CN110747489A - 抗癌药吉非替尼及其类似物中间体电还原制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式Ⅰ所示2‑氨基‑4‑甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法,其制备反应如下:其中,n选自:1,2或3;X选自:CO2H,CO2Me,CO2Et,CO2Bn,CONH2或CN;Bn为苄基;Y选自:HO,Cl,Br,MsO,TsO或M选自:CH或N;W选自:CH2,O,S,NH,HOCH,MeN或EtN。本发明的2‑氨基‑4‑甲氧基苯甲酸衍生物Ⅰ的电还原制备方法,其特点是,在隔膜电解槽中,以4‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸衍生物的酸性溶液或无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液作为阴极电解液;相对于参比电极,阴极工作电极电压为1.00V~2.50V;阳极电解液为酸性溶液,恒电流或恒电压电解,恒电流的电流密度在20.0mA/cm2~250.0mA/cm2之间,电解的温度在20℃~80℃之间。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌药物吉非替尼及其类似物中间体的电还原制备方法,具体是4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)经电还原制备2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的方法。
背景技术
吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,EGFR在某些类型的人类癌细胞中过度表达——例如在肺癌和乳腺癌等实体癌中。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长,转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。
黎星术,张爱琴等[一种吉非替尼的制备方法.CN 102030716A,2011-04-27]描述了3,4-二甲氧基苯甲酸,经硝化,脱甲基,甲酯化得到中间体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯,后引入烷基侧链等反应得到吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯经催化氢化制得2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯:
徐国权等[吉非替尼的合成研究.化学与生物工程,2011(1):20-22.]描述了3-羟基-4-甲氧基苯甲醛,先转化成3-羟基-4-甲氧基苯腈,再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合,经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈的还原选择保险粉(连二亚硫酸钠)作化学还原剂:
滕伟[吉非替尼、埃罗替尼的合成工艺研究,沈阳药科大学硕士论文,2008]描述了3-羟基-4-甲氧基苯甲酸经过氰化,醚化和硝化生成关键中间体4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈,4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈经保险粉还原,再经二步反应得到吉非替尼:
陈任宏等[吉非替尼合成工艺的研究.中国药学杂志,2012,47(13):1084-1087.]描述了藜芦醛经硝化、选择性去甲基化、亲核取代、还原、胺化、关环等反应得到吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈的还原选择保险粉作化学还原剂:
Zheng和吉民等[Novel preparation of gefitinib.J Chem Research,2009,6:388–390;一种吉非替尼的制备方法.WO101148439A1,2008-03-26]描述了以连二亚硫酸钠作还原剂,收率90%。Shih等[Shih Kaeshyang,et al.Synthetic method for 6,7-substituents-4-aniline quinazoline.WO101148439A1,2011-12-01]描述了以10%Pd/C为催化剂,在50psi的压力下催化氢化。虽还原收率高,但有压力高对设备安全要求高。黎星术等[一种吉非替尼的制备方法.CN 102030716A,2011-04-27]描述了以10%Pd/C为催化剂,常压下催化氢化。
孙键等[抗肿瘤药物吉非替尼的合成方法研究.化学研究与应用,2013(8):1180-1184]以异香兰素为原料,通过氰基化、氯丙基化、硝化、还原、重排和吗啉基的引入等反应,制得吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯腈的还原选择保险粉作化学还原剂:
徐建康等[吉非替尼的合成工艺研究.华西药学杂志,2012,27(4):362-364.]描述了藜芦醛,经下述10步反应得到吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-羟基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯经催化氢化制得2-氨基-4-甲氧基-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯:
东南大学学者[Bioorg Med Chem,2010,18(11):3812-3822]描述了抗癌活性化合物的中间体——2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制备方法,采用铁粉和乙酸还原4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯,得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯,收率77%。
朱崇全等[4-(3-氯-4氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法.CN1773738A,2006-02-15]采用3,4-二甲氧基苯甲酸为原料,经硝化、脱甲基、还原、闭环、氯代、取代及醚化等反应制得吉非替尼。其中5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的还原选择铁粉作金属还原剂:
硝基化合物采用催化氢化方法:催化剂钯较贵;催化剂钯与还原产物氨基化合物中间体形成难以分离的络合物,影响了中间体的纯度和抗癌药物产品中重金属超标。无机还原剂保险粉、Fe/HOAc、Fe/HCl和二氯化锡对环境污染大;FeCl3/C-水合肼、水合肼等还原对环境污染严重。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供抗癌药物吉非替尼及其类似物中间体——2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法。
为解决本发明的技术问题,本发明提供如下技术方案:
本发明技术方案的是提供了2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法,其特征在于4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)经电还原制得2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ),制备反应如下:
其中,n选自:1,2或3;X选自:CO2H,CO2Me,CO2Et,CO2Bn,CONH2或CN;Bn为苄基;
进一步,2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法,其中2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)选自式Ⅱ所示的化合物:
其中,n选自:1,2或3;R选自:氢,甲基,乙基或苄基;Y选自:HO,Cl,Br,MsO或TsO。
进一步,2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法,其中2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)选自式Ⅲ所示的化合物:
