from hakuzin (dried Konotegasiwa seeds) using only water as an extraction solvent.
  • Patent Document 1 a collagen production promoter containing a crude drug extract extracted from hakuzin (dried Konotegasiwa seeds) using only water as an extraction solvent.
  • the hyaluronic acid in the polysaccharide retains moisture in the cell gap, retains cells based on the formation of a jelly-like matrix in the tissue, retains the lubricity and flexibility of the tissue, mechanical failure, etc. It has many functions such as resistance to external force and prevention of bacterial infection. Recently, many studies have been conducted on the relationship with cancer metastasis. In addition to skin, hyaluronic acid is widely distributed in living bodies such as joint fluid, vitreous, and ligaments.
  • hyaluronic acid production is promoted by treating joint pain (degenerative knee osteoarthritis), improving skin sagging, treating keratoconjunctival epithelial disorders mainly with dry eyes, and cataract / corneal transplant surgery. It is also effective for holding the anterior chamber.
  • a hyaluronic acid production promoter a hyaluronic acid production promoter containing, as an active ingredient, an extract of a seaweed belonging to the genus Davilia is known (see, for example, Patent Document 2).
  • collagen and hyaluronic acid can be applied to improve and prevent skin sagging and rough skin, prevent skin aging, as well as an agent for improving knee arthritis and a preparation for ophthalmic surgery. For this reason, if a substance having an effect of promoting production of both collagen and hyaluronic acid can be found, there is an advantage that it can be widely applied to symptom improvement and prevention / treatment.
  • Patent Document 3 seeds of plants selected from Thuja, Rubus, Vaccinium, Actinidia, and Perilla plants are extracted to form a plant extract, and then the plant extract is extracted.
  • a method for producing a plant whitening agent obtained by performing an alkali treatment is known.
  • the processed product of Konotegasiwa organic solvent extract has an excellent collagen production promoting effect and hyaluronic acid production promoting effect.
  • JP 2010-235482 A Japanese Patent Laid-Open No. 9-176036 JP 2007-223944 A
  • the present invention has been made in view of the above prior art, and an object thereof is to provide a processed product of an organic solvent extract of plant seeds excellent in collagen production promoting effect, hyaluronic acid production promoting effect, and the like.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, extracted seeds of plants belonging to the genus Cupressaceae (Platycladus) using an organic solvent and containing oily components. It was found that a processed product obtained by washing with water after the alkali treatment and acid treatment of the extract had an excellent collagen production promoting effect, and the present invention was completed.
  • the collagen production promoter according to the present invention obtains an extract containing an oily component by extracting a seed of a plant belonging to the genus Cupressaceae (Platycladus) using an organic solvent. It is characterized in that it is obtained by distilling off part or all of the solvent, adding and mixing an alkaline aqueous solution having a concentration of 0.5 to 15 N, and then washing with water after acid treatment.
  • the hyaluronic acid production promoter according to the present invention obtains an extract containing an oily component by extracting a seed of a plant belonging to the family Cupressaceae (Platycladus) using an organic solvent, It is characterized in that it is obtained by distilling off part or all of the solvent, adding and mixing an alkaline aqueous solution having a concentration of 0.5 to 15 N, and then washing with water after acid treatment.
  • the fibroblast growth promoter according to the present invention is an extract containing an oily component obtained by extracting a seed of a plant belonging to the genus Cupressaceae (Platycladus) using an organic solvent.
  • the solvent is obtained by distilling off a part or all of the solvent, adding and mixing an aqueous alkali solution having a concentration of 0.5 to 15 N, and then washing with water after acid treatment.
  • An anti-wrinkle agent according to the present invention is obtained by extracting a seed of a plant belonging to the genus Cupressaceae (Platycladus) using an organic solvent to obtain an extract containing an oily component. It is characterized in that it is obtained by distilling off part or all, adding and mixing an alkaline aqueous solution having a concentration of 0.5 to 15 N, and then washing with water after acid treatment.
  • the amount of pure alkali added is preferably 100 to 300 g / L extract.
  • the plant belonging to the genus Konotegasiwa is Platycladus orientalis.
  • the collagen production promoting method according to the present invention is characterized in that the collagen production promoting agent is applied.
  • the hyaluronic acid production promoting method according to the present invention is characterized by applying the hyaluronic acid production promoting agent.
  • the fibroblast proliferation promoting method according to the present invention is characterized in that the fibroblast proliferation promoting agent is applied.
  • the wrinkle improving method according to the present invention is characterized in that the anti-wrinkle agent is applied.
  • the method for promoting collagen production according to the present invention is characterized in that the collagen production promoter is orally ingested.
  • the method for promoting hyaluronic acid production according to the present invention is characterized in that the hyaluronic acid production promoter is orally ingested.
  • the fibroblast proliferation promoting method according to the present invention is characterized by orally ingesting the fibroblast proliferation promoting agent.
  • the wrinkle improving method according to the present invention is characterized by orally ingesting the anti-w
  • a processed product of an organic solvent extract of plant seeds useful as a collagen production promoter, hyaluronic acid production promoter, fibroblast proliferation promoter, and anti-wrinkle agent can be provided.
  • the collagen production promoter according to the present invention provides an extract containing an oily component by extracting a seed of a plant belonging to the genus Cupressaceae (Platycladus) using an organic solvent, and the solvent of the extract It is characterized by being obtained by distilling off a part or all of the solution, adding and mixing an alkaline aqueous solution having a concentration of 0.5 to 15 N, and then washing with water after acid treatment.
  • an oily component by extracting a seed of a plant belonging to the genus Cupressaceae (Platycladus) using an organic solvent, and the solvent of the extract It is characterized by being obtained by distilling off a part or all of the solution, adding and mixing an alkaline aqueous solution having a concentration of 0.5 to 15 N, and then washing with water after acid treatment.
  • the seed of the plant used in the present invention is a seed of a plant belonging to the genus Konotegasiwa. Of these, it is preferable to use seeds of Platycladus orientalis. Konotegasiwa is native to China and the Korean peninsula. It came to Japan about 250 years ago, and is now a regular shrub or small tree with a height of 5 to 15 meters that is planted in various places. The seeds of Konotegasiwa have a black-brown, long oval shape and are also called “Hakushinin”. Widely used in Chinese medicine, it is used for nourishing tonic and extinguishing.
  • the following method can be used as a specific extraction method, alkali treatment method, and acid treatment method of the extract.
  • Extraction is performed for a certain period of time with an organic solvent having a mass of about 1 to 100 times, preferably about 1 to 30 times the mass of cypress seeds.
  • the seed to be used can be appropriately pulverized as necessary, but may be used as it is in an unpulverized case when clogging becomes a problem during filtration. Further, it is possible to repeatedly extract with a small amount of an organic solvent, and a reflux device such as Soxhlet may be used.
  • the organic solvent used for extraction will not be specifically limited if it is an organic solvent normally used for extraction, It is preferable that it is a volatile organic solvent.
  • the organic solvent for example, polar and nonpolar organic solvents such as alcohols such as methanol and ethanol, hydrous alcohols, acetone, ethyl acetate, hexane and ether can be used alone or in combination of two or more. . Of these, acetone, ethyl acetate, and hexane are particularly preferable because they are inexpensive and easy to concentrate under reduced pressure.
  • extraction with supercritical carbon dioxide or squeezing seeds can be used.
  • an extraction solvent containing water is not preferable because extraction of the active ingredient is suppressed.
  • an alkali treatment is performed.
  • the method for the alkali treatment is not particularly limited. For example, after part or all of the solvent of the organic solvent extract is distilled off, an alkali aqueous solution having a concentration of 0.5 to 15 N, preferably 1 to 10 N is added and mixed. Can be obtained.
