CN104130199A - 制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备吉非替尼中间体,为式(I)的化合物7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法,利用异香兰素为原料,经过氰基化,硝化反应得到5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈,再经过还原、环合一锅法得到6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮,最后与侧链对接得到式(I)化合物。该方法与传统方法相比具有所需原料方便易得、生产周期短、操作简单、条件温和易控、后处理方便、环境友好和收率高的优点,非常适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种吉非替尼中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮制备方法。
背景技术
7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮具有式(I)的结构:
(I)
以下都称做式(I)化合物。式(I)化合物为合成吉非替尼(Gefitinib)的关键中间体。吉非替尼是由Astra Zeneca公司开发的针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂。商品名Iressa。2002年首次在日本上市,主要用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2005年经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在中国上市。
目前已知的式(I)化合物制备方法主要有:
方法一:Astra Zeneca公司在改进原有路线的基础上,于2003年申请的中国专利CN101348471A公开了制备喹唑啉衍生物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法。具体合成路线如下:
此方法使用异香兰素为起始原料,经过氰基化,烃基化,硝化,还原、水解、环合六步反应得到式(I)化合物。此路线起始原料廉价易得,所涉反应类型常见,比较适合工业化生产需要,但该路线在第二步就引入3-吗啉丙氧基,过早烃基化需消耗N-(3-氯丙基)吗啉较多,且N-(3-氯丙基)吗啉价格较为昂贵,提高了成本,同时总路线需要六步反应才能得到最终产物,反应周期较长。
方法二:东南大学吉民等报道了合成式(I)化合物的另一条路线。具体合成路线如下:
该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料,首先进行烃基化,引入3-吗啉丙氧基,得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯,之后经过硝化、还原、环合得到式(I)化合物。该方法虽然将总反应步数简化为四步反应,提高了反应收率,但同样存在方法一的缺陷,消耗N-(3-氯丙基)吗啉量较大,同时原料3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯价格较为昂贵,导致成本较高,不适宜工业化。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷,本发提供一种反应步骤简洁且反应产率高效的吉非替尼中间体 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮制备方法。
本发明合成方法的过程可以概括如下:
本发明提供一种吉非替尼中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,其特征在于,包括以下求步骤:
(1)3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)的制备
将原料异香兰素溶于甲酸中,加入甲酸盐、盐酸羟胺,在合适的温度下反应,待反应完全后,经适当的后处理,得到产物3-羟基-4-甲氧基苯腈(II);
(2)5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)的制备
将步骤(1)中制得的3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)溶于溶剂中,然后加入硝酸钾的水溶液、发烟硝酸,在一定的温度下反应,待反应完全后,经适当的后处理,得到产物5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)。
(3)6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)的制备
将步骤(2)中制得的5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)溶于溶剂中,然后加入还原剂,在一定的温度下反应,待反应完全后,加入酸、环合试剂,在一定的温度下反应,待反应完全后,经适当的后处理得到产物6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)。
(4)7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)的制备
将步骤(3)中制得的6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)溶于溶剂中,然后加入碱、N-(3-氯丙基)吗啉,在一定的温度下反应,待反应完全后,经适当的后处理得到产物7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)。
优选地,步骤(1)中所述的甲酸盐为甲酸钠、甲酸钾及甲酸锂的一种或任意几种混合物。
优选地,步骤(1)中所述甲酸盐的用量与所述异香兰素的用量比为1~3:1。
优选地,步骤(1)中所述的盐酸羟胺的用量与所述异香兰素的用量比为2~3:1。
优选地,步骤(1)中所述的温度为0~110℃。
优选地,步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或任意几种混合物。
优选地,步骤(2)中所述溶剂的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1~15:1。
优选地,步骤(2)中所述的硝酸钾的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1:1~100。
优选地,步骤(2)中所述的发烟硝酸的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1~5:1。
优选地,步骤(2)中所述的温度为-5~85℃。
优选地,步骤(3)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯中的一种或任意几种混合物。
优选地,步骤(3)中所述溶剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~15:1。
优选地,步骤(3)中所述的还原剂为水合肼、铁粉、锌粉、钯碳、保险粉中的一种或任意几种混合物。
优选地,步骤(3)中所述还原剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~5:1。
优选地,步骤(3)中所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或任意几种混合物。
优选地,步骤(3)中所述酸的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~10:1。
