WO2011121223A1 - 6-(alkyl- or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazole derivatives: preparation, application as medicaments and use as met inhibitors - Google Patents

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WO2011121223A1 PCT/FR2011/050682 FR2011050682W WO2011121223A1 WO 2011121223 A1 WO2011121223 A1 WO 2011121223A1 FR 2011050682 W FR2011050682 W FR 2011050682W WO 2011121223 A1 WO2011121223 A1 WO 2011121223A1
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benzothiazol
triazolo
sulfanyl
cyclopropyl
pyridazin
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PCT/FR2011/050682
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French (fr)
Inventor
Eric Bacque
Conception Nemecek
Antonio Ugolini
Sylvie Wentzler
Dominique Damour
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Barbalat, Gilles, Paul, Emile
Barbalat, Louis
Barbalat, Julie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates more particularly to novel derivatives of 6- (alkyl- or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles, exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
  • Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • said products of formula (I) being such that one or more hydrogen atoms may or may be respectively replaced by one or more deuterium atoms, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomeric and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 2 as defined below.
  • Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the mixture After returning to a temperature of 20 ° C, the mixture is poured into 50 cm 3 of water, the pH is adjusted to about 9 by addition of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with three times 50 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with three times 50 cm 3 of water and 50 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • N- ⁇ 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -2- [4] (4-ethylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- (6-cyclopropyl) 1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ acetamide, 0.185 g of 1-ethyl-4- (piperidin-4- yl) piperazine and 0.123 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethylsulfoxide.
  • N- ⁇ 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ 2 - [(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.255g of 2-chloro N- ⁇ 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ acetamide, 0.103 g of (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane hydrochloride and 0.240 cm 3 of N-ethyldiisopropyl
  • N- ⁇ 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -2- [4] - (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2] 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ acetamide, 0.122 g of 2- (piperazin)
  • V- ⁇ 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ -2- ( 3-hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [ 4,3- (t)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ acetamide, 0.107 cm 3 pyrrolidin-3-ol and 0.123 cm 3 N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide.
  • the mixture After stirring for about 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, taken up in 50 cm 3 of water extracted with three times 100 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed three times 100 cm. 3 g of water, 100 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.

Abstract

The invention relates to the novel products of formula (I); where R1 represents alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl; Rb represents a hydrogen atom or else a fluorine atom; W represents H; alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or COR where R represents cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl; alkoxy, -O-heterocycloalkyl; or NHR2 where R2 represents H, cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl; all optionally substituted; these products being in any isomer form, and the salts thereof, as medicaments, especially as MET inhibitors.

Description

DERIVES DE 6-(ALKYL- OU CYCLOALKYL-TRIAZOLOPYRIDAZINE- SULFANYL) BENZOTHIAZOLES: PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET UTILISATION COMME INHIBITEURS DE MET  6- (ALKYL- OR CYCLOALKYL-TRIAZOLOPYRIDAZINE-SULFANYL) BENZOTHIAZOLES DERIVATIVES: PREPARATION, APPLICATION AS MEDICAMENTS AND USE AS MET INHIBITORS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-(alkyl- ou cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole. The present invention relates to novel derivatives of 6- (alkyl- or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles their process of preparation, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such derivatives 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole.
La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6- (alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles, présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases. The present invention relates more particularly to novel derivatives of 6- (alkyl- or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles, exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinases sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale. To date, most of the commercial compounds used in chemotherapy are cytotoxic drugs that pose significant problems of side effects and tolerance by patients. These effects could be limited insofar as the drugs used act selectively on cancer cells, excluding healthy cells. One of the solutions to limit the undesirable effects of chemotherapy may therefore consist of the use of drugs acting on metabolic pathways or constitutive elements of these pathways, mainly expressed in cancer cells, and which would be little or no expression in healthy cells. Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups of specific protein residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly alter the function of proteins: thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell adhesion and motility, Cell differentiation or cell survival, with some protein kinases playing a central role in the initiation, development, and completion of cell cycle events. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, some processes represent attractive targets for treating certain diseases. Examples include angiogenesis and cell cycle control as well as cell proliferation, in which protein kinases can play a critical role. These processes are particularly essential for the growth of solid tumors as well as other diseases: in particular inhibitory molecules of such kinases are able to limit unwanted cell proliferations such as those observed in cancers, and may intervene in the prevention, control and treatment of cancer. regulation or treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or neuronal apoptosis.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis- à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases. The present invention relates to novel derivatives having inhibitory effects vis-à-vis protein kinases. The products according to the present invention can thus notably be used for the prevention or the treatment of diseases that can be modulated by the inhibition of protein kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférés. La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. The products according to the present invention exhibit in particular an anticancer activity, via the modulation of the activity of kinases. Of the kinases for which modulation of activity is desired, MET as well as mutants of the MET protein are preferred. The present invention also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée. Thus, one of the objects of the present invention is to provide compositions having an anticancer activity, acting in particular vis-à-vis kinases. Of the kinases for which modulation of activity is desired, MET is preferred.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes. MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. In the pharmacological part below, it is shown in biochemical tests and on cell lines that the products of the present application thus inhibit, in particular, the autophosphorylation activity of MET and the proliferation of cells whose growth depends on MET. or its mutant forms. MET, or Hepatocyte Growth Factor Receptor, is a receptor with tyrosine kinase activity expressed in particular by epithelial and endothelial cells. HGF, Hepatocyte Growth Factor, is described as the specific ligand of MET. HGF is secreted by the mesenchymal cells and activates the MET receptor that moderates. As a consequence, the receptor autophosphorylates on tyrosines of catalytic domain Y1230, Y1234 and Y1235.
La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.  MET stimulation by HGF induces proliferation, scattering (or dispersion), cell motility, resistance to apoptosis, invasion and angiogenesis.
MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.  MET, like HGF, are found to be overexpressed in many human tumors and a wide variety of cancers. MET is also found amplified in gastric tumors and glioblastomas. Numerous point mutations of the MET gene have also been described in tumors, in particular in the kinase domain, but also in the juxtamembrane domain and the SEMA domain. Overexpression, amplification or mutations cause constitutive activation of the receptor and deregulation of its functions.
La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.  The present invention thus relates in particular to new inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-proliferative and anti-metastatic treatment, especially in oncology.
La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.  The present invention also relates to novel inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-angiogenic treatment, in particular in oncology.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :  The subject of the present invention is the products of formula (I):
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dans laquelle in which
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor R1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below; Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :  W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alkyle et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxy, alkyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR3R4 radicals, themselves optionally substituted as indicated below;
un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou un radical -O-hétérocycloalkyle, éventuellement substitué comme indiqué ci- après;  an alkoxy radical optionally substituted by alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or a -O-heterocycloalkyl radical, optionally substituted as indicated below;
- ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; and NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below;
avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, NH2
NHAlk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, -COOH, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, -S02-Alk-, et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, NHAlk, N (Alk) 2 and heterocycloalkyl heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the possible S possibly being in SO or SO2 form; this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below; all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted with one or a plurality of radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5 ', -NH-CO-R5, - S02-Alk-, and the radicals alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl-heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl, phenyl, CH2-phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such as in the latter radicals the radicals alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHal k and N (alk) 2,
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3; all the radicals defined above cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl being further optionally substituted with a radical Si (alk) 3;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné; all the radicals defined above cycloalkyl and heterocycloalkyl which may be optionally substituted on one of the ring carbons by a spirocycloalkyl or spiroheterocycloalkyl radical or possibly on two of the ring carbons by a fused cycloalkyl or heterocycloalkyl radical;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2,  R5 and R5 ', which may be identical or different, represent an alkyl or cycloalkyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2,
les radicaux alk ou alkyle représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone ; the alk or alkyl radicals representing an alkyl radical containing from 1 to 10 carbon atoms;
les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ; cycloalkyl radicals containing at most 3 to 7 carbon atoms;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below in which
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  R1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below;
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :  W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alkyle et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; un radical alcoxy éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxy, alkyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR3R4 radicals, themselves optionally substituted as indicated below; an alkoxy radical optionally substituted by heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or a radical
-O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; O-heterocycloalkyl optionally substituted as indicated below;
ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis par l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2, et hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02, ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2, - S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals and heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR 3 R 4 radicals; all optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NH 2 radicals, NHAlk, N (Alk) 2, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the possible S possibly being in the form of SO or SO 2, this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below; all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted with one or a plurality of radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N (alk) 2, -SO2-Alk radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH2- heterocycloalkyl, phenyl, CH 2 -phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such as in the latter radicals the radicals alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and alkoxy radicals of 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2;
R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle;  R5 represents an alkyl or cycloalkyl radical;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle R1 a les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :  The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below in which R 1 has the values defined in any of the other claims, Rb represents a hydrogen atom or an atom of fluorine and W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, optionally substituted, as indicated below; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical optionally substituted by an alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical O-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci- après ; - ou le radical NHR2 , dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; an alkoxy radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or an O-heterocycloalkyl radical; optionally substituted as indicated below; or the radical NHR2, in which R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical, or NR3R4; themselves optionally substituted as indicated below;
avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2, NHAlk et N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen atom and alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals, optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from alkoxy, heterocycloalkyl, NH2, NHAlk and N radicals; (Alk) 2; or else R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 7 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including any NH it contains being optionally substituted as indicated below;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, -S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, NH2, NHalk et N(alk)2 ; all the radicals defined above alkyl, heterocycloalkyl and -O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted with one or more radicals chosen from among the atoms halogen, hydroxyl, alkoxy, NH2, NHalk, N (alk) 2, -SO2-Alk radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH2-heterocycloalkyl, phenyl, CH2-phenyl and heteroaryl radicals, such as in the latter radicals, the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, NH2, NHalk and N (alk) 2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que déifnis ci- dessus dans laquelle :  The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above in which:
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  R1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below;
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente : Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle (CH3), tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl (CH 3) radical, all optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR 3 R 4 radicals, themselves optionally substituted; as indicated below;
un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou un radical -O-hétérocycloalkyle, éventuellement substitué comme indiqué ci- après;  an alkoxy radical optionally substituted by alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or a -O-heterocycloalkyl radical, optionally substituted as indicated below;
ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; NR3R4, which are themselves optionally substituted as indicated below;
avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons (4,5,6) et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci- après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, -COOH, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, NH 2, NHA 1, N (Alk) 2 and heterocycloalkyl heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members (4,5,6) and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the optional S possibly being in SO or SO 2 form; this radical including the possible NH it contains being optionally substituted as indicated below; all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted with one or several radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5 ', -NH-CO-R5 radicals and alkyl radicals, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl-heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl, phenyl, CH2-phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such as in the latter radicals the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, cycloalkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2, all the radicals the end is above cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl being further optionally substituted with an Si (alk) 3 radical;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné; all the radicals defined above cycloalkyl and heterocycloalkyl which may be optionally substituted on one of the ring carbons by a spirocycloalkyl or spiroheterocycloalkyl radical or possibly on two of the ring carbons by a fused cycloalkyl or heterocycloalkyl radical;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2,  R5 and R5 ', which may be identical or different, represent an alkyl or cycloalkyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2,
les radicaux alk ou alkyle représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone ; the alk or alkyl radicals representing an alkyl radical containing from 1 to 10 carbon atoms;
les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ; cycloalkyl radicals containing at most 3 to 7 carbon atoms;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus dans laquelle : said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). The subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above in which:
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  R1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below;
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :  W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR3R4 radicals, themselves optionally substituted as indicated; below;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou un radical -O-hétérocycloalkyle, éventuellement substitué comme indiqué ci- après;  an alkoxy radical optionally substituted by alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or a -O-heterocycloalkyl radical, optionally substituted as indicated below;
ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; NR3R4, which are themselves optionally substituted as indicated below;
- avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals; , NH2, NHAlk, N (Alk) 2 and heterocycloalkyl heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the optional S possibly being in SO or SO2 form; this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, -COOH, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted with one or several radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5 ', -NH-CO-R5 radicals and alkyl radicals, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl-heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl, phenyl, CH2-phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such as in the latter radicals the radicals alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are they themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2,
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3; all the radicals defined above cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl being further optionally substituted with a radical Si (alk) 3;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné; all the radicals defined above cycloalkyl and heterocycloalkyl which may be optionally substituted on one of the ring carbons by a spirocycloalkyl or spiroheterocycloalkyl radical or possibly on two of the ring carbons by a fused cycloalkyl or heterocycloalkyl radical;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2,  R5 and R5 ', which may be identical or different, represent an alkyl or cycloalkyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2,
les radicaux alk ou alkyle représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone ; the alk or alkyl radicals representing an alkyl radical containing from 1 to 10 carbon atoms;
les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ; cycloalkyl radicals containing at most 3 to 7 carbon atoms;
lesdits produits de formule (I) étant tels que un ou plusieurs atomes d'hydrogène peut ou peuvent être respectivement remplacé(s) par un ou plusieurs atomes de deutérium, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being such that one or more hydrogen atoms may or may be respectively replaced by one or more deuterium atoms, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomeric and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus qui ne comportent pas d'atome de deutérium.  The subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above which do not comprise a deuterium atom.
La présente invention a donc également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont respectivement remplacé(s) par un ou plusieurs atomes de deutérium.  The present invention therefore also relates to the products of formula (I) as defined above in which one or more hydrogen atoms are respectively replaced by one or more deuterium atoms.
Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène du radical W tel que défini ci-dessus, sont respectivement remplacé(s) par un ou plusieurs atomes de deutérium .  More particularly, the subject of the present invention is also the products of formula (I) as defined above in which one or more hydrogen atoms of the radical W as defined above are respectively replaced by a or more deuterium atoms.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle  The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below in which
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; R1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below;
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor  Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou le radical COR dans lequel R représente :  W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle ou alkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl or alkyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR3R4 radicals, themselves optionally substituted as indicated hereinabove; after;
un radical alcoxy éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical -O-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci-après; ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis par l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2, et hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02, ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; an alkoxy radical optionally substituted by heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or a -O-heterocycloalkyl radical; optionally substituted as indicated below; or the NHR 2 radical in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals and heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR3R4 radicals, all optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NH 2 radicals, NHAlk, N (Alk) 2, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the possible S possibly being in the form of SO or SO 2, this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted with one or a plurality of radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N (alk) 2 radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH2-heterocycloalkyl, phenyl, CH2 radicals; phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such that, in the latter radicals, the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2;
R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle;  R5 represents an alkyl or cycloalkyl radical;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle  The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or hereinafter in which
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor R1 a l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente : Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom R 1 has any of the values defined above and W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical or NR3R4 optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl or alkyl radical optionally substituted with a heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical O-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci- après ;  an alkoxy radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or an O-heterocycloalkyl radical; optionally substituted as indicated below;
- ou le radical NHR2 , dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  or the radical NHR2, in which R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical, or NR3R4; themselves optionally substituted as indicated below;
avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle et hétérocycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2, NHAlk et N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen atom and alkyl and heterocycloalkyl radicals, optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from alkoxy, heterocycloalkyl, NH2, NHAlk and N radicals (Alk ) 2; or else R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 7 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including any NH it contains being optionally substituted as indicated below;
tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). all the radicals defined above heterocycloalkyl and -O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more radicals chosen from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, NH 2, NHalk, N (alk) 2 radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH 2 -heterocycloalkyl, phenyl, CH 2 -phenyl and heteroaryl radicals, such as in the latter radicals, alkyl, heterocycloalkyl radicals; , phenyl and heteroaryl are themselves optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : In the products of formula (I) and in the following:
- le terme radical alkyle (ou Alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;  the term "alkyl radical" (or Alk) denotes the linear and, if appropriate, branched radicals, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl; , octyl, nonyl and decyl and their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms of the above list are preferred;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci- dessus ;  the term "alkoxy radical" denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.  the term "halogen atom" denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle cyclohexyle et cycloheptyle; the term "cycloalkyl radical" denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentylcyclohexyl and cycloheptyl radicals;
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétannyle ou thiétannyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut noter que ces radicaux hétérocycloalkyles peuvent comporter un pont formé à partir de deux chaînons pour former par exemple un radical oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]heptane ou encore azaspiro[3.3]heptane ou d'autres cycles azabicyclo-alcanes ou azaspiro-alcanes. the term "heterocycloalkyl radical" thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, oxodihydropyridazinyl radicals, or alternatively oxetanyl or thietanyl radicals, these radicals being optionally substituted; it may be noted that these heterocycloalkyl radicals may comprise a bridge formed from two links to form, for example an oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane or azaspiro [3.3] heptane radical or other azabicyclo-alkane or azaspiro-alkane rings.
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; the terms aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 members, which may optionally contain a -C (O) - chain, heterocyclic radicals containing one or more identical heteroatoms or different selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted;
- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ; - le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino- pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; the term "aryl radical" thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical. It may be noted that a carbocyclic radical containing a -C (O) - linkage is, for example, the tetralone radical; the term "heteroaryl radical" thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 ring members: monocyclic heteroaryl radicals such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyrannyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl as 3- or 4-isoxazolyl, furazannyl, free or salt tetrazolyl, all these radicals being optionally substituted, among which more particularly the thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, these radicals being optionally substituted; bicyclic heteroaryl radicals such as, for example, benzothienyl radicals such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolyl, quinolone, tetralone, adamentyl, benzofuryl, isobenzofuryl, dihydrobenzofuran, ethylenedioxyphenyl, thianthrenyl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthyl, indolyl; , azaindolyl, indazolyl, purinyl, thienopyrazolyl, tetrahydroindazolyl, tetrahydrocyclopentapyrazolyl, dihydrofuropyrazolyl, tetrahydropyrrolopyrazolyl, oxotetrahydropyrrolopyrazolyl, tetrahydropyranopyrazolyl, tetrahydropyridinopyrazolyl or oxodihydropyridinopyrazolyl, all these radicals being optionally substituted;
Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. As examples of heteroaryl or bicyclic radicals, there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl radicals, optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :  The carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example:
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N- diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, among the salification compounds, mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substi- tués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propio- nyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.  from the esterification compounds, the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being capable of being substituted with radicals chosen for example from among the atoms; halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques. The addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.  It may be recalled that the stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives. However, there is another type of stereoisomerism, due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism. The term stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ;  The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below in which R 1 represents an alkyl radical, cycloalkyl radical or a cycloalkylalkyl radical;
dans lesquels alkyle renferme de 1 à 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 à 6 atomes de carbone ; in which alkyl contains from 1 to 2 carbon atoms and cycloalkyl contains from 3 to 6 carbon atoms;
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor  Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :  W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted by an alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4 radical; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical optionally substituted by an alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below;
- un radical O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci- après ;  an O-heterocycloalkyl radical optionally substituted as indicated below;
- ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement susbtitués par un radical N(Alk)2 ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, -S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl- hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR 3 R 4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical optionally substituted with an N (Alk) 2 radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical cyclic ring optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; all the radicals defined above alkyl, heterocycloalkyl and -O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted with one or more radicals chosen from among the atoms of halogen, the hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2, NHalk, N (alk) 2, -SO 2 -alk radicals and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl-heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl and phenyl radicals, the latter being the same. themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle  The subject of the present invention is in particular the products of formula (I) as defined above or below in which
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ;  R1 represents an alkyl, cycloalkyl radical or a cycloalkylalkyl radical;
dans lesquels alkyle renferme de 1 à 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 à 6 atomes de carbone ; in which alkyl contains from 1 to 2 carbon atoms and cycloalkyl contains from 3 to 6 carbon atoms;
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor  Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente : W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with a heterocycloalkyl or NR3R4 radical; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci- après ; a cycloalkyl or alkyl radical optionally substituted with a heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; an O-heterocycloalkyl radical optionally substituted as indicated below;
- ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR 3 R 4 radical, themselves optionally substituted as indicated below;
avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; with R3 and R4, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen (s) from O and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted;
tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, cycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; all the radicals defined above heterocycloalkyl and -O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more radicals chosen from the atoms of halogen, the hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2, NHalk, N (alk) 2 radicals and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl-heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl and phenyl radicals, the latter themselves being optionally substituted with one or a plurality of radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, cycloalkyl and alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle :  The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below, in which:
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor  Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ;  R1 represents an alkyl, cycloalkyl radical or a cycloalkylalkyl radical;
dans lesquels alkyle renferme de 1 à 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 à 6 atomes de carbone ; W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente : in which alkyl contains from 1 to 2 carbon atoms and cycloalkyl contains from 3 to 6 carbon atoms; W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with a heterocycloalkyl or NR3R4 radical; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl or alkyl radical optionally substituted by an NR3R4 radical, itself optionally substituted as indicated below;
- un radical O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci- après ;  an O-heterocycloalkyl radical optionally substituted as indicated below;
- ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR 3 R 4 radical, themselves optionally substituted as indicated below;
avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; with R3 and R4, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen (s) from O and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted;
tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, ces derniers étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; all the radicals defined above heterocycloalkyl and -O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more radicals chosen from the atoms of halogen, the hydroxyl, alkoxy, NH 2, NHalk, N (alk) 2 radicals and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals, the latter themselves being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals of 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux- mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci-dessus ou ci-après. Lorsque NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, ou ci-après. The heterocycloalkyl radicals as defined above represent, in particular, the azepanyl, morpholinyl and pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl radicals, themselves optionally substituted, as defined above or hereinafter. When NR3R4 forms a ring as defined above, such an amine ring may be chosen in particular from pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholinyl or piperazinyl radicals, these radicals themselves being optionally substituted as indicated above, or below.
Le cycle NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux The NR3R4 cycle can more particularly be chosen from among the radicals
pyrrolidinyle, morpholinyle, pipéridyle et pipérazinyle, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidyl and piperazinyl,
éventuellement substitués sur un ou plusieurs atomes de carbone ou d'azote le cas échéant, par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et alkyle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.optionally substituted on one or more carbon or nitrogen atoms where appropriate, with one or two radicals chosen from halogen atoms and cycloalkyl, heterocycloalkyl and alkyl radicals, the latter being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
Notamment dans les produits de formule (I), les radicaux cycloalkyle peuvent représenter un radical cyclohexyle ou cyclopropyle. In particular in the products of formula (I), the cycloalkyl radicals may represent a cyclohexyl or cyclopropyl radical.
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rb représente un atome de fluor.  The present invention relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which Rb represents a fluorine atom.
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rb représente un atome d'hydrogène.  The present invention relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which Rb represents a hydrogen atom.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-dessous répondant aux formules suivantes :  The subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above or below, corresponding to the following formulas:
- 1-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée 1- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2] - (morpholin-4-yl) ethyl] urea
6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- amine  6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine
- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide  - / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( morpholin-4-yl) acetamide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) - N - [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1, 3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétamide  - / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( 4-fluoropiperidin-1-yl) acetamide
- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide - /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-ib]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide - / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [ 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide - / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [ 4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide
N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide  N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-fc] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- ( 4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide
- /V-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide N - (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-c] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2 - (morpholin-4-yl) acetamide
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle  {(6R) -1- (6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate methylpyrrolidin-3-yl
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-f)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle  {1 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-f]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate (3S) -1 -méthylpyrrolidin-3-yl
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-f)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle  {1 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-f]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpiperidin-4 yl
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle  1- (2-Fluoroethyl) {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate ) piperidin-4-yl
- (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate of (3R) ) -1-methylpyrrolidin-3-yl
(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle  (6S) - ([6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate -1-methylpyrrolidin-3-yl
6-[(6-cyclopropyl[1 ,2!4]triazolo[4!3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-/V-[2-(4,4- difluoropipéridin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine 6 - [(6-cyclopropyl [1, 2, 4] triazolo [4 3-b] pyridazin-3-yl!) Sulfanyl] - / V- [2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] -1,3-Benzothiazol-2-amine
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-méthyl[  2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) - N - [6 - [(6-methyl]] -
1 ,2,4]triazolo[4,3-t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  1, 2,4] triazolo [4,3-t)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
/V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide  / V- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide
- /V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- (morpholin-4-yl)acétamide - / V- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-fc] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( morpholin-4-yl) acetamide
1 -(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée  1- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea
N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide  N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol - 2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide N - (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 2H8) morpholin-4-yl] acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - (morpholin-4-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ethylpiperazine-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(2R!6S)-2!6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 2R ! 6S) -2 ! 6-dimethylmorpholin-4-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 , 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) acetamide
2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 , 3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- 2-(4-cyclobutylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- (4-Cyclobutylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide
- 2-(4-cyclopropyl-3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide 2- (4-cyclopropyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (8) -oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)pipéridin-1-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (propan-2-yloxy) piperidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (4-ethyl-piperazin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (1-Methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 -yl}acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(3S)-3-méthylmorpholin-4-yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- {4} - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] piperidin-1-yl} acetamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 3S) -3-methylmorpholin-4-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin-1-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (morpholin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acétamide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} 2 - [(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-oxopipéridin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -oxopiperidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-méthoxyazétidin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- methoxyazetidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1 -yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(pyrrolidin-1 -yl)acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (pyrrolidine) -1 -yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -fluoropyrrolidin-1-yl) acetamide
2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  2 - [(1S, 4S) -5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  2- [4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3- yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[1 -(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1] - (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[1-(2!2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1] - (! 2 2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide
- 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- (4-Cyclopropylmorpholin-2-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide
- 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide 2- (4-cyclopropylmorpholin-3-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (2-methylpropan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide
- 2-[4-(butan-2-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ^^triazolo^S-blpyridazin-S- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- [4- (Butan-2-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1H] triazolo [3-yl] pyridazin-5-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide
/z 523 ; [M-H]- : m/z 521 / z 523; [M-H] -: m / z 521
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] acetamide
[M+H]+ : m/z 545 ; [M-H]- : m/z 543  [M + H] +: m / z 545; [M-H] -: m / z 543
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (propan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide
- N2-cyclopropyl-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-N2-éthylglycinamide  N 2 -cyclopropyl-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} N2 éthylglycinamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N2-éthyl-N2-propan-2-ylglycinamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 -ethyl- N2-propane-2-ylglycinamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N2-[2-(diméthylamino)éthyl]-N2-éthylglycinamide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 - [2] - (dimethylamino) ethyl] -N2-éthylglycinamide
2-[4-(1-cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  2- [4- (1-Cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3- yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- 2-{4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide 2- {4- [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] piperazin-1-yl} -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -hydroxypiperidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-méthoxypyrrolidin-1 -yl)acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -methoxypyrrolidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3] - (diethylamino) pyrrolidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3] - (2-ethoxyethoxy) pyrrolidin-1-yl] acetamide
2-[4-(1-cyclopropyléthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- [4- (1-Cyclopropylethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpipéridin-2-yl)acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 -methylpiperidin-4-yl) acetamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 -methylpiperidin-2-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpyrrolidin-3-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 -méthylpyrrolidin-3-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-4-méthylmorpholine-2-carboxamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -4-methylmorpholine 2-carboxamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1-méthylpipéridine-3-carboxamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1-methylpiperidine 3-carboxamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1-méthylpipéridine-4-carboxamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1-methylpiperidine 4-carboxamide
2-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 , 3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1,4 dimethylpiperazine-2-carboxamide
- 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1-éthylpyrrolidin-3- yl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- (1-ethylpyrrolidin-3-yl) -1,3-benzothiazole 2-amine
- 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[1 -(tétrahydrofuran- 2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine  6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] -1,3-Benzothiazol-2-amine
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.  The present invention also relates to any process for preparing the products of formula (I) as defined above.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1 , 2, 3 et 4 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.  The products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry. Schemes 1, 2, 3 and 4 below are illustrative of the methods used for the preparation of the products of formula (I). As such, it can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods of preparation of the claimed compounds.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1 , 2, 3 et 4 ci-dessous. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après. The products of formula (I) as defined above according to the present invention can thus be prepared in particular according to the processes described in diagrams 1, 2, 3 and 4 below. The present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 1 as defined below.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.  The present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 2 as defined below.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après. The present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 3 as defined below.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 4 tel que défini ci-après. Schéma 1 : Voies de synthèse générales des composés de formule générale  The present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 4 as defined below. Scheme 1: General Synthetic Routes of Compounds of General Formula
(I) et (la) (I) and (the)
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Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants R1 et W ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant Z dans les composés de formule (D), représente un radical hydrogéno, cyano, sulfur tel que dans ce cas le composé (D) représente un disulfure symétrique. In Scheme 1 above, the substituents R 1 and W have the meanings indicated above for the products of formula (I). The substituent Z in the compounds of formula (D) represents a hydrogen, cyano or sulfur radical such that in this case the compound (D) represents a symmetrical disulfide.
Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus soit :  The compounds of general formula (I) can be obtained either:
- Voie 1 , par introduction des chaînes W sur le thiocyanate de 2-amino- 1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) (composé commercial lorsque Rb=H et Rb=F décrit dans le brevet WO10007318) suivi de la réaction avec le composé (B) selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment comme décrit dans le brevet WO09056692 ou selon les méthodes décrites ci-après dans les schémas 2, 3 et 4. - Lane 1, by introducing W chains onto 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) (commercial compound when Rb = H and Rb = F described in patent WO10007318) followed by the reaction with the compound (B) according to the usual methods known to man of the and in particular as described in patent WO09056692 or according to the methods described hereinafter in diagrams 2, 3 and 4.
- Voie 2, par réaction du composé (B) avec le thiocyanate de 2-amino- 1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) suivi de l'introduction des chaînes W selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment comme décrit dans le brevet WO09056692 ou selon les méthodes décrites ci-après dans les schémas 2, 3 et 4.  - Route 2, by reaction of the compound (B) with 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) followed by the introduction of the W chains according to the usual methods known to those skilled in the art and in particular as described in patent WO09056692 or according to the methods described hereinafter in diagrams 2, 3 and 4.
Dans le cas ou W est un groupement protecteur tel le carbamate de tertbutyle ou bien un groupement tel le carboxamide de cyclopropyle, les dérivés 2- amino de formule générale (la) peuvent être obtenus également par déprotection de dérivé (I), par exemple en milieu acide chlorhydrique.  In the case where W is a protective group such as tertbutyl carbamate or a group such as cyclopropyl carboxamide, the 2-amino derivatives of general formula (Ia) can also be obtained by deprotection of derivative (I), for example by hydrochloric acid medium.
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(B)  (B)
Les composés (B) peuvent être soit commerciaux soit obtenus par réaction de couplage, selon les méthodes usuelles de l'homme du métier, telles que par exemple, le couplage de la 3,6-dichlorotriazolopyridazine avec un bromo zincique de formule ZnBrRI avec R1 tel que défini ci-dessus, dans les conditions décrites, par exemple, dans le brevet WO05009957 en présence de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 70°C.  The compounds (B) can be either commercial or obtained by coupling reaction, according to the methods customary to those skilled in the art, such as, for example, the coupling of 3,6-dichlorotriazolopyridazine with a bromo zinc of formula ZnBrRI with R1 as defined above, under the conditions described, for example, in the patent WO05009957 in the presence of bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of 70 ° C.
Schéma 2 : Voies de synthèse des composés de formule générale (la), (Ib) Scheme 2: Synthetic routes of the compounds of general formula (Ia), (Ib)
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Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants R, R1 , R3, R4 et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). In Scheme 2 above, the substituents R, R1, R3, R4 and Rb have the meanings indicated above for the products of formula (I).
Les benzothiazoles carboxamides de formule générale (Ib) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 décrites ci-après.
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Benzothiazoles carboxamides of general formula (Ib) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) by routes 1 or 2 described below.
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Les composés de formule générale (D1 ) et (G) peuvent être obtenus à partir du thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) ou à partir de composés de formule (la), par exemple, par réaction avec du chlorure de chloracétyle (E) dans un solvant tel le dioxane à une température voisine de 60°C.  The compounds of general formula (D1) and (G) can be obtained from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) or from compounds of formula (Ia), for example, by reaction with chloroacetyl chloride (E) in a solvent such as dioxane at a temperature in the region of 60 ° C.
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Les composés (D2) et (D3) tels que R3 et R4 différents de H ainsi que les carboxamides de formule (Ib) peuvent être obtenus à partir de composés chloroacétyle de formule (D1 ) ou de formule (G), par exemple soit avec : The compounds (D2) and (D3) such that R3 and R4 other than H and the carboxamides of formula (Ib) can be obtained from chloroacetyl compounds of formula (D1) or of formula (G), for example with either :
- le chlorhydrate de l'aminé (F) dans un solvant tel la 4- méthylmorpholine à une température voisine de 20°C ou en présence de diisopropyléthylamine dans un mélange 50/50 de dichlorométhane et de dioxane ou dans un solvant tel le DMSO à une température voisine de 20°C.  the hydrochloride of the amine (F) in a solvent such as 4-methylmorpholine at a temperature in the region of 20 ° C. or in the presence of diisopropylethylamine in a 50/50 mixture of dichloromethane and dioxane or in a solvent such as DMSO a temperature of 20 ° C.
- l'aminé (F), elle même utilisée comme solvant ou dans un solvant tel le DMSO à une température voisine de 20°C.  the amine (F), itself used as a solvent or in a solvent such as DMSO at a temperature in the region of 20 ° C.
Les aminés de formule (F) sont soit commerciales soit obtenues par les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, la cyclopropanation des aminés a été effectuée suivant la méthode décrite par ML. Gillaspy, B.A. Lefker et coll. TL 1995, 36, 41 , 7399 en présence de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](trinnéthyl)silane et d'acide acétique glacial suivi d'addition de cyanoborohydrure de sodium. The amines of formula (F) are either commercial or obtained by methods known to those skilled in the art. For example, the cyclopropanation of the amines was carried out according to the method described by ML. Gillaspy, BA Lefker et al. TL 1995, 36, 41, 7399 in the presence of [(1 - ethoxycyclopropyl) oxy] (trinethyl) silane and glacial acetic acid followed by the addition of sodium cyanoborohydride.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (la) et (Ib) peuvent être préparés à partir des composés de formule (D2) ou (D3) ou à partir de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle de formule (C) et un composé de formule (B), en présence par exemple de de DL-dithiothréitol et de dihydrogénophosphate de potassium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C.  More particularly, the benzothiazoles of general formula (Ia) and (Ib) can be prepared from compounds of formula (D2) or (D3) or from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl of formula (C) and a compound of formula (B), in the presence for example of DL-dithiothreitol and potassium dihydrogenphosphate, in a solvent such as ethanol and at a temperature of about 80 ° C.
Les benzothiazoles carboxamides de formule générale (If) peuvent être préparés à partir de l'aminé de formule générale (la), par exemple, par réaction d'un acide de formule (O) :  Benzothiazoles carboxamides of general formula (If) can be prepared from the amine of general formula (la), for example, by reaction of an acid of formula (O):
- soit en présence de chlorhydrate de A/-[3-(diméthylamino)propyl]-A/'- éthylcarbodiimide, dans un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20°C.  or in the presence of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, in a solvent such as pyridine at a temperature in the region of 20 ° C.
- soit en présence, de N-éthyldiisopropylamine et de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxyde et de N,N-diméthylpyridin-4-amine catalytique dans un solvant tel le 2-méthyltétrahydrofurane à une température comprise entre 20°C et le reflux. or in the presence of N-ethyldiisopropylamine and of 2,4,6-triethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide and N, N-dimethylpyridin-4- catalytic amine in a solvent such as 2-methyltetrahydrofuran at a temperature between 20 ° C and reflux.
Les acides de formule (O) sont soit commerciaux soit obtenus par les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, la cyclopropanation des acides comportant une fonction amine a été effectuée suivant la méthode décrite par ML. Gillaspy, B.A. Lefker et coll. TL 1995, 36, 41 , 7399 en présence de [(1 -éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane et d'acide acétique glacial suivi d'addition de cyanoborohydrure de sodium.  The acids of formula (O) are either commercial or obtained by methods known to those skilled in the art. For example, the cyclopropanation of acids having an amine function was carried out according to the method described by ML. Gillaspy, B.A. Lefker et al. TL 1995, 36, 41, 7399 in the presence of [(1-ethoxycyclopropyl) oxy] (trimethyl) silane and glacial acetic acid followed by addition of sodium cyanoborohydride.
Schéma 3 : Voies de synthèse des carbamates de formule générale (Id) Scheme 3: Routes of synthesis of carbamates of general formula (Id)
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Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant R5, dans les composés de formules (Id) et (D5) étant tel que OR5 représente un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 eux-mêmes éventuellement substitués ou par un radical O- hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué dans les produits de formule générale (I).  In Scheme 3 above, the substituents R 1 and Rb have the meanings indicated above for the products of formula (I). The substituent R 5 in the compounds of formulas (Id) and (D 5) is such that OR 5 represents an alkoxy radical optionally substituted with alkyl, heterocycloalkyl or NR 3 R 4 themselves optionally substituted or with an O-heterocycloalkyl radical optionally substituted as indicated in the products of general formula (I).
Dans le schéma 3 ci-dessus, les carbamates benzothiazole de formule générale (Id) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 décrites ci-après.
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In Scheme 3 above, benzothiazole carbamates of the general formula (Id) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) via routes 1 or 2 described above. after.
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Les carbamates de formule (D4) et (le) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) ou bien à partir de composés de formule (la), par exemple, selon la méthode décrite dans le brevet WO09056692 par réaction avec le chlorocarbonate de phényle de formule (N) dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20°C. The carbamates of formula (D4) and (Ic) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) or from compounds of formula (Ia), for example according to the method described in patent WO09056692 by reaction with phenyl chlorocarbonate of formula (N) in a solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, at a temperature of 20 ° C.
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Les carbamates de formule générale (D5) et (Id) peuvent être obtenus par réaction du carbamate de phényle de formule (D4) ou du composé de formule (le) avec l'alcool de formule générale (H) avec R5 tel que défini ci-dessus, par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 70°C. The carbamates of general formula (D5) and (Id) can be obtained by reaction of the phenyl carbamate of formula (D4) or of the compound of formula (Ic) with the alcohol of general formula (II) with R5 as defined herein. above, for example in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of 70 ° C.
Plus particulièrement, les carbamates benzothiazole de formule générale (Id) peuvent être préparés, à partir du composé de formule (D5) et un composé de formule (B), en présence par exemple de de DL-dithiothréitol et de dihydrogénophosphate de potassium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C  More particularly, benzothiazole carbamates of general formula (Id) can be prepared from the compound of formula (D5) and a compound of formula (B), in the presence for example of DL-dithiothreitol and potassium dihydrogenphosphate, in a solvent such as ethanol and at a temperature of about 80 ° C
Schéma 4 : Voie de synthèse des composés amino de formule générale (le) Scheme 4: Synthetic route of the amino compounds of general formula (Ic)
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Dans le schéma 4 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant R6, dans les composés de formules (le), représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué dans les produits de formule générale (I). In Scheme 4 above, the substituents R1 and Rb have the meanings indicated above for the products of formula (I). The substituent R 6 in the compounds of formulas (Ic) represents an optionally substituted alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical as indicated in the products of general formula (I).
Les composés 2-amino-benzothiazole de formule générale (le) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 décrites ci-après.  The 2-amino-benzothiazole compounds of the general formula (Ic) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) by the routes 1 or 2 described below.
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Les composés de formule (K) et (M) sont obtenus à partir de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle de formule (C) ou à partir du composé de formule (la) selon par exemple la méthode décrite dans le brevet WO09056692, par traitement avec un nitrite d'alkyle et du bromure cuivreux dans un solvant tel Γ acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et- 20°C.
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The compounds of formula (K) and (M) are obtained from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of formula (C) or from the compound of formula (Ia) according to, for example, method described in WO09056692, by treatment with an alkyl nitrite and cuprous bromide in a solvent such as acetonitrile, at a temperature between 0 ° C and -20 ° C.
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(D6) (D 6 )
Les composés de formule générale (D6) et (le) peuvent être obtenus, à partir de 2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yle de formule (K) ou de formule (M) et d'une aminé de formule générale (L) avec R6 tel que défini ci-dessus, par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 140°C pendant environ 5 minutes sous microondes. The compounds of general formula (D6) and (Ie) can be obtained from 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl of formula (K) or of formula (M) and an amine of formula (L) with R 6 as defined above, for example in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of about 140 ° C for about 5 minutes under microwave.
Plus particulièrement, les composés 2-amino-benzothiazole de formule générale (le) peuvent être préparés à partir des composés de formule (D6) et un composé de formule (B), en présence par exemple de de DL-dithiothréitol et de dihydrogénophosphate de potassium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C.  More particularly, the 2-amino-benzothiazole compounds of general formula (Ic) can be prepared from compounds of formula (D6) and a compound of formula (B), in the presence for example of DL-dithiothreitol and dihydrogenphosphate of potassium, in a solvent such as ethanol and at a temperature of about 80 ° C.
Les composés de formule (D1 ), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) sont des produits de formule générale D tels que définis au schéma 1 dans lesquels W représente les valeurs indiquées ci-dessus.  The compounds of formula (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) are products of general formula D as defined in scheme 1 in which W represents the values indicated above. .
Les composés de formule (la), (Ib), (le), (Id), (le) sont des produits de formule générale (I) tels que définis au schéma 1 dans lesquels W représente les valeurs indiquées ci-dessus.  The compounds of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ic) are products of general formula (I) as defined in Scheme 1 in which W represents the values indicated above.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (C), (D1 ), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que définis ci-dessus dans lesquels R1 , Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées ci-dessus et rappelés ci- après : The subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (C), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G ), (K) and (M) as defined above in which R1, Rb, R3, R4, R5 and R6 have the definitions indicated above and recalled below:
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( ) Connnne indiqué ci-dessus, parmi les produits de départs, certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement, ces mêmes produits ou d'autres produits de départ peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir d'autres produits commerciaux. II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.  () Connnne indicated above, among the starting materials, some are known and can be obtained commercially, these same products or other starting materials can be obtained according to the usual methods known to those skilled in the art, for example from other commercial products. It is understood by those skilled in the art that, for the implementation of the methods according to the invention described above, it may be necessary to introduce protective groups of the amino, carboxyl and alcohol functions in order to avoid side reactions.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, The following non-exhaustive list of examples of protection of reactive functions can be cited: the hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, the amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in peptide chemistry,
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. The acid functions can be protected for example in the form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry. A list of different protective groups used in the manuals known to those skilled in the art and for example in the patent FR 2,499,995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple :  It may be noted that intermediate products or products of formula (I) thus obtained can be subjected, if desired and if necessary, to the processes described above, to obtain other intermediates or other products of formula (I), to one or more reactions of transformations known to those skilled in the art such as, for example:
a) une réaction d'estérification de fonction acide, a) an esterification reaction of an acid function,
b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, b) a saponification reaction of ester function in acid function, c) a reduction reaction of the carboxy function free or esterified alcohol function,
d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, d) an alkoxy function conversion reaction in the hydroxyl function, or an alkoxy-functional hydroxyl function,
e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) an elimination reaction of the protective groups that the protected reactive functions can carry,
f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, f) a salification reaction with a mineral or organic acid or with a base to obtain the corresponding salt, (g) a split reaction of the racemic forms into split products,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. said products of formula (I) thus obtained being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers. The reactions a) to g) can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art such as, for example, those indicated below. a) The products described above may, if desired, be subjected, on the possible carboxy functions, to esterification reactions which may be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art. b) The possible acid-functional ester function transformations of the products described above may, if desired, be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or sodium hydroxide. potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or in hydrochloric or sulfuric acid.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. The saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide. c) The optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced depending on the alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether. The optional free carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in particular alcohol function by boron hydride. d) The optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux. e) The elimination of protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, benzene sulfonic acid or para-toluenesulphonic, formic or trifluoroacetic or catalytic hydrogenation.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. The phthalimido group can be removed by hydrazine. f) The products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol. g) The optional optically active forms of the products described above may be prepared by resolution of the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art. The products of formula (I) as defined above, as well as their addition salts with acids, have interesting pharmacological properties, in particular because of their kinase inhibiting properties as indicated above.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs. The products of the present invention are especially useful for tumor therapy.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.  The products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).  These properties justify their application in therapeutics and the subject of the invention is particularly useful as medicaments, the products of formula (I) as defined above, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :  The subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas:
1 -{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée  1 - {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea
- 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-amine 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine
A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide :  N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholine) -4-yl) acetamide:
2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- jb]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide
A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétamide  N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4H); -fluoropiperidin-1-yl) acetamide
A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1 -yl]acétamide A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]tnazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] tnazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide
- N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide  N - (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide
- A/-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétannide N - (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2 - (morpholin-4-yl) acétannide
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle  {(6R) -1- (6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate methylpyrrolidin-3-yl
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle  {1 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate (3S) -1- methylpyrrolidin-3-yl
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle  {1 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpiperidin-4- yl
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle  1- (2-Fluoroethyl) {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate ) piperidin-4-yl
- (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle (3R) - (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate -1-methylpyrrolidin-3-yl
(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle  (6S) - [[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl] sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 1-methylpyrrolidin-3-yl
6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-A/-[2-(4,4- difluoropipéridin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine  6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -N- [2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] -1,3-Benzothiazol-2-amine
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-/V-{6-[(6-méthyl[  2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -? - {6 - [(6-methyl) -?
1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide 1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetannide
- A/-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}cyclopropanecarboxamide N - {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide
- A/-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétannide N - {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( morpholin-4-yl) acétannide
- 1 -(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée  1- (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea
- N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide N - (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétannide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(2H)} ) morpholin-4-yl] acétannide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétannide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} 2- (morpholin-4-yl) acétannide
A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide  N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4H); ethylpiperazine-1-yl) acetamide
A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide  N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) acetamide
2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  2- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1 3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
2-(4-cyclobutylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide  2- (4-Cyclobutylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 benzothiazol-2-yl} acétannide
2-(4-cyclopropyl-3,5-dinnéthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  2- (4-cyclopropyl-3,5-dinethylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl ] -1,3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acétamide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(1 S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} 2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)pipéridin-1 -yl]acétannide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (propan-2-yloxy) piperidin-1-yl] acetannide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]acétamide N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (4-ethylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (2- oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(1 -méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 - yl}acétamide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] acetamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-Benzothiazol-2-yl} -2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] piperidin-1-yl} acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(3S)-3-méthylnnorpholin-4-yl]acétannide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(3S ) -3-méthylnnorpholin-4-yl] acétannide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin-1 -yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (morpholin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acétamide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} 2 - [(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-oxopipéridin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4- oxopiperidin-1-yl) acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(3-méthoxyazétidin-1 -yl)acétannide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3- methoxyazetidin-1-yl) acetannide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(pyrrolidin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]acétannide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl] acetannide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide
A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(pyrrolidin-1 -yl)acétamide  N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (pyrrolidine) -1 -yl) acetamide
A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)acétamide  N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide
A/-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzoth iazol-2-yl}-2-(3-f I uoropyrrol id in- 1 -yl )acétam ide  N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( 3-fluorophenol idl-1-yl) acetam ide
2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i ]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide 2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide 2 - [(1S, 4S) -5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] - N - [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo] [4,3-i] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide 2- [4- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3- yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[1 -(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétannide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1 -] (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] acétannide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéndin-4-yl]acétamide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1 -] (2,2,2-trifluoroethyl) pipéndin-4-yl] acetamide
2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide  2- (4-Cyclopropylmorpholin-2-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 benzothiazol-2-yl} acétannide
- 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide 2- (4-cyclopropylmorpholin-3-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acétannide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétannide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-methylpropan-2-yl) piperazin-1-yl] acetannide
2-[4-(butan-2-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- [4- (Butan-2-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
/z 523 ; [M-H]- : m/z 521 / z 523; [M-H] -: m / z 521
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétannide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] acetannide
[M+H]+ : m/z 545 ; [M-H]- : m/z 543  [M + H] +: m / z 545; [M-H] -: m / z 543
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (propan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide
N2-cyclopropyl-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N2-éthylglycinamide  N 2 -cyclopropyl-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 -éthylglycinamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-N2-éthyl-N2-propan-2-ylglycinamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 -ethyl-N 2 -propan-2-ylglycinamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-N2-[2-(diméthylamino)éthyl]-N2-éthylglycinamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N2-éthylglycinamide
2-[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide 2-{4-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéndin-4-yl]pipérazin-1 -yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide 2- [4- (1-Cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3- yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide 2- {4- [1- (Cyclopropylmethyl) piperindin-4-yl] piperazin-1-yl} -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4- hydroxypiperidin-1-yl) acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(3-méthoxypyrrolidin-1 -yl)acétannide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3- methoxypyrrolidin-1-yl) acetannide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]acétannide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3- (diethylamino) pyrrolidin-1-yl] acetannide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3] - (2-ethoxyethoxy) pyrrolidin-1-yl] acetamide
2-[4-(1 -cyclopropyléthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  2- [4- (1-Cyclopropylethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-4-yl)acétannide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 -methylpiperidin-4-yl) acétannide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-2-yl)acétannide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 - methylpiperidin-2-yl) acétannide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpyrrolidin-3-yl)acétannide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 - methylpyrrolidin-3-yl) acétannide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-4-méthylnnorpholine-2-carboxannide  N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -4-methylnnpholine-2 -carboxannide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-3-carboxannide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1-methylpiperidine-3 -carboxannide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-4-carboxannide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1-methylpiperidine- 4-carboxannide
- 2-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] 1,3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyndazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxannide 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1 - éthy I py rrol id i n-3-yl )- 1 ,3-benzothiazol-2-amine N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyndazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1,4-dimethylpiperazine -2-carboxannide 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- (1-ethyl-pyrrolidin-3-yl) -1 , 3-benzothiazol-2-amine
6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[1 - (tétrahydrofuran-2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine  6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] 1,3-benzothiazol-2-amine
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.  The invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.  The invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs as defined above. Such pharmaceutical compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating agents of DNA and others.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.  These pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. These compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. The usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.  The subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for inhibiting the activity of a protein kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.  The subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.  Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.  The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.The subject of the present invention is also the use defined above in which the protein tyrosine kinase is MET or its mutant forms.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.  The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. The present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire, infection bactérienne, en particulier par Listeria monocytogenes et cancers.  The present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, bacterial infection, particularly by Listeria monocytogenes and cancers.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.  The present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques  Among these cancers, one is interested in the treatment of solid or liquid tumors, in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.  The products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC) cancers, glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system, bone and pancreas.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. The subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers. Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. The products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents.
Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (C), (D1 ), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que définis dans les schémas de synthèse ci-dessus et rappelés ci-après :  As kinase inhibitors, there may be mentioned butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine called olomucine. The subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (C), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G ), (K) and (M) as defined in the synthesis schemes above and recalled below:
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
(K) dans lesquels R1 , Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées ci- dessus pour les produits de formule (I). (K) wherein R1, Rb, R3, R4, R5 and R6 are as defined above for the products of formula (I).
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale  The following examples which are products of formula (I) illustrate the invention without however limiting it. Experimental part
Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator™ 2.0, 400W max, 2450 MHz.  The microwave oven used is a Biotage device, Initiator ™ 2.0, 400W max, 2450 MHz.
Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K.1 H NMR spectra at 400 MHz were carried out on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with the chemical shifts (δ in ppm) in the solvent dimethylsulfoxide-d 6 (DMSO-d 6 ) referenced at 2.5 ppm at the temperature 303K.
Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B, soit par la méthode C : The mass spectra (SM) were obtained either by method A, or by method B, or by method C:
Conditions analytiques utilisées en LCMS Analytical conditions used in LCMS
Méthode A Method A
Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD  The spectra were obtained on a Waters UPLC-SQD apparatus
Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Ionisation: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-)
Conditions chromatographiques : Chromatographic conditions:
• Colonne : ACQUITY BEH C18 - 1 ,7 μπι - 2,1 x 50 mm  • Column: ACQUITY BEH C18 - 1, 7 μπι - 2.1 x 50 mm
· Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique)· Solvents: A: H20 (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid)
• Température de colonne : 50 °C • Column temperature: 50 ° C
• Débit : 1 ml/min  • Flow rate: 1 ml / min
• Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1 ,2 min : 100 % de B ; 1 ,85 min : 100 % de B ; 1 ,95: 5 % de B  • Gradient (2 min): from 5 to 50% of B in 0.8 min; 1, 2 min: 100% B; 1.85 min: 100% B; 1, 95: 5% of B
Méthode B Method B
Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters ZQ  The spectra were obtained on a Waters ZQ apparatus
Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Ionisation: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-)
Conditions chromatographiques : Chromatographic conditions:
· Colonne : XBridge C18- 2,5 Mm - 3 x 50 mm · Column: XBridge C18- 2.5mm - 3 x 50mm
• Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 70 °C • Solvents: A: H20 (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid) • Column temperature: 70 ° C
• Débit : 0,9 ml/min  • Flow rate: 0.9 ml / min
• Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B  • Gradient (7 min): from 5 to 100% of B in 5.3 min; 5.5 min: 100% B; 6.3 min: 5% of B
Méthode C Method C
Les spectres ont été obtenus soit sur:  The spectra were obtained either on:
un appareil Waters UPLC-SQD  a Waters UPLC-SQD device
Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-)  Ionisation: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-)
Conditions chromatographiques : Chromatographic conditions:
• Colonne : ACQUITY UPLC BEH C18 - 1 ,7 pm - 2,1 x 30 mm  • Column: ACQUITY UPLC BEH C18 - 1, 7 pm - 2.1 x 30 mm
• Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Solvents: A: H20 (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid)
• Température de colonne : 45 °C • Column temperature: 45 ° C
• Débit : 0,6 ml/min  • Flow rate: 0.6 ml / min
· Gradient (2 min) : · Gradient (2 min):
Temps (mn) %A %B  Time (mn)% A% B
0 95 5  0 95 5
1 50 50  1 50 50
1.30 0 100  1.30 0 100
1.45 0 100  1.45 0 100
1.75 95 5  1.75 95 5
2 95 5  2 95 5
Soit un appareil Waters UPLC-XEVO/QTof  Either a Waters UPLC-XEVO / QTof device
Ionisation : électrospray en mode positif (ES+)  Ionisation: electrospray in positive mode (ES +)
Conditions chromatographiques :Chromatographic conditions:
■Colonne : ACQUITY UPLC BEH C8 - 1 ,7 pm - 2,1 x 100 mm■ Column: ACQUITY UPLC BEH C8 - 1, 7 pm - 2.1 x 100 mm
■Solvants : A : H20 (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique)■Température de colonne : 55 °C■ Solvents: A: H20 (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid) ■ Column temperature: 55 ° C
■Débit : 0,55 ml/min■ Flow rate: 0.55 ml / min
-Gradient (1 1 min) : de 5 à 97% de B en 8,3 min ; 8,6 min : 100% de B ; 9 min : 5% de B EXEMPLE 1 : 1 -{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée -Gradient (1 1 min): from 5 to 97% of B in 8.3 min; 8.6 min: 100% B; 9 min: 5% of B EXAMPLE 1 1 - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea
a) La 1-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée de la manière suivante : a) 1- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3 [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea can be prepared in the following manner:
Dans un tricol de 10cm3, 0,217g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée et 0,125g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- fc>]pyridazine sont dissous dans 3,5 cm3 de n-butanol. La solution obtenue est dégazée environ 15 minutes sous barbotage d'argon. Une solution de 0,157g de phosphate de potassium dans 1 ,1 cm3 d'eau est ajoutée et le mélange est porté au reflux sous argon pendant environ 20 heures. In a tricolor of 10 cm 3 , 0.217 g of 1- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea and 0.125 g of 3-chloro 6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-fc] pyridazine are dissolved in 3.5 cm 3 of n-butanol. The solution obtained is degassed for about 15 minutes under argon bubbling. A solution of 0.157 g of potassium phosphate in 1.1 cm 3 of water is added and the mixture is refluxed under argon for about 20 hours.
Après retour à une température voisine de 20°C, l'insoluble formé est filtré. Les eaux-mères sont diluées par 50cm3 d'acétate d'éthyle, lavées par 50cm3 d'eau. La phase aqueuse est réextraite par 2 fois 50cm3 d'acétate d'éthyle . Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,061 g de 1-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : After returning to a temperature of 20 ° C, the insoluble material is filtered. The mother liquors are diluted with 50 cm 3 of ethyl acetate, washed with 50 cm 3 of water. The aqueous phase is reextracted with 2 times 50 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.061 g of 1- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea as a white solid whose characteristics are as follows :
Point de fusion : 244-246°C (Banc-Kôfler)  Melting point: 244-246 ° C (Banc-Kofler)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,88 à 0,98 (m, 2 H) ; 1 ,06 à 1 ,13 (m, 2 H) ; 2,17 à 2,26 (m, 1 H) ; 2,37 à 2,46 (m, 6 H) ; 3,25 à 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 6,77 (m large, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=1 ,7 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,05 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 10,89 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.88 to 0.98 (m, 2H); 1, 06 to 1, 13 (m, 2H); 2.17 to 2.26 (m, 1H); 2.37 to 2.46 (m, 6H); 3.25 to 3.35 (partially masked m, 2H); 3.59 (m, 4H); 6.77 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 1, 7 and 8.6 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 10.89 (spread m, 1H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 497 ; [M-H]- : m/z 495 b) La 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparée de la manière suivante : [M + H] +: m / z 497; [M-H] -: m / z 495 b) 3-Chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine can be prepared in the following manner:
A une solution de 0,7g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm3 de tétrahydrofurane sous barbottage d'argon, on ajoute 1 1 ,1 1 cm3 d'une solution 0,5M de bromo(cyclopropyl)zinc dans le tétrahydrofurane . Après environ 15 minutes, 0,095g de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium sont ajoutés et le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. Après concentration du mélange réactionnel et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,345g d'une meringue. Celle-ci est dissoute dans 5cm3 de diméthoxyéthane, 1 cm3 de soude 1 N est ajouté et la solution est portée à une température voisine de 90°C pendant environ 30 minutes. Après retour à une température voisine de 20°C, la solution est versée sur 100cm3 d'eau et extraite par 3 fois 50cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,299g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- fc>]pyridazine sous forme d'un solide jaune clair dont les caractéristiques sont les suivantes : To a solution of 0.7 g of 3,6-dichloro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 10 cm 3 of tetrahydrofuran under argon bubbling, 1 1, 1 1 cm 3 d a 0.5M solution bromo (cyclopropyl) zinc in tetrahydrofuran. After about 15 minutes, 0.095 g of bis (tri-tert-butylphosphine) palladium is added and the mixture is refluxed for 2 hours. After concentration of the reaction mixture and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.345 g of a meringue is obtained. This is dissolved in 5 cm 3 of dimethoxyethane, 1 cm 3 of 1N sodium hydroxide is added and the solution is brought to a temperature of 90 ° C for about 30 minutes. After returning to a temperature close to 20 ° C, the solution is poured into 100 cm 3 of water and extracted with 3 times 50 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with three times 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 0.299 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-fc] pyridazine is obtained in the form of a light yellow solid, the characteristics of which are as follows:
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,01 à 1 ,22 (m, 4 H) ; 2,17 à 2,36 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 1.01 to 1.22 (m, 4H); 2.17 to 2.36 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,57 ; Retention time Tr (min) = 0.57;
[M+H]+ : m/z 195 [M + H] +: m / z 195
La 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée est préparée comme décrit dans le brevet WO 2009056692.  1- [2- (Morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea is prepared as described in WO 2009056692.
EXEMPLE 2 : 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2 -aminé EXAMPLE 2 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine
La 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- aminé peut être préparée de la manière suivante :  6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared in the following manner:
Une suspension de 0,451 g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,424g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 53cm3 d'éthanol, de 0,012g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau est dégazé à l'argon pendant environ 1 heure. Le mélange est additionné de 1 ,22g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol et porté au reflux pendant environ 20 heures. A suspension of 0.451 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate, 0.424 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 53 cm 3 of ethanol, 0.012 g of potassium dihydrogenphosphate in 2.4 cm 3 of water is degassed with argon for about 1 hour. The mixture is supplemented with 1.22 g of 1,4-dithio-DL-threitol and refluxed for about 20 hours.
Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 100cm3 dune solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 100cm3 d'eau et 100cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,134g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : After returning to a temperature of 20 ° C, the mixture is poured over 100 cm 3 of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with three times 100 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with three times 100 cm 3 of water and 100 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.134 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin are obtained. 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 218-225°C (Buchï) Melting point: 218-225 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,97 (m, 2 H) ; 1 ,1 1 (m, 2 H) ; 2,23 (m, 1 H) ; 7,25 à 7,30 (m, 2 H) ; 7,35 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (s large, 2 H) ; 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,7 Hz, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.97 (m, 2H); 1.11 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 7.25 to 7.30 (m, 2H); 7.35 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.63 (bs, 2H); 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ;  Retention time Tr (min) = 0.63;
[M+H]+ : m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339 [M + H] +: m / z 341; [M-H] -: m / z 339
EXEMPLE 3: N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide EXAMPLE 3 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide
a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : a) N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - (morpholin-4-yl) acetamide can be prepared in the following manner:
A une suspension de 0,238g de N,N'-(disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2- diyl)bis[2-(morpholin-4-yl)acétamide] et de 0,150g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm3 d'éthanol, sous barbotage d'argon, est ajoutée une solution de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau. Le mélange est dégazé pendant environ 30 minutes sous argon, additionné de 0,432g de 1 ,4-d ith io- D L-th réïtol et porté au reflux pendant environ 20 heures. To a suspension of 0.238 g of N, N '- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl) bis [2- (morpholin-4-yl) acetamide] and 0.150 g of 3-chloro-6 cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 10 cm 3 of ethanol, while bubbling with argon, a solution of 0.004 g of potassium dihydrogenphosphate in 2.4 cm 3 of water is added . The mixture was degassed for about 30 minutes under argon, treated with 0.432 g of 1,4-diethyl-L-thetitol and refluxed for about 20 hours.
Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 50cm3 d'eau, le pH est ajusté à environ 9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 50cm3 d'eau et 50cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (96/4 en volumes)], on obtient 0,142g de /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : After returning to a temperature of 20 ° C, the mixture is poured into 50 cm 3 of water, the pH is adjusted to about 9 by addition of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with three times 50 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with three times 50 cm 3 of water and 50 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (96/4 by volume)], 0.142 g of / V- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3 b) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 255°C (Buchï) Melting point: 255 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,88 à 0,96 (m, 2 H) ; 1 ,02 à 1 ,12 (m, 2 H) ; 2,18 à 2,27 (m, 1 H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 3,56 à 3,63 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,18 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.88 to 0.96 (m, 2H); 1, 02 to 1, 12 (m, 2H); 2.18 to 2.27 (m, 1H); 2.53 (partially masked m, 4H); 3.33 (s, 2H); 3.56 to 3.63 (m, 4H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.18 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A  Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ; Retention time Tr (min) = 0.66;
[M+H]+ : m/z 468 ; [M+2H]2+ : m/z 234,5 (pic de base)  [M + H] +: m / z 468; [M + 2H] 2+: m / z 234.5 (base peak)
[M-H]- : m/z 466 b) Le /V,/V-(disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4- yl)acétamide] peut être préparé de la manière suivante : [MH] -: m / z 466 b) / V, / V- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl) bis [2- (morpholin-4-yl) acetamide] can be prepared from the following way:
Une suspension de 1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yle dans 10cm3 de morpholine est agitée à une température voisine de 20°C pendant environ 20 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,634g de Λ/,/V- (disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4-yl)acétamide] sous forme d'une meringue beige clair dont les caractéristiques sont les suivantes : A suspension of 1 g of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 10 cm 3 of morpholine is stirred at a temperature in the region of 20 ° C for about 20 hours. The solution obtained is concentrated to dryness under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.634 g of Λ /, / V- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl) bis [ 2- (morpholin-4-yl) acetamide] in the form of a light beige meringue whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,19 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Rf TLC silica = 0.19 [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)]
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 2,54 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,55 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,74 (s, 4 H) ; 7,57 (dd, J=1 ,7 et 8,6 Hz, 2 H) ; 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 8,19 (d, J=1 ,7 Hz, 2 H) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 2.54 (partially masked m, 8H); 3.55 to 3.66 (m, 8H); 3.74 (s, 4H); 7.57 (dd, J = 1, 7 and 8.6 Hz, 2H); 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 2H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; Retention time Tr (min) = 0.74;
[M+H]+ : m/z 617 ; [M+2H]2+ : m/z 309 (pic de base) [M + H] +: m / z 617; [M + 2H] 2+: m / z 309 (base peak)
[M-H]- : m/z 615 c) Le thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 2g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 25cm3 de dioxane ,est portée à une température voisine de 60°C. A la solution obtenue, une solution de 1 cm3 de chlorure de chloracétyle dilué dans 5cm3 de dioxane est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 4,5 heures aux environ de 60°C puis additionné de 0,1 cm3 de chlorure de chloracétyle et agité 4 heures supplémentaires à la même température. Après retour au voisinage de 20°C, le précipité formé est essoré, lavé une fois par 20cm3 de dioxane puis trois fois par 10cm3 d'éther éthylique et séché à l'air. [MH] -: m / z 615 c) 2 - [(Chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate can be prepared in the following manner: A suspension of 2 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 25 cm 3 of dioxane is brought to a temperature in the region of 60 ° C. To the solution obtained, a solution of 1 cm 3 of chloroacetyl chloride diluted in 5 cm 3 of dioxane is added dropwise. The mixture is stirred for 4.5 hours at about 60 ° C. and then 0.1 cm 3 of chloroacetyl chloride are added and the mixture is stirred for a further 4 hours at the same temperature. After returning to the vicinity of 20 ° C., the precipitate formed is drained, washed once with 20 cm 3 of dioxane and then three times with 10 cm 3 of ethyl ether and dried in air.
On obtient 2,77g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :  2.77 g of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 196-198°C (Banc-Kôfler) Melting point: 196-198 ° C (Banc-Kofler)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; Retention time Tr (min) = 0.82;
[M+H]+ : m/z 284 ; [M-H]- : m/z 282 [M + H] +: m / z 284; [M-H] -: m / z 282
EXEMPLE 4: 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide EXAMPLE 4 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
a) Le 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être obtenu de la manière suivante : a) 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) - N - [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-Benzothiazol-2-yl} acetamide can be obtained as follows:
Une suspension de 0,288g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1 - yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,150g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm3 d'éthanol et de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau est dégazée à l'argon pendant 30 minutes puis est additionnée de 0,432g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. La suspension est portée à reflux environ 18 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 50cm3 d'eau et le pH est ajusté à environ de 9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,078g de 2-(4- cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : A suspension of 0.288 g of 2 - {[(4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate, 0.150 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1], 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 10cm 3 of ethanol and 0.004g of potassium dihydrogenphosphate in 2.4cm 3 of water is degassed with argon for 30 minutes then is added 0.432g 1,4-dithio-DL-threitol. The suspension is refluxed for about 18 hours. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the mixture is poured into 50 cm 3 of water and the pH is adjusted to about 9 by addition of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with three times 50 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with three times 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.078 g of 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) - / V- {6 - [(6-cyclopropyl) are obtained. [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3- yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 205-210°C (Banc-Kôfler) Melting point: 205-210 ° C (Banc-Kofler)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,22 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 0,87 à 0,95 (m, 2 H) ; 1 ,03 à 1 ,13 (m, 2 H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,46 à 2,59 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,31 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,00 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.22 to 0.30 (m, 2H); 0.39 (m, 2H); 0.87 to 0.95 (m, 2H); 1, 03 to 1, 13 (m, 2H); 1.61 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.46 to 2.59 (partially masked m, 8H); 3.31 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.4 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.00 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode B Mass spectrum: method B
Temps de rétention Tr (min) = 2,92 ; Retention time Tr (min) = 2.92;
[M+H]+ : m/z 507 ; [M+2H]2+ : m/z 254 (pic de base)  [M + H] +: m / z 507; [M + 2H] 2+: m / z 254 (base peak)
[M-H]- : m/z 505 b) Le thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol- 6-yle peut être préparé de la manière suivante : [M-H] -: m / z 505 b) 2 - {[(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate can be prepared in the following manner:
A une suspension de 0,1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle dans 2cm3 de 4-méthylmorpholine sont additionnés 0,084g de 1 - cyclopropylpipérazine dichlorhydrate et la suspension est agitée pendant 18 heures. Après concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,081 g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétyl]amino}-1 ,3- benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : To a suspension of 0.1 g of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 2 cm 3 of 4-methylmorpholine are added 0.084 g of 1-cyclopropylpiperazine dihydrochloride and the suspension is stirred. for 18 hours. After concentration to dryness under reduced pressure and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.081 g of 2 - {[(4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetyl thiocyanate are obtained. ] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl as a white solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,14 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.14 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,24 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,36 à 0,44 (m, 2 H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 2,48 à 2,62 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,23 (m étalé, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.24 to 0.30 (m, 2H); 0.36 to 0.44 (m, 2H); 1.61 (m, 1H); 2.48 to 2.62 (partially masked m, 8H); 3.34 (s, 2H); 7.69 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.23 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A  Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ; Retention time Tr (min) = 0.62;
[M+H]+ : m/z 374 ; [M-H]- : m/z 372 [M + H] +: m / z 374; [M-H] -: m / z 372
EXEMPLE 5: N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétamide a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,246g de thiocyanate de 2-{[(4-fluoropipéridin-1 - yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,137g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,432g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 8cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,076g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4- fluoropipéridin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : EXAMPLE 5 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-fluoropiperidin-1-yl) acetamide a) N- (6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} - 2- (4-Fluoropiperidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 4-a but starting from 0.246 g of 2 - {[(4-fluoropiperidin-1-yl) acetyl] amino thiocyanate - 1, 3-benzothiazol-6-yl, 0.137 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.004 g of potassium dihydrogenphosphate in 6 cm 3 of water and 0.432g of 1,4-dithio-DL-threitol in 8cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.076 g of Λ / - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3] b) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-fluoropiperidin-1-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 207-227°C (Buchï) Melting point: 207-227 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 à 0,95 (m, 2 H) ; 1 ,03 à 1 ,12 (m, 2 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.89 to 0.95 (m, 2H); 1, 03 to 1, 12 (m, 2
H) ; 1 ,40 à 1 ,61 (m, 2 H) ; 1 ,66 à 1 ,90 (m, 2 H) ; 2,16 à 2,26 (m, 1 H) ; 2,42 à 2,63 (m partiellement masqué, 3 H) ; 2,79 à 2,95 (m, 1 H) ; 3,40 (m, 2 H) ; 4,55 à 4,79 (m, 1H); 1.40 to 1.61 (m, 2H); 1.66 to 1.90 (m, 2H); 2.16 to 2.26 (m, 1H); 2.42 to 2.63 (partially masked m, 3H); 2.79 to 2.95 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 4.55 to 4.79 (m, 1
H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ;H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,1 1 (m étalé, 1 H) 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.1 1 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A  Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ;  Retention time Tr (min) = 0.63;
[M+H]+ : m/z 484 ; [M+2H]2+ : m/z 242,5 (pic de base) [M + H] +: m / z 484; [M + 2H] 2+: m / z 242.5 (base peak)
[M-H]- : m/z 482 b) Le thiocyanate de 2-{[(4-fluoropipéridin-1-yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante :  [M-H] -: m / z 482 b) 2 - {[(4-Fluoropiperidin-1-yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate can be prepared in the following manner:
A une suspension de 0,3g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle dans 5cm3 de N-éthyldiisopropylamine sont ajoutés 0,163g de 4- fluoropipéridine chlorhydrate. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 18 heures. Le mélange réactionnel est additionné de 5cm3 de dichlorométhane et 5cm3 de dioxane et l'agitation est poursuivie pendant 2 jours. Après concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,246g de thiocyanate de 2-{[(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6- yle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : To a suspension of 0.3 g of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 5 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine is added 0.163 g of 4-fluoropiperidine hydrochloride. The mixture is stirred at a temperature of 20 ° C for about 18 hours. The reaction mixture is supplemented with 5 cm 3 of dichloromethane and 5 cm 3 of dioxane and stirring is continued for 2 days. After concentration to dryness under reduced pressure and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.246 g of 2 - {[(4-fluoropiperidin-1-yl) acetyl thiocyanate are obtained. ] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,78 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,42 à 1 ,63 (m, 2 H) ; 1 ,67 à 1 ,90 (m, 2 H) ; 2,43 à2,65 (m partiellement masqué, 3 H) ; 2,83 à 2,95 (m, 1 H) ; 3,44 (m, 2 H) ; 4,57 à 4,79 (m, 1 H) ; 7,70 (dd,J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,27 (m étalé, 1 H) Rf TLC silica = 0.78 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] 1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 1.42 to 1.63 (m, 2H); 1.67 to 1.90 (m, 2H); 2.43 to 2.65 (partially masked m, 3H); 2.83 to 2.95 (m, 1H); 3.44 (m, 2H); 4.57 to 4.79 (m, 1H); 7.70 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.27 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,54 ;  Retention time Tr (min) = 0.54;
[M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 303733v [M + H] +: m / z 351; [M-H] -: m / z 349 303733v
EXEMPLE 6: N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1 -yl]acétamide EXAMPLE 6 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide
a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,3g de thiocyanate de 2-({[4-(morpholin- 4-yl)pipéridin-1 -yl]acétyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,140g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 9cm3 d'éthanol et de 0,006g de dihydrogénophosphate de potassium dans 4cm3 d'eau et de 0,403g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,081 g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.3 g of 2 - ({[4- (morpholin-4) thiocyanate 1-yl) piperidin-1-yl] acetyl} amino) -1,3-benzothiazol-6-yl 0.140 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 9 cm 3 of ethanol and 0.006 g of potassium dihydrogenphosphate in 4 cm 3 of water and 0.403 g of 1,4-dithio-DL-threitol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.081 g of Λ / - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3] b) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics are as follows:
Point de fusion : 142-144°C (Buchï) Melting point: 142-144 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,93 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,37 à 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.93 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1, 37 to
1 ,51 (m, 2 H) ; 1 ,73 (m, 2 H) ; 2,04 à 2,26 (m, 4 H) ; 2,45 (m, 4 H) ; 2,91 (m, 2 H) ; 3,29 (s masqué, 2 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J=1 ,8 et 8,61.51 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.04 to 2.26 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 2.91 (m, 2H); 3.29 (s masked, 2H); 3.56 (m, 4H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 1, 8 and 8.6
Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (s large, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.10 (brs, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H);
10,25 à 13,58 (m très étalé, 1 H) 10.25 to 13.58 (m very spread, 1 hour)
Spectre de masse : méthode 30561 1v  Mass spectrum: method 30561 1v
Temps de rétention Tr (min) = 0,56;  Retention time Tr (min) = 0.56;
[M+H]+ : m/z 551 ; [M-H]- : m/z 549 b) Le thiocyanate de 2-({[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1 -yl]acétyl}amino)-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,902g de 4-(pipéridin-4-yl)morpholine de 10cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 20cm3 de dichlorométhane et 20cm3 de dioxane est agitée à une température voisine de 20°C pendant 2 jours. Après concentration à sec du mélange réactionnel, le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,887g de thiocyanate de 2-({[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 551; [MH] -: m / z 549 b) 2 - ({[4- (Morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetyl} amino) -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate may be prepared as follows: A solution of 1 g of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.902 g of 4- (piperidin-4-yl) morpholine of 10 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 20 cm 3 dichloromethane and 20 cm 3 of dioxane is stirred at a temperature of 20 ° C for 2 days. After concentrating to dryness of the reaction mixture, the residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.887 g of 2 - ({[4- (morpholine) thiocyanate are obtained. 4-yl) piperidin-1-yl] acetyl} amino) -1,3-benzothiazol-6-yl as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,33 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,46 (m, 2 H) ; 1 ,74 (m, 2 H) ; 2,1 1 (tt, J=3,5 et 1 1 ,1 Hz, 1 H) ; 2,20 (m, 2 H) ; 2,44 (m, 4 H) ; 2,92 (m, 2 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,12 (m étalé, 1 H) Rf TLC silica = 0.33 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 1.46 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 2.1 (tt, J = 3.5 and 11, 1 Hz, 1H); 2.20 (m, 2H); 2.44 (m, 4H); 2.92 (m, 2H); 3.34 (s, 2H); 3.56 (m, 4H); 7.69 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.12 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,45 ; Retention time Tr (min) = 0.45;
[M+H]+ : m/z 418 ; [M-H]- : m/z 416 [M + H] +: m / z 418; [M-H] -: m / z 416
EXEMPLE 7: N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide EXAMPLE 7 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide
a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,2g thiocyanate de 2-({[4-(2- éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,096g de 3- chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 9cm3 d'éthanol et de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 4cm3 d'eau et de 0,274g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol. . Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,085g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2- éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 [4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.2 g of 2 - ({[4- (2-ethoxyethyl) piperazin] thiocyanate. 1-yl] acetyl} amino) -1,3-benzothiazol-6-yl of 0.096 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 9 cm 3 of ethanol and 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 4 cm 3 of water and 0.274 g of 1,4-dithio-DL-threitol. . After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.085 g of Λ / - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3 b) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide as a white solid whose characteristics are are the following :
Point de fusion : 136°C (Buchï) Melting point: 136 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,06 à 1 ,12 (m, 5 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,43 à 2,57 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 3,37 à 3,48 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,1 1 (m étalé, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1.06 to 1.12 (m, 5H); 2.22 (m, 1H); 2.43 to 2.57 (partially masked m, 10H); 3.32 (s, 2H); 3.37 at 3.48 (m, 4H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.1 1 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode B  Mass spectrum: method B
Temps de rétention Tr (min) = 2,94 ; Retention time Tr (min) = 2.94;
[M+H]+ : m/z 539 ; [M+2H]2+ : m/z 270 (pic de base) [M + H] +: m / z 539; [M + 2H] 2+: m / z 270 (base peak)
[M-H]- : m/z 537 b) Le thiocyanate de 2-({[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétyl}amino)-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 6-b mais à partir de 1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,918g de 1-(2- éthoxyéthyl)pipérazine de 10cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 20cm3 de dichlorométhane et 20cm3 de dioxane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,448g de thiocyanate de 2-({[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6- yle sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : [MH] -: m / z 537 b) 2 - ({[4- (2-Ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetyl} amino) -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate can be prepared as in Example 6-b but starting from 1 g of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.918 g of 1- (2-ethoxyethyl) piperazine of 10 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 20 cm 3 of dichloromethane and 20 cm 3 of dioxane. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.448 g of 2 - ({[4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetyl} amino thiocyanate are obtained -1,3-benzothiazol-6-yl in the form of a yellow solid, the characteristics of which are as follows:
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,08 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2,37 à 2,58 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,37 à 3,51 (m, 4 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,21 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A  1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.37-2.58 (partially masked m, 10H); 3.34 (s, 2H); 3.37-3.51 (m, 4H); 7.69 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.21 (spread m, 1H) Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ; Retention time Tr (min) = 0.62;
[M+H]+ : m/z 406 ; [M-H]- : m/z 404 [M + H] +: m / z 406; [M-H] -: m / z 404
EXEMPLE 8: N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide a) Le /V-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,298g de thiocyanate de 2-{[(4- cyclopropylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, 0,2g de 3-chloro-6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,5cm3 d'eau et de 0,447g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol dans 10cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,122g de Λ/-(6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-t)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)- yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : EXAMPLE 8 N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide a) N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl } -1,3-Benzothiazol-2-yl) -2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.298 g of 2 - {[(( 4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl, 0.2 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] ] pyridazine, potassium dihydrogenphosphate of 0.004 g in 2.5 cm 3 of water and 0,447g of 1, 4-dithio-DL-threitol in 10cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.122 g of Λ- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4 , 3-t)] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) yl) -2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 140-144°C (Kofler) Melting point: 140-144 ° C (Kofler)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,26 (m, 2 H) ; 0,34 à 0,43 (m, 2 H) ; 0,71 à 0,88 (m, 2 H) ; 0,95 à 1 ,12 (m, 3 H) ; 1 ,38 à 1 ,52 (m, 5 H) ; 1 ,56 à 1 ,65 (m, 2 H) ; 2,45 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 2,65 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 3,25 à 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=1 ,5 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,1 1 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.26 (m, 2H); 0.34 to 0.43 (m, 2H); 0.71 to 0.88 (m, 2H); 0.95 to 1, 12 (m, 3H); 1.38 to 1.52 (m, 5H); 1.56 to 1.65 (m, 2H); 2.45 to 2.58 (partially masked m, 8H); 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 3.25 to 3.35 (partially masked m, 2H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 1.5 and 8.3 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.1 1 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ;  Retention time Tr (min) = 0.84;
[M+H]+ : m/z 563 ; [M-H]- : m/z 561 b) Le 3-chloro-6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé comme dans l'exemple 1-b mais à partir de 1 ,5g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3- fc>]pyridazine, 23,8cm3 d'une solution 0,5M dans le tétrahydrofurane de bromo(cyclohexylméthyl)zinc, de 0,203g de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium dans 30cm3 de tétrahydrofurane. On obtient ainsi 0,686g de 3-chloro-6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazine sous forme d'huile dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 563; [MH] -: m / z 561 b) 3-Chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine can be prepared as in Example 1-b but at from 1.5 g of 3,6-dichloro [1,2,4] triazolo [4,3-c] pyridazine, 23.8 cm 3 of a 0.5M solution in bromo (cyclohexylmethyl) tetrahydrofuran, 0.203 g of bis (tri-tert-butylphosphine) palladium in 30 cm 3 of tetrahydrofuran. 0.686 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-fc] pyridazine are thus obtained in the form of an oil, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,48 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.48 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,98 ; Retention time Tr (min) = 0.98;
[M+H]+ : m/z 251 [M + H] +: m / z 251
EXEMPLE 9: N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide EXAMPLE 9 N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) 2- (morpholin-4-yl) acetamide
Le /V-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-a mais à partir de 0,238g de N,N'-(disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2- diyl)bis[2-(morpholin-4-yl)acétamide], de 0,193g de 3-chloro-6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, d'une solution de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau, et de 0,432g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol dans 10cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,051 g de Λ/-(6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-t)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)- 2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2 - (morpholin-4-yl) acetamide can be prepared as in Example 3-a but from 0.238 g of N, N '- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl) bis [2 - (morpholin-4-yl) acetamide], 0.193 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, a solution of 0.004 g of dihydrogenphosphate potassium in 2.4 cm 3 of water, and 0,432g of 1, 4-dithio-DL-threitol in 10cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)] 0.051 g of Λ- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin are obtained 3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (morpholin-4-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 200-202°C (Banc-Kôfler) Melting point: 200-202 ° C (Banc-Kofler)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,72 à 0,87 (m, 2 H) ; 0,96 à 1 ,12 (m, 3 H) ; 1 ,39 à 1 ,53 (m, 5 H) ; 1 ,59 (m, 1 H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 4 H) ; 2,65 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 3,54 à 3,64 (m, 4 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,18 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.72 to 0.87 (m, 2H); 0.96 to 1, 12 (m, 3H); 1.39 to 1.53 (m, 5H); 1.59 (m, 1H); 2.52 (partially masked m, 4H); 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 3.32 (s, 2H); 3.54 to 3.64 (m, 4H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.18 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode B Mass spectrum: method B
Temps de rétention Tr (min) = 3,63 ; Retention time Tr (min) = 3.63;
[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXEMPLE 10: {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle [M + H] +: m / z 524; EXAMPLE 10: {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol- [MH] -: m / z 2-yl} (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl carbamate
a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,097g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 6cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,149g de {6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) (6R) {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpyrrolidin-3-yl can be prepared as in Example 4-a but from 0.20 g of (3R) -1- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate methylpyrrolidin-3-yl, 0.097 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 3 cm 3 of water and 0.280 1 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 6 cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.149 g of {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b]) is obtained. (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 175-192°C (Buchï) Melting point: 175-192 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,86 à 0,96 (m, 2 H) ; 1 ,05 à 1 ,12 (m, 2 H) ; 1 ,77 à1 ,88 (m, 1 H) ; 2,16 à 2,36 (m, 3 H) ; 2,29 (s, 3 H) ; 2,62 à 2,80 (m, 3 H) ; 5,17 à 5,29 (m, 1 H) ; 7,29 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,1 1 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,01 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.86 to 0.96 (m, 2H); 1.05 to 1, 12 (m, 2H); 1.77 to 1.88 (m, 1H); 2.16 to 2.36 (m, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.62 to 2.80 (m, 3H); 5.17 to 5.29 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.1 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.01 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; Mass spectrum: method A Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 b) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3- yle peut être préparé de la manière suivante : [M + H] +: m / z 468; [M-H] -: m / z 466 b) (3R) -1-Methylpyrrolidin-3-yl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared in the following manner:
Une solution de 2g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 20cm3 de tétrahydrofurane et 1 ,24g de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-ol est portée au reflux pendant environ 1 heure. Après retour à une température voisine de 20°C, concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 1 g de (6- thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : A solution of 2 g of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 20 cm 3 of tetrahydrofuran and 1.24 g of (3R) -1-methylpyrrolidin-3-ol is refluxed for about 1 hour. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., concentration to dryness under reduced pressure and flash chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)), 1 g of (6-thiocyanato-1) is obtained. (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl 3-benzothiazol-2-yl) carbamate as a white solid, which has the following characteristics:
Rf CCM silice= 0,39 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,72 à 1 ,90 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,37 (m, 2 H) ; 2,26 (s,3 H) ; 2,58 à 2,78 (m, 3 H) ; 5,20 (m, 1 H) ; 7,63 (dd, J=1 ,5 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,31 (s large, 1 H) ; 12,34 (m étalé, 1 H) Rf TLC silica = 0.39 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 1.72 to 1.90 (m, 1H) ; 2.17 to 2.37 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.58 to 2.78 (m, 3H); 5.20 (m, 1H); 7.63 (dd, J = 1.5 and 8.8 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.31 (brs, 1H); 12.34 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,54 Retention time Tr (min) = 0.54
[M+H]+ : m/z 335 ; [M-H]- : m/z 333 [M + H] +: m / z 335; [M-H] -: m / z 333
Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle est préparé comme décrit dans le brevet WO 2009056692. Phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate is prepared as described in patent WO 2009056692.