  • concentrated alkaline aqueous solution is added to the extract after the solvent is distilled off, and then sufficiently stirred and mixed, and then ripened for about 30 minutes to several days.
  • the concentrated alkaline aqueous solution include an aqueous solution composed of NaOH, KOH or the like having a concentration of 0.5 to 15N, preferably 1 to 10N. It is preferable to add a concentrated aqueous alkali solution so that the pure alkali amount is 100 to 300 g / L extract.
  • the mixing temperature is preferably in the range of room temperature to 70 ° C, more preferably in the range of 30 to 60 ° C. It is desirable to appropriately stir so that the hydrophilic component and the lipophilic component do not separate during aging.
  • the processed material subjected to the alkali treatment as described above is subjected to an acid treatment.
  • the method of acid treatment is not particularly limited, and examples thereof include a method of adding an acid solution having a concentration of 0.5 to 15N and lowering the pH to about 0.5 to 2.
  • a liquid (oily) substance is separated. While this liquid substance has a very high collagen production promoting effect, it shows high safety to the skin. Wash with water to promote liquid substance recovery. Thereafter, operations such as decolorization, deodorization, desalting, and distillation may be performed as necessary.
  • the collagen production promoter according to the present invention can also be used as a hyaluronic acid production promoter, a fibroblast proliferation promoter, and an anti-wrinkle agent.
  • the collagen production promoting method, hyaluronic acid production promoting method, fibroblast proliferation promoting method, and wrinkle improving method according to the present invention are the collagen production promoting agent, hyaluronic acid production promoting agent, fibroblast proliferation promoting agent, anti-wrinkle of the present invention. An agent is applied.
  • an external composition for skin containing the promoter or anti-wrinkle agent of the present invention may be applied.
  • the composition for external use in skin has a very wide application range, and is applied to various fields (for example, cosmetics including quasi-drugs, pharmaceuticals, injections using microneedles, etc.).
  • the product form is arbitrary, for example, ointment, cream, milky lotion, lotion, essence, jelly, gel, pack, mask, foundation, microneedle, etc. are mentioned.
  • compositions for external use on the skin it is preferable to add 0.0001 to 20% by mass, particularly 0.001 to 2% by mass, as a liquid component, of an accelerator or an anti-wrinkle agent as an active ingredient. preferable.
  • the external composition for skin containing the accelerator or anti-wrinkle agent according to the present invention can be produced according to a conventional method.
  • the composition for external skin in addition to the promoter or anti-wrinkle agent that is an essential component, any component that is usually used in the composition for external skin can be appropriately blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • optional components that can be blended into the composition for external use include physiologically active substances such as amino acids, lipids, sugars, hormones, enzymes, and nucleic acids.
  • physiologically active substances such as amino acids, lipids, sugars, hormones, enzymes, and nucleic acids.
  • water purified water, hot spring water, deep water, etc.
  • oil agent surfactant, metal soap, gelling agent, powder
  • alcohols water-soluble polymer
  • film forming agent resin
  • resin clathrate compound
  • perfume Deodorants, salts
  • pH adjusters fresheners
  • animal and microbial extracts Deodorants, salts, pH adjusters, fresheners, animal and microbial extracts
  • blood circulation promoters astringents, antiseborrheic agents, chelating agents, keratolytic agents, enzymes, hormones, vitamins, etc.
  • the plant extract and the like can be appropriately blended.
  • compositions can also be prepared.
  • the medicinal agents include whitening agents, UV protection agents, antibacterial agents, anti-inflammatory agents, blood circulation promoters, various medicinal ingredients, active oxygen scavengers, moisturizers, other accelerators, and other anti-wrinkle agents.
  • the medicinal agents include whitening agents, UV protection agents, antibacterial agents, anti-inflammatory agents, blood circulation promoters, various medicinal ingredients, active oxygen scavengers, moisturizers, other accelerators, and other anti-wrinkle agents.
  • the dosage form of the external composition for skin containing the accelerator or anti-wrinkle agent according to the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention can be exhibited.
  • the dosage form of the external composition for skin is arbitrary, for example, solution system, solubilization system, emulsification system, powder dispersion system, water-oil two-layer system, water-oil-powder three-layer system, ointment, gel, aerosol, etc. Is mentioned.
  • the collagen production promotion method, hyaluronic acid production promotion method, fibroblast proliferation promotion method, wrinkle improvement method according to the present invention include the collagen production promoter, hyaluronic acid production promoter, fibroblast proliferation promoter of the present invention, It is also suitable to take an anti-wrinkle orally.
  • the promotion method or the wrinkle improvement method may be orally ingested food or drink containing the promoter or anti-wrinkle agent of the present invention.
  • the blending amount (dry mass) of the promoter or anti-wrinkle agent is determined by It can be determined as appropriate according to the type, purpose, form, usage method, and the like.
  • the blending amount is preferably about 0.0001 to 50% by mass in the total amount of food and drink.
  • a form of food / beverage products it can shape
  • various known substances that are permitted to be incorporated into foods and drinks such as binders, disintegrants, thickeners, dispersants, reabsorption accelerators, corrigents, buffers, and surface active agents. Excipients such as agents, solubilizers, preservatives, emulsifiers, tonicity agents, stabilizers and pH adjusters can be contained as appropriate.
  • the present inventors prepared an organic solvent extract of cypress family Konotegasiwa plant (Konotegasiwa) seed and its treated product (A) by the following preparation method. And the test shown below was done about the fibroblast proliferation promotion effect of the extract and its processed material, and the type I collagen production promotion effect by a fibroblast. The results are shown in Table 1, assuming that no extract and its treated product were added.
  • Preparation method A of an organic solvent extract of Konotegashira seed While stirring the extract obtained as described above with a stirring blade, a 0.5 to 15 N NaOH solution was added to the extract in the range of 100 to 300 g / L as pure NaOH (temperature: 50 ° C. ). The treatment was performed for 5 hours while stirring at 200 rpm. Thereafter, 5N H 2 SO 4 was gradually added, the pH was lowered to around 1 while stirring, and the separated liquid (oil) material was recovered. An equal volume of water was added to the recovered liquid (oily) substance and washed with water to remove impurities, salts and excess acid. The liquid (oily) substance was dried under reduced pressure to obtain a liquid treated product (A).
  • ⁇ Cell activation test> Human newborn fibroblasts HF0K are inoculated into Dulbecco's modified Eagle's MEM medium (DMEM, manufactured by Nissui) containing 10% calf serum (FBS), followed by seeding in 24-well plates at 37 ° C. It left still in the atmosphere of carbon concentration 5 volume%. After cell attachment, the medium was replaced with a medium containing low-concentration serum (0.5%), and the culture was continued for one day and night. Thereafter, the sample or the processed product is prepared so that the amount of the extract or the processed product becomes 0, 0.5 ⁇ 10 ⁇ 4 , 1 ⁇ 10 ⁇ 4 , 2 ⁇ 10 ⁇ 4 , 3 ⁇ 10 ⁇ 4 vol%. The liquid was added and mixed.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's MEM medium
  • FBS calf serum
  • Type I collagen production The type I collagen in the collected cell culture supernatant was measured using the Procollagen Type IC-peptide (PIP) EIA kit (manufactured by TAKARA) according to the manual attached to the kit. This was used as an index of type I collagen production.
  • PIP Procollagen Type IC-peptide
  • the amount of cells per well was determined as the amount of DNA using Hoechst 33342, and the amount of type I collagen promoted by the extract or its treated product was evaluated as per unit cell.