其中,n选自:1,2或3;R选自:氢,甲基,乙基或苄基;W选自:CH2,O,S,NH,HOCH,MeN或EtN;M选自:CH或N。
进一步,2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法,其中2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的优选下列化合物:
进一步,2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法,其中4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的优选下列化合物:
进一步,2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法,其中4-甲氧基-2-氨基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的优选下列化合物:
进一步,2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法,其中4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的优选下列化合物:
为了实现上述目的,本发明的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)电还原制备方法为:
在隔膜电解槽中,以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的酸性溶液为阴极电解液,或4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液;酸性水溶液为阳极电解液;经电还原反应得到含有2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的阴极电解产物。
4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的电还原反应原理,阴极在酸性条件下的反应式为:
分步反应式为:
分步反应式中,结构式(1)为原料,结构式(2)~(5)为中间产物或副产物;结构式I为目标产物——2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物。
阳极在酸性条件下的反应式为:
6H2O→12H++3O2+12e-
总反应式为:
相对于参比电极,阴极工作电极电压为1.00V~2.50V;所述的阴极工作电极电流密度在20.0mA/cm2~250.0mA/cm2之间;电解温度在20℃~80℃之间。
电解完全后,得到含有I所示的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的阴极电解产物。
在上述电极工作电压和电流密度范围内,结构式I为主产物——2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物,主产物的选择性最高,结构式(2)~(5)中间产物或副产物产率最低。
优选的,所述隔膜电解槽的参比电极为:饱和氯化钾甘汞电极。
所述隔膜电解槽的阴极为:黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。
所述隔膜电解槽的阳极为:DSA电极或钛基铂电极;其中DSA电极,金属氧化物阳极,主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物,基体为钛。
所述隔膜电解槽的隔膜为:HF-101强酸型阳离子交换膜。
所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、C1~C5直链醇、C2~C5支链醇、乙腈中的任意一种或几种。
优选的,所述阴极电解液中4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的浓度在2.0g/L~16.0g/L之间。阴极电解液中,4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)浓度过高,溶解不好,不利于还原反应进行;浓度过低,则降低设备利用率和还原反应效率。酸的浓度在该所述范围内,既能保证4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的溶解,还能提供电解液良好导电性和足够的质子、电子生成,并且电还原产物的后处理比较便利。
酸性水溶液作为电还原反应的电解质,在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。
优选的,所述的阴极电解液为含4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液,酸性溶液利于质子的供给和迁移。
优选的,所述的阴极电解液为含4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液;所述阴极电解液中的无机铵盐为:氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、溴化铵或碘化铵;铵离子具有良好导电性。
优选的,所述的阳极电解液为磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液,酸性溶液利于质子的供给迁移。
优选的,所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。
有益技术效果:
本发明涉及抗癌药物吉非替尼及其类似物中间体2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法,本发明的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法,具有如下优势:
(1)还原反应中无需有毒或危险的还原剂,“电子”就是清洁的反应试剂,是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。
(2)在电还原过程中,通过改变电极电位,可以控制转化率和选择性;从而获得高纯度和高收率中间体。
(3)在工业生产中既简化了工艺流程,降低了生产成本,又安全环保,适于大规模推广应用。
(4)部分4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的电还原中不需要使用有机溶剂。
电还原反应中无需有毒或危险的还原剂,是发展“绿色制药工业”的重要组成部分;通过改变电极电位,可以控制转化率和选择性,从而获得高纯度和高收率中间体。
附图说明
附图1隔膜电解槽的结构示意图
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯电还原制备
安装分离式电解槽(图1)。阴极(Cu)电解槽中加入磁力搅拌子,0.45g 4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯完全溶解于60mL甲醇中,再加入60mL 0.5mol/L盐酸溶液,或6.0g氯化铵和60mL水配置的溶液,阳极(DSA)电解槽中加入120mL 0.25mol/L硫酸溶液。阴极(Cu)和阳极(DSA)的有效电极面积各为4cm2,控制阳极阴极两端的电流0.3A,恒电流电解,恒电流的电流密度为75mA/cm2,阴极与参比间的电压在1.1~1.4V间;在40℃水浴下搅拌电还原反应4h,阴极溶液取出,用10%NaOH溶液调至弱碱性,二氯甲烷萃取2次,无水硫酸钠干燥,抽滤,溶剂脱溶,干燥得0.38g 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯,熔点97~99℃,收率93.8%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(s,1H,C6H2 6-H),6.15(s,1H,C6H2 3-H),4.08(t,J=6.0Hz,2H,OCH2),3.85(s,3H,COOCH3),3.84(s,3H,OCH3),3.77(t,J=6.4Hz,2H,ClCH2),2.21~2.27(m,2H,CH2)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:7.17(s,1H,C6H26-H),6.50(s,1H,NH2),6.37(s,1H,C6H2 3-H),3.92(t,J=6.0Hz,2H,OCH2),3.78(t,J=6.4Hz,2H,ClCH2),3.75(s,3H,COOCH3),3.74(s,3H,OCH3),2.07~2.13(m,2H,CH2)。
实施例2(对照实验)