EXEMPLE 11 : {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle EXAMPLE 11: (6S) {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate -1-methylpyrrolidin-3-yl
a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle peut être obtenu comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,097g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 6cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,070g de {6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) (6S) {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpyrrolidin-3-yl can be obtained as in Example 4-a but from 0.20 g of (3S) -1- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate methylpyrrolidin-3-yl, 0.097 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 3 cm 3 of water and 0.280 1 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 6 cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.070 g of {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2- (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl carbamate in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 155-159,8°C (Buchï) Melting point: 155-159.8 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 à 0,96 (m, 2 H) ; 1 ,05 à 1 ,12 (m, 2 H) ; 1 ,72 à1 ,88 (m, 1 H) ; 2,16 à 2,30 (m, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,56 à 2,76 (m, 3 H) ; 5,15 à 5,23 (m, 1 H) ; 7,29 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,13 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.89 to 0.96 (m, 2H); 1.05 to 1, 12 (m, 2H); 1.72 to 1.88 (m, 1H); 2.16 to 2.30 (m, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.56 to 2.76 (m, 3H); 5.15 to 5.23 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.13 (spread m, 1 H)
Spectre de masse méthode A  Mass spectrum method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ; Retention time Tr (min) = 0.61;
[M+H]+ : m/z 468 ; pic de base : m/z 367  [M + H] +: m / z 468; base peak: m / z 367
[M-H]- : m/z 466 b) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3- yle peut être préparé comme dans l'exemple 10-b mais à partir de 2g de (6- thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 20cm3 de tétrahydrofurane et 1 ,24g de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-ol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 1 ,2g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : [MH] -: m / z 466 b) (3S) -1-Methylpyrrolidin-3-yl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared as in Example 10 b but from 2 g of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 20 cm 3 of tetrahydrofuran and 1.24 g of (3S) -1-methylpyrrolidin-3-ol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 1.2 g of (3S) -1- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are obtained. methylpyrrolidin-3-yl in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,40 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,76 à 1 ,89 (m, 1 H) ; 2,19 à 2,34 (m, 2 H) ; 2,27 (s,3 H) ; 2,61 à 2,81 (m, 3 H) ; 5,12 à 5,30 (m, 1 H) ; 7,66 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,17 (m étalé, 1 H) Spectre de masse méthode A  Rf TLC silica = 0.40 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 1.76 to 1.89 (m, 1H) ; 2.19 to 2.34 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.61 to 2.81 (m, 3H); 5.12 to 5.30 (m, 1H); 7.66 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.17 (spread m, 1H) Mass spectrum method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; Retention time Tr (min) = 0.53;
[M+H]+ : m/z 335 ; [M-H]- : m/z 333 EXEMPLE 12: {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle [M + H] +: m / z 335; EXAMPLE 12: {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol- [MH] -: m / z 2-yl} 1-methylpiperidin-4-yl carbamate
a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,418g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1 - méthylpipéridin-4-yle, de 0,195g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine, de 0,006g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,518g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 12cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,077g de {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) 1-Methylpiperidine {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate -4-yl can be prepared as in Example 4-a but from 0.418 g of (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate of 1 - methylpiperidin-4-yl, 0.195 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.006 g of potassium dihydrogenphosphate in 6 cm 3 of water and 0.518 1 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 12 cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.077 g of {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b]) is obtained. 1-methylpiperidin-4-yl pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 51 ,5-51 ,6°C (Buchï) Melting point: 51.5-51.6 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,87 à 0,97 (m, 2 H) ; 1 ,04 à 1 ,14 (m, 2 H) ; 1 ,54 à 1 ,71 (m, 2 H) ; 1 ,82 à 1 ,95 (m, 2 H) ; 2,08 à 2,15 (m, 2 H) ; 1H NMR spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.87 to 0.97 (m, 2H); 1, 04 to 1, 14 (m, 2H); 1.54 to 1.71 (m, 2H); 1.82 to 1.95 (m, 2H); 2.08 to 2.15 (m, 2H);
2,17 (s, 3 H) ; 2,20 à 2,27 (m, 1 H) ; 2,62 (m, 2H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz,2.17 (s, 3H); 2.20 to 2.27 (m, 1H); 2.62 (m, 2H); 4.69 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz,
1 H) ; 7,42 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,57 (m large, 1 H) ; 8,06 (s large, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,81H); 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.57 (broad m, 1H); 8.06 (bs, 1H); 8.26 (d, J = 9.8
Hz, 1 H) ; 12,07 (m étalé, 1 H) Hz, 1H); 12.07 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode B  Mass spectrum: method B
Temps de rétention Tr (min) = 2,92 ; Retention time Tr (min) = 2.92;
[M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480 b) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 10-b mais à partir de 0,5g de (6-thiocyanato- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 5cm3 de tétrahydrofurane et 0,351 g de 1-méthylpipéridin-4-ol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,422g de (6- thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 482; [MH] -: m / z 480 b) 1-Methylpiperidin-4-yl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared as in Example 10-b but from of 0.5 g of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 5 cm 3 of tetrahydrofuran and 0.351 g of 1-methylpiperidin-4-ol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.422 g of 1-methylpiperidin-4- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are obtained. yle as a white solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,24 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)]Rf TLC silica = 0.24 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)]
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,60 à 1 ,74 (m, 2 H) ; 1 ,94 (m, 2 H) ; 2,17 (m, 2 H) ;2,19 (s, 3 H) ; 2,60 à 2,72 (m, 2 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 7,65 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,1 1 (m étalé, 1 H) Spectre de masse méthode A 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 1.60 to 1.74 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.17 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.60 to 2.72 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 7.65 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.1 1 (spread m, 1 H) Mass spectrum method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ; Retention time Tr (min) = 0.62;
[M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347 [M + H] +: m / z 349; [M-H] -: m / z 347
EXEMPLE 13: {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,250g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle, de 0,128g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,370g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 8cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,037g de {6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : EXAMPLE 13: {1 - (6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 2-fluoroethyl) piperidin-4-yl a) (6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1 - ( 2-fluoroethyl) piperidin-4-yl may be prepared as in Example 4-a but from 0.250 g of 1- (2-fluoroethyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate) ) piperidin-4-yl, 0.128 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.004 g of potassium dihydrogenphosphate in 6 cm 3 of water and 0.370 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 8 cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.037 g of {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] 1 - (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 146-156°C (Buchï) Melting point: 146-156 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 à 0,97 (m, 2 H) ; 1 ,06 à 1 ,12 (m, 2 H) ; 1 ,57 à 1 ,69 (m, 2 H) ; 1 ,87 à 1 ,97 (m, 2 H) ; 2,18 à 2,24 (m, 1 H) ; 2,25 à 2,34 (m, 2 H) ; 2,63 (td, J=4,9 et 28,6 Hz, 2 H) ; 2,72 à 2,83 (m, 2 H) ; 4,52 (td, J=4,9 et 47,7 Hz, 2 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,60 (m large, 1 H) ; 8,07 (s large, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,10 (m étalé,  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.89 to 0.97 (m, 2H); 1, 06 to 1, 12 (m, 2H); 1. 57 to 1.69 (m, 2H); 1.87-1.77 (m, 2H); 2.18 to 2.24 (m, 1H); 2.25 to 2.34 (m, 2H); 2.63 (td, J = 4.9 and 28.6 Hz, 2H); 2.72 to 2.83 (m, 2H); 4.52 (td, J = 4.9 and 47.7 Hz, 2H); 4.73 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.60 (broad m, 1H); 8.07 (bs, 1H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.10 (spread m,
1 H) 1 H)
Spectre de masse : méthode A  Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ; Retention time Tr (min) = 0.64;
[M+H]+ : m/z 514 ; [M-H]- : m/z 512 b) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4- yle peut être préparé comme dans l'exemple 10-b mais à partir de 0,5g de (6- thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 10cm3 de tétrahydrofurane et 0,449g de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-ol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,198g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 514; [MH] -: m / z 512 b) 1- (2-Fluoroethyl) piperidin-4-yl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared as in Example 10 but from 0.5 g of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 10 cm 3 of tetrahydrofuran and 0.449 g of 1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-ol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.198 g of 1- (2-fluoroethyl) (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are obtained. piperidin-4-yl in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,44 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Rf TLC silica = 0.44 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)]
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,59 à 1 ,72 (m, 2 H) ; 1 ,93 (m, 2 H) ;1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 1.59 to 1.72 (m, 2H); 1.93 (m, 2H);
2,24 à 2,38 (m,2 H) ; 2,63 (td, J=4,9 et 28.6 Hz, 2 H) ; 2,72 à 2,85 (m, 2 H) ; 4,53 (td, j=4!9 et 47,9 Hz, 2 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 7,66 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,22 (m étalé, 1 H) 2.24 to 2.38 (m, 2H); 2.63 (td, J = 4.9 and 28.6 Hz, 2H); 2.72 to 2.85 (m, 2H); 4.53 (td, j = 4 ! 9 and 47.9 Hz, 2H); 4.78 (m, 1H); 7.66 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.22 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 [M + H] +: m / z 381; [M-H] -: m / z 379
EXEMPLE 14: (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yleEXAMPLE 14: (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate ( 3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl
Le (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,125g de 3-chloro- 6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol dans 6cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,024g de (6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : (3 -) (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 1-methylpyrrolidin-3-yl can be prepared as in Example 4-a but starting from 0.20 g of (3R) -1- (6R) -1- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate. methylpyrrolidin-3-yl, 0.125 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 3 cm 3 of water and 0.280 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 6 cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.024 g of (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3- [(R) -1-methylpyrrolidin-3-yl] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 101 -175°C (Buchï) Melting point: 101-175 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,78 à 0,92 (m, 2 H) ; 0,99 à 1 ,13 (m, 3 H) ; 1 ,43 à1 ,58 (m, 5 H) ; 1 ,63 (m, 1 H) ; 1 ,79 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,29 (m, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,58 à 2,73 (m, 5 H) ;5,17 (m, 1 H) ; 7,33 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,42 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,58 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ;8,04 (s large, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,03 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.78 to 0.92 (m, 2H); 0.99 to 1, 13 (m, 3H); 1.43 to 1.58 (m, 5H); 1.63 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 2.17 to 2.29 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.58 to 2.73 (m, 5H), 5.17 (m, 1H); 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H); 8.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.03 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ; Retention time Tr (min) = 0.81;
[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXEMPLE 15: (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle[M + H] +: m / z 524; EXAMPLE 15: (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3- [MH] -: m / z (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl benzothiazol-2-yl) carbamate
Le (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,125g de 3-chloro- 6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol dans 6cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,097g de (6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : (3S) - (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 1-methylpyrrolidin-3-yl may be prepared as in Example 4-a, but from 0.20 g of (6-thiocyanato-1,3- (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl benzothiazol-2-yl) carbamate, 0.125 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 3 cm 3 of water and 0.280 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 6 cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.097 g of (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3- [(3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 180-187°C (Buchï) Melting point: 180-187 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,76 à 0,91 (m, 2 H) ; 0,99 à 1 ,14 (m, 3 H) ; 1 ,39 à1 ,55 (m, 5 H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 1 ,79 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,31 (m, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,56 à 2,77 (m, 5 H) ;5,19 (m, 1 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,06 (d,J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,06 (m étalé, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.76 to 0.91 (m, 2H); 0.99 to 1, 14 (m, 3H); 1.39 to 1.55 (m, 5H); 1.61 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 2.17 to 2.31 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.56 to 2.77 (m, 5H), 5.19 (m, 1H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.06 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode B Mass spectrum: method B
Temps de rétention Tr (min) = 3,41 ;  Retention time Tr (min) = 3.41;
[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 [M + H] +: m / z 524; [M-H] -: m / z 522
EXEMPLE 16: 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N- [2-(4,4-difluoropipéridin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine EXAMPLE 16 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] -1,3-benzothiazol-2-amine
a) Le 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-/V-[2-(4,4- difluoropipéridin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,297g de thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropipéridin-1 - yl)éthyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,136g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,392g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol dans 8cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,165g de 6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-/V-[2-(4,4-difluoropipéridin-1 - yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : a) 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] - N- [2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ) ethyl] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in example 4-a but from 0.297 g of 2 - {[2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) thiocyanate) ethyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl, 0.136 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.004 g of potassium dihydrogen phosphate in 6 cm 3 of water and 0.392 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 8 cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.165 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin are obtained. 3-yl) sulfanyl] -N- [2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] -1,3-benzothiazol-2-amine as a pale yellow solid, the characteristics of which are following:
Point de fusion : 55°C (Kofler) Melting point: 55 ° C (Kofler)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 à 0,99 (m, 2 H) ; 1 ,06 à 1 ,14 (m, 2 H) ; 1 ,86 à 2,03 (m, 4 H) ; 2,16 à 2,30 (m, 1 H) ; 2,53 à 2,63 (m, 6 H) ; 3,48 (q, J=6,2 Hz, 2 H) ; 7,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,30 à 7,38 (m, 2 H) ; 7,87 (d, J=1 ,2 Hz, 1 H) ; 8,1 1 (t large, J=6,2 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.92 to 0.99 (m, 2H); 1, 06 to 1, 14 (m, 2H); 1.86 to 2.03 (m, 4H); 2.16 to 2.30 (m, 1H); 2.53 to 2.63 (m, 6H); 3.48 (q, J = 6.2 Hz, 2H); 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.87 (d, J = 1, 2 Hz, 1H); 8.1 (broad t, J = 6.2 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ; Retention time Tr (min) = 0.64;
[M+H]+ : m/z 488 ; [M-H]- : m/z 486 b) Le thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropipéridin-1-yl)éthyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6- yle peut être préparé de la manière suivante : [M + H] +: m / z 488; [MH] -: m / z 486 b) 2 - {[2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate may be prepared from following way:
A une solution de 0,5g de thiocyanate de 2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 5 cm3 de tétrahydrofurane, sont ajoutés 0,363g de 2-(4,4-difluoropipéridin-1-yl)éthanamine. Le mélange est porté à une température voisine de 140°C pendant environ 5 minutes sous microondes. Après concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,297g de thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropipéridin-1 - yl)éthyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une huile orange dont les caractéristiques sont les suivantes : To a solution of 0.5 g of 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 5 cm 3 of tetrahydrofuran is added 0.363 g of 2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethanamine. The mixture is brought to a temperature in the region of 140 ° C. for about 5 minutes under microwaves. After concentration to dryness under reduced pressure and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.297 g of 2 - {[2- (4,4-difluoropiperidin-1) thiocyanate are obtained. (yl) ethyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl in the form of an orange oil, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,40 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.40 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1 ,88 à 2,01 (m, 4 H) ; 2,57 (m, 4 H) ; 2,61 (t, J=6,3Hz, 2 H) ; 3,51 (m, 2 H) ; 7,45 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (t large, J=5,5 Hz, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 1.88 to 2.01 (m, 4H); 2.57 (m, 4H); 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.51 (m, 2H); 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (broad t, J = 5.5 Hz, 1H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; Retention time Tr (min) = 0.55;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353 [M + H] +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353
Le thiocyanate de 2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yle est préparée comme décrit dans le brevet WO 2009056692.  The 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate is prepared as described in patent WO 2009056692.
EXEMPLE 17 : 2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide EXAMPLE 17 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 , 3-benzothiazol-2-yl} acetamide
Le 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,1 10g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin- 1-yl)acétyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 0,050g de 3-chloro-6- méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazine dans 5cm3 d'éthanol et de 0,002g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,2cm3 d'eau et de 0,165g de 1 ,4-dithio- DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,072g de 2-(4- cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) - N - [6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1, 3-Benzothiazol-2-yl) acetamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.1 g of 2 - {[(4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetyl] amino} -1 thiocyanate , 3-benzothiazol-6-yl, 0.050 g of 3-chloro-6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-fc] pyridazine in 5 cm 3 of ethanol and 0.002 g of dihydrogenphosphate of potassium in 1, 2 cm 3 of water and 0.165 g of 1,4-dithio- DL-threitol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.072 g of 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) - / V- {6 - [(6-methyl) are obtained. [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 156-166°C (Buchï) Melting point: 156-166 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,27 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 1 ,59 (m, 1 H) ; 2,45 à 2,59 (m partiellement masqué, 1 1 H) ; 3,22 (s, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,50 (m très étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.27 (m, 2H); 0.39 (m, 2H); 1.59 (m, 1H); 2.45 to 2.59 (partially masked m, 11 H); 3.22 (s, 2H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.50 (m very spread, 1 hour)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; Retention time Tr (min) = 0.55;
[M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479 [M + H] +: m / z 481; [M-H] -: m / z 479
Le 3-chloro-6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazine est commercial.  3-Chloro-6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-f] pyridazine is commercially available.
EXEMPLE 18 : N-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide EXAMPLE 18 N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide
Le /V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,500g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol- 6-yle de 0,306g de 3-chloro-6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 22cm3 d'éthanol et de 0,010g de dihydrogénophosphate de potassium dans 5,6cm3 d'eau et de 1 ,008g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. On obtient 0,144g de Λ/-{6-[(6- méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : / V- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide can be prepared as in Example 4-a but starting from 0.500 g of 2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.306 g of 3-chloro-6-methyl [1,2] 4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 22 cm 3 of ethanol and 0.010 g of potassium dihydrogenphosphate in 5.6 cm 3 of water and 1, 008 g of 1,4-dithio-DL-threitol. 0.144 g of Λ- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl are obtained. cyclopropanecarboxamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 260°C (Kofler) Melting point: 260 ° C (Kofler)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,93 (m, 4 H) ; 1 ,96 (m, 1 H) ; 2,55 (s, 3 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,49 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,61 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.93 (m, 4H); 1.96 (m, 1H); 2.55 (s, 3H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.61 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode B Mass spectrum: method B
Temps de rétention Tr (min) = 3,44 ; Retention time Tr (min) = 3.44;
[M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 382 Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle est préparé comme décrit dans le brevet WO 2009056692. [M + H] +: m / z 383; [MH] -: m / z 382 The 2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate is prepared as described in patent WO 2009056692.