  • Preparation method B of organic solvent extract of Konotegasiwa seed The seeds of Konotegasiwa were immersed in 5 times (v / w) organic solvent (acetone) and extracted at 20 ° C. for 24 hours. The residue was previously removed with a nylon mesh (100 mesh), and further filtered with a filter paper. The solvent was removed from the filtrate with a rotary evaporator. While stirring the obtained extract with a stirring blade, a 0.5 to 15 N NaOH solution was added to the extract in the range of 100 to 300 g / L as pure NaOH (temperature 50 ° C.). The treatment was performed for 5 hours while stirring at 200 rpm.
  • the processed product of the organic solvent extract has a significant collagen production promoting effect in a concentration-dependent manner.
  • the water extract had almost no effect under any conditions, and no significant collagen production promoting effect was observed. Therefore, the collagen production promoter according to the present invention requires the use of an organic solvent that does not contain water for the extraction of Konotegasiwa seeds.
  • ⁇ Test for promoting hyaluronic acid synthesis in epidermal cells Human epidermis-derived keratinocytes HaCaT were seeded in a 96-well dish (6000 cells / well), and cultured for 24 hours in a medium containing 15% Humedia-KG2 (manufactured by Kurabo Co., Ltd.) and 85% Humedia-KB2. Thereafter, the medium was replaced with a 100% Humeria-KB2 medium containing the prepared treated material of Konotegasiwa (0, 0.005, 0.01% by volume with respect to the medium). The culture was continued for 2 days, and the cell culture supernatant was collected.
  • the amount of hyaluronic acid contained in the supernatant was measured using a hyaluronic acid measurement kit (manufactured by Mitsubishi Chemical Rulece Corporation). The amount of cells per well was determined as a DNA amount using Hoechst 33342 (manufactured by Dojin Chemical Co., Ltd.). The amount of hyaluronic acid promoted by the treated product of Konotegasiwa seeds was evaluated as per unit cell.
  • an external composition for skin and food are shown as examples of the combination of the collagen production promoter, hyaluronic acid production promoter, fibroblast proliferation promoter and anti-wrinkle agent according to the present invention.
  • the present invention is not limited by this blending example.
  • all the processed products of the organic solvent extract of Zushijin had excellent collagen production promoting effect, hyaluronic acid production promoting effect, fibroblast proliferation promoting effect, and wrinkle improving effect in the same test as in the above example.
  • Formulation Example 1 Cream stearic acid 5.0% by mass Stearyl alcohol 4.0 Isopropyl myristate 18.0 Glycerol monostearate 3.0 Propylene glycol 10.0 This collagen production promoter (processed product of coconut acetone extract) 1.0 Caustic potash 0.2 Sodium bisulfite 0.01 Preservative Appropriate amount of perfume Appropriate amount of ion-exchanged water Propylene glycol and caustic potash were added to ion-exchanged water, dissolved, heated and kept at 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients were mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase).
  • the oil phase was gradually added to the aqueous phase, and after the addition was completed, the temperature was maintained for a while to cause the reaction. Thereafter, the mixture was uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.
  • Formulation Example 2 Cream stearic acid 6.0% by mass Sorbitan monostearate ester 2.0 Polyoxyethylene (20 mol) sorbitan monostearate 1.5 Propylene glycol 10.0 This hyaluronic acid production promoter (processed product of ethyl acetate extract) 0.1 Glycerin trioctanoate 10.0 Squalene 5.0 Sodium bisulfite 0.01 Ethylparaben 0.3 Perfume Appropriate amount of ion-exchange water Residue (Production method) Propylene glycol was added to ion-exchanged water, dissolved, heated and kept at 70 ° C. (aqueous phase).
  • oil phase was added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C. while stirring well.
  • Formulation Example 3 Cream stearyl alcohol 7.0% by mass Stearic acid 2.0 Hydrogenated Lanolin 2.0 Squalane 5.0 2-Octyldodecyl alcohol 6.0 Polyoxyethylene (25 mol) cetyl alcohol ether 3.0 Glycerin monostearate ester 2.0 Propylene glycol 5.0 This fibroblast growth promoter (processed product of coconut hexane extract) 1.0 Perfume proper amount Sodium bisulfite 0.03 Ethylparaben 0.3 Ion-exchanged water remaining (production method) Propylene glycol was added to ion-exchanged water, dissolved, heated and kept at 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients were mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase was added to the aqueous phase, preliminarily emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C. while stirring well.
  • Formulation Example 4 Latex stearic acid 2.5% by mass Cetyl alcohol 1.5 Vaseline 5.0 Liquid paraffin 10.0 Polyoxyethylene (10 mol) monooleate 2.0 Polyethylene glycol 1500 3.0 Triethanolamine 1.0 This collagen production promoter (processed product of coconut acetone extract) 0.04 Carnosine 3.5 Nicotinamide 1.0 Sodium bisulfite 0.01 Ethylparaben 0.3 Carboxyvinyl polymer 0.05 Perfume Appropriate amount of ion-exchange water Residue (Production method) Carboxyvinyl polymer was dissolved in a small amount of ion-exchanged water (A phase).
  • Polyethylene glycol 1500, triethanolamine, carnosine, and nicotinamide were added to the remaining ion-exchanged water and dissolved by heating and maintained at 70 ° C. (aqueous phase).
  • the other ingredients were mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase).
  • the oil phase was added to the aqueous phase for preliminary emulsification, and the A phase was added, and the mixture was uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well after the emulsification.
  • Formulation Example 6 Gel serum (95% ethanol, 10.0% by mass) Dipropylene glycol 15.0 Polyoxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether 2.0 Carboxyvinyl polymer 1.0 Caustic soda 0.15 This fibroblast growth promoter (processed product of ethyl acetate extract) 2.0 Retinol 0.04 L-Arginine 0.1 Sarcosine 1.0 Methylparaben 0.2 Perfume Appropriate amount of ion-exchange water Residue The carboxyvinyl polymer was uniformly dissolved in ion-exchanged water.
  • Formulation Example 7 Cosmetic liquid (A phase) Ethanol (95%) 10.0% by mass Polyoxyethylene (20 mol) octyldodecanol 1.0 This collagen production promoter (processed product of coconut hexane extract) 0.3 Methylparaben 0.15 Pantotenyl ethyl ether 0.1 (Phase B) Potassium hydroxide 0.1 (Phase C) Glycerin 5.0 Carnosine 3.0 Nicotinamide 3.0 Dipropylene glycol 10.0 Sodium bisulfite 0.03 Carboxyvinyl polymer 0.2 Purified water residue (production method) The A phase and the C phase were uniformly dissolved, and the A phase was added to the C phase and solubilized. Subsequently, after adding B phase, it filled and manufactured.
  • Formulation Example 8 Pack (A phase) Dipropylene glycol 5.0% by mass Polyoxyethylene (60 mol) hydrogenated castor oil 5.0 (Phase B) Olive oil 5.0 The hyaluronic acid production promoter (processed product of coconut acetone extract) 1.0 Tocophenol acetate 0.2 Ethylparaben 0.2 Fragrance 0.2 (Phase C) Sodium bisulfite 0.03 Carnosine 0.1 Polyvinyl alcohol (degree of saponification 90, degree of polymerization 2000) 13.0 Ethanol 7.0 Purified water residue (production method) A phase, B phase, and C phase were uniformly dissolved, and B phase was added to A phase to solubilize. Subsequently, after adding this to the C phase, it filled and manufactured.
