CN106749282A - 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)在保护气体和无机碱存在下，将3‑氟‑5‑三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯与(1‑重氮基‑2‑氧代‑3‑氰基丙基)膦酸二甲酯搅拌反应得混合物M；2)将步骤1)所得的混合物M在酸性条件下搅拌反应得到3‑氰乙基‑6‑氟‑1H‑吲哚‑4‑甲酸甲酯；3)将步骤2)得到的产物在酸性条件下钯碳催化加氢得到中间体8‑氟‑1,3,4,5‑四氢‑氮杂卓并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮。本发明提供的方法，目标化合物收率高，纯度高；条件温和，步骤较少，反应时间短，更加适合工业化生产。

Description

一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，具体地，涉及Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法。
背景技术
近年来，统计发现，卵巢癌发病率逐年增加，已经成为威胁女性健康的一大杀手。令人遗憾的是，目前临床上仍然缺乏有效药物。Rucaparib(商品名为Rubraca)是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，由克洛维斯肿瘤公司研发。其化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐，分子式为C19H18FN3O·H3PO4，CAS：459868-92-9，其结构式如下。
Rucaparib是作为首个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，临床前研究表明，表现出了良好的生物活性，并且该药物与各种PI3K/mTOR信号通路抑制剂(如pictilisib、AZD-2014和和dactolisib)联用时显示出良好的疗效，且与dactolisib和厄洛替尼联用具有协同作用；rucaparib与长效拓扑异构酶1抑制剂etirinotecan单抗联用提供抗肿瘤协同作用而不增加毒性。鉴于Rucaparib的重要性，药物化学家对其制备已经有了较多的报道。研究发现，目前以通过中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制备Rucaparib方法居多。但是现有技术中对于中间体的8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备还存在较多的问题。
例如，期刊文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,p1897-1904)公开报道了一种8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法，该方法以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，然后与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应后经还原、催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，具体反应路线如下所示：
尽管该方法能够顺利的制备中间体，但是该方法使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，并且其实原料价格昂贵，生产成本极高，该路线不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术中Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法还存在条件苛刻、工艺复杂、反应时间过长以及收率偏低的缺陷，特提出本发明。
为了实现上述目的，本发明提供一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在保护气体和无机碱存在下，将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯与(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯在有机溶剂中搅拌反应，搅拌反应结束，反应液浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M在四氢呋喃中在酸性条件下搅拌反应得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
3)将步骤2)得到的3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯在酸性条件下钯碳催化加氢得到Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
在本发明中，优选情况下，所述制备方法可以通过以下具体步骤实现：
1)在保护气体，先将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯和无机碱在有机溶剂中进行混合5～10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯室温下搅拌反应，搅拌反应结束，反应液减压浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M与盐酸在四氢呋喃中混合，升温至40～60℃搅拌反应，反应结束，碳酸氢钠调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
3)将步骤2)得到的3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯、钯碳和乙酸加入到甲醇中，然后升温至30～40℃加氢反应，反应结束后，反应液减压浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，过滤，干燥得到Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
在本发明中，发明人发现，3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯与(1-重氮-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯在碱性条件下能够迅速进行反应，所得产物在盐酸中发生缩合生成3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，两步反应2～4小时即可完成。更加令人惊喜的是，发明人发现3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯在钯碳和乙酸条件下一步加氢即可完成氰基的还原和甲酯的分子内氨解从而得到Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，当量乙酸的使用，大大加速了氢化和分子内氨解速度，2～3小时即可。
在本发明中，为了使得反应更加的充分，优选情况下，在步骤1)中，(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯与3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯、无机碱的摩尔比例为1：1～1.5：3～6。发明人尝试了有机碱进行催化该反应，尽管反应也可以顺利进行，但是有机碱不能通过简单后处理除去，而直接用于用于下步反应，会在酸性条件生成盐，包覆反应物，阻碍反应的进行，因此优选无机碱，所述无机碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇单丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。更优选地，所述无机碱为碳酸铯；所述有机溶剂为、1,4-二氧六环或四氢呋喃。
进一步优选地，(1-重氮-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯与3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯、无机碱的摩尔比例为1：1.1～1.3：4～6。
在本发明的步骤2)中，所述盐酸的摩尔用量要超过混合物M的当量才能顺利进行，优选地，盐酸的摩尔用量为混合物M的2～5倍当量；优选地，盐酸的摩尔用量为混合物M的3倍当量。对于所述盐酸的浓度并没有特别的限定，例如1～6mol/L。
本发明提供的方法中，发明人发现调整乙酸的用量对于目标产物的生成具有特别大的影响，优选地，步骤3)中，3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与乙酸的用量摩尔比为1：1～2，当乙酸的使用量为催化量或者不使用乙酸时，产物收率迅速降低，而大于1个当量时，显示出较理想的结果；所述钯碳用量为3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯重量的5～15％；所述加氢的加氢压力为0.2～1.2MPa。