EXEMPLE 19 : N-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide EXAMPLE 19 N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide
Le /V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}- 2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-a mais à partir de de 0,180g de N,N'-(disulfanediyldi-1 ,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2- (morpholin-4-yl)acétamide] et de 0,098g de 3-chloro-6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- bjpyridazine dans 8cm3 d'éthanol, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,8cm3 d'eau et de 0,327g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,104g de A/-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : / V- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (Morpholin-4-yl) acetamide can be prepared as in Example 3-a but from 0.180 g of N, N '- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl) bis [2 - (morpholin-4-yl) acetamide] and 0.098 g of 3-chloro-6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 8 cm 3 of ethanol, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 1. 8 cm 3 of water and 0.327 g of 1,4-dithio-DL-threitol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.104 g of A / - {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4.3 -i) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 242-243°C (Banc-Kôfler) Melting point: 242-243 ° C (Banc-Kofler)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 2,53 (m, 4 H) ; 2,55 (s, 3 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=1 ,7 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,17 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 2.53 (m, 4H); 2.55 (s, 3H); 3.34 (s, 2H); 3.61 (m, 4H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 1, 7 and 8.6 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.17 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A  Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ; Retention time Tr (min) = 0.52;
[M+H]+ : m/z 442 ; [M-H]- : m/z 440 EXEMPLE 20: 1 -(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée [M + H] +: m / z 442; EXAMPLE 20: 1- (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1, m.p. 3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea
Le 1 -(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé comme dans l'exemple 1 -a mais à partir de 0,217g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée et 0,160g de 3-chloro-6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine dans 3 cm3 de n-butanol et de 0,157g de phosphate de potassium dans 1 ,1 cm3 d'eau. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,074g de 1-(6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-t)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)- 3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 1- (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea can be prepared as in Example 1 -a but from 0.217 g of 1- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6 -sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea and 0.160 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 3 cm 3 of n- butanol and 0.157 g of potassium phosphate in 1, 1 cm 3 of water. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.074 g of 1- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4, 3-t)] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) 3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 212-214°C (Banc-Kôfler)  Melting point: 212-214 ° C (Banc-Kofler)
RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,75 à 0,90 (m, 2 H) ; 1 ,01 à 1 ,13 (m, 3 H) ; 1 ,41 à 1 ,57 (m, 5 H) ; 1 ,63 (m, 1 H) ; 2,37 à 2,44 (m, 6 H) ; 2,67 (m, 2 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 6,76 (m large, 1 H) ; 7,33 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,53 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 10,87 (m étalé, 1 H)  1H NMR (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.75-0.90 (m, 2H); 1, 01 to 1, 13 (m, 3H); 1.41 to 1.57 (m, 5H); 1.63 (m, 1H); 2.37 to 2.44 (m, 6H); 2.67 (m, 2H); 3.26 (partially masked m, 2H); 3.59 (m, 4H); 6.76 (m, 1H); 7.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 10.87 (spread m, 1H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; Retention time Tr (min) = 0.77;
[M+H]+ : m/z 553 ; pic de base : m/z 397  [M + H] +: m / z 553; base peak: m / z 397
[M-H]- : m/z 551 [M-H] -: m / z 551
EXEMPLE 21 : N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2 -yljcyclopropanecarboxamide EXAMPLE 21 N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide
Le N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,146g de thiocyanate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,1 10g de 3-chloro-6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc>]pyridazine dans 6cm3 d'éthanol et de 0,0025g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,4cm3 d'eau et de 0,245g de 1 ,4- dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,077g de N-(6-{[6- (cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide may be prepared as in Example 4-a but starting from 0.146 g of 2- [(cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.1 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-fc]] pyridazine in 6cm 3 of ethanol and 0.0025g of potassium dihydrogenphosphate in 1, 4cm 3 of water and 0.245g of 1, 4 dithio-DL-threitol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.077 g of N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 254-258°C (Buchï) Melting point: 254-258 ° C (Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,82 (m, 2 H) ; 0,94 (m, 4 H) ; 0,99 à 1 ,1 1 (m, 3 H) ; 1 ,39 à 1 ,55 (m, 5 H) ; 1 ,60 (m, 1 H) ; 1 ,98 (m, 1 H) ; 2,66 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,67 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.82 (m, 2H); 0.94 (m, 4H); 0.99 to 1.11 (m, 3H); 1.39 to 1.55 (m, 5H); 1.60 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.67 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 1 ,08 ; Retention time Tr (min) = 1.08;
[M+H]+ : m/z 465 ; [M-H]- : m/z 463 EXEMPLE 22: N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide [M + H] +: m / z 465; [MH] -: m / z 463 EXAMPLE 22 N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
Le N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,50g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yle de 0,353g de 3-chloro-6-(cyclopropylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 16cm3 d'éthanol et de 0,010g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,3cm3 d'eau et de 1 ,01 g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,1 7g de N-(6-{[6-(cyclopropylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 307-320°C (Buchï) N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide may be prepared as in Example 4-a but from 0.50 g of 2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.353 g of 3-chloro-6- (cyclopropylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 16 cm 3 of ethanol and 0.010 g of potassium dihydrogenphosphate in 2.3 cm 3 of water and 1.01 g of 1,4-dithio -DL-threitol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.1 g of N- (6 - {[6- (cyclopropylmethyl) [1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide as a white solid, which has the following characteristics: Melting point: 307-320 ° C ( Buchi)
RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,86 à 0,98 (m, 6 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.86 to 0.98 (m, 6H); 1. 08 (m, 2H);
1 ,99 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,1 et 8,6 Hz, 11.99 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.1 and 8.6 Hz, 1
H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,12 (d,J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,68H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.68
(s large, 1 H) (large s, 1 H)
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ;  Retention time Tr (min) = 0.87;
[M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 407  [M + H] +: m / z 409; [M-H] -: m / z 407
EXEMPLE 23 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide EXAMPLE 23 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [(2H8) morpholin-4-yl] acetamide
a) Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide peut être préparé de la manière suivante : a) N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(2 H 8) morpholin-4-yl] acetamide may be prepared as follows:
A une suspension de 0,150g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide dans 5cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 0,0625cm3 de N-éthyldiisopropylamine et 0,038g de (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)morpholine. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 1 h. Après ajout de 0,055g de (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)morpholine et agitation pendant environ 18 heures, le mélange est additionné de 0,100g de (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)morpholine, de 0,125cm3 de N-éthyldiisopropylamine et dilué par 5 cm3 de diméthylsulfoxide. To a suspension of 0.150 g of 2-chloro-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide in 5 cm 3 of dichloromethane are added 0,0625cm 3 N-ethyldiisopropylamine and 0,038g of (2,2,3,3,5,5,6,6- 2 H 8) morpholine. The mixture is stirred at a temperature of 20 ° C for 1 h. After adding 0.055 g of (2,2,3,3,5,5,6,6- 2 H 8 ) morpholine and stirring for about 18 hours, the mixture is supplemented with 0.100 g of (2,2,3,3,5,5,6,6- 2 H 8 ) morpholine, 0.125 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine and diluted with 5 cm 3 of dimethylsulfoxide.
La solution obtenue est agitée une heure puis versée sur 100cm3 d'eau, extraite par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 50cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,098g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- [(2H8)morpholin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : The solution obtained is stirred for one hour and then poured over 100 cm 3 of water, extracted with three times 100 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.098 g of Λ / - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3] b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1, 3-benzothiazol-2-yl} -2- [(2 H 8) morpholin-4-yl] -acetamide as a white solid whose characteristics are the following:
Point de fusion : 247-247 ,5°C (Buchï)  Melting point: 247-247, 5 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,16 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 2.21 (m, 1H); 3.33 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.2 and 8.6 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.16 (s large, 1 H)
Spectre de masse : méthode A  Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 476 ; [M-H]- : m/z 474 b) Le 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-c mais à partir de 0,375g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-amine, de 0,1 14cm3 de chlorure de chloracétyle dans 15cm3 de dioxane. On obtient 0,471 g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 476; [MH] -: m / z 474 b) 2-Chloro-N - [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-Benzothiazol-2-yl) acetamide can be prepared as in Example 3-c, but from 0.375 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, 0.1 to 14 cm 3 of chloroacetyl chloride in 15 cm 3 of dioxane. 0.471 g of 2-chloro-N- (6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole are obtained. -2-yl} acetamide in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,38 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.38 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
Spectre de masse : méthode C Mass spectrum: method C
Temps de rétention Tr (min) = 1 ,17 ; Retention time Tr (min) = 1, 17;
[M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 c) La 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-amine peut être préparée comme indiqué pour l'exemple 2 ou de la manière suivante : Une suspension de 0,585g de N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide dans 25cm3 d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique est portée à une température voisine de 70°C pendant environ 6 heures puis est additionnée de 2cm3 d'une solution aqueuse 12N d'acide chlorhydrique et agitée pendant environ 8 heures à la même température. Après refroidissement à une température voisine de 5°C, le pH est ajusté vers 9-10 par addition de soude à 30%. Le solide est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché à l'air. On obtient 0,375g de 6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 417; [MH] -: m / z 415 c) 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2 -amine may be prepared as indicated for Example 2 or as follows: A suspension of 0.585 g of N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2 yl) cyclopropanecarboxamide in 25cm 3 of a 6N aqueous solution of hydrochloric acid is heated to a temperature of 70 ° C for about 6 hours then is added 2cm 3 of a 12N aqueous solution of hydrochloric acid and stirred for about 8 hours at the same temperature. After cooling to a temperature in the region of 5 ° C., the pH is adjusted to 9-10 by the addition of 30% sodium hydroxide. The solid is drained, washed with water until neutral, air dried. 0.375 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine are obtained in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,07 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Rf TLC silica = 0.07 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
Spectre de masse : Méthode A Mass spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ; Retention time Tr (min) = 0.64;
[M+H]+ : m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339 [M + H] +: m / z 341; [M-H] -: m / z 339
EXEMPLE 24 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide EXAMPLE 24 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl } -2- (morpholin-4-yl) acetamide
a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : a) N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl -2- (morpholin-4-yl) acetamide can be prepared in the following manner:
A une solution de 0,150g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide dans 5cm3 de diméthylsulfoxide sont ajoutés 0,223cm3 de morpholine. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 1 h puis versée sur 100cm3 d'eau, extraite par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 3 fois 100cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,217g de Λ/- {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : To a solution of 0.150 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro 1,3-Benzothiazol-2-yl) acetamide in 5 cm 3 of dimethyl sulfoxide are added 0.223 cm 3 of morpholine. The mixture is stirred at a temperature of 20 ° C for 1 h and then poured into 100 cm 3 of water, extracted with three times 100 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 3 times 100 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.217 g of Λ / - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3 b) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: :
Point de fusion : 254°C (Kofler) Melting point: 254 ° C (Kofler)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 (m, 2 H) ; 1 ,07 (m, 2 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; 2,53 (m, 4 H) ; 3,35 (s, 2 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,16 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,33 (m étalé, 1 H) 1H NMR Spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.89 (m, 2H); 1, 07 (m, 2H); 2.20 (m, 1H); 2.53 (m, 4H); 3.35 (s, 2H); 3.60 (m, 4H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 8.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.33 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : Méthode A  Mass spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,67 ; Retention time Tr (min) = 0.67;
[M+H]+ : m/z 486 ; [M-H]- : m/z 484 b) Le 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5- fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-c mais à partir de 0,320g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,093cm3 de chlorure de chloracétyle dans 5cm3 de dioxane. On obtient 0,372g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-,3-benzothiazol-2- yl}acétamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 486; [MH] -: m / z 484 b) 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] 5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) acetamide can be prepared as in Example 3-c but from 0.320 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine, 0.093 cm 3 of chloroacetyl chloride in 5 cm 3 of dioxane. 0.372 g of 2-chloro-N- (6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro are obtained. benzothiazol-2-yl) acetamide in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,29 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Rf TLC silica = 0.29 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; Retention time Tr (min) = 0.90;
[M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433 c) Le 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-amine est préparé comme dans l'exemple 23-c mais à partir de 0,4g de N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide dans 16cm3 d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique. On obtient 0,33g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 435; [MH] -: m / z 433 c) 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3 benzothiazol-2-amine is prepared as in Example 23-c but from 0.4 g of N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] ] pyridazin-3-yl] sulfanyl) -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide in 16 cm 3 of a 6N aqueous solution of hydrochloric acid. 0.33 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2 are obtained. amine in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,15[éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.15 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
Spectre de masse : méthode A Mass spectrum: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; Retention time Tr (min) = 0.73;
[M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357 d) Le N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,50g de thiocyanate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle de 0,365g de 3-chloro-6- (cyclopropylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 15cm3 d'éthanol et de 0,010g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2cm3 d'eau et de 0,954g de 1 ,4-dithio-DL-thréïtol. On obtient 0,400g de N-(6-{[6- (cyclopropylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 359; [MH] -: m / z 357 d) N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -5- Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.50 g of thiocyanate of 2- [(cyclopropylcarbonyl) amino] 5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl of 0.365 g of 3-chloro-6- (cyclopropylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 15cm 3 of ethanol and 0.010 g of potassium dihydrogenphosphate in 2 cm 3 of water and 0.954 g of 1,4-dithio-DL-threitol. 0.400 g of N- (6 - {[6- (cyclopropylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -5-fluoro-1,3-benzothiazole are obtained -2-yl) cyclopropanecarboxamide in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,26 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.26 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
Spectre de masse : méthode C Mass spectrum: method C
Temps de rétention Tr (min) = 1 ,24 ; Retention time Tr (min) = 1, 24;
[M+H]+ : m/z 427 ; [M-H]- : m/z 425 [M + H] +: m / z 427; [M-H] -: m / z 425
Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme décrit dans le brevet WO09056692. EXEMPLE 25 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide  The 2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] 5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate may be prepared as described in WO09056692. EXAMPLE 25 W- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-fe] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide
Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,2g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide et de 0,120g de 1 -éthylpipérazine dans 6cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,138g de Λ/-{6- [(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- (4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( 4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.2 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide and 0.120 g of 1-ethylpiperazine in 6 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90:10 by volume)], 0.138 g of Λ / - {6- [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3 b) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 186°C (Kofler) Melting point: 186 ° C (Kofler)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1 ,09 (m, 2H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,27 à 2,58 (m partiellement masqué, 10H) ; 2,30 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz,1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz,1 H) ; 12,06 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1. 09 (m, 2H); 2.21 (m, 1H); 2.27 to 2.58 (partially masked m, 10H); 2.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.06 (spread m, 1 H)
Spectre de masse : méthode A:  Mass spectrum: method A:
Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ; Retention time Tr (min) = 0.60;
[M+H]+ : m/z 495 ; [M-H]- : m/z 493 EXEMPLE 26 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2 ?,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide [M + H] +: m / z 495; [MH] -: m / z 493 EXAMPLE 26: W- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-fe] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [(2H, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] acetamide
Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-;b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[(2/?,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide et de 0,182g de (2/?,6S)-2,6-diméthylmorpholine dans 6cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,083g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- [(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [(2H, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-V- {6 - [(6 cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide and 0.182 g of (2 / 6S) - 2,6-dimethylmorpholine in 6cm 3 dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.083 g of Λ / - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3] b) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] acetamide as a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 218-221 °C (Buchï) Melting point: 218-221 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,04 (d, J=6,4 Hz, 6 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,89 (t,J=1 1 ,9 Hz, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,77 (d large, J=1 1 ,9 Hz, 2 H) ; 3,35 à 3,45 (m masqué, 2 H) ; 3,62 (m, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,06 (m très étalé, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1, 04 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 1. 09 (m, 2H); 1.89 (t, J = 11, 9 Hz, 2H); 2.21 (m, 1H); 2.77 (d, J = 11, 9 Hz, 2H); 3.35 to 3.45 (masked m, 2H); 3.62 (m, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.2 and 8.3 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.06 (very spread m, 1 H)
Masse : méthode A Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,67 ;  Retention time Tr (min) = 0.67;
[M+H]+ : m/z 496 ; [M-H]- : m/z 494 [M + H] +: m / z 496; [M-H] -: m / z 494
EXEMPLE 27 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide EXAMPLE 27 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide et de 0,227g de 1 ,4-dioxa- 8-azaspiro[4.5]décane dans 6cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,1 12g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 216-216,5°C (Buchï) N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1) 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- (6 - [(6-cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3- t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide and 0.227 g of 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane in 6cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.1 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) acetamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows: Melting point: 216-216.5 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,65 (m, 4 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,60 (m, 4 H) ; 3,35 (s, 2 H) ; 3,86 (s, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,08 (m très étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.65 (m, 4H); 2.21 (m, 1H); 2.60 (m, 4H); 3.35 (s, 2H); 3.86 (s, 4H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.08 (m very spread, 1 hour)
Masse : méthode A Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ; Retention time Tr (min) = 0.61;
[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXEMPLE 28 : 2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide [M + H] +: m / z 524; EXAMPLE 28: 2- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
Le 2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide et de 0,222g de 1 -(cyclopropylméthyl)pipérazine dans 6cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,069g de 2-[4- (cyclopropylméthyl)pipérazin-1-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2- [4- (Cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] 1,3-Benzothiazol-2-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide and 0.222 g of 1- (cyclopropylmethyl) piperazine in 6 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.069 g of 2- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6 cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: :
Point de fusion : 217°C (Buchï) Melting point: 217 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,05 (m, 2 H) ; 0,44 (m, 2 H) ; 0,80 (m, 1 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 2,17 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 1H NMR Spectrum (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.05 (m, 2H); 0.44 (m, 2H); 0.80 (m, 1H); 0.91 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 2.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H); 2.21 (m, 1H);
2,41 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;2.41 to 2.58 (partially masked m, 8H); 3.32 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H);
7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ;7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H);
8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,09 (m étalé, 1 H) 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.09 (spread m, 1 H)
Masse : méthode A  Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ; Retention time Tr (min) = 0.63;
[M+H]+ : m/z 521 ; [M+2H]2+ : m/z 261 (pic de base)  [M + H] +: m / z 521; [M + 2H] 2+: m / z 261 (base peak)
[M-H]- : m/z 519 EXEMPLE 29 : 2-(4-cyclobutylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide [MH] -: m / z 519 EXAMPLE 29 2- (4-Cyclobutylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
Le 2-(4-cyclobutylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,200g de dichlorhydrate de 1 -cyclobutylpipérazine et de 0,442cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,089g de 2-(4- cyclobutylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2- (4-Cyclobutylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 benzothiazol-2-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4]). 3- [3-pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.200 g of 1-cyclobutylpiperazine dihydrochloride and 0.442 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 6 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.089 g of 2- (4-cyclobutylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl] 1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 102,4°C (Buchï)  Melting point: 102.4 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ;1H NMR Spectrum (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H);
1 ,60 (m, 2 H) ; 1 ,74 (m, 2 H) ; 1 ,89 à 1 ,98 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,27 (m, 4 H) ;1.60 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.89 to 1.98 (m, 2H); 2.21 (m, 1H); 2.27 (m, 4H);
2,54 (m partiellement masqué, 4 H) ; 2,69 (m, 1 H) ; 3,23 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,7 Hz,2.54 (partially masked m, 4H); 2.69 (m, 1H); 3.23 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.7 Hz,
1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 11H); 7.47 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1
H) ; 8,28 (d, J=9,7 Hz, 1 H) ; 12,04 (m étalé, 1 H) H); 8.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 12.04 (spread m, 1 H)
Masse : méthode A Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ;  Retention time Tr (min) = 0.63;
[M+H]+ : m/z 521 ; [M+2H]2+ : m/z 261  [M + H] +: m / z 521; [M + 2H] 2+: m / z 261
[M-H]- : m/z 519 EXEMPLE 30 : 2-(4-cyclopropyl-3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  EXAMPLE 30 2- (4-Cyclopropyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4]] [MH]: m / z 3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
Le 2-(4-cyclopropyl-3,5-diméthylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2- chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,213g de dichlorhydrate de 1-cyclopropyl-2,6- diméthylpipérazine et de 0,442cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,047g de 2-(4- cyclopropyl-3,5-diméthylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2- (4-Cyclopropyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2] , 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.213 g of 1-cyclopropyl-2,6-dimethylpiperazine dihydrochloride and 0.442 g. cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 6cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.047 g of 2- (4-cyclopropyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2]) are obtained. 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 173-196°C (Buchï) Melting point: 173-196 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,38 (m, 2 H) ; 0,52 (m, 2 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,10 (d, J=6,5 Hz, 6 H) ; 1 ,38 (m, 1 H) ; 2,03 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 2 H) ; 2,69 (m, 2 H) ; 3,22 à 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ;  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.38 (m, 2H); 0.52 (m, 2H); 0.91 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 1.38 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 2.21 (m, 1H); 2.53 (partially masked m, 2H); 2.69 (m, 2H); 3.22 to 3.35 (partially masked m, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H);
12,01 (m étalé, 1 H) 12.01 (spread m, 1 H)
Masse : méthode A Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,65 ; Retention time Tr (min) = 0.65;
[M+H]+ : m/z 535 ; [M-H]- : m/z 533 [M + H] +: m / z 535; [M-H] -: m / z 533
EXEMPLE 31 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamideEXAMPLE 31 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,127g de chlorhydrate de (1 S,4S)-2-oxa-5- azabicyclo[2.2.1 ]heptane et de 0,295cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,043g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- [(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3g of 2-chloro- / V- { 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.127 g of hydrochloride ( 1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane and 0.295cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 6cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.043 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 217-218°C (Buchï) Melting point: 217-218 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,60 (d large, J=9,5 Hz, 1 H); 1 ,82 (d large, J=9,5 Hz, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,54 (d, J=10,1 Hz, 1 H) ; 2,94 (dd, J=1 ,8 et 10,1 Hz, 1 H) ; 3,53 (m, 3 H) ; 3,58 (s large, 1 H) ; 3,86 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 4,35 (s large, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,08 (m étalé, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.60 (d wide, J = 9.5 Hz, 1H); 1.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H); 2.94 (dd, J = 1, 8 and 10.1 Hz, 1H); 3.53 (m, 3H); 3.58 (bs, 1H); 3.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.35 (brs, 1H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.08 (spread m, 1 H)
Masse : méthode A Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,56 ; Retention time Tr (min) = 0.56;
[M+H]+ : m/z 480 ; [M-H]- : m/z 478 [M + H] +: m / z 480; [M-H] -: m / z 478
EXEMPLE 32 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acétamide EXAMPLE 32 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,187g de chlorhydrate de 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]octane et de 0,362cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,105g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(8- oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (8) -oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro- / V- {6 - [(6-cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.187 g of 8-oxa-3-azabicyclo hydrochloride [3.2.1] octane and 0.362cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 6cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.105 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) acetamide as a solid white whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 193-195°C (Buchï) Melting point: 193-195 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,72 (m, 2 H) ; 1 ,92 (m, 2 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,45 (d large, J=10,5 Hz, 2 H) ; 2,59 (d large, J=10,5 Hz, 2 H) ; 3,27 (s, 2 H) ; 4,21 (m, 2 H) ; 7,31 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,12 (m étalé, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.45 (d, J = 10.5 Hz, 2H); 2.59 (broad d, J = 10.5 Hz, 2H); 3.27 (s, 2H); 4.21 (m, 2H); 7.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.12 (spread m, 1 H)
Masse : méthode A Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ;  Retention time Tr (min) = 0.72;
[M+H]+ : m/z 494 ; pic de base : m/z 341 [M + H] +: m / z 494; base peak: m / z 341
[M-H]- : m/z 492 EXEMPLE 33 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide EXAMPLE 33: N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluorophosphoric acid 1,3-Benzothiazol-2-yl} -2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,2g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide et de 0,146cm3 deN- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} 2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.2 g of 2-chloro-V- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] ] triazolo [4,3 t)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide and 0.146 cm 3 of
1- éthylpipérazine dans 3cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,1 18g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 1-ethylpiperazine in 3 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.1 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide as a white solid whose characteristics are are the following :
Point de fusion : 226°C (Kofler) Melting point: 226 ° C (Kofler)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,90 (m, 2 H) ; 0,98 (t, J=7,2 Hz, 1H NMR Spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.90 (m, 2H); 0.98 (t, J = 7.2 Hz,
3 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; 2,30 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,39 (m large, 4 H) ; 2,54 (m large, 4 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ;3H); 1. 08 (m, 2H); 2.20 (m, 1H); 2.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 2.39 (m, 4H); 2.54 (broad m, 4H); 3.26 (partially masked m, 2H); 7.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H);