  • Formulation Example 9 Ointment polyoxyethylene (30 mol) cetyl ether 2.0% by mass Glycerol monostearate 10.0 Liquid paraffin 10.0 Vaseline 40.0 Cetanol 6.0 Methylparaben 0.1 Butylparaben 0.1 Glycerin monostearate ester 2.0 This fibroblast growth promoter (processed product of citrus acetone extract) 5.0 Propylene glycol 10.0 Ion-exchanged water Residual perfume Propylene glycol was added to ion-exchanged water, dissolved, heated and kept at 70 ° C. (aqueous phase). Other components were mixed and dissolved at 70 ° C. (oil phase). An oil phase was added to the aqueous phase, and the mixture was uniformly emulsified with a homomixer, and filled after cooling.
  • creams of Formulation Examples 10 to 13 were produced in the same manner.
  • Formulation Example 10 Cream liquid paraffin 8.0% by mass Vaseline 3.0 Dimethylpolysiloxane 2.0 Stearyl alcohol 3.0 Behenyl alcohol 2.0 Glycerin 5.0 Dipropylene glycol 4.0 Trehalose 1.0 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 4.0 Polyisoethylene glyceryl monoisostearate 2.0 Polyoxyethylene glycerol monostearate 1.0 Lipophilic glyceryl monostearate 2.0 Citric acid 0.05 Sodium citrate 0.05 Potassium hydroxide 0.015 Oil-soluble licorice extract 0.1 Retinol palmitate (1 million units) 0.25 This collagen production promoter (processed product of ethyl acetate extract) 0.3 Carnosine 3.5 Nicotinamide 2.0 Tocopherol acetate 0.1 P-Hydroxybenzoate appropriate amount phenoxyethanol appropriate amount dibutylhydroxytoluene appropriate amount edetate trisodium 0.05 4-t-butyl
  • Formulation Example 11 Cream Vaseline 2.0% by mass Dimethylpolysiloxane 2.0 Ethanol 5.0 Behenyl alcohol 0.5 Batyl alcohol 0.2 Glycerin 7.0 1,3-butylene glycol 5.0 Polyethylene glycol 20000 0.5 Jojoba oil 3.0 Squalane 2.0 Phytosteryl hydroxystearate 0.5 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 1.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 1.0 Potassium hydroxide 0.1 Sodium pyrosulfite 0.01 Sodium hexametaphosphate 0.05 Stearyl glycyrrhetinate 0.1 Pantothenyl ethyl ether 0.1 Arbutin 7.0 Tranexamic acid methylamide hydrochloride 11.0 This hyaluronic acid production promoter (processed product of coconut hexane extract) 0.001 Carnosine 3.5 Tocopherol acetate 0.1 Sodium hyaluronate 0.05
  • Formulation Example 12 Cream Vaseline 2.0% by mass Dimethylpolysiloxane 2.0 Ethanol 5.0 Behenyl alcohol 0.5 Batyl alcohol 0.2 Glycerin 7.0 1,3-butylene glycol 5.0 Polyethylene glycol 20000 0.5 Jojoba oil 3.0 Squalane 2.0 Phytosteryl hydroxystearate 0.5 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 1.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 1.0 Potassium hydroxide 0.1 Sodium pyrosulfite 0.01 Sodium hexametaphosphate 0.05 Stearyl glycyrrhetinate 0.1 Pantothenyl ethyl ether 0.1 Arbutin 7.0 Tranexamic acid methylamide hydrochloride 11.0 The present anti-wrinkle agent (processed product of coconut acetone extract) 1.0 Tocopherol acetate 0.1 Sodium hyaluronate 0.05 P-Hydroxybenzoate appropriate
  • Formulation Example 13 Cream Vaseline 2.0% by mass Dimethylpolysiloxane 2.0 Ethanol 5.0 Behenyl alcohol 0.5 Batyl alcohol 0.2 Glycerin 7.0 1,3-butylene glycol 5.0 Polyethylene glycol 20000 0.5 Jojoba oil 3.0 Squalane 2.0 Phytosteryl hydroxystearate 0.5 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 1.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 1.0 Potassium hydroxide 0.1 Sodium pyrosulfite 0.01 Sodium hexametaphosphate 0.05 Stearyl glycyrrhetinate 0.1 Pantothenyl ethyl ether 0.1 4-Methoxybenzoic acid 3.0 Tranexamic acid methylamide hydrochloride 11.0 This collagen production promoter (processed product of coconut hexane extract) 0.1 Carnosine 3.5 Tocopherol acetate 0.1 Sodium hyaluronate 0.05 P-
  • Formulation Example 14 Microneedle A manufacturing method according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-152180, wherein maltose having the following composition: 94.5% by mass Dextran 5.0 Losartan 0.1 This hyaluronic acid production promoter (processed product of ethyl acetate extract) 0.4
  • Formulation Example 15 Soft capsule (1,500 mg / day) Edible soybean oil 530 mg Eucommia extract 50 Carrot extract 50 This collagen production promoter (processed product of citrus water-containing ethanol extract) 100 Royal Jelly 50 Maca 30 ⁇ -aminobutyric acid (GABA) 30 Beeslow 60 Gelatin 375 Glycerin 120 Glycerin fatty acid ester 105

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Abstract

　本発明は、コラーゲン産生促進効果、ヒアルロン酸産生促進効果、線維芽細胞増殖促進効果、およびシワ改善効果に優れた植物種子の有機溶媒抽出物の処理物を提供する。本発明にかかるコラーゲン産生促進剤は、ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とする。

Description

コラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、および抗シワ剤 関連出願
　本出願は、２０１０年１０月２７日付け出願の日本国特許出願２０１０－２４０６７４号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
　本発明はコラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、および抗シワ剤に関し、特にコラーゲン産生促進効果等に優れた、植物種子の有機溶媒抽出物の処理物に関する。
　皮膚は外側から角層、表皮、基底膜および真皮より構成されている。
　真皮はその中でも最も領域の広い部分であり、表皮ほど細胞が密に詰まっていない。むしろ細胞外空間が多く、「細胞外マトリックス」と呼ばれる巨大分子の網目構造によって満たされている。この細胞外マトリックスは、真皮内の線維芽細胞等において産生され、ヒアルロン酸やデルマタン硫酸等の酸性ムコ多糖と呼ばれる多糖類と、コラーゲン、エラスチン等の線維性タンパク質で構成されている。細胞外マトリックスは、皮膚の弾力性、はり、みずみずしさ、新陳代謝等に直接的に関わっている。線維芽細胞等における細胞外マトリックスの産生が鈍ると、皮膚の弾力性やみずみずしさが失われ、肌荒れが発生しやすくなり、皮膚老化がもたらされる一因になる。
　上記線維性タンパク質は主にコラーゲンからなり、その中でもＩ型コラーゲンが全体の８０％を占める。Ｉ型コラーゲンのほかにはIII、Ｖ、XII、およびXIV型コラーゲンの存在が知られている。老化皮膚に見られるたるみの成因の一つは、皮膚組織が加齢に伴い菲薄化することによる。老化した皮膚では、真皮の主要なマトリックス成分であるコラーゲン線維の減少が著しく、このことが皮膚の厚さを薄くする主たる原因となっている可能性が高い。したがって、コラーゲンの産生を促進させてコラーゲン量を維持することが、たるみの予防・改善に有効であると考えられる。