2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制备
按文献[Bioorg Med Chem,2010,18(11):3812-3822]方法,采用铁粉和乙酸还原4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯,得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯,熔点:96~98℃,收率77%。
实施例3
2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯电还原制备
图1所示隔膜式电解槽,阴极(Cu)电解槽中加入磁力搅拌子,0.50g 4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯和120mL 0.5mol/L盐酸溶液,搅拌使其完全溶解,阳极(DSA)电解槽中加入120mL 0.25mol/L硫酸溶液。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极,控制阴极与参比间恒电压2.0V,阴极(Cu)和阳极(DSA)的有效电极面积各为4cm2,电流密度在60mA/cm2;40℃水浴下搅拌电还原反应3.0h,阴极溶液取出,用10%NaOH溶液调至弱碱性,二氯甲烷萃取2次,无水硫酸钠干燥,抽滤,溶剂脱溶,干燥得0.45g 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯,熔点90~92℃,收率98.3%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.97~2.02(m,2H,CH2),2.48(t,J=4.6Hz,4H,CH2NCH2),2.54(t,J=7.2Hz,2H,NCH2),3.73(t,J=4.6Hz,4H,CH2OCH2),3.84(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,COOCH3),4.01(t,J=6.4Hz,2H,OCH2),5.60(s,2H,NH2),6.14(s,1H,C6H2 3-H),7.34(s,1H,C6H2 6-H)。
实施例4(对照实验)
2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯的制备
按文献[Novel preparation of gefitinib.J Chem Res,2009:388~390]方法制备,采用连二亚硫酸钠(保险粉)还原4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯,得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯,熔点89~90℃,收率90%。
实施例5
2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸乙酯电还原制备
按实施例3的方法,4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯经电还原制得2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)甲酸乙酯。
实施例6(用途或应用)
吉非替尼的制备
参照[一种吉非替尼的制备方法.CN 102030716A,2011-04-27]方法,按下述路线制备吉非替尼:
实施例7
2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酰胺电还原制备
按实施例3的方法,4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酰胺经电还原制得2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酰胺。
其中4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酰胺按文献[吉非替尼合成工艺的研究.中国药学杂志,2012,47(13):1084-1087]方法制备。
实施例8
2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯腈电还原制备
按实施例3的方法,4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈经电还原制得2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯腈。
其中,4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈按文献[吉非替尼、埃罗替尼的合成工艺研究,沈阳药科大学硕士论文,2008]方法制备。
本发明的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法,在工业生产中既简化了工艺流程,降低了生产成本,又对环境基本无污染,适于大规模推广应用。
在本说明书中,本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是,很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此,说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (10)
1.结构式Ⅰ所示2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法,其特征在于它的制备反应如下:
其中,n选自:1,2或3;X选自:CO2H,CO2Me,CO2Et,CO2Bn,CONH2或CN;Bn为苄基;
其中:所述式I化合物不包括如下结构的化合物:
2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物电还原制备方法,其特征在于,在隔膜电解槽中,以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的酸性溶液,或无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液;酸性水溶液为阳极电解液;经电还原反应得到含有2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的阴极电解产物。
2.如权利要求1所述的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物电还原制备方法,其特征在于,所述隔膜电解槽的参比电极为:饱和氯化钾甘汞电极;阴极为:黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极;阳极为:DSA电极或钛基铂电极;隔膜为:强酸型阳离子交换膜。
3.如权利要求1或2所述的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物电还原制备方法,其特征在于,所述隔膜电解槽阴极的工作电压相对于参比电极为1.00V~2.50V;阴极的电极电流密度在20.0mA/cm2~250.0mA/cm2之间;所述隔膜电解槽的工作温度在20℃~80℃之间。
4.如权利要求1所述的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物电还原制备方法,其特征在于,所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、C1~C5直链醇、C2~C5支链醇、乙腈中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物电还原制备方法,其特征在于,所述阴极电解液为含4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物的磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液;所述阳极电解液为磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液。
6.如权利要求1所述的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物电还原制备方法,其特征在于,所述阴极电解液中的无机铵盐为:氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、溴化铵或碘化铵。
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