7,68 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,16 (d, J=7,1 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,27 (m étalé, 1 H) 7.68 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 8.16 (d, J = 7.1Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.27 (spread m, 1 H)
Masse : méthode A  Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;  Retention time Tr (min) = 0.62;
[M+H]+ : m/z 513 ; [M+2H]2+ : m/z 257 [M + H] +: m / z 513; [M + 2H] 2+: m / z 257
[M-H]- : m/z 51 1  [M-H] -: m / z 51 1
EXEMPLE 34 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)pipéridin-1 -yl]acétamide EXAMPLE 34 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (propan-2-yloxy) piperidin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole
2- yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)pipéridin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,168g de chlorhydrate de 4-(propan-2-yloxy)pipéridine et de 0,307cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,147g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (propan-2-yloxy)pipéridin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2- (2-yl) -2- [4- (propan-2-yloxy) piperidin-1-yl] acetamide may be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro- / V- (6). [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.168 g of hydrochloride of 4 - (propan-2-yloxy) piperidine and 0.307 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.147 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (propan-2-yloxy) piperidin-1-yl] acetamide as a white solid, characteristics are as follows:
Point de fusion : 148-149°C (Buchï) Melting point: 148-149 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,05 (d, J=6,4 Hz, 6 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,42 (m, 2 H) ; 1 ,78 (m, 2 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,31 (m, 2 H) ; 2,73 (m, 2 H) ; 3,31 (s, 2 H) ; 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,67 (m, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,14 (m étalé, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 1. 09 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.31 (m, 2H); 2.73 (m, 2H); 3.31 (s, 2H); 3.35 (partially masked m, 1H); 3.67 (m, 1H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.14 (spread m, 1 H)
Masse : méthode A Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,68 ; Retention time Tr (min) = 0.68;
[M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 [M + H] +: m / z 524; [M-H] -: m / z 522
EXEMPLE 35 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]acétamide EXAMPLE 35 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (4-ethylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,185g de 1 -éthyl-4-(pipéridin-4-yl)pipérazine et de 0,123cm3 de N- éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,089g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] (4-ethylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- (6-cyclopropyl) 1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.185 g of 1-ethyl-4- (piperidin-4- yl) piperazine and 0.123 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.089 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (4-ethylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide as a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 160-165°C (Buchï) Melting point: 160-165 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,47 (m, 2 H) ; 1 ,71 (m, 2 H) ; 2,07 à 2,55 (m partiellement masqué, 14 H) ; 2,90 (m, 2 H) ; 3,31 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,01 (m étalé, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1. 08 (m, 2H); 1.47 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.07 to 2.55 (partially masked m, 14H); 2.90 (m, 2H); 3.31 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.01 (spread m, 1 H)
Masse : méthode A Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ;  Retention time Tr (min) = 0.48;
[M+H]+ : m/z 578 ; [M+2H]2+ : m/z 289,5 [M + H] +: m / z 578; [M + 2H] 2+: m / z 289.5
[M-H]- : m/z 576 EXEMPLE 36 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide EXAMPLE 36: N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-allyl benzothiazol-2-yl} -2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,104g de 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptane oxalate (2:1 ) et de 0,310cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,031 g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(2- oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro- / V- {6 - [(6-cyclopropyl [1 , 2,4] triazolo [4,3 b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.104 g of 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane oxalate (2: 1) and 0.310 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.031 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) acetamide as a white solid, the characteristics are as follows:
Point de fusion : 178-188°C (Buchï) Melting point: 178-188 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 3,30 à 3,40 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,46 (s, 4 H) ; 4,61 (s, 4 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 2.21 (m, 1H); 3.30 to 3.40 (partially masked m, 2H); 3.46 (s, 4H); 4.61 (s, 4
H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H)H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.2 and 8.6 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
; 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,15 (m étalé, 1 H) ; 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.15 (spread m, 1H)
Masse : méthode A  Mass: method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,56 ;  Retention time Tr (min) = 0.56;
[M+H]+ : m/z 480 ; [M-H]- : m/z 478 [M + H] +: m / z 480; [M-H] -: m / z 478
Le 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane oxalate (2:1 ) est préparé comme décrit dans Angewandte Chemical Int. Ed. 2008, 47, 4512-4515. EXEMPLE 37 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(1 -méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide2-Oxa-6-azaspiro [3.3] heptane oxalate (2: 1) is prepared as described in Angewandte Chemical Int. Ed. 2008, 47, 4512-4515. EXAMPLE 37 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,185g de 1-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazine et de 0,123cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], on obtient 0,179g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 - yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (1-Methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro- / V- {6 - [(6-cyclopropyl [ 1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.185 g of 1- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine and 0.123 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (80/20 by volume)], 0.179 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] acetamide as a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 202-247,6°C (Buchï) Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,39 (m, 2 H) ; 1 ,69 (m, 2 H) ; 1 ,81 (m, 2 H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,12 (s, 3 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,45 à 2,55 (m partiellement masqué, 8 H) ; 2,76 (m, 2 H) ; 3,35 à 3,45 (s masqué, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 1 ,94 (m étalé, 1 H) Melting point: 202-247.6 ° C (Buchi) 1H NMR Spectrum (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.39 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 2.12 (s, 3H); 2.21 (m, 1H); 2.45 to 2.55 (partially masked m, 8H); 2.76 (m, 2H); 3.35 to 3.45 (s masked, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 1 1, 94 (m spread, 1H)
Masse : Méthode A  Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,50 ; Retention time Tr (min) = 0.50;
[M+H]+ : m/z 564 ; pic de base : m/z 467 [M + H] +: m / z 564; base peak: m / z 467
[M-H]- : m/z 562 [M-H] -: m / z 562
EXEMPLE 38 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 - yl}acétamide EXAMPLE 38 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] piperidin-1-yl} acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)carbonyl]pipéridin-1-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,266g de dichlorhydrate de (4-méthylpipérazin-1-yl)(pipéridin-4- yl)méthanone et de 0,442cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,081 g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-{4- [(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 -yl}acétamide sous forme d'un solide sable dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- {4} - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] piperidin-1-yl} acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-V- {6 - [(6 cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.266 g of (4-methylpiperazin-1-dihydrochloride) -yl) (piperidin-4-yl) methanone and 0.442cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.081 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- {4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] piperidin-1-yl} acetamide in the form of a solid sand whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 251 °C (Buchï) Melting point: 251 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,52 à 1 ,73 (m, 4 H) ; 2,19 (s large, 3 H) ; 2,20 à 2,36 (m, 7 H) ; 2,55 (m, 1 H) ; 2,88 (m, 2 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 3,47 (m large, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,06 (m étalé, 1 H)Masse :  1H NMR Spectrum (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.25 to 1.73 (m, 4H); 2.19 (brs, 3H); 2.20 to 2.36 (m, 7H); 2.55 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 3.33 (s, 2H); 3.47 (m, 4H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.06 (spread m, 1H) Mass:
Méthode A Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ;  Retention time Tr (min) = 0.48;
[M+H]+ : m/z 592 ; [M+2H]2+ : m/z 296,5 (pic de base) [M-H]- : m/z 590 [M + H] +: m / z 592; [M + 2H] 2+: m / z 296.5 (peak base) [MH] -: m / z 590
EXEMPLE 39 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(3S)-3-méthylmorpholin-4-yl]acétamide EXAMPLE 39 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [(3S) -3-methylmorpholin-4-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole
2- yl}-2-[(3S)-3-méthylmorpholin-4-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,095g de (3S)-3- méthylmorpholine et de 0,123cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,170g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(3S)-2-yl} -2 - [(3S) -3-methylmorpholin-4-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro- / V- {6 - [( 6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.095 g of (3S) -3-methylmorpholine and 0.123 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.170 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(3S) -
3- méthylmorpholin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 3-methylmorpholin-4-yl] acetamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 143°C (Buchï) Melting point: 143 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,87 à 0,95 (m, 5 H) ; 1 ,08 (m, 2 1H NMR Spectrum (400MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.87 to 0.95 (m, 5H); 1, 08 (m, 2
H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,53 à 2,64 (m, 2 H) ; 2,74 (td, J=2,7 et 1 1 ,5 Hz, 1 H) ; 3,13 (dd,H); 2.22 (m, 1H); 2.53 to 2.64 (m, 2H); 2.74 (td, J = 2.7 and 11.5 Hz, 1H); 3.13 (dd,
J=9,0 et 1 1 ,0 Hz, 1 H) ; 3,34 (d, =16,4 Hz, 1 H) ; 3,55 (dt, J=2,7 et 1 1 ,5 Hz, 1 H) ;J = 9.0 and 11.0 Hz, 1H); 3.34 (d, = 16.4 Hz, 1H); 3.55 (dt, J = 2.7 and 11.5 Hz, 1H);
3,58 (d, =16,4 Hz, 1 H) ; 3,62 (dd, J=2,7 et 1 1 ,0 Hz, 1 H) ; 3,69 (td, J=2,7 et 1 1 ,5 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,49 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 13.58 (d, = 16.4 Hz, 1H); 3.62 (dd, J = 2.7 and 11.0 Hz, 1H); 3.69 (td, J = 2.7 and 11.5 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1
H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,06 (m étalé, 1 H) H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.06 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A  Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ;  Retention time Tr (min) = 0.64;
[M+H]+ : m/z 482 ; pic de base : m/z 341  [M + H] +: m / z 482; base peak: m / z 341
[M-H]- : m/z 480 [M-H] -: m / z 480
EXEMPLE 40 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin-1 -yl]acétamide EXAMPLE 40 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (morpholin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,241 g de dichlorhydrate de 4-(pipéridin-4-ylméthyl)morpholine et de 0,442cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,198g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin- 1 -yl]acétamide sous forme d'un solide rose très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (morpholin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro- / V- {6 - [(6-cyclopropyl [1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.241 g of 4- (piperidin-4-ylmethyl) morpholine dihydrochloride and 0.442 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide. After flash chromatography on silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.188 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b]) are obtained; ] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (morpholin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl] acetamide as a very pale pink solid with the characteristics are as follows:
Point de fusion : 189-191 °C (Buchï)  Melting point: 189-191 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,90 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,15 (m, 2 H) ; 1 ,49 (m, 1 H) ; 1 ,65 (m, 2 H) ; 2,08 à 2,26 (m, 5 H) ; 2,30 (m, 4 H) ; 2,86 (m, 2 H) ; 3,20 à 3,40 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,55 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 1 1 ,88 (m étalé, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.90 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.15 (m, 2H); 1.49 (m, 1H); 1.65 (m, 2H); 2.08 to 2.26 (m, 5H); 2.30 (m, 4H); 2.86 (m, 2H); 3.20 to 3.40 (partially masked m, 2H); 3.55 (m, 4H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 1 1, 88 (spread m, 1H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ; Retention time Tr (min) = 0.48;
[M+H]+ : m/z 565 ; [M-H]- : m/z 563 [M + H] +: m / z 565; [M-H] -: m / z 563
EXEMPLE 41 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-EXAMPLE 41 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl]
5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5- yl]acétamide 5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,255g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,103g de chlorhydrate de (1 S,4S)-2-oxa-5- azabicyclo[2.2.1 ]heptane et de 0,240cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 6cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,123g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} 2 - [(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.255g of 2-chloro N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.103 g of (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane hydrochloride and 0.240 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 6 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.123 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept- 5-yl] acetamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 206°C (Kofler) Melting point: 206 ° C (Kofler)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 (m, 2 H) ; 1 ,07 (m, 2 H) ; 1 ,61 (d large, J=9,7 Hz, 1 H) ; 1 ,83 (d large, J= 9,7 Hz, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,53 (d large, J=10,2 Hz, 1 H) ; 2,94 (dd, J=1 ,8 et 10,2 Hz, 1 H) ; 3,51 à 3,63 (m, 4 H) ; 3,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 4,35 (t, J=2,2 Hz, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,17 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,01 (m étalé, 1 H) Masse : Méthode A 1H NMR Spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.89 (m, 2H); 1, 07 (m, 2H); 1.61 (broad, J = 9.7 Hz, 1H); 1.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.53 (broad d, J = 10.2 Hz, 1H); 2.94 (dd, J = 1, 8 and 10.2 Hz, 1H); 3.51 to 3.63 (m, 4H); 3.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.35 (t, J = 2.2 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.01 (spread m, 1H) Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 498 ; [M-H]- : m/z 496 [M + H] +: m / z 498; [M-H] -: m / z 496
EXEMPLE 42 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-oxopipéridin-1 -yl)acétamide EXAMPLE 42 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-oxopiperidin-1-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(4-oxopipéridin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,144g de chlorhydrate de pipéridin- N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4H); -oxopiperidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4] , 3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.144 g of piperidine hydrochloride,
4-one et de 0,283cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide.4-one and 0.283 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide.
Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,160g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4- oxopipéridin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.160 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-oxopiperidin-1-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 143°C (Buchï)  Melting point: 143 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ;1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H);
2,22 (m, 1 H) ; 2,40 (t, J=6,1 Hz, 4 H) ; 2,88 (t, J=6,1 Hz, 4 H) ; 3,52 (s, 2 H) ; 7,302.22 (m, 1H); 2.40 (t, J = 6.1 Hz, 4H); 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 4H); 3.52 (s, 2H); 7.30
(d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d,(d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d,
J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,24 (m étalé, 1 H) J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.24 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A  Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; Retention time Tr (min) = 0.55;
[M+H]+ : m/z 480  [M + H] +: m / z 480
EXEMPLE 43 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-méthoxyazétidin-1 -yl)acétamide EXAMPLE 43 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3-methoxyazetidin-1-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(3-méthoxyazétidin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,1 16g de chlorhydrate de 3-méthoxyazétidine et de 0,295cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,159g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3- méthoxyazétidin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -methoxyazetidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4] 3- (3-pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.1 16 g of 3-methoxyazetidine hydrochloride and 0.295 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.159 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3-methoxyazetidin-1-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 156-161 °C (Buchï) Melting point: 156-161 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 3,01 (m, 2 H) ; 3,15 (s, 3 H) ; 3,42 (s, 2 H) ; 3,63 (m, 2 H) ; 4,01 (m, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,10 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 2.21 (m, 1H); 3.01 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 3.42 (s, 2H); 3.63 (m, 2H); 4.01 (m, 1H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.10 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,58 ; Retention time Tr (min) = 0.58;
[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 EXEMPLE 44 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(pyrrolidin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]acétamide [M + H] +: m / z 468; EXAMPLE 44: N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-allyl; benzothiazol-2-yl} -2- [4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,213g de dichlorhydrate de 4-(pyrrolidin-1 -yl)pipéridine et de 0,455cm3 de N- éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], on obtient 0,132g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(pyrrolidin-1 -yl)pipéridin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] (- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.213 g of 4- (pyrrolidin-1-yl) piperidine dihydrochloride and 0.455cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (80/20 by volume)], 0.132 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide as a white solid, characteristics are as follows:
Point de fusion : 144-148,8°C (Buchï) Melting point: 144-148.8 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,44 (m, 2 H) ; 1 ,65 (m, 4 H) ; 1 ,80 (m, 2 H) ; 1 ,95 (m, 1 H) ; 2,16 à 2,27 (m, 3 H) ; 2,46 (m, 4 H) ; 2,84 (m, 2 H) ; 3,20 à 3,40 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,7 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,7 Hz, 1 H) ; 12,00 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.44 (m, 2H); 1.65 (m, 4H); 1.80 (m, 2H); 1.95 (m, 1H); 2.16 to 2.27 (m, 3H); 2.46 (m, 4H); 2.84 (m, 2H); 3.20 to 3.40 (partially masked m, 2H); 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 12.00 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ; [M+H]+ : m/z 535 ; [M-H]- : m/z 533 Retention time Tr (min) = 0.52; [M + H] +: m / z 535; [MH] -: m / z 533
EXEMPLE 45 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide EXAMPLE 45 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,122g de 2-(pipérazin-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2] 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.122 g of 2- (piperazin)
1- yl)éthanol et de 0,123cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,185g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2- hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 1-yl) ethanol and 0.123 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.185 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide as a white solid whose characteristics are the following :
Point de fusion : 177-178,5°C (Buchï) Melting point: 177-178.5 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,90 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1H NMR Spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.90 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H);
2,21 (m, 1 H) ; 2,37 (t, J=6,4 Hz, 2 H) ; 2,40 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ;2.21 (m, 1H); 2.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.40 to 2.58 (partially masked m, 8H);
3,31 (s, 2 H) ; 3,48 (t, J=6,4 Hz, 2 H) ; 4,33 (m large, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;3.31 (s, 2H); 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.33 (m wide, 1H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H);
7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,03 (m étalé, 1 H) 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.03 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A  Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,58 ;  Retention time Tr (min) = 0.58;
[M+H]+ : m/z 51 1 ; [M-H]- : m/z 509 EXEMPLE 46 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(pyrrolidin-1 -yl)acétamide  [M + H] +: m / z 51%; EXAMPLE 46: W- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-fe] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-allyl; benzothiazol-2-yl} -2- (pyrrolidin-1-yl) acetamide
Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole
2- yl}-2-(pyrrolidin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,060cm3 de pyrrolidine et de 0,123cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,091 g de /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(pyrrolidin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2-yl} -2- (pyrrolidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro- / V- {6 - [(6-cyclopropyl [1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.060cm 3 pyrrolidine and 0.123cm 3 N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.091 g of / V- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3 b] pyridazin-3- yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (pyrrolidin-1-yl) acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
oint de fusion : 237-239°C (Buchï) melting point: 237-239 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,72 (m, 4 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,62 (m, 4 H) ; 3,46 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 1 ,81 (m étalé, 1 H)  1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.72 (m, 4H); 2.22 (m, 1H); 2.62 (m, 4H); 3.46 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 1 1, 81 (spread m, 1H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 452 ; [M-H]- : m/z 450 [M + H] +: m / z 452; [M-H] -: m / z 450
EXEMPLE 47 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)acétamide EXAMPLE 47: W- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-fe] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide
Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,107cm3 de pyrrolidin- 3-ol et de 0,123cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,099g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3- hydroxypyrrolidin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( 3-hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [ 4,3- (t)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.107 cm 3 pyrrolidin-3-ol and 0.123 cm 3 N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.099 g of Λ / - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3] [b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 219-221 °C (Buchï) Melting point: 219-221 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,60 (m, 1 H) ; 2,01 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,56 (m large, 2 H) ; 2,80 (m large, 2 H) ; 3,50 (m large, 2 H) ; 4,20 (m large, 1 H) ; 4,87 (m large, 1 H) ; 7,31 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,13 (m étalé 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.56 (broad m, 2H); 2.80 (m wide, 2H); 3.50 (m wide, 2H); 4.20 (m wide, 1H); 4.87 (m wide, 1H); 7.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.13 (m spread 1 H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,56 ;  Retention time Tr (min) = 0.56;
[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 EXEMPLE 48 : W-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-fluoropyrrolidin-1 -yl)acétamide [M + H] +: m / z 468; [MH] -: m / z 466 EXAMPLE 48: W- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-fe] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) acetamide
Le /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-;b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(3-fluoropyrrolidin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,157g de chlorhydrate de 3-fluoropyrrolidine et de 0,40cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,214g de Λ/-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3- fluoropyrrolidin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- (t)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.157 g of 3-fluoropyrrolidine hydrochloride and 0.40 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.214 g of Λ / - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4.3] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 143°C (Buchï) Melting point: 143 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,07 (m, 2 H) ; 1 ,82 à 2,00 (m, 1 H) ; 2,05 à 2,18 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,54 (m, 1 H) ; 2,82 (m, 1 1H NMR Spectrum (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1, 07 (m, 2H); 1.82 to 2.00 (m, 1H); 2.05 to 2.18 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.54 (m, 1H); 2.82 (m, 1
H) ; 2,86 à 2,99 (m, 2 H) ; 3,51 (m, 2 H) ; 5,22 (dm, J=55,8 Hz, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8H); 2.86 to 2.99 (m, 2H); 3.51 (m, 2H); 5.22 (dm, J = 55.8 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 9.8
Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz,Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz,
1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,20 (m étalé, 1 H) 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.20 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A  Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 470 ; [M-H]- : m/z 468  [M + H] +: m / z 470; [M-H] -: m / z 468
EXEMPLE 49 : 2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-W-{6- [(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-fe]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide EXAMPLE 49: 2 - [(1S, 4S) -5-Cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -W- {6- [(6-cyclopropyl [1,2,4] ] triazolo [4,3-fe] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
a) Le 2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2- chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,129g de (1 S,4S)-2-cyclopropyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptane et de 0,307cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,053g de 2-[(1 S,4S)-5- cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t»]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) 2 - [(1S, 4S) -5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] - N - [6 - [(6-cyclopropyl [1,2]) 4] Triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro - / V- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.129 g of (1S, 4S) -2-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane and 0.307 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.053 g of 2 - [(1S, 4S) -5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] are obtained. ] hept-2-yl] - / V- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 145-171 °C (Buchï) Melting point: 145-171 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,27 (m, 2 H) ; 0,48 (m, 2 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,60 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 ,67 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 2,00 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,69 à 2,83 (m, 4 H) ; 3,25 à 3,42 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,50 (m, 2 H) ; 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,1 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,85 (m étalé, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.27 (m, 2H); 0.48 (m, 2H); 0.91 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 1.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 2.00 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.69 to 2.83 (m, 4H); 3.25 to 3.42 (partially masked m, 2H); 3.50 (m, 2H); 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.1 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.85 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ;  Retention time Tr (min) = 0.61;
[M+H]+ : m/z 519 ; [M-H]- : m/z 517 b) Le (1 S,4S)-2-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane peut être préparé de la manière suivante : [M + H] +: m / z 519; [M-H] -: m / z 517 b) (1S, 4S) -2-Cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane can be prepared in the following manner:
A une solution de 1 ,63g de (1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 15cm3 de dichlorométhane, sont ajoutés goutte à goutte 7,85cm3 d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée pendant environ 18 heures à une température voisine de 20°C. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est repris par 15cm3 d'eau et le pH est ajusté par addition de soude 30% goutte à goutte en maintenant la température vers 0°C. La phase aqueuse est extraite par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par deux fois 100cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On obtient 0,633g de (1 S,4S)-2-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : To a solution of 1.63 g of (1 S, 4S) -5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate of 2-methylpropan-2-yl in 15 cm 3 of dichloromethane are added drip 7,85cm 3 of trifluoroacetic acid. The solution is stirred for approximately 18 hours at a temperature of 20 ° C. After concentration to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in 15 cm 3 of water and the pH is adjusted by addition of 30% sodium hydroxide drop by keeping the temperature to 0 ° C. The aqueous phase is extracted with three times 100 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with twice 100 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. 0.633 g of (1S, 4S) -2-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane are obtained in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows:
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,21 à 0,41 (m, 4 H) ; 1 ,38 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 ,59 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 1 ,94 (m, 1 H) ; 2,46 (d large, J=9,3 Hz, 1 H) ; 2,66 (dd, J=2,4 et 9,8 Hz, 1 H) ; 2,82 (dd, J=2,4 et 9,3 Hz, 1 H) ; 2,99 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 3,27 à 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,40 (m, 1 H)  1H NMR spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.21 to 0.41 (m, 4H); 1.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 1.59 (broad, J = 9.8 Hz, 1H); 1.94 (m, 1H); 2.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 2.66 (dd, J = 2.4 and 9.8 Hz, 1H); 2.82 (dd, J = 2.4 and 9.3 Hz, 1H); 2.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 3.27 to 3.35 (partially masked m, 1H); 3.40 (m, 1H)
Masse : Méthode A  Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,13 ;  Retention time Tr (min) = 0.13;
[M+H]+ : m/z 139 c) Le (1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle peut être préparé de la manière suivante : [M + H] +: m / z 139 c) 2- (2-Methylpropan-2-yl) (1S, 4S) -5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate can be prepared in the following manner:
A une solution de 1 ,86g de (1 S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle dans 18cm3 de méthanol sont ajoutés 8,18g de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 5,37cm3 d'acide acétique glacial et 1 g de tamis moléculaire 3Â . Après environ 30 minutes d'agitation de la solution à une température voisine de 20°C, 2,36g de cyanoborohydrure de sodium sont additionnés et le mélange est porté à reflux pendant environ 2 heures. Après retour aux environs de 20°C, le mélange est versé sur 100cm3 d'eau, le pH est amené aux alentours de 9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange est extrait par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 100cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 3g de (1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : To a solution of 1.86 g of (1 S, 4S) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate of 2-methylpropan-2-yl in 18 cm 3 of methanol are added 8,18 g of (1-ethoxycyclopropyl) oxy] (trimethyl) silane, 5.37 cm 3 of glacial acetic acid and 1 g of 3'-molecular sieve. After stirring for approximately 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C., 2.36 g of sodium cyanoborohydride are added and the mixture is refluxed for about 2 hours. After returning to about 20 ° C, the mixture is poured over 100 cm 3 of water, the pH is brought to about 9 by addition of sodium hydrogen carbonate. The mixture is extracted with three times 100 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with three times 100 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 3 g of (1S, 4S) -5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2 are obtained. 2-methylpropan-2-yl carboxylate in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,21 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.21 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,31 ;  Retention time Tr (min) = 0.31;