　またコラーゲンの産生促進は、上記以外にも、皮膚の創傷治癒の改善のほか、骨粗しょう症、関節炎、腱鞘炎等の治療、高血圧の防止等にも有効である。
　これまでコラーゲン産生促進剤としては、水のみを抽出溶媒として、ハクシジン（コノテガシワの種子を乾燥させたもの）から抽出された生薬抽出物を含むコラーゲン産生促進剤が知られている（例えば特許文献１参照）。しかし、該生薬抽出物のコラーゲン産生促進効果には、改善の余地があった。
　一方、上記多糖類中のヒアルロン酸は、細胞間隙への水分の保持、組織内にジェリー状のマトリックスを形成することに基づく細胞の保持、組織の潤滑性と柔軟性の保持、機械的障害等の外力に対する抵抗、および細菌感染の防止等、多くの機能を有している。昨今、癌転移との関連についても多くの研究がなされている。
　また、ヒアルロン酸は皮膚のほか、関節液、硝子体、靱帯等、生体に広く分布している。このため、ヒアルロン酸の産生促進は、保湿効果向上に加え、関節痛（変形性膝関節症）治療、皮膚のたるみ改善、ドライアイを主とした角結膜上皮障害治療、白内障・角膜移植手術時における前房保持等にも有効である。
　これまでヒアルロン酸産生促進剤としては、ダービリア科ダービリア属に属する海藻の抽出物を有効成分として含有するヒアルロン酸産生促進剤が知られている（例えば特許文献２参照）。
　このようにコラーゲン、ヒアルロン酸は、肌のたるみ、肌荒れ等の改善・防止、皮膚老化の防止のほか、膝関節症の改善剤や眼科手術用製剤等に適用し得る。このため、コラーゲン、ヒアルロン酸の両者の産生促進効果のある物質が見出せれば、上記の症状改善や予防・治療等に広く適用することができるという利点がある。
　一方、特許文献３には、Thuja属植物、Rubus属植物、Vaccinium属植物、Actinidia属植物およびPerilla属植物の中から選ばれる植物の種子を抽出して植物抽出物とし、次いで該植物抽出物にアルカリ処理を施して得られる植物性美白剤の製造方法が知られている。
　しかし、コノテガシワ有機溶媒抽出物の処理物が優れたコラーゲン産生促進効果およびヒアルロン酸産生促進効果を有することは、知られていなかった。
特開２０１０－２３５４８２号公報 特開平９－１７６０３６号公報 特開２００７－２２３９４４号公報
　本発明は前記従来技術に鑑みなされたものであり、その目的はコラーゲン産生促進効果およびヒアルロン酸産生促進効果等に優れた植物種子の有機溶媒抽出物の処理物を提供することにある。
　前記課題を解決するために、本発明者らが鋭意検討を行った結果、ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物をアルカリ処理および酸処理後、水洗した処理物が、優れたコラーゲン産生促進効果等を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明にかかるコラーゲン産生促進剤は、ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とする。
　本発明にかかるヒアルロン酸産生促進剤は、ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とする。
　本発明にかかる線維芽細胞増殖促進剤は、ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度が０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とする。
　本発明にかかる抗シワ剤は、ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とする。
　前記促進剤または抗シワ剤において、添加する純アルカリ量が１００～３００ｇ／Ｌ抽出物であることが好適である。
　前記促進剤または前記抗シワ剤において、ヒノキ科コノテガシワ属に属する植物が、コノテガシワ（Platycladus　orientalis）であることが好適である。
　本発明にかかるコラーゲン産生促進方法は、前記コラーゲン産生促進剤を塗布することを特徴とする。
　本発明にかかるヒアルロン酸産生促進方法は、前記ヒアルロン酸産生促進剤を塗布することを特徴とする。
　本発明にかかる線維芽細胞増殖促進方法は、前記線維芽細胞増殖促進剤を塗布することを特徴とする。
　本発明にかかるシワ改善方法は、前記抗シワ剤を塗布することを特徴とする。
　本発明にかかるコラーゲン産生促進方法は、前記コラーゲン産生促進剤を経口摂取することを特徴とする。
　本発明にかかるヒアルロン酸産生促進方法は、前記ヒアルロン酸産生促進剤を経口摂取することを特徴とする。
　本発明にかかる線維芽細胞増殖促進方法は、前記線維芽細胞増殖促進剤を経口摂取することを特徴とする。
　本発明にかかるシワ改善方法は、前記抗シワ剤を経口摂取することを特徴とする。
　本発明によれば、コラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、抗シワ剤として有用な植物種子の有機溶媒抽出物の処理物を提供することができる。
コノテガシワ種子の水抽出物と、該種子の有機溶媒抽出物の処理物との、コラーゲン産生促進効果の比較を示す図である。 コノテガシワ種子の有機溶媒抽出物の処理物のシワ改善効果を示す図である。
　本発明にかかるコラーゲン産生促進剤は、ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とする。
　本発明で用いられる植物の種子は、ヒノキ科コノテガシワ属に属する植物の種子である。このうち、コノテガシワ（Platycladus　orientalis）の種子を用いることが好ましい。
　コノテガシワは、中国、朝鮮半島の原産で、約２５０年前に日本に渡来し、現在は各地で植栽される樹高５～１５ｍの常用低木または小高木である。
　コノテガシワの種子は、黒褐色の長卵球形をしており、「柏子仁（ハクシニン）」とも呼ばれている。中医学で汎用されており、滋養強壮や消炎等に用いられている。
　抽出物の具体的な抽出方法、アルカリ処理方法、酸処理方法は、例えば以下の方法を用いることができる。
　ヒノキ科植物の種子の質量に対し、１～１００倍、好ましくは１～３０倍程度の質量の有機溶媒で一定期間抽出を行う。用いる種子は必要に応じて適度に粉砕することも可能であるが、ろ過時に目詰まりが問題となる場合等では未粉砕のまま用いても良い。
　また、少量の有機溶媒で繰り返し抽出することも可能であり、ソックスレーのような還流装置を用いても良い。
　抽出に用いる有機溶媒は、通常抽出に用いられる有機溶媒であれば特に限定されないが、揮発性有機溶媒であることが好ましい。
　有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、含水アルコール類、アセトン、酢酸エチルエステル、ヘキサン、エーテル等の極性・非極性有機溶媒を、単独あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。この中でも、アセトン、酢酸エチル、ヘキサンは低価格であり、減圧濃縮が容易な点で特に好ましい。その他、超臨界炭酸ガスによる抽出や種子を圧搾し、搾汁を用いることもできる。
　これに対して、水を含む抽出溶媒は、活性成分の抽出が抑制されるので好ましくない。
　上記のようにして得られた抽出物から有機溶媒を除去した後、アルカリ処理を行う。
　アルカリ処理の方法は特に限定されないが、例えば、有機溶媒抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎ、好ましくは１～１０Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合する方法により、得ることができる。
　より具体的に言うと、例えば、溶媒留去後の抽出物に対し、０．２～２倍容量の濃アルカリ水溶液を添加した後、充分撹拌混合し、３０分～数日程度熟成を行う。濃アルカリ水溶液としては、０．５～１５Ｎ、好ましくは１～１０Ｎの濃度のＮａＯＨ、ＫＯＨ等からなる水溶液が挙げられる。なお、純アルカリ量が１００～３００ｇ／Ｌ抽出物となるように濃アルカリ水溶液を添加することが好ましい。
　混合の際の温度としては、室温～７０℃の範囲が好ましく、３０～６０℃の範囲がさらに好ましい。熟成時には親水性成分と親油性成分が分離しないように、適宜撹拌を行うことが望ましい。
　上述のようにアルカリ処理した処理物は、酸処理を施される。
　酸処理の方法は特に限定されないが、例えば、濃度０．５～１５Ｎの酸溶液を添加し、ｐＨを０．５～２程度まで下げる方法が挙げられる。
　酸処理を施されると、液状（油状）物質が分離してくる。この液状物質はきわめて高いコラーゲン産生促進効果を有しながらも、肌に対して高い安全性を示す。
　液状物質回収促進のために、水洗を行う。その後必要に応じて脱色、脱臭、脱塩、蒸留等の操作を行っても良い。
　ヒノキ科コノテガシワ属に属する植物の種子から上記のように抽出・処理した成分は、コラーゲン産生促進効果の他に、表皮細胞のヒアルロン酸合成を促進する効果、線維芽細胞増殖促進効果、シワ改善効果を有している。
　このため、本発明にかかるコラーゲン産生促進剤は、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、抗シワ剤としても用いることができる。
　本発明にかかるコラーゲン産生促進方法、ヒアルロン酸産生促進方法、線維芽細胞増殖促進方法、シワ改善方法は、本発明のコラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、抗シワ剤を塗布することを特徴とする。
　上記促進方法またはシワ改善方法は、本発明の促進剤または抗シワ剤を含む皮膚外用組成物を塗布してもよい。
　皮膚外用組成物は、極めて応用範囲が広く、種々の分野（例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、マイクロニードルによる注入剤等）に応用される。その製品形態は任意であり、例えば、軟膏、クリーム、乳液、化粧水、エッセンス、ゼリー、ジェル、パック、マスク、ファンデーション、マイクロニードル等が挙げられる。
　皮膚外用組成物を調製する場合、有効成分である促進剤または抗シワ剤を、液状分として、０．０００１～２０質量％配合することが好ましく、０．００１～２質量％配合することが特に好ましい。
　本発明にかかる促進剤または抗シワ剤を配合した皮膚外用組成物は、常法に従って製造することができる。皮膚外用組成物には、必須成分である促進剤または抗シワ剤以外に、通常皮膚外用組成物に用いられる任意の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で、適宜配合することができる。
　皮膚外用組成物に配合可能な任意成分としては、例えば、アミノ酸、脂質、糖、ホルモン、酵素、核酸等の生理活性物質等を挙げることができる。
　また、水（精製水、温泉水、深層水等）、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、包接化合物、香料、消臭剤、塩類、ｐＨ調整剤、清涼剤、動物・微生物由来の抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類、他の植物抽出物等を適宜配合することもできる。
　その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、火棘の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、グルコース、フルクトース、プシコース、アロース、タガトース、マンノース、ショ糖、トレハロース、キシリトール等の糖類、βアラニン、グリシン、ＧＡＢＡ、サルコシン等のイオンチャネル制御物質、カルノシン、レチノイド等も適宜配合することができる。
　また、本発明にかかる促進剤または抗シワ剤を、他の薬効剤の一種または二種以上と組み合わせて配合することによって、各効果をより高めた、もしくは各効果とともに他の薬効も奏する皮膚外用組成物を調製することもできる。