在本发明中，所述保护气体为氮气、氩气或氦气。
本发明提供的Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法可以由如下路线表示：
本发明还提供一种(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯的制备方法，该方法以2-氰基乙酸甲酯为起始原料在碱性条件下与甲基膦酸二甲酯在低温下反应得到(2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯，然后与叠氮化合物在碱性条件下反应得到(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯。在一种具体实施方式中，本发明的(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯的制备方法包括将2-氰基乙酸甲酯在LiHMDS存在下与甲基膦酸二甲酯在-10～10℃的THF中反应得到(2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯，水洗浓缩后与TsN3在无机碱下室温反应得到(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯。该方法制备(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯收率高，反应时间短，为Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮提供了有力的原材料保障。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供的Rucaparib中间体的制备方法，目标化合物收率高，纯度高；
(2)本发明提供的Rucaparib中间体的制备方法，条件温和，步骤较少，反应时间短，更加适合工业化生产；
(3)本发明提供的(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯的制备方法条件温和、收率高、反应效率高，为Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮提供了有力的原材料保障。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
制备例1
(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯的制备
冰浴下，将220ml LiHMDS(1mol/L in THF)滴入甲基膦酸二甲酯13.6g(110mmol)中进行混合，然后将2-氰基乙酸甲酯9.9g(100mmol)加入上述混合物中，保持冰浴搅拌反应2小时，监测反应完毕。加入100ml饱和氯化铵淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取三次(80mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到(2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯粗品，无需进一步纯化，直接用于下一步。
将得到的(2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯粗品、对甲苯磺酰叠氮23.7g(TsN3120mmol)溶于乙腈中，然后加入碳酸钾20.7g(150mmol)，室温搅拌反应8小时，过滤，滤液减压浓缩，石油醚重结晶得到浅黄色固体(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯17.7g，收率92.7％。HRMS(ESI+)：Calcd.For C6H9N3O4P+218.0252，Found 218.0252。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:3.51(s,2H)3.90(s,3H)3.93(s,3H)。
制备例2
(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯的制备
冰浴下，将200ml LiHMDS(1mol/L in THF)滴入甲基膦酸二甲酯14.8(120mmol)中进行混合，然后将2-氰基乙酸甲酯9.9g(100mmol)加入上述混合物中，保持冰浴搅拌反应2小时，监测反应完毕。加入100ml饱和氯化铵淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取三次(80mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到(2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯粗品，无需进一步纯化，直接用于下一步。
将得到的(2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯粗品、对甲苯磺酰叠氮21.7g(TsN3110mmol)溶于乙腈中，然后加入碳酸钾22.1g(160mmol)，室温搅拌反应7小时，过滤，滤液减压浓缩，石油醚重结晶得到浅黄色固体(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯17.5g，收率91.7％。
实施例1
3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
1)在氮气保护下，先将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯33.2g(110mmol)和碳酸铯130.3g(400mmol)在180ml四氢呋喃中进行混合5～10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯21.7g(100mmol)室温下搅拌反应1.5小时，搅拌反应结束，反应液减压浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M与50ml盐酸(6mol/L,)在150ml四氢呋喃中混合，升温至55℃搅拌反应，反应结束2小时，碳酸氢钠调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯20.8g，收率89.6％。HRMS(ESI+)：calcd.For C12H10FN2O2 +233.0648，found 233.0645。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:3.34(s,2H)3.64(s,3H)7.14～7.21(m,2H)7.57(m,1H)11.18(s,1H)。
实施例2
3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
1)在氮气保护下，先将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯39.3g(130mmol)和碳酸铯162.9g(500mmol)在180ml 1,4-二氧六环中进行混合5～10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯21.7g(100mmol)室温下搅拌反应2小时，搅拌反应结束，反应液减压浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M与67ml盐酸(6mol/L,)在150ml四氢呋喃中混合，升温至60℃搅拌反应1小时，反应结束，碳酸氢钠调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯21.2g，收率91.2％。
实施例3
3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
1)在氮气保护下，先将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯36.3g(120mmol)和碳酸钾82.8g(600mmol)在150ml四氢呋喃中进行混合5～10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯21.7g(100mmol)室温下搅拌反应2小时，搅拌反应结束，反应液减压浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M与85ml盐酸(6mol/L,)在150ml四氢呋喃中混合，升温至45℃搅拌反应2小时，反应结束，碳酸氢钠调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯20.6g，收率88.7％。