[M+H]+ : m/z 239 [M + H] +: m / z 239
EXEMPLE 50 : 2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide EXAMPLE 50 2- [4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
a) Le 2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,3g de 2- chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,3g de triflu oroacétate de 1-cyclopropyl-4- (pipéridin-4-yl)pipérazine et de 0,43cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,088g de 2-[4-(4- cyclopropylpipérazin-1 -yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) 2- [4- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin) -3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.3 g of 2-chloro-V- {6 - [(6- cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.3 g of 1-cyclopropyl-4-trifluoroacetate - (piperidin-4-yl) piperazine and 0.43 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.088 g of 2- [4- (4- cyclopropylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 benzothiazol-2-yl} acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 143°C (Buchï) Melting point: 143 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,25 (m, 2 H) ; 0,38 (m, 2 H) ; 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,46 (m, 2 H) ; 1 ,54 (m, 1 H) ; 1 ,69 (m, 2 H) ; 2,05 à 2,26 (m, 4 H) ; 2,36 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 2,89 (m, 2 H) ; 3,20 à 3,40 (m masqué, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,1 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 1H NMR Spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.25 (m, 2H); 0.38 (m, 2H); 0.92 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.46 (m, 2H); 1.54 (m, 1H); 1.69 (m, 2H); 2.05 to 2.26 (m, 4H); 2.36 to 2.58 (partially masked m, 8H); 2.89 (m, 2H); 3.20 to 3.40 (masked m, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.1 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ;  Retention time Tr (min) = 0.52;
[M+H]+ : m/z 590 ; [M-H]- : m/z 588 b) La 1-cyclopropyl-4-(pipéridin-4-yl)pipérazine peut être obtenue de la manière suivante : [M + H] +: m / z 590; [M-H] -: m / z 588 b) 1-Cyclopropyl-4- (piperidin-4-yl) piperazine can be obtained as follows:
A une solution de 1 g de 4-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)pipéridine-1 -carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle dans 10cm3 de dichlorométhane, sont ajoutés goutte à goutte 3,7cm3 d'acide trifluoroacétique. Après agitation à une température voisine de 20°C pendant environ 1 heure, la solution est concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 1 ,2g de trifluroacétate de 1-cyclopropyl-4-(pipéridin-4-yl)pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : To a solution of 1 g of 4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate of 2-methylpropan-2-yl in 10 cm 3 of dichloromethane, 3.7 cm 3 of trifluoroacetic acid are added dropwise. . After stirring at a temperature of 20 ° C for about 1 hour, the solution is concentrated to dryness under reduced pressure. 1.2 g of 1-cyclopropyl-4- (piperidin-4-yl) piperazine trifluroacetate are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,65 (m, 4 H) ; 1 ,55 (m, 1 H) ; 1 ,70 (m, 2 H) ; 2,10 (m, 2 H) ; 2,32 (m, 1 H) ; 2,81 à 2,97 (m, 2 H) ; 2,99 à 3,24 (m, 8 H) ; 3,40 (m, 2 H) ; 8,37 à 8,83 (m, 2 H) 1H NMR Spectrum (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.65 (m, 4H); 1.55 (m, 1H); 1.70 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.32 (m, 1H); 2.81 to 2.97 (m, 2H); 2.99 to 3.24 (m, 8H); 3.40 (m, 2H); 8.37 to 8.83 (m, 2 H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,1 1 ;  Retention time Tr (min) = 0.1 1;
[M+H]+ : m/z 210 c) Le 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2- yle peut être préparé comme dans l'exemple 49-c mais à partir de 3g de 4-[M + H] +: m / z 210 c) The 2-methylpropan-2-yl 4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate can be prepared as in Example 49-c but from 3g of 4-
(pipérazin-1 -yl)pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle, 1 1 ,15cm3 de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 6,37cm3 d'acide acétique glacial, 2,8g de cyanoborohydrure de sodium dans 21 cm3 de méthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 3,05g de 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridine-1-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2-methylpropan-2-yl (piperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate, 1 l, 15 cm 3 of [(1-ethoxycyclopropyl) oxy] (trimethyl) silane, 6.37 cm 3 of glacial acetic acid, 2.8 g of sodium cyanoborohydride in 21 cm 3 of methanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 3.05 g of 2-methylpropan-2-yl 4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,21 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.21 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,25 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 1 ,23 (m, 2 H) ; 1 ,39 (s, 9 H) ; 1 ,58 (m, 1 H) ; 1 ,70 (m, 2 H) ; 2,31 (m, 1 H) ; 2,39 à 2,54 (m partiellement masqué, 8 H) ; 2,70 (m, 2 H); 3,92 (m, 2 H) 1H NMR Spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.25 (m, 2H); 0.39 (m, 2H); 1.23 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1. 58 (m, 1H); 1.70 (m, 2H); 2.31 (m, 1H); 2.39 to 2.54 (partially masked m, 8H); 2.70 (m, 2H); 3.92 (m, 2H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,43 ; Retention time Tr (min) = 0.43;
[M+H]+ : m/z 310 [M + H] +: m / z 310
EXEMPLE 51 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[1 -(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide EXAMPLE 51: N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[1-(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide peut être préparé de la manière suivante :  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1] (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide may be prepared as follows:
A une solution de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine dans 10cm3 de pyridine, sont ajoutés 2,25g de chlorhydrate de /V-[3-(diméthylamino)propyl]-/V-éthylcarbodiimide et 0,73g d'acide [1-(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétique. Après agitation pendant environ 4 heures à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite, repris par 50cm3 d'eau extrait par trois fois 100cm3 de dichlorométhane Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 100cm3 d'eau, 100cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,312g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[1-(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : To a solution of 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine in 10cm 3 g of pyridine are added 2.25 g of [N- (3- (dimethylamino) propyl] -N-ethylcarbodiimide hydrochloride and 0.73 g of [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] acid. ]acetic. After stirring for about 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, taken up in 50 cm 3 of water extracted with three times 100 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed three times 100 cm. 3 g of water, 100 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.312 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide as a white solid, characteristics are as follows:
Point de fusion : 264-266°C (Buchï) Melting point: 264-266 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,22 (m, 2 H) ; 1 ,61 (m, 2 H) ; 1 ,78 (m, 1 H) ; 2,13 (m, 2 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,40 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 2,67 (dt, J=4,5 et 15,7 Hz, 2 H) ; 2,85 (m, 2 H) ; 6,09 (tt, J=4,5 et 55,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,1 1 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,32 (m étalé, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.22 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 2.13 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 2.67 (dt, J = 4.5 and 15.7 Hz, 2H); 2.85 (m, 2H); 6.09 (tt, J = 4.5 and 55.8 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.1 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.32 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A  Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ; Retention time Tr (min) = 0.64;
[M+H]+ : m/z 530 ; pic de base : m/z 341 [M + H] +: m / z 530; base peak: m / z 341
[M-H]- : m/z 528 [M-H] -: m / z 528
EXEMPLE 52 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide EXAMPLE 52 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole
2- yl}-2-[1-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 51 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-2-yl} -2- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide may be prepared as in Example 51 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin
3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 2,25g de chlorhydrate de N-[3- (diméthylamino)propyl]-/V-éthylcarbodiimide, de 0,73g d'acide [1-(2,2,2- trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétique dans 10cm3 de pyridine. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,176g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[1-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, 2.25 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-ethylcarbodiimide hydrochloride, 0.73 g of (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] acetic acid in 10 cm 3 of pyridine. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.176 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide as a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 265-274°C (Buchï) Melting point: 265-274 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,25 (m, 2 H) ; 1 ,62 (m, 2 H) ; 1 ,78 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,30 (m, 2 H) ; 2,41 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 2,89 (m, 2 H) ; 3,1 1 (q, J=10,3 Hz, 2 H) ; 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,35 (m étalé, 1 H)  1H NMR Spectrum (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.25 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.30 (m, 2H); 2.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 2.89 (m, 2H); 3.1 (q, J = 10.3 Hz, 2H); 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.35 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; Retention time Tr (min) = 0.82;
[M+H]+ : m/z 548 ; [M-H]- : m/z 546 EXEMPLE 53 : 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide [M + H] +: m / z 548; EXAMPLE 53: 2- (4-Cyclopropylmorpholin-2-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine) [MH] -: m / z 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
a) Le 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 51 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 2,25g de chlorhydrate de N- [3-(diméthylamino)propyl]-/V-éthylcarbodiimide, de 0,87g de chlorhydrate de l'acide (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétique dans 10cm3 de pyridine. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,106g de 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) 2- (4-cyclopropylmorpholin-2-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 , 3-benzothiazol-2-yl) acetamide can be prepared as in example 51 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole -2-amine, 2,25 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-ethylcarbodiimide hydrochloride, of 0.87 g of (4-cyclopropylmorpholin-2-yl) acetic acid hydrochloride in 10cm 3 of pyridine. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.106 g of 2- (4-cyclopropylmorpholin-2-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [ 1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 231 -244°C (Buchï) Melting point: 231-244 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,32 (m, 2 H) ; 0,41 (m, 2 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,09 (m, 2 H) ; 1 ,64 (m, 1 H) ; 2,08 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,30 (m, 2 H) ; 2,62 à 2,72 (m, 3 H) ; 2,87 (m, 1 H) ; 3,39 (m, 1 H) ; 3,72 (m, 1 H) ; 3,82 (m, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,40 (m étalé, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.32 (m, 2H); 0.41 (m, 2H); 0.91 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.64 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.17 to 2.30 (m, 2H); 2.62 to 2.72 (m, 3H); 2.87 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.2 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.40 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ; Retention time Tr (min) = 0.62;
[M+H]+ : m/z 508 ; [M-H]- : m/z 506 b) L'acide (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétique peut être obtenu de la manière suivante : [M + H] +: m / z 508; [M-H] -: m / z 506 b) (4-Cyclopropylmorpholin-2-yl) acetic acid can be obtained as follows:
A une solution de 0,567g de (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétate de méthyle dans 5cm3 de méthanol, sont ajoutés goutte à goutte 4,3cm3 d'une solution aqueuse 1 N de soude. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 2 heures. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est repris dans 10cm3 d'eau, le pH est ramené aux alentours de 6 par addition d'une solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite et on obtient 0,870g du chlorhydrate de l'acide (4-cyclopropylmorpholin-2- yl)acétique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : To a solution of 0.567 g of methyl (4-cyclopropylmorpholin-2-yl) acetate in 5 cm 3 of methanol is added dropwise 4.3 cm 3 of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide. The mixture is stirred at a temperature of 20 ° C for about 2 hours. After concentration to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in 10 cm 3 of water, the pH is reduced to around 6 by addition of a 5N aqueous solution of hydrochloric acid. The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure and 0.870 g of (4-cyclopropylmorpholin-2-yl) acetic acid hydrochloride is obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Masse Méthode A Mass Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,12 ;  Retention time Tr (min) = 0.12;
[M+H]+ : m/z 186 c) Le (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétate peut être préparé comme dans l'exemple 49-c mais à partir de 1 g de morpholin-2-ylacétate de méthyle, 5,78cm3 de [(1- éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 3,3cm3 d'acide acétique glacial, 1 ,45g de cyanoborohydrure de sodium dans 7cm3 de méthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,567g de (4-cyclopropylmorpholin-2-yl)acétate sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 186 c) (4-Cyclopropylmorpholin-2-yl) acetate can be prepared as in Example 49-c but from 1 g of methyl morpholin-2-ylacetate, 5.78 cm 3 of [(1-ethoxycyclopropyl) oxy] (trimethyl) silane, 3,3cm 3 of glacial acetic acid, 1, 45 g of sodium cyanoborohydride in 7cm 3 of methanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.567 g of (4-cyclopropylmorpholin-2-yl) acetate is obtained in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows: :
Rf CCM silice= 0,68 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Rf TLC silica = 0.68 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)]
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,30 (m, 2 H) ; 0,40 (m, 2 H) ; 1 ,62 (m, 1 H) ; 2,02 (m, 1 H) ; 2,24 (td, J=3,4 et 1 1 ,4 Hz, 1 H) ; 2,40 (dd, J=8,1 et1H NMR Spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.30 (m, 2H); 0.40 (m, 2H); 1.62 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 2.24 (td, J = 3.4 and 11.4 Hz, 1H); 2.40 (dd, J = 8.1 and
15,4 Hz, 1 H) ; 2,49 (dd, J=5,1 et 15,4 Hz, 1 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 2,83 (m, 1 H) ; 3,3915.4 Hz, 1H); 2.49 (dd, J = 5.1 and 15.4 Hz, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 3.39
(td, J=2,7 et 1 1 ,2 Hz, 1 H) ; 3,61 (s, 3 H); 3,64 à 3,75 (m, 2 H) (td, J = 2.7 and 1 1, 2 Hz, 1 H); 3.61 (s, 3H); 3.64 to 3.75 (m, 2H)
Masse : Méthode A  Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,1 1 ;  Retention time Tr (min) = 0.1 1;
[M+H]+ : m/z 200 [M + H] +: m / z 200
EXEMPLE 54 : 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide EXAMPLE 54 2- (4-cyclopropylmorpholin-3-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
a) Le 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 51 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 2,25g de chlorhydrate de N- [3-(diméthylamino)propyl]-/V-éthylcarbodiimide, de 0,782g de chlorhydrate de l'acide (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétique dans 10cm3 de pyridine. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,153g de 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) 2- (4-Cyclopropylmorpholin-3-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 3-Benzothiazol-2-yl) acetamide can be prepared as in Example 51 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, 2,25 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-ethylcarbodiimide hydrochloride, 0.782 g of hydrochloride of the (4-Cyclopropylmorpholin-3-yl) acetic acid in 10 cm 3 of pyridine. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.153 g of 2- (4-cyclopropylmorpholin-3-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl)] are obtained. 1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 229-234°C (Buchï)  Melting point: 229-234 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,22 (m, 1 H) ; 0,31 à 0,47 (m, 3 H) ; 0,91 (m, 2 H) ; 1 ,08 (m, 2 H) ; 1 ,69 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,40 (m, 1 H) ; 2,49 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,79 (m, 1 H) ; 2,96 (m, 1 H) ; 3,05 (m, 1 H) ; 3,23 (m, 1 H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,62 (m, 2 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,46 (m étalé, 1 H) 1H NMR Spectrum (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.22 (m, 1H); 0.31 to 0.47 (m, 3H); 0.91 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.69 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.49 (partially masked m, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.23 (m, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.62 (m, 2H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.46 (spread m, 1 H)
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ; Retention time Tr (min) = 0.64;
[M+H]+ : m/z 508 ; [M-H]- : m/z 506 b) L'acide (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétique peut être préparé comme dans l'exemple 53-b mais à partir de 1 ,29g de (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétate d'éthyle, 9,07cm3 d'une solution aqueuse 1 N de soude dans 10cm3 de méthanol. On obtient 2,39g du chlorhydrate de l'acide (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 508; [MH] -: m / z 506 b) (4-Cyclopropylmorpholin-3-yl) acetic acid can be prepared as in Example 53-b but from 1.29 g of (4-cyclopropylmorpholin-3- yl) ethyl acetate, 9.07 cm 3 of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide in 10 cm 3 of methanol. 2.39 g of (4-cyclopropylmorpholin-3-yl) acetic acid hydrochloride are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Masse : Méthode A Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,12 ; Retention time Tr (min) = 0.12;
[M+H]+ : m/z 186 ; pic de base : m/z 179 c) Le (4-cyclopropylmorpholin-3-yl)acétate d'éthyle peut être préparé comme dans l'exemple 49-c mais à partir de 1 g de morpholin-3-ylacétate d'éthyle, 5,78cm3 de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 3,3cm3 d'acide acétique glacial, 1 ,45g de cyanoborohydrure de sodium dans 7cm3 de méthanol. On obtient 1 ,29g de (4- cyclopropylmorpholin-3-yl)acétate d'éthyle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 186; base peak: m / z 179 c) (4-Cyclopropylmorpholin-3-yl) ethyl acetate can be prepared as in Example 49-c but from 1 g of ethyl morpholin-3-ylacetate , 5,78cm 3 [(1 - ethoxycyclopropyl) oxy] (trimethyl) silane, 3,3cm 3 of glacial acetic acid, 1, 45 g of sodium cyanoborohydride in 7cm 3 of methanol. 1.29 g of ethyl (4-cyclopropylmorpholin-3-yl) acetate are obtained in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,58 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Rf TLC silica = 0.58 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)]
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,09 à 0,46 (m, 4 H) ; 1 ,10 (t, J=7,3 Hz, 3 H) ; 1 ,59 (m, 1 H) ; 2,21 (dd, J=7,3 et 15,9 Hz, 1 H) ; 2,30 (m, 1 H) ; 2,60 à 2,74 (m, 2 H) ; 2,76 à 2,88 (m, 1 H) ; 3,10 (m, 1 H) ; 3,37 (m, 1 H) ; 3,51 (m, 2 H) ;1 H NMR spectrum (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.09 to 0.46 (m, 4H); 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.59 (m, 1H); 2.21 (dd, J = 7.3 and 15.9 Hz, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.60 to 2.74 (m, 2H); 2.76 to 2.88 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.51 (m, 2H);
3,98 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 3.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H)
Masse : Méthode A  Mass: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0,24 ;  Retention time Tr (min) = 0.24;
[M+H]+ : m/z 214 [M + H] +: m / z 214
EXEMPLE 55 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-EXAMPLE 55 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-methylpropan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole
2- yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,177g de 1 -(2-méthylpropan-2-yl)pipérazine et de 0,180cm3 de N- éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,120g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2-yl} -2- [4- (2-methylpropan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.177 g of 1 - (2-methylpropan-2-yl) piperazine and 0.180 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.120 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-methylpropan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide as a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 146-149°C (Buchï) Melting point: 146-149 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, 3en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,00 (s, 9 H); 1 ,09 (m, 2 H); 2,22 (m, 1 H); 2,54 (m masqué, 4 H); 3,33 (m masqué, 6 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, 3 ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1.00 (s, 9H); 1. 09 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.54 (masked m, 4H); 3.33 (masked m, 6H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Spectre de Masse : Méthode A  Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.62; Retention time Tr (min) = 0.62;
[M+H]+ : m/z 523 ; [M-H]- : m/z 521 EXEMPLE 56 : 2-[4-(butan-2-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide [M + H] +: m / z 523; EXAMPLE 56: 2- [4- (Butan-2-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [M]: m.p. 4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
Le 2-[4-(butan-2-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 2- [4- (Butan-2-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin);
3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,177g de 1-(butan-2- yl)pipérazine et de 0,180cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,143g de 2-[4-(butan-2- yl)pipérazin-1-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.177 g of 1- (butan-2-yl) piperazine and 0.180cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.143 g of 2- [4- (butan-2-yl) piperazin-1-yl] -N- (6) is obtained. [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide in the form of a white solid, characteristics are as follows:
Point de fusion : 222-237°C (Buchï) Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,84 (t, J=7,5 Hz, 3 H); 0,92 (m, 5 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,24 (m, 1 H); 1 ,46 (m, 1 H); 2,22 (tt, J=4,9 et 8,2 Hz, 1 H); 2,34 à 2,46 (m, 1 H); 2,53 (m masqué, 4 H); 3,33 (m masqué, 6 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) Melting point: 222-237 ° C (Buchi) 1H NMR Spectrum (400MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.84 (t, J = 7.5Hz, 3H); 0.92 (m, 5H); 1. 08 (m, 2H); 1.24 (m, 1H); 1.46 (m, 1H); 2.22 (tt, J = 4.9 and 8.2 Hz, 1H); 2.34 to 2.46 (m, 1H); 2.53 (masked m, 4H); 3.33 (masked m, 6H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Spectre de Masse : Méthode A  Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.65; Retention time Tr (min) = 0.65;
[M+H]+ : m/z 523 ; [M-H]- : m/z 521 EXEMPLE 57 :N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétamide [M + H] +: m / z 523; EXAMPLE 57: N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-allyl; benzothiazol-2-yl} -2- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,250g de chlorhydrate de 1-(méthylsulfonyl)pipérazine et de 0,442cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,244g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] (Methylsulfonyl) piperazin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-) pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.250 g of 1- (methylsulfonyl) piperazine hydrochloride and 0.442 cm 3 of N- ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.244 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: :
Point de fusion : 233-240°C (Buchï) Melting point: 233-240 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 2,20 (m, 1 H); 2,65 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 2,88 (s, 3 H); 3,14 (m, 4 H); 3,42 (s, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,17 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 2.20 (m, 1H); 2.65 (t, J = 4.9 Hz, 4H); 2.88 (s, 3H); 3.14 (m, 4H); 3.42 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.17 (s large, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.72; Retention time Tr (min) = 0.72;
[M+H]+ : m/z 545 ; [M-H]- : m/z 543 [M + H] +: m / z 545; [M-H] -: m / z 543
EXEMPLE 58 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide EXAMPLE 58: N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (propan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,160g de 1-(propan-2- yl)pipérazine et de 0,180cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,174g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (propan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (propan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-Benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.160 g of 1- (propan-2-yl) piperazine and 0.180 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.174 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (propan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide as a white solid, characteristics are as follows:
Point de fusion : 207-210°C (Buchï) Melting point: 207-210 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,89 (m, 2 H); 0,96 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 1 ,08 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 2,45 (m, 4 H); 2,53 (m, 4 H); 2,61 (m, 1 H); 3,32 (m masqué, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,08 (s large, 1 H) Spectre de Masse : Méthode A 1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.89 (m, 2H); 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1. 08 (m, 2H); 2.21 (m, 1H); 2.45 (m, 4H); 2.53 (m, 4H); 2.61 (m, 1H); 3.32 (masked m, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.08 (s wide, 1H) Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.62; Retention time Tr (min) = 0.62;
[M+H]+ : m/z 509 ; [M-H]- : m/z 507 [M + H] +: m / z 509; [M-H] -: m / z 507
EXEMPLE 59 : N2-cyclopropyl-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N2-éthylglycinamide EXAMPLE 59: N 2 -cyclopropyl-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2 yl} -N 2 -ethylglycinamide
Le N2-cyclopropyl-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N2-éthylglycinamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,106g de N- éthylcyclopropanamine et de 0,180cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,1 10g de N2-cyclopropyl- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N2-éthylglycinamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N 2 -cyclopropyl-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 -ethylglycinamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.106 g of N-ethylcyclopropanamine and 0.180 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.1 g of N 2 -cyclopropyl-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] ] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 -ethylglycinamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 194-203°C (Buchï) Melting point: 194-203 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,40 (m, 4 H); 0,91 (m, 2 H); 1 ,02 (t, J=7,2 Hz, 3 H); 1 ,09 (m, 2 H); 2,1 1 (m, 1 H); 2,23 (m, 1 H); 2,77 (q, J=7,3 Hz, 2 H); 3,52 (s, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,04 (s large, 1 H) Spectre de Masse : Méthode A 1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.40 (m, 4H); 0.91 (m, 2H); 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1. 09 (m, 2H); 2.1 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.77 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 3.52 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.04 (s large, 1 H) Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.67; Retention time Tr (min) = 0.67;
[M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 EXEMPLE 60 :N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N2-éthyl-N2-propan-2-ylglycinamide [M + H] +: m / z 466; EXAMPLE 60: N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-allyl benzothiazol-2-yl} -N 2 -ethyl-N 2 -propan-2-ylglycinamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-N2-éthyl-N2-propan-2-ylglycinamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,108g de N- éthylpropan-2-amine et de 0,180cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,060g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N2- éthyl-N2-propan-2-ylglycinamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 -ethyl -N 2 -propan-2-ylglycinamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.108 g of N-ethylpropan-2-amine and 0.180 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.060 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 -ethyl-N 2 -propan-2-ylglycinamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 128-158°C (Buchï) Melting point: 128-158 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H); 0,99 (m, 9 H); 1 ,09 (m, 2 H); 2,22 (m, 1 H); 2,59 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 3,02 (dt, J=6,6 et 13,2 Hz, 1 H); 3,35 (s, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 1 1 ,55 (s large, 1 H) Spectre de Masse : Méthode A  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 0.99 (m, 9H); 1. 09 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.02 (dt, J = 6.6 and 13.2 Hz, 1H); 3.35 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 1.15 (bs, 1H) Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.61 ; Retention time Tr (min) = 0.61;
[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 [M + H] +: m / z 468; [M-H] -: m / z 466
EXEMPLE 61 :N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-N2-[2-(diméthylamino)éthyl]-N2-éthylglycinamide EXAMPLE 61: N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 2 -ethylglycinamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-N2-[2-(diméthylamino)éthyl]-N2-éthylglycinamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,145g de N'-éthyl- N,N-diméthyléthane-1 ,2-diamine et de 0,180cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,037g de N-{6- [(e-cyclopropyltl ^^ltriazolo^.S-blpyridazin-S-y sulfany -I .S-benzothiazol^-ylî-N2- [2-(diméthylamino)éthyl]-N2-éthylglycinamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 - [ 2- (dimethylamino) ethyl] -N 2 -ethylglycinamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro- / V- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] ] triazolo [4,3- t] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.145 g of N'-ethyl-N, N-dimethylethane-1,2- diamine and 0.180cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.037 g of N- (6-) [(e-cyclopropyltl ^^ ltriazolo ^ .S-blpyridazin-Sy sulfany -I .S-benzothiazol ^ -ylî-N 2 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N 2 -éthylglycinamide as a beige solid, the characteristics are as follows:
Point de fusion : 260-261 °C (Buchï) Melting point: 260-261 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3 H); 1 ,09 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 2,34 (s, 6 H); 2,48 (m, 2 H); 2,68 (m, 4 H); 3,37 (m masqué, 2 H); 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,45 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H); 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,3 Hz, 1 H) 1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1. 09 (m, 2H); 2.21 (m, 1H); 2.34 (s, 6H); 2.48 (m, 2H); 2.68 (m, 4H); 3.37 (masked m, 2H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.2 and 8.6 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.64; Retention time Tr (min) = 0.64;
[M+H]+ : m/z 497; [M-H]- : m/z 495 [M + H] +: m / z 497; [M-H] -: m / z 495
EXEMPLE 62 : 2-[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide EXAMPLE 62 2- [4- (1-Cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
a) Le 2-[4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2- chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,465g de 1-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine sous forme de trifluoroacétate et de 0,820cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,195g de 2-[4-(1- cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) 2- [4- (1-Cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin) -3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-V- {6 - [(6- cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.465 g of 1- (1-cyclopropylpiperidin-4- yl) piperazine in the form of trifluoroacetate and 0.820 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.195 g of 2- [4- (1-cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 196-200°C (Buchï) Melting point: 196-200 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,24 (m, 2 H); 0,38 (m, 2 H); 0,90 (m, 2 H); 1 ,09 (m, 2 H); 1 ,30 (m, 2 H); 1 ,54 (m, 1 H); 1 ,69 (m, 3 H); 2,09 (m, 6 H); 2,23 (m, 1 H); 2,56 (m masqué, 4 H); 2,93 (d, J=12,0 Hz, 2 H); 3,29 (s masqué, 2 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,07 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.24 (m, 2H); 0.38 (m, 2H); 0.90 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.30 (m, 2H); 1.54 (m, 1H); 1.69 (m, 3H); 2.09 (m, 6H); 2.23 (m, 1H); 2.56 (masked m, 4H); 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H); 3.29 (s masked, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.07 (s large, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.51 ; [M+H]+ : m/z 590 ; [M-H]- : m/z 588 b) La 1 -(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 50-b mais à partir 1 g de 4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine-1 - carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle de 3,7cm3 d'acide trifluoroacétique dans 10cm3 de dichlorométhane. On obtient 1 ,3g de trifluroacétate de 1 -(1 -cyclopropylpipéridin- 4-yl)pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Retention time Tr (min) = 0.51; [M + H] +: m / z 590; [MH] -: m / z 588 b) 1- (1-Cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazine can be prepared as described in Example 50-b but from 1 g of 4- (1-cyclopropylpiperidin-4 yl) piperazine-1 - carboxylic acid 2-methylpropan-2-yl 3.7cm 3 of trifluoroacetic acid in 10 cm 3 of dichloromethane. 1.3 g of trifluoroacetate of 1- (1-cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazine are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,08 [éluant : dichlorométhane/méthanol ammoniac à 28% dans l'eau (80/10/1 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.08 [eluent: dichloromethane / methanol 28% ammonia in water (80/10/1 by volume)]