　前記薬効剤としては、例えば、美白剤、紫外線防御剤、抗菌剤、抗炎症剤、血行促進剤、各種薬効成分、活性酸素除去剤、保湿剤、他の促進剤、他の抗シワ剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明にかかる促進剤または抗シワ剤を配合した皮膚外用組成物の剤型は、本発明の効果を発揮できるものであれば特に限定されない。皮膚外用組成物の剤型は任意であり、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水－油二層系、水－油－粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール等が挙げられる。
　また、本発明にかかるコラーゲン産生促進方法、ヒアルロン酸産生促進方法、線維芽細胞増殖促進方法、シワ改善方法は、本発明のコラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、抗シワ剤を経口摂取することも好適である。
　上記促進方法またはシワ改善方法は、本発明の促進剤または抗シワ剤を含む飲食品を経口摂取してもよい。
　本発明のコラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、および抗シワ剤を飲食品に配合する場合、促進剤または抗シワ剤の配合量（乾燥質量）は、それらの種類、目的、形態、利用方法などに応じて、適宜決めることができる。例えば、配合量は、飲食品全量中に０．０００１～５０質量％程度であることが好ましい。特に、特定保健用食品に配合する場合には、本発明の促進剤または抗シワ剤を効果が十分発揮されるような量で配合させることが好ましい。
　飲食品の形態としては、例えば、顆粒状、ペースト状、ゲル状、固形状、液体状等に任意に成形することができる。
　飲食品には、飲食品等に配合することが認められている公知の各種物質、例えば、結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調製剤などの賦形剤を適宜含有させることができる。
　本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％で示す。
　はじめに、本発明者らは、ヒノキ科コノテガシワ属植物（コノテガシワ）種子の有機溶媒抽出物およびその処理物（Ａ）を、下記調製方法で調製した。そして、抽出物およびその処理物の線維芽細胞増殖促進効果および線維芽細胞によるＩ型コラーゲン産生促進効果について、以下に示す試験を行った。
　抽出物およびその処理物無添加の場合を１００として、結果を表１に示す。
コノテガシワ種子の有機溶媒抽出物の調製方法
　コノテガシワの種子（未粉砕）をそれぞれ５倍量（ｖ／ｗ）の有機溶媒（アセトン）に浸漬し、室温にて１０日間抽出を行った。ナイロンメッシュ（１００メッシュ）であらかじめ残渣を除き、さらにろ紙にてろ過した。ロータリーエバポレータでろ液から溶媒を除去した。このようにして、抽出物を得た。
コノテガシワ種子の有機溶媒抽出物の処理物の調製方法Ａ
　上記のようにして得られた抽出物を、撹拌羽根で撹拌しながら、０．５～１５ＮのＮａＯＨ溶液を、純ＮａＯＨとして１００～３００ｇ／Ｌの範囲内で抽出物に添加した（温度５０℃）。２００ｒｐｍで撹拌しながら、５時間処理を行った。その後、５ＮのＨ２ＳＯ４を徐々に添加し、撹拌しながらｐＨを１付近まで下げ、分離してくる液状（油状）物質を回収した。回収した液状（油状）物質に等容量の水を加えて水洗し、不純物・塩・過剰の酸を除去した。液状（油状）物質を減圧乾燥し、液状の処理物（Ａ）を得た。
＜細胞賦活試験＞
　ヒト新生児由来の線維芽細胞ＨＦ０Ｋを１０％ウシ子牛血清（ＦＢＳ）含有ダルベッコ変法イーグルＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ、ニッスイ社製）中に接種し、続いて２４穴プレートに播種し、３７℃、二酸化炭素濃度５体積％の雰囲気中に静置した。細胞接着後、培地を低濃度血清（０．５％）を含む培地に交換し、１昼夜続けて培養した。その後、抽出物またはその処理物を、培地に対して０、０．５×１０－４、１×１０－４、２×１０－４、３×１０－４体積％となるように、検体調製液を添加して混和した。培養３日目に各検体調製液で生育させた線維芽細胞の細胞数を、ヘキスト３３３４２（同仁化学株式会社製）を用いて測定し求め、抽出物またはその処理物を添加しないものを対照として細胞賦活度を評価した。
　細胞培養上清を集め、Ｉ型コラーゲン産生量を評価した。
＜Ｉ型コラーゲン産生の測定＞
　集めた細胞培養上清中のＩ型コラーゲンをProcollagen　Type　I　C－peptide（PIP）EIAキット（ＴＡＫＡＲＡ社製）を用いて、キットに付属のマニュアルに従って培地上清中のＩ型コラーゲンＣ末端ペプチド測定し、Ｉ型コラーゲン産生量の指標とした。１ウェルあたりの細胞の量はヘキスト３３３４２を用いてＤＮＡ量として求め、抽出物またはその処理物によって合成促進されるＩ型コラーゲン量は単位細胞あたりとして評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
　表１によれば、コノテガシワ種子の有機溶媒抽出物に処理を施すことにより、ヒト新生児由来の線維芽細胞ＨＦ０Ｋに対して高い細胞賦活能を有することがわかった。
　また、コノテガシワ種子の有機溶媒抽出物には、Ｉ型コラーゲン産生促進効果は見られなかったが、処理を施すことにより、Ｉ型コラーゲンの産生を極めて低濃度で高めていることが認められた。
　したがって、本発明にかかるコラーゲン産生促進剤および線維芽細胞増殖促進剤は、コノテガシワ種子の有機溶媒抽出物をアルカリ処理および酸処理することが必要である。
　次に、上記試験とは異なるコノテガシワの種子を用いて、Ｉ型コラーゲン産生促進効果についてさらなる検討を行った。
　本発明者らは、コノテガシワ種子を約３等分し、該種子の水（１０℃および２０℃）抽出物および有機溶媒抽出物の処理物（Ｂ）を、下記方法により調製した。そして、水抽出物および処理物（Ｂ）の単位細胞あたりのＩ型コラーゲン産生量を、上記試験により測定した。水抽出物および処理物（Ｂ）無添加の場合（コントロール）を１００として、結果を図１に示す。
　なお、図１は平均値±ＳＤを示している。また、Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ検定（有意水準＊ｐ＜０．１、＊＊ｐ＜０．０５）により統計処理を行い、コントロールに対し有意差または傾向差が認められたものを示した。
コノテガシワ種子の水抽出物の調製方法
　コノテガシワの種子を５倍量（ｖ／ｗ）の水に浸漬し、１０℃または２０℃で２４時間抽出を行った。ナイロンメッシュ（１００メッシュ）であらかじめ残渣を除き、さらにろ紙にてろ過した。このようにして、水抽出物を得た。
コノテガシワ種子の有機溶媒抽出物の処理物の調製方法Ｂ
　コノテガシワの種子を５倍量（ｖ／ｗ）の有機溶媒（アセトン）に浸漬し、２０℃で２４時間抽出を行った。ナイロンメッシュ（１００メッシュ）であらかじめ残渣を除き、さらにろ紙にてろ過した。ロータリーエバポレータでろ液から溶媒を除去した。
　得られた抽出物を、撹拌羽根で撹拌しながら、０．５～１５ＮのＮａＯＨ溶液を、純ＮａＯＨとして１００～３００ｇ／Ｌの範囲内で抽出物に添加した（温度５０℃）。２００ｒｐｍで撹拌しながら、５時間処理を行った。その後、５ＮのＨ２ＳＯ４を徐々に添加し、撹拌しながらｐＨを１付近まで下げ、分離してくる液状（油状）物質を回収した。回収した液状（油状）物質に等容量の水を加えて水洗し、不純物・塩・過剰の酸を除去した。液状（油状）物質を減圧乾燥し、液状の処理物（Ｂ）を得た。
　図１によれば、有機溶媒抽出物の処理物は濃度依存的に有意なコラーゲン産生促進効果を有することが確認された。
　しかし、水抽出物は、どの条件でもほとんど効果がなく、有意なコラーゲン産生促進効果が認められなかった。
　したがって、本発明にかかるコラーゲン産生促進剤は、コノテガシワ種子の抽出に、水を含まない有機溶媒を用いることが必要である。
　次に、上記試験とは異なるコノテガシワの種子を用いて、該種子の処理物のヒアルロン酸合成促進効果についての検討と、Ｉ型コラーゲン産生促進効果および線維芽細胞増殖促進効果の確認を行った。
　すなわち、上記調製方法Ａで調製したコノテガシワ種子の処理物について、以下に示す試験により表皮細胞によるヒアルロン酸合成促進効果を測定し、また上記試験により線維芽細胞増殖促進効果、線維芽細胞によるＩ型コラーゲン産生促進効果を測定した。処理物無添加の場合を１００として、結果を表２に示す。
＜表皮細胞のヒアルロン酸合成促進試験＞
　ヒト表皮由来角化細胞ＨａＣａＴを９６ウェルディッシュへ播種（６０００個／ウェル）し、１５％Ｈｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２（クラボー株式会社製）と８５％Ｈｕｍｅｄｉａ－ＫＢ２を含む培地で２４時間培養した。その後、調製したコノテガシワ種子の処理物（培地に対して０、０．００５、０．０１体積％）を含む１００％Ｈｕｍｅｄｉａ－ＫＢ２培地に交換した。２日間培養継続し、細胞の培養上清を集めた。
　上清中に含まれるヒアルロン酸の量を、ヒアルロン酸測定キット（三菱化学メディエンス株式会社製）を用いて測定した。１ウェルあたりの細胞の量はヘキスト３３３４２（同仁化学株式会社製）を用いてＤＮＡ量として求めた。コノテガシワ種子の処理物によって合成促進されるヒアルロン酸量は単位細胞あたりとして評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
　表２によれば、本発明にかかるコノテガシワの種子、すなわち柏子仁の処理物は、表皮細胞のヒアルロン酸合成促進効果も有していることも認められた。
　また、柏子仁の処理物は、線維芽細胞増殖促進効果、Ｉ型コラーゲン産生促進効果を有することも、再確認することができた。
＜シワ改善効果試験＞
　次に、上記試験とは異なるコノテガシワの種子を用いて、上記調製方法Ａで調製した該種子の処理物のシワ改善効果を確認した。
　すなわち、０．３５％のコノテガシワ種子の有機溶媒抽出物の処理物を配合したもの（アクティブ）および配合していないもの（プラセボ）について、下記表３に示す配合組成の皮膚外用剤（クリーム）を調製した。そして、２８名の専門パネラーに２ヶ月間、１日２回、各皮膚外用剤を左右の目尻にそれぞれ塗布してもらい、どちらの小ジワが目立たなくなったかについて評価してもらった。結果を図２に示す。
　（表３）
クリーム　　　　　　　　　　　　　　　アクティブ　　プラセボ
ダイナマイトグリセリン　　　　　　　　　１．０　　　１．０　質量％
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　５．０　　　５．０
１，３ブチレングリコール　　　　　　　　７．０　　　７．０
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　０．３　　　０．３
アクリル酸メタクリル酸アルキル重合体　　０．０５　　０．０５
オレフィンオリゴマー　　　　　　　　　　８．０　　　８．０
メチルポリシロキサン　　　　　　　　　　１．０　　　１．０
メチルフェニルポリシロキサン　　　　　　１．０　　　１．０
コノテガシワ種子（柏子仁アセトン抽出物）の処理物
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３５　　　－
苛性カリ　　　　　　　　　　　　　　　　０．０９　　０．０９
ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１　　０．０１
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　適量
イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　残余　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にカルボキシビニルポリマーとアクリル酸メタクリル酸アルキル重合体を均一に溶解し、一方、オレフィンオリゴマーにコノテガシワ種子の処理物、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサンを溶解し、水相に添加した。次いで、その他の成分を加えた後、苛性ソーダで中和させ増粘して製造した。