实施例4
3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
1)在氮气保护下，先将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯45.3g(150mmol)和碳酸钾41.4g(300mmol)在120ml 1,4-二氧六环中进行混合5～10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯21.7g(100mmol)室温下搅拌反应2小时，搅拌反应结束，反应液减压浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M与35ml盐酸(6mol/L,)在120ml四氢呋喃中混合，升温至40℃搅拌反应3小时，反应结束，碳酸氢钠调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯20g，收率86.2％。
实施例5
3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
1)在氮气保护下，先将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯33.2g(110mmol)和碳酸铯130.3g(400mmol)在180ml四氢呋喃中进行混合5～10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯21.7g(100mmol)室温下搅拌反应2小时，搅拌反应结束，反应液减压浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M与50ml盐酸(6mol/L,)在150ml四氢呋喃中混合，升温至75℃搅拌反应4小时，反应结束，碳酸氢钠调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯17.5g，收率75.3％。
对比例1
3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
1)在氮气保护下，先将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯33.2g(110mmol)和三乙胺40.4g(400mmol)在180ml四氢呋喃中进行混合5～10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯21.7g(100mmol)室温下搅拌反应6小时，搅拌反应结束，反应液减压浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M与50ml盐酸(6mol/L,)在150ml四氢呋喃中混合，升温至55℃搅拌反应8小时，碳酸氢钠调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯15.9g，收率68.8％。
实施例5
将3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯23.2g(100mmol)、钯碳2.32g(10％)和乙酸6g(100mmol)加入到甲醇中，然后升温至35℃加氢反应(加氢压力为0.2MPa)，反应结束后，反应液过滤，滤液减压浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，过滤，石油醚重结晶，干燥得到rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮20.2g，收率94.4％，纯度99.58％。HRMS(ESI+)：calcd.For C11H10FN2O+205.0699，found 205.0698。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:2.77～2.82(m,2H),3.40～3.45(m,2H,),7.31～7.39(m,2H),7.54(m,1H),8.22(s,1H),11.25(s,1H)。
实施例6
将3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯23.2g(100mmol)、钯碳1.16g(5％)和乙酸12g(200mmol)加入到甲醇中，然后升温至40℃加氢反应(加氢压力为0.6MPa)，反应结束后，反应液过滤，滤液减压浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，过滤，石油醚重结晶，干燥得到rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮20.5g，收率95.7％，纯度99.40％。
实施例7
将3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯23.2g(100mmol)、钯碳3.48g(15％)和乙酸9g(150mmol)加入到甲醇中，然后升温至30℃加氢反应(加氢压力为1.2MPa)，反应结束后，反应液过滤，滤液减压浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，过滤，石油醚重结晶，干燥得到rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮20.2g，收率94.2％，纯度99.29％。
实施例8
将3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯23.2g(100mmol)、钯碳2.32g(10％)和乙酸0.6g(10mmol)加入到甲醇中，然后升温至35℃加氢反应(加氢压力为0.2MPa)，反应结束后，反应液过滤，滤液减压浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，过滤，石油醚重结晶，干燥得到rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮17.7g，收率82.6％，纯度97.49％。
对比例2
将3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯23.2g(100mmol)和钯碳2.32g(10％)加入到甲醇中，然后升温至35℃加氢反应(加氢压力为0.2MPa)，反应结束后，反应液过滤，滤液减压浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，过滤，石油醚重结晶，干燥得到rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮9.6g，收率44.7％，纯度95.66％。

Claims (10)

1.一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)在保护气体和无机碱存在下，将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯与(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯在有机溶剂中搅拌反应，搅拌反应结束，反应液浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M在四氢呋喃中在酸性条件下搅拌反应得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
3)将步骤2)得到的3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯在酸性条件下钯碳催化加氢反应得到Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括如下详细步骤：
1)在保护气体，先将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯和无机碱在有机溶剂中进行混合5～10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯室温下搅拌反应，搅拌反应结束，反应液减压浓缩，水洗得混合物M；
2)将步骤1)所得的混合物M与盐酸在四氢呋喃中混合，升温至40～60℃搅拌反应，反应结束，碳酸氢钠调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