优选地,步骤(3)中所述的环合试剂为甲酸、甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂中的一种或任意几种混合物。
优选地,步骤(3)中所述环合试剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1:1-5:1。
优选地,步骤(3)中所述的温度为0~90℃。
优选地,步骤(4)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或任意几种混合物。
优选地,步骤(4)中所述溶剂的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~15:1。
优选地,步骤(4)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的一种或其混合物。
优选地,步骤(4)中所述碱的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~5:1。
优选地,步骤(4)中所述N-(3-氯丙基)吗啉的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~5:1。
优选地,步骤(4)中所述的温度为-5~120℃。
本发明提供的一种反应步骤简洁且反应产率高效的吉非替尼中间体 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,使用廉价易得的异香兰素为起始原料;硝化过程使用硝酸钾催化,二氯甲烷为溶剂,避免了浓硫酸、冰醋酸等强酸的使用,大大降低了反应后处理废酸量,环境友好;同时,本方法采用还原、环合反应一锅法处理,使总反应步数缩减为四步反应,缩短了生产周期,提高了总收率,降低了生产成本。
综上所述本方法具有以下优点:反应步数少,生产周期短,操作简单,条件温和易控,后处理方便,环境友好,总收率更高,是一种适宜工业化生产的新方法。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明,并使本发明的上述优点能够更加明显易懂,下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)的制备。向2L烧瓶中加200g 异香兰素,800ml甲酸,273g甲酸钠,装上温度计和回流冷凝装置,搅拌加热至50~55℃,分批加入盐酸羟胺110g,加毕,搅拌反应8 h,TLC检测反应完全,冷却,将反应液倒入1L饱和氯化钠溶液中,搅拌降温1h充分析晶,抽滤,干燥后得183g类白色固体,收率为93%。
实施例2
3 -羟基-4-甲氧基苯腈(II)的制备。向5L烧瓶中加400g 异香兰素,800ml甲酸,600g甲酸钾,装上温度计和回流冷凝装置,搅拌加热至80~85℃,分批加入盐酸羟胺220g,加毕,搅拌反应2 h,TLC检测反应完全,冷却,将反应液倒入2L饱和氯化钠溶液中,搅拌降温1h充分析晶,抽滤,干燥后得329g类白色固体,收率为84%。
实施例 3
3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)的制备。向2L烧瓶中加200g 异香兰素,400ml甲酸,123g甲酸钠,装上温度计和回流冷凝装置,搅拌加热至95~100℃,分批加入盐酸羟胺165g,加毕,搅拌反应1 h,TLC检测反应完全,冷却,将反应液倒入1L饱和氯化钠溶液中,搅拌降温1h充分析晶,抽滤,干燥后得190g类白色固体,收率为96%。
实施例 4
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)的制备。向2L烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)200g,二氯甲烷1.5L,搅拌至溶解, 保温20℃搅拌,加入的10%硝酸钾溶液20ml,,将120g发烟硝酸慢慢滴入反应液中,加毕,搅拌反应6h ,TLC检测反应完全,将反应液倒入1L水中,分液,有机相减压蒸干,得固体。加入甲苯重结晶,得到黄色固体205g,收率为79%。
实施例 5
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)的制备。向2L烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)200g,氯仿1L,搅拌至溶解,升温到60℃回流,加入的10%硝酸钾溶液20ml,,将90g发烟硝酸慢慢滴入反应液中,加毕,搅拌反应30min ,TLC检测反应完全,冷却,将反应液倒入1L水中,分液,有机相减压蒸干,得固体。加入乙酸乙酯重结晶,得到黄色固体224g,收率为86%。
实施例 6
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)的制备。向5L烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)400g,四氯化碳2L,搅拌至溶解,升温到60℃回流,加入的10%硝酸钾溶液30ml,,将180g发烟硝酸慢慢滴入反应液中,加毕,搅拌反应15min ,TLC检测反应完全,冷却,将反应液倒入2L水中,分液,减压蒸干,得固体。加入乙酸乙酯重结晶,得到黄色固体457g,收率为88%。
实施例 7
6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)的制备。向2L烧瓶中加入5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(II)100g,甲醇500ml,升温至60~65℃,滴加水合肼64g,加毕,搅拌反应2h,TLC检测反应完全,冷却,加入浓盐酸300ml,甲酸400ml
加毕,升温至95-100℃,搅拌反应2h,TLC检测反应完全,冷却,加入30%氢氧化钠溶液调节pH值至9-10,抽滤得到淡黄色固体,乙酸乙酯重结晶得类白色固体82g,收率为82%
实施例 8
6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)的制备。向5L烧瓶中加入5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(II)200g,乙醇500ml,加入5%Pd/C3g,室温搅拌反应2h,TLC检测反应完全,过滤,加入浓盐酸600ml,甲酸800ml,加毕,升温至80~85℃,搅拌反应5h,TLC检测反应完全,冷却,加入30%氢氧化钠溶液调节pH值至9-10,抽滤得到淡黄色固体,乙醇重结晶得类白色固体356g,收率为78%
实施例 9
6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)的制备。向5L烧瓶中加入5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(II)200g,浓盐酸200ml,甲醇500ml,升温至60-65℃,加入还原铁粉,加毕,搅拌反应16h,TLC检测反应完全,冷却,加入浓盐酸400ml,甲酸600ml,升温至95-100℃,搅拌反应4h,TLC检测反应完全,冷却,加入30%氢氧化钠溶液调节pH值至9-10,抽滤得到淡黄色固体,乙酸乙酯重结晶得类白色固体144g,收率为72%
实施例 10
7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)的制备。向2L烧瓶中加入620ml 丙酮,141gN-(3-氯丙基)吗啉,103g6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV),168g K2CO3,加热至55-60℃搅拌反应8h。TLC检测反应完全后,冷却,加入1.3L水,用500ml×3的二氯甲烷萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸去溶剂,乙醇重结晶得到类白色固体147g,收率为86%.