　図１によれば、半数以上のパネラーが、コノテガシワ種子の処理物配合品にシワ改善効果を認めたことが明らかとなった。
　したがって、本発明にかかるコノテガシワの種子、すなわち柏子仁の処理物は、シワ改善効果も有していることが認められた。
　以下に、本発明にかかるコラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、抗シワ剤の配合例として皮膚外用組成物および食品を示す。本発明はこの配合例によって限定されるものではない。なお、柏子仁の有機溶媒抽出物の処理物はいずれも、上記実施例と同様の試験において、優れたコラーゲン産生促進効果、ヒアルロン酸産生促進効果、線維芽細胞増殖促進効果、シワ改善効果を有していた。
配合例１：クリーム
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　質量％
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　４．０
イソプロピルミリステート　　　　　　　　　　　　１８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル　　　　　　　　３．０
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　１０．０
本コラーゲン産生促進剤（柏子仁アセトン抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
苛性カリ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせた。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
配合例２：クリーム
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０　質量％
ソルビタンモノステアリン酸エステル　　　　　　　　２．０
ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノステアリン酸エステル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　１０．０
本ヒアルロン酸産生促進剤（柏子仁酢酸エチル抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
グリセリントリオクタノエート　　　　　　　　　　１０．０
スクワレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
配合例３：クリーム
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　７．０　質量％
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
水添ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
２－オクチルドデシルアルコール　　　　　　　　　　６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル　　　　　　　　２．０
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　５．０
本線維芽細胞増殖促進剤（柏子仁ヘキサン抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
配合例４：乳液
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５　質量％
セチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ポリエチレングリコ－ル１５００　　　　　　　　　　３．０
トリエタノールアミン　　　　　　　　　　　　　　　１．０
本コラーゲン産生促進剤（柏子仁アセトン抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０４
カルノシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５
ニコチン酸アミド　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　０．０５
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミン、カルノシン、ニコチン酸アミドを加え加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
配合例５：乳液
（油相部）
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　１．５　質量％
スクワレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５
脱臭液状ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
月見草油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　　　　　　　　５．０
グリセリンモノオレート　　　　　　　　　　　　　　２．０
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油　　　　２．０
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
本ヒアルロン酸産生促進剤（柏子仁ヘキサン抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ブチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
エチルグリシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（水相部）
亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
ニコチン酸アミド　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　０．２
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　油相部を７０℃にて溶解した。水相部を７０℃にて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後、熱交換機で３０℃まで冷却して製造した。
配合例６：ジェル状美容液
９５％エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　質量％
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　１５．０
ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　１．０
苛性ソーダ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
本線維芽細胞増殖促進剤（柏子仁酢酸エチル抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
レチノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０４
Ｌ－アルギニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
サルコシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに柏子仁酢酸エチル抽出物の処理物、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加した。次いで、その他の成分を加えた後、苛性ソーダ、Ｌ－アルギニンで中和させ増粘して製造した。
配合例７：美容液
（Ａ相）
エタノール（９５％）　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　質量％
ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール　１．０
本コラーゲン産生促進剤（柏子仁ヘキサン抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
パントテニールエチルエーテル　　　　　　　　　　　　０．１
（Ｂ相）
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（Ｃ相）
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
カルノシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ニコチン酸アミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　１０．０
亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　０．２
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いで、Ｂ相を加えた後充填を行い製造した。
配合例８：パック
（Ａ相）
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　５．０　質量％
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油　　　　５．０
（Ｂ相）
オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
本ヒアルロン酸産生促進剤（柏子仁アセトン抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
酢酸トコフェノール　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
カルノシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ポリビニルアルコール（ケン化度９０、重合度２０００）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３．０
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（製法）
　Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。ついで、これをＣ相に加えた後充填を行い製造した。
配合例９：軟膏
ポリオキシエチレン（３０モル）セチルエーテル　　　２．０　質量％
グリセリンモノステアレート　　　　　　　　　　　１０．０
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０．０
セタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ブチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
グリセリンモノステアリン酸エステル　　　　　　　　２．０
本線維芽細胞増殖促進剤（柏子仁アセトン抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　１０．０
イオン交換水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（製法）