3)将步骤2)得到的3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯、钯碳和乙酸加入到甲醇中，然后升温至30～40℃加氢反应，反应结束后，反应液减压浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，过滤，干燥得到Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，(1-重氮-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯与3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯、无机碱的摩尔比例为1：1～1.5：3～6；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇单丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸铯；所述有机溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，(1-重氮-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯与3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯、无机碱的摩尔比例为1：1.1～1.3：4～6。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，盐酸的摩尔用量为混合物M的2～5倍当量；优选地，盐酸的摩尔用量为混合物M的3倍当量。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与乙酸的用量摩尔比为1：1～2，钯碳用量为3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯重量的5～15％；所述加氢反应的加氢压力为0.2～1.2MPa。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述保护气体为氮气、氩气或氦气。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯的制备方法：将2-氰基乙酸甲酯在LiHMDS存在下与甲基膦酸二甲酯在-10～10℃THF中反应得到(2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯，水洗浓缩后与叠氮化合物在碳酸钾存在下室温反应得到(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化合物为对甲苯磺酰叠氮。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108409626A (zh) * 2018-03-07 2018-08-17 程春晓 抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法
CN108752353A (zh) * 2018-04-28 2018-11-06 程春晓 抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体1408282-26-7的制备方法
CN109180687A (zh) * 2018-08-31 2019-01-11 山东轩德医药科技有限公司 一种瑞卡帕步中间体的制备方法
CN109575035A (zh) * 2019-01-02 2019-04-05 江苏开元药业有限公司 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法
CN110229162A (zh) * 2018-03-05 2019-09-13 新发药业有限公司 一种瑞卡帕布的简便制备方法
CN111646990A (zh) * 2020-05-22 2020-09-11 同济大学 一种3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法及Rucaparib的合成方法
CN114133396A (zh) * 2022-01-04 2022-03-04 浙江乐普药业股份有限公司 8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法
CN114516877A (zh) * 2020-11-20 2022-05-20 烟台弘邦医药科技有限公司 一种瑞卡帕布中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513258A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
CN106008530A (zh) * 2016-07-24 2016-10-12 石家庄久正生物科技有限公司 一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513258A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
CN106008530A (zh) * 2016-07-24 2016-10-12 石家庄久正生物科技有限公司 一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRE F.P.BIAJOLI ET AL.: "Recent Progress in the Use of Pd-Catalyzed C-C Cross-Coupling Reactions in the Synthesis of Pharmaceutical Compounds", 《J.BRAZ.CHEM.SOC.》 *
HUI LI ET AL.: "Novel tricyclic poly (ADP-ribose) polymerase-1/2 inhibitors with potent anticancer chemopotentiating activity:design,synthesis and biological evaluation", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
耿元硕等: "聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂Rucaparib的合成研究", 《精细化工中间体》 *
郑礼胜等: "聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂rucaparib", 《现代药物与临床》 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110229162A (zh) * 2018-03-05 2019-09-13 新发药业有限公司 一种瑞卡帕布的简便制备方法
CN110229162B (zh) * 2018-03-05 2020-08-11 新发药业有限公司 一种瑞卡帕布的简便制备方法
CN108409626A (zh) * 2018-03-07 2018-08-17 程春晓 抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法
CN108752353A (zh) * 2018-04-28 2018-11-06 程春晓 抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体1408282-26-7的制备方法
CN108752353B (zh) * 2018-04-28 2020-05-08 程春晓 抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体1408282‐26‐7的制备方法
CN109180687A (zh) * 2018-08-31 2019-01-11 山东轩德医药科技有限公司 一种瑞卡帕步中间体的制备方法
CN109575035A (zh) * 2019-01-02 2019-04-05 江苏开元药业有限公司 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法
CN109575035B (zh) * 2019-01-02 2021-04-16 江苏开元药业有限公司 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法
CN111646990A (zh) * 2020-05-22 2020-09-11 同济大学 一种3,4-桥环吲哚类化合物的制备方法及Rucaparib的合成方法
CN114516877A (zh) * 2020-11-20 2022-05-20 烟台弘邦医药科技有限公司 一种瑞卡帕布中间体的制备方法
CN114516877B (zh) * 2020-11-20 2023-10-27 烟台弘邦医药科技有限公司 一种瑞卡帕布中间体的制备方法
CN114133396A (zh) * 2022-01-04 2022-03-04 浙江乐普药业股份有限公司 8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法

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