实施例 11
7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)的制备。向2L烧瓶中加入620ml DMF,141gN-(3-氯丙基)吗啉,103g6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV),156g Na2CO3,加热至100-105℃搅拌反应1h。TLC检测反应完全后,冷却,加入1.3L水,用500ml×3的二氯甲烷萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸去溶剂,乙酸乙酯重结晶得到类白色固体142g,收率为83%.
实施例 12
7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)的制备。向5L烧瓶中加入1.2L 二氯甲烷,310gN-(3-氯丙基)吗啉,210g6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV),129g 三乙胺3,加热至80-85℃搅拌反应3h。TLC检测反应完全后,冷却,加入2.6L水,用1L×3的二氯甲烷萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸去溶剂,乙醇重结晶得到类白色固体301g,收率为88%.
本发明提到的适当后处理,是指常规的后处理,例如:可以根据需要加入水;根据需要调节pH值至1-13(取决于产物的构成);混合物用乙酸乙酯、氯仿或者二氯甲烷等萃取来将各相分离;有机相用无水硫酸钠或者无水硫酸镁等常见的干燥剂进行干燥;可以通过减压蒸馏的方法来处理得到产物,产物可以通过硅胶色谱法和/或重结晶提纯,Rf值在硅胶上获得。
本发明提供的一种反应步骤简洁且反应产率高效的吉非替尼中间体 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,具有反应步数少,生产周期短,操作简单,条件温和易控,后处理方便,环境友好,总收率高等优点,是一种适宜工业化生产的新方法。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内,因此,本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种制备吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮方法,其特征在于,以异香兰素为原料,经过氰基化反应,得到3-羟基-4-甲氧基苯腈(II),接着硝化反应得到5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III),再经过还原与环合试剂反应一锅法得到6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV),最后与N-(3-氯丙基)吗啉对接得到式(I)化合物;具体包括以下求步骤:
步骤(1)3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)的制备;
将原料异香兰素溶于甲酸中,加入甲酸盐和盐酸羟胺,在合适的温度下反应,待反应完全后,经适当的后处理,得到产物3-羟基-4-甲氧基苯腈(II);
步骤(2)5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)的制备;
将步骤(1)中制得的3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)溶于溶剂中,然后加入硝酸钾的水溶液、发烟硝酸,在一定的温度下反应,待反应完全后,经适当的后处理,得到产物5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III);
步骤(3)6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)的制备;
将步骤(2)中制得的5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)溶于溶剂中,然后加入还原剂,在一定的温度下反应,待反应完全后,加入酸、环合试剂,在一定的温度下反应,待反应完全后,经适当的后处理得到产物6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV);
步骤(4)7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)的制备;
将步骤(3)中制得的6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)溶于溶剂中,然后加入碱、N-(3-氯丙基)吗啉,在一定的温度下反应,待反应完全后,经适当的后处理得到产物7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)。
2.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,其特征在于,所述的步骤(1)中所述异香兰素与甲酸用量比为1:1-5,所述的甲酸盐为甲酸钠、甲酸钾及甲酸锂的一种或任意几种混合物。
3.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述甲酸盐的用量与所述的异香兰素的用量比为1~3:1,盐酸羟胺的用量与所述的异香兰素的用量比为2~3:1,反应温度为0~110℃。
4.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或任意几种混合物。
5.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,其特征在于,所述的步骤(2)中所述溶剂的用量与所述的3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1~15:1,所述的硝酸钾的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1:1~100,发烟硝酸的用量与所述3-羟基-4-甲氧基苯腈的用量比为1~5:1, 反应温度为-5~85℃。
6.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯中的一种或任意几种混合物;所述的还原剂为水合肼、铁粉、锌粉、钯碳、保险粉中的一种或任意几种混合物,所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或任意几种混合物,所述的环合试剂为甲酸、甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂中的一种或任意几种混合物。
7.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述溶剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~15:1,还原剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~5:1,酸的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~10:1,环合试剂的用量与所述5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈的用量比为1~5:1,反应温度为0~90℃。
8.根据权利要求1所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或任意几种混合物,所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的一种或任意几种混合物。
9.根据权利要求1或2任意一项所述的一种吉非替尼关键中间体7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述溶剂的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~15:1,碱的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~5:1,N-(3-氯丙基)吗啉的用量与所述6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的用量比为1~5:1,反应温度为-5~120℃。
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