　イオン交換水にプロピレングリコールを加え、溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を７０℃にて混合溶解した（油相）。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化し、冷却後充填を行い製造した。
　以下、同様にして配合例１０～１３のクリームを製造した。
配合例１０：クリーム
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０　質量％
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　２．０
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　４．０
トレハロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル　２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン　　　１．０
親油型モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　２．０
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１５
油溶性甘草エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
レチノールパルミテート（１００万単位）　　　　　　０．２５
本コラーゲン産生促進剤（柏子仁酢酸エチル抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
カルノシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５
ニコチン酸アミド　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　適量
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　０．０１
パラメトキシ桂皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　０．１
β－カロチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　　　　　０．５
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　０．０５
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
配合例１１：クリーム
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　質量％
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　２．０
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　５．０
ポリエチレングリコール２００００　　　　　　　　　０．５
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル　　　　　　　０．５
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　１．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　１．０
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０５
グリチルレチン酸ステアリル　　　　　　　　　　　　０．１
パントテニルエチルエーテル　　　　　　　　　　　　０．１
アルブチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩　　　　　　　　１１．０
本ヒアルロン酸産生促進剤（柏子仁ヘキサン抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００１
カルノシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０５
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　０．２
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
配合例１２：クリーム
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　質量％
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　２．０
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　５．０
ポリエチレングリコール２００００　　　　　　　　　０．５
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル　　　　　　　０．５
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　１．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　１．０
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０５
グリチルレチン酸ステアリル　　　　　　　　　　　　０．１
パントテニルエチルエーテル　　　　　　　　　　　　０．１
アルブチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩　　　　　　　　１１．０
本抗シワ剤（柏子仁アセトン抽出物の処理物）　　　　１．０
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０５
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　０．２
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
配合例１３：クリーム
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　質量％
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　２．０
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　５．０
ポリエチレングリコール２００００　　　　　　　　　０．５
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル　　　　　　　０．５
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　１．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　１．０
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０５
グリチルレチン酸ステアリル　　　　　　　　　　　　０．１
パントテニルエチルエーテル　　　　　　　　　　　　０．１
４メトキシ安息香酸　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩　　　　　　　　１１．０
本コラーゲン産生促進剤（柏子仁ヘキサン抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルノシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０５
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　０．２
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
配合例１４：マイクロニードル
特開２００５－１５２１８０に記載の方法による製造方法であって、以下の組成による
マルトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９４．５　質量％
デキストラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ロサルタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
本ヒアルロン酸産生促進剤（柏子仁酢酸エチル抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４
配合例１５：ソフトカプセル（１，５００ｍｇ／日）
食用大豆油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５３０　ｍｇ
トチュウエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
ニンジンエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
本コラーゲン産生促進剤（柏子仁含水エタノール抽出物の処理物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
ローヤルゼリー　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
マカ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）　　　　　　　　　　　　３０
ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０
グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　　　　　　　１０５

Claims (10)

  1. 　ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とするコラーゲン産生促進剤。
  2. 　ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とするヒアルロン酸産生促進剤。
  3. 　ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とする線維芽細胞増殖促進剤。
  4. 　ヒノキ科（Cupressaceae）コノテガシワ属（Platycladus）に属する植物の種子を有機溶媒を用いて抽出して油性成分を含有する抽出物を得て、該抽出物の溶媒の一部または全部を留去した後、濃度０．５～１５Ｎのアルカリ水溶液を添加、混合し、次いで酸処理後、水洗して得られることを特徴とする抗シワ剤。
  5. 　請求項１～４のいずれかに記載の促進剤または抗シワ剤において、添加する純アルカリ量が１００～３００ｇ／Ｌ抽出物であることを特徴とする促進剤または抗シワ剤。
  6. 　請求項１～５のいずれかに記載の促進剤または抗シワ剤において、ヒノキ科コノテガシワ属に属する植物が、コノテガシワ（Platycladus　orientalis）であることを特徴とする促進剤または抗シワ剤。
  7. 　請求項１に記載のコラーゲン産生促進剤を塗布することを特徴とするコラーゲン産生促進方法。
  8. 　請求項２に記載のヒアルロン酸産生促進剤を塗布することを特徴とするヒアルロン酸産生促進方法。
  9. 　請求項３に記載の線維芽細胞増殖促進剤を塗布することを特徴とする線維芽細胞増殖促進方法。
  10. 　請求項４に記載の抗シワ剤を塗布することを特徴とするシワ改善方法。
PCT/JP2011/074529 2010-10-27 2011-10-25 コラーゲン産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、線維芽細胞増殖促進剤、および抗シワ剤 WO2012057123A1 (ja)

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