CN103242245A - 坦度替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种坦度替尼(I)的制备方法，其包括如下步骤：6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得坦度替尼(I)。与现有技术相比，该制备方法原料易得、工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

Description

坦度替尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种坦度替尼的制备方法。
背景技术
坦度替尼(Tandutinib)是千年制药公司(Millennium)研制开发的一种新型口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，属于一种合成的哌喹唑啉类化合物，主要治疗急性骨髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。临床研究表明，坦度替尼对FMS样酪氨酸激酶-3(FLT-3)、PDGFR和干细胞因子受体(c-KitR)等受体酪氨酸激酶有抑制作用。
坦度替尼的化学名为：化学名为4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]-N-(4-异丙基氧苯基)哌嗪-1-甲酰胺。
Figure BDA00003230490600011
根据坦度替尼的结构特征，其合成路线设计可分为两类：第一类是喹唑啉母核的4-位先与哌嗪基侧链结合，再依次进行6-和7-位的官能团转化；第二类是喹唑啉母核先进行6-和7-位的官能团转化，再与哌嗪基侧链在4-位缩合。
专利WO2002/16351首次报道了坦度替尼及其类似物的合成方法。以芳草酸为原料，通过苄基化、硝化、还原和氯化形成喹唑啉中间体(IV)。中间体(IV)与Boc保护的哌嗪缩合后，进行7-位的官能团转化，得到中间体(V)。中间体(V)脱除哌嗪的Boc保护基，该仲胺与相应的酰氯、羧酸或异氰酸酯反应形成4-位的酰胺取代基，制得坦度替尼(I)。
《Journal of Medicinal Chemistry》2002年第45卷第17期第3772页报道了另一种坦度替尼的制备方法。同样以芳草酸为原料，通过酯化、醚化、硝化、还原、环化形成侧链官能团化的喹唑啉中间体(II)。该中间体(II)经过氯化，再与4-位侧链N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)缩合制得坦度替尼(I)。很显然，该方法在喹唑啉环合和4-位缩合反应过程中，省去了芳草酸上羟基的苄基化保护和脱保护、哌嗪环的Boc保护和脱保护，使得整个合成路线更加合理和快捷，收率也有较大的提高。
Figure BDA00003230490600022
考察目前坦度替尼的制备方法，尽管第二种方法比第一种方法更加简洁，但喹唑啉母核与哌嗪衍生物的缩合仍然需要通过氯化来实现。由于氯化反应涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，有时还要涉及相关官能团的保护和脱保护。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的坦度替尼(I)的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的坦度替尼(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种坦度替尼(I)的制备方法，
Figure BDA00003230490600031
该方法包括步骤：6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得坦度替尼(I)。
此外，本发明还提供了如下附属技术方案：
所述缩合反应的原料6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.4。
所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述缩合反应的温度为0-120℃，优选80-90℃。
相比于现有技术，本发明的优点在于通过新型缩合剂的应用，使得坦度替尼的制备更加简洁和环保，从而提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，产品质量有所提高，促进了该原料约的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)的制备可参见《Journal of Medicinal Chemistry》2002年第45卷第17期第3772页对此的描述。
实施例一：
氮气保护下，于三口瓶中加入6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.17g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至90℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)(3.42g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至80℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体坦度替尼(I)4.77g，收率为84.9％。
实施例二：
氮气保护下，于三口瓶中加入6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.17g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(1.86g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至90℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)(3.42g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至80℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体坦度替尼(I)4.63g，收率为82.4％。
实施例三：
氮气保护下，于三口瓶中加入6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.17g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)、N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)(3.42g，13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至90℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶得类白色固体坦度替尼(I)4.0g，收率为71.2％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种坦度替尼(I)的制备方法，
Figure FDA00003230490500011
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得坦度替尼(I)。
2.根据权利要求1所述坦度替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-异丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)的投料摩尔比为1∶1-2。
3.根据权利要求1所述坦度替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
4.根据权利要求1所述坦度替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
5.根据权利要求1所述坦度替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
6.根据权利要求1所述坦度替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120℃。
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