Spectre de Masse : Méthode A  Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.09; Retention time Tr (min) = 0.09;
[M+H]+ : m/z 210 c) Le 4-(1 -cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2- yle peut être préparé comme dans l'exemple 49-c mais à partir de 1 g de 4-(pipéridin- 4-yl)pipérazine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle, 3,71 cm3 de [(1 - éthoxycyclopropyl)oxy](triméthyl)silane, 2,10cm3 d'acide acétique glacial, 0,93g de cyanoborohydrure de sodium et 0,5g de tamis moléculaire 3Â dans 7cm3 de méthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 1 ,01 g de 4-(1 - cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 210 c) The 2-methylpropan-2-yl 4- (1-cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate can be prepared as in Example 49-c but from 1 g of 4- (piperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylic acid 2-methylpropan-2-yl, 3.71 cm 3 of [(1 - ethoxycyclopropyl) oxy] (trimethyl) silane, 2, 10 cm 3 of glacial acetic acid, 0.93 g of sodium cyanoborohydride and 0.5 g of molecular sieve 3 in 7 cm 3 of methanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 1.01 g of 4- (1-cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate of 2-methylpropane are obtained. 2-yl in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Rf CCM silice= 0,36 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de Masse : Méthode A Rf TLC silica = 0.36 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) =0.25;  Retention time Tr (min) = 0.25;
[M+H]+ : m/z 310 [M + H] +: m / z 310
EXEMPLE 63 : 2-{4-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazin-1 -yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide EXAMPLE 63 2- {4- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] piperazin-1-yl} -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
a) Le 2-{4-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2- οήΙθΓθ-Λ/-{6-[(6-ογοΙορΓοργΙ[1 ,2,4]1π3ζοΙο[4,3-6]ργπά3ζίΓΐ-3-γΙ)8υΙί3ηγΙ]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,485g de 1-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4- yl]pipérazine sous forme de triflu oroacétate et de 0,820cm3 de N- éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol/ammoniac à 28% dans l'eau (80/10/1 en volumes)], on obtient 0,050g de 2-{4-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4- yl]pipérazin-1 -yl}-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) 2- {4- [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] piperazin-1-yl} -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2- οήΙθΓθ-Λ / - {6 - [(6-ογοΙορΓοργΙ [1,2,4] 1π3ζοΙο [4,3-6] ργπά3ζίΓΐ-3-γΙ) 8υΙί3ηγΙ] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, from 0.485 g of 1- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] piperazine in the form of trifluoroacetate and 0.820 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol / ammonia at 28% in water (80/10/1 by volume)], 0.050 g of 2- {4- [1 - (cyclopropylmethyl) piperidin are obtained. 4-yl] piperazin-1-yl} -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 benzothiazol-2-yl} acetamide in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 200-203°C (Buchï) Melting point: 200-203 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,08 (m, 2 H); 0,46 (m, 2 H); 0,80 (m, 1 H); 0,92 (m, 2 H); 1 ,07 (m, 2 H); 1 ,42 (m, 2 H); 1 ,72 (m, 2 H); 1 ,95 (m, 2 H); 2,17 (m, 4 H); 2,53 (m masqué, 8 H); 3,02 (d, J=10,8 Hz, 2 H); 3,31 (m masqué, 2 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 1 1 ,99 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.08 (m, 2H); 0.46 (m, 2H); 0.80 (m, 1H); 0.92 (m, 2H); 1, 07 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 2.17 (m, 4H); 2.53 (masked m, 8H); 3.02 (d, J = 10.8 Hz, 2H); 3.31 (masked m, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 1 1, 99 (s wide, 1H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.52; Retention time Tr (min) = 0.52;
[M+H]+ : m/z 604 ; [M-H]- : m/z 602 b) La 1-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazine peut être préparée comme décrit dans l'exemple 50-b mais à partir 0,499g de 4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin- 4-yl]pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle, de 1 ,77cm3 d'acide trifluoroacétique dans 5cm3 de dichlorométhane. On obtient 0,72g de trifluroacétate de 1 -[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 604; [MH] -: m / z 602 b) 1- [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] piperazine can be prepared as described in Example 50-b but starting from 0.499 g of 4- [1-] 2-methylpropan-2-yl (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] piperazine-1-carboxylate, 1.77 cm 3 of trifluoroacetic acid in 5 cm 3 of dichloromethane. 0.72 g of 1 - [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] piperazine trifluroacetate are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,32 [éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac à 28% dans l'eau (72/18/3 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.32 [eluent: chloroform / methanol / ammonia at 28% in water (72/18/3 by volume)]
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.10; Retention time Tr (min) = 0.10;
[M+H]+ : m/z 224 c) Le 4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,5g de 4-(pipéridin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle dans 10cm3 d'acétonitrile sont ajoutés 0,38g de (bromométhyl)cyclopropane et 2,42g de carbonate de césium. La suspension obrenue est agitée environ 18heures à une température voisine de 20°C. Après filtration et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,499g de 4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazine-1 - carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 224 c) The 2-methylpropan-2-yl 4- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] piperazine-1-carboxylate can be prepared in the following manner: To a solution of 0.5 g of 4- (piperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate of 2-methylpropan-2-yl in 10 cm 3 of acetonitrile is added 0.38 g of (bromomethyl) cyclopropane and 2.42 g of cesium carbonate. The obrenue suspension is stirred for approximately 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After filtration and concentration under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.499 g of 4- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4 are obtained. 2-methylpropan-2-yl-1-yl] piperazine-1-carboxylate as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,27 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] Spectre de Masse : Méthode A Rf TLC silica = 0.27 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.26; Retention time Tr (min) = 0.26;
[M+H]+ : m/z 324 EXEMPLE 64 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl)acétamide EXAMPLE 64: N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1, [M + H] +: m.p. 3-Benzothiazol-2-yl} -2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,172g de chlorhydrate de pipéridin-4-ol et de 0,40cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,277g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4- hydroxypipéridin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4H); -hydroxypiperidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4] 3- (3-pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.172 g of piperidin-4-ol hydrochloride and 0.40 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8cm. 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.277 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 181 -192°C (Buchï) Melting point: 181-192 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H); 1 ,09 (m, 2 H); 1 ,44 (m, 2 H); 1 ,71 (m, 2 H); 2,26 (m, 3 H); 2,76 (m, 2 H); 3,30 (m masqué, 2 H); 3,46 (m, 1 H); 4,53 (s large, 1 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,00 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1. 09 (m, 2H); 1.44 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 2.26 (m, 3H); 2.76 (m, 2H); 3.30 (masked m, 2H); 3.46 (m, 1H); 4.53 (brs, 1H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.00 (s large, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A  Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.56; [M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480 Retention time Tr (min) = 0.56; [M + H] +: m / z 482; [MH] -: m / z 480
EXEMPLE 65 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-méthoxypyrrolidin-1 -yl)acétamide EXAMPLE 65 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3-Methoxypyrrolidin-1-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(3-méthoxypyrrolidin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,172g de chlorhydrate de 3-méthoxypyrrolidine et de 0,40cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,228g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3- méthoxypyrrolidin-1 -yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -methoxypyrrolidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4] 3- (3-pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.172 g of 3-methoxypyrrolidine hydrochloride and 0.40 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8 cm 3 of dimethyl sulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.228 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (3-methoxypyrrolidin-1-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 212-229°C (Buchï) Melting point: 212-229 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,07 (m, 2 H); 1 ,68 (m, 1 H); 1 ,99 (m, 1 H); 2,22 (m, 1 H); 2,0 (m, 2 H); 2,72 (m, 1 H); 2,86 (dd, J=6,1 et 10,0 Hz, 1 H); 3,18 (s, 3 H); 3,45 (s, 2 H); 3,89 (m, 1 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,03 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1, 07 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.0 (m, 2H); 2.72 (m, 1H); 2.86 (dd, J = 6.1 and 10.0 Hz, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.45 (s, 2H); 3.89 (m, 1H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.03 (s large, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.60; Retention time Tr (min) = 0.60;
[M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480 EXEMPLE 66 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]acétamide [M + H] +: m / z 482; EXAMPLE 66: N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-allyl; benzothiazol-2-yl} -2- [3- (diethylamino) pyrrolidin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,177g de N,N- diéthylpyrrolidin-3-amine et de 0,180cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], on obtient 0,157g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[3- (diéthylamino)pyrrolidin-1 -yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3] - (Diethylamino) pyrrolidin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.177 g of N, N-diethylpyrrolidin-3-amine and 0.180 cm 3 of N- ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (80/20 by volume)], 0.157 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3- (Diethylamino) pyrrolidin-1-yl] acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 128-162°C (Buchï) Melting point: 128-162 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,91 (m, 8 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,62 (m, 1 H); 1 ,94 (m, 1 H); 2,21 (m, 1 H); 2,53 (m masqué, 6 H); 2,65 (m, 2 H); 2,76 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 3,43 (m, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,10 (s large, 1 H)  1H NMR spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 8H); 1. 08 (m, 2H); 1.62 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.53 (masked m, 6H); 2.65 (m, 2H); 2.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 3.43 (m, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.10 (s large, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.59; Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 523 ; [M-H]- : m/z 521 [M + H] +: m / z 523; [M-H] -: m / z 521
EXEMPLE 67 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide EXAMPLE 67 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3- (2-ethoxyethoxy) pyrrolidin-1-yl] acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-[3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide, de 0,244g de chlorhydrate de 3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidine et de 0,400cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,179g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-[3-(2- éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3] - (2-ethoxyethoxy) pyrrolidin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-N- [6 - [(6-cyclopropyl [1,2] 4] triazolo [4,3- (t)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.244 g of 3- (2-ethoxyethoxy) pyrrolidine hydrochloride and 0.400 cm 3 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.179 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3- (2-ethoxyethoxy) pyrrolidin-1-yl] acetamide as a white solid whose characteristics are the following :
Point de fusion : 128-134°C (Buchï) Melting point: 128-134 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,90 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 5 H); 1 ,68 (m, 1 H); 2,02 (m, 1 H); 2,23 (m, 1 H); 2,60 (m, 2 H); 2,73 (q, J=8,3 Hz, 1 H); 2,86 (dd, J=6,1 et 10,0 Hz, 1 H); 3,37 à 3,53 (m, 8 H); 4,03 (m, 1 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,12 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.90 (m, 2H); 1. 08 (m, 5H); 1.68 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.60 (m, 2H); 2.73 (q, J = 8.3 Hz, 1H); 2.86 (dd, J = 6.1 and 10.0 Hz, 1H); 3.37-3.53 (m, 8H); 4.03 (m, 1H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.12 (s large, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.65; Retention time Tr (min) = 0.65;
[M+H]+ : m/z 540 ; [M-H]- : m/z 538 EXEMPLE 68 : 2-[4-(1 -cyclopropyléthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide [M + H] +: m / z 540; [MH] -: m / z 538 EXAMPLE 68 2- [4- (1-Cyclopropylethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
Le 2-[4-(1 -cyclopropyléthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 24 mais à partir de 0,4g de 2-chloro-/V-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide, de 0,283g de dichlorhydrate de 1 -(1 -cyclopropyléthyl)pipérazine et de 0,60cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 8cm3 de diméthylsulfoxide. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,187g de 2-[4-(1-cyclopropyléthyl)pipérazin-1-yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 2- [4- (1-Cyclopropylethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl ] -1,3-Benzothiazol-2-yl) acetamide can be prepared as in Example 24 but from 0.4 g of 2-chloro-V- {6 - [(6-cyclopropyl [1, 2, 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide, 0.283 g of 1 - (1-cyclopropylethyl) piperazine dihydrochloride and 0.60cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 8cm 3 of dimethylsulfoxide. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.187 g of 2- [4- (1-cyclopropylethyl) piperazin-1-yl] -N- {6- [ (6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid, the characteristics of which are the following :
Point de fusion : 156-176°C (Buchï) Melting point: 156-176 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : -0,02 (m, 1 H); 0,23 (m, 1 H); 0,38 (m, 1 H); 0,51 (m, 1 H); 0,71 (m, 1 H); 0,92 (m, 2 H); 1 ,04 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,68 (m, 1 H); 2,22 (m, 1 H); 2,52 à 2,58 (m, 6 H); 2,66 (m, 2 H); 3,31 (s large, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,00 (s large, 1 H) Spectre de Masse : Méthode A  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): -0.02 (m, 1H); 0.23 (m, 1H); 0.38 (m, 1H); 0.51 (m, 1H); 0.71 (m, 1H); 0.92 (m, 2H); 1, 04 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 1. 08 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.52 to 2.58 (m, 6H); 2.66 (m, 2H); 3.31 (bs, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.00 (s wide, 1H) Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 3.42; Retention time Tr (min) = 3.42;
[M+H]+ : m/z 535 EXEMPLE 69 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-4-yl)acétamide EXAMPLE 69: N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1, [M + H] +: m / z 3-Benzothiazol-2-yl} -2- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-4-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,273g de chlorhydrate de l'acide (1- méthylpipéridin-4-yl)acétique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,96cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 1 ,5cm3 de 2-méthyltétrahydrofurane sont ajoutés goutte à goutte 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6- trioxyde. La solution orange obtenue est chauffée à une température voisine de 70°C pendant environ 1 heure. N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1) methylpiperidin-4-yl) acetamide can be prepared in the following manner: To a suspension of 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3- yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, 0.273 g of (1-methylpiperidin-4-yl) acetic acid hydrochloride, 0.014 g of N, N-dimethylpyridin-4-amine, 0.96 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 1.5 cm 3 of 2-methyltetrahydrofuran are added dropwise 1.35 g of 2,4,6-triethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6 trioxide. The orange solution obtained is heated at a temperature of 70 ° C for about 1 hour.
Après retour au voisinage de 20°C, le mélange est versé sur 50cm3 d'eau, le pH est amené vers 8-9 par addition de soude 1 N. Le mélange est extrait par 3 fois 50cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm3 d'eau, 50cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol/ammoniac à 28% dans l'eau (80/10/1 en volumes)], on obtient 0,121 g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : After returning to the vicinity of 20 ° C, the mixture is poured into 50 cm 3 of water, the pH is brought to 8-9 by adding 1N sodium hydroxide. The mixture is extracted with 3 times 50 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with three times 50 cm 3 of water, 50 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol / ammonia at 28% in water (80/10/1 by volume)], 0.121 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1 2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide as a white solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 235-257°C (Buchï) Melting point: 235-257 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,23 (dt, J=3,9 et 12,0 et 12,2 Hz, 2 H); 1 ,60 (d, J=14,2 Hz, 2 H); 1 ,73 (m, 1 H); 1 ,83 1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1, 23 (dt, J = 3.9 and 12.0 and 12.2 Hz, 2H); 1.60 (d, J = 14.2 Hz, 2H); 1.73 (m, 1H); 1, 83
(td, J=2,0 et 1 1 ,7 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H); 2,22 (tt, J=4,9 et 8,2 Hz, 1 H); 2,41 (d,(td, J = 2.0 and 1.17 Hz, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.22 (tt, J = 4.9 and 8.2 Hz, 1H); 2.41 (d,
J=7,1 Hz, 2 H); 2,71 (d, J=1 1 ,7 Hz, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,0 etJ = 7.1 Hz, 2H); 2.71 (d, J = 11, 7 Hz, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.0 and
8,3 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H);8.3 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H);
12,36 (s large, 1 H) 12.36 (wide, 1H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.60;  Retention time Tr (min) = 0.60;
[M+H]+ : m/z 480 ; [M-H]- : m/z 478  [M + H] +: m / z 480; [M-H] -: m / z 478
EXEMPLE 70 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-2-yl)acétamide EXAMPLE 70 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1-methylpiperidin-2-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-2-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,22g d'acide (1 -méthylpipéridin-2- yl)acétique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,723cm3 de N- éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane- 2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm3 de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,186g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpipéridin-2-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1) -methylpiperidin-2-yl) acetamide can be prepared as in Example 69 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3 sulfonyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, 0.22 g of (1-methylpiperidin-2-yl) acetic acid, 0.014 g of N, N-dimethylpyridin-4-amine, 0.723 g. cm 3 of N-ethyldiisopropylamine and 1.35 g of 2,4,6-triethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide in 1.5 cm 3 of 2-methyltetrahydrofuran . After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.186 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3- yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1-methylpiperidin-2-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 209-214°C (Buchï) Melting point: 209-214 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,28 (m, 2 H); 1 ,38 à 1 ,66 (m, 4 H); 2,10 (td, J=2,7 et 1 1 ,0 Hz, 1 H); 2,21 (m, 4 H); 2,55 (m masqué, 2 H); 2,74 (m, 2 H); 7,29 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,1 1 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,49 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.28 (m, 2H); 1.38-1.66 (m, 4H); 2.10 (td, J = 2.7 and 11.0 Hz, 1H); 2.21 (m, 4H); 2.55 (masked m, 2H); 2.74 (m, 2H); 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.1 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.49 (wide, 1H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.63; Retention time Tr (min) = 0.63;
[M+H]+ : m/z 480 ; [M-H]- : m/z 478 [M + H] +: m / z 480; [M-H] -: m / z 478
EXEMPLE 71 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpyrrolidin-3-yl)acétamide EXAMPLE 71 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1-methylpyrrolidin-3-yl) acetamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-2-(1 -méthylpyrrolidin-3-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,202g d acide (1-méthylpyrrolidin-3- yl)acétique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,723cm3 de N- éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane- 2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm3 de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], on obtient 0,125g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(1 -méthylpyrrolidin-3-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1) -methylpyrrolidin-3-yl) acetamide can be prepared as in Example 69 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3 sulfonyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, 0.202 g of (1-methylpyrrolidin-3-yl) acetic acid, 0.014 g of N, N-dimethylpyridin-4-amine, 0.723 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine and 1.35 g of 2,4,6-triethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide in 1.5 cm 3 of 2-methyltetrahydrofuran. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (80/20 by volume)], 0.125 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1-methylpyrrolidin-3-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 216-222°C (Buchï) Melting point: 216-222 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,41 (m, 1 H); 1 ,97 (m, 1 H); 2,21 (m, 5 H); 2,45 (m, 2 H); 2,57 (m, 3 H); 2,65 (m, 1 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.41 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 2.21 (m, 5H); 2.45 (m, 2H); 2.57 (m, 3H); 2.65 (m, 1H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) =0.59; Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 EXEMPLE 72 : [M + H] +: m / z 466; [MH] -: m / z 464 EXAMPLE 72
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-4-méthylmorpholine-2-carboxamide  N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -4-methylmorpholine-2 carboxamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-4-méthylmorpholine-2-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,256g du chlorhydrate de l'acide 4- méthylmorpholine-2-carboxylique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,963cm3 de N-éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyM ,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm3 de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,136g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-4-méthylmorpholine-2-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -4-methylmorpholine 2-carboxamide can be prepared as in Example 69 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] 1, 3-benzothiazol-2-amine, 0.256 g of 4-methylmorpholine-2-carboxylic acid hydrochloride, 0.014 g of N, N-dimethylpyridin-4-amine, 0.963 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine and 1.35 g of 2,4,6-triethyl, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide in 1.5 cm 3 of 2-methyltetrahydrofuran. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.136 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -4-methylmorpholine-2-carboxamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 179°C (Buchï) Melting point: 179 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 2,17 (m, 6 H); 2,54 (m, 1 H); 2,85 (dd, J=1 ,7 et 1 1 ,5 Hz, 1 H); 3,61 (ddd, J=2,7 et 10,0 et 1 1 ,2 Hz, 1 H); 3,91 (dt, J=3,1 et 1 1 ,3 Hz, 1 H); 4,32 (dd, J=2,9 et 9,0 Hz, 1 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,22 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 2.17 (m, 6H); 2.54 (m, 1H); 2.85 (dd, J = 1, 7 and 11.5 Hz, 1H); 3.61 (ddd, J = 2.7 and 10.0 and 11.2 Hz, 1H); 3.91 (dt, J = 3.1 and 11.3 Hz, 1H); 4.32 (dd, J = 2.9 and 9.0 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.22 (s large, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.59; Retention time Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 EXEMPLE 73 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-3-carboxamide [M + H] +: m / z 468; EXAMPLE 73: N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-allyl benzothiazol-2-yl} -1-methylpiperidine-3-carboxamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole
2- yl}-1 -méthylpipéridine-3-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,253g du chlorhydrate de Γ acide 1-méthylpipéridine-2-yl} -1-methylpiperidine-3-carboxamide can be prepared as in Example 69 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] ] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, 0.253 g of 1-methylpiperidine acid hydrochloride
3- carboxylique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,963cm3 de N- éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane- 2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm3 de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,212g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-3-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 3-carboxylic acid, 0.014 g of N, N-dimethylpyridin-4-amine, 0.963 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine and 1.35 g of 2,4,6-triethyl-1, 3,5,2,4, 6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide in 1.5 cm 3 of 2-methyltetrahydrofuran. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 in volumes)], 0.212 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2 is obtained. 1-methyl-1-methylpiperidine-3-carboxamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 248-251 °C (Buchï) Melting point: 248-251 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,47 (m, 2 H); 1 ,67 (m, 1 H); 1 ,84 (m, 1 H); 1 ,94 (t, J=10,3 Hz, 1 H); 2,13 (t, J=10,0 Hz, 1 H); 2,21 (m, 4 H); 2,63 (d, J=1 1 ,5 Hz, 1 H); 2,80 (m, 2 H); 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,42 (s large, 1 H) 1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.47 (m, 2H); 1.67 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.94 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H); 2.21 (m, 4H); 2.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H); 2.80 (m, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.42 (s wide, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.61 ;  Retention time Tr (min) = 0.61;
[M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 [M + H] +: m / z 466; [M-H] -: m / z 464
EXEMPLE 74 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-4-carboxamide EXAMPLE 74: N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1 methylpiperidine-4-carboxamide
Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}-1 -méthylpipéridine-4-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,253g du chlorhydrate de l'acide 1-méthylpipéridine-4- carboxylique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4-amine, de 0,963cm3 de N- éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane- 2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm3 de 2-méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,210g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 -méthylpipéridine-4-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1-methylpiperidine- 4-carboxamide can be prepared as in Example 69 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] 1,3-benzothiazol-2-amine, 0.253 g of 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid hydrochloride, 0.014 g of N, N-dimethylpyridin-4-amine, 0.963 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine and 1.35 g of 2,4,6-triethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide in 1.5 cm 3 of 2-methyltetrahydrofuran. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.210 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1-methylpiperidine-4-carboxamide as a white solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 261 -270°C (Buchï) Melting point: 261 -270 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,64 (qd, J=3,2 et 13,0 Hz, 2 H); 1 ,84 (m, 4 H); 2,16 (s, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,46 (m, 1 H); 2,81 (d, J=1 1 ,7 Hz, 2 H); 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 12,36 (s large, 1 H)  1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.92 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.64 (qd, J = 3.2 and 13.0 Hz, 2H); 1.84 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.46 (m, 1H); 2.81 (d, J = 11, 7 Hz, 2H); 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.36 (wide, 1H)
Spectre de Masse : Méthode A  Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.59; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 Retention time Tr (min) = 0.59; [M + H] +: m / z 466; [MH] -: m / z 464
EXEMPLE 75 : 2-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide EXAMPLE 75 2- [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl ] -1,3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
a) Le 2-[1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,330g du chlorhydrate de l'acide [1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétique, de 0,014g de N,N- diméthylpyridin-4-amine, de 0,963cm3 de N-éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl-1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm3 de 2- méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,069g de 2-[1- (cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : a) 2- [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl ] -1,3-Benzothiazol-2-yl) acetamide can be prepared as in Example 69 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- t)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, 0.330 g of [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] acetic acid hydrochloride, 0.014 g of N N-dimethylpyridin-4-amine, 0.963 cm 3 N-ethyldiisopropylamine and 1.35 g 2,4,6-triethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6 -trioxide in 1.5 cm 3 of 2-methyltetrahydrofuran. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.069 g of 2- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -N- {6 - [(6 cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: :
Point de fusion : 229-233°C (Buchï) Melting point: 229-233 ° C (Buchi)
Spectre RMN 1 H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,04 (m, 2 H); 0,43 (m, 2 H); 0,79 (m, 1 H); 0,93 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 1 ,22 (m, 2 H); 1 ,63 (d, J=12,5 Hz, 2 H); 1H NMR Spectrum (400MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.04 (m, 2H); 0.43 (m, 2H); 0.79 (m, 1H); 0.93 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 1.22 (m, 2H); 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 2H);
1 ,75 (m, 1 H); 1 ,89 (t, J=1 1 ,0 Hz, 2 H); 2,13 (d, J=6,6 Hz, 2 H); 2,22 (m, 1 H); 2,411.75 (m, 1H); 1.89 (t, J = 11.0 Hz, 2H); 2.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H); 2.22 (m, 1H); 2.41
(d, J=6,8 Hz, 2 H); 2,91 (d, J=1 1 ,2 Hz, 2 H); 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,1 1 (d, J=1 ,1 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1(d, J = 6.8 Hz, 2H); 2.91 (d, J = 11, 2 Hz, 2H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.1 and 8.4 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.1 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1
H); 12,28 (s large, 1 H) H); 12.28 (s large, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.66;  Retention time Tr (min) = 0.66;
[M+H]+ : m/z 520 ; [M-H]- : m/z 518 b) L'acide [1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétique peut être préparé comme dans l'exemple 53-b mais à partir de 0,509g de [1 -(cyclopropylméthyl)pipéridin-4- yl]acétate d'éthyle, 3,39cm3 d'une solution aqueuse 1 N de soude dans 10cm3 de d'éthanol. On obtient 0,760g du chlorhydrate de l'acide [1- (cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,43 [éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac à 28% dans l'eau (60/30/5 en volumes)] [M + H] +: m / z 520; [MH] -: m / z 518 b) [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] acetic acid can be prepared as in Example 53-b but from 0.509 g of [1 - (cyclopropylmethyl) ) piperidin-4-yl] ethyl acetate, 3.39 cm 3 of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide in 10 cm 3 of ethanol. 0.760 g of [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] acetic acid hydrochloride is obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: Rf TLC silica = 0.43 [eluent: chloroform / methanol / ammonia at 28% in water (60/30/5 by volume)]
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.15; Retention time Tr (min) = 0.15;
[M+H]+ : m/z 198 c) Le [1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétate d'éthyle peut être préparé comme dans l'exemple 63-c mais à partir de 0,500g de pipéridin-4-ylacétate d'éthyle, 0,59g de (bromométhyl)cyclopropane et 3,80g de carbonate de césium dans 10cm3 d'acétonitrile Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,509g de [1 - (cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : [M + H] +: m / z 198 c) [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] ethyl acetate can be prepared as in Example 63-c but from 0.500 g of piperidine Ethyl 4-ylacetate, 0.59 g of (bromomethyl) cyclopropane and 3.80 g of cesium carbonate in 10 cm 3 of acetonitrile After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] 0.509 g of ethyl [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] acetate are obtained in the form of a colorless oil, the characteristics of which are as follows:
Rf CCM silice= 0,24 [éluant : chloroforme/méthanol (90/10 en volumes)]  Rf TLC silica = 0.24 [eluent: chloroform / methanol (90/10 by volume)]
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.28;  Retention time Tr (min) = 0.28;
[M+H]+ : m/z 226 [M + H] +: m / z 226
EXEMPLE 76 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxamide EXAMPLE 76 N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1 4-dimethylpiperazine-2-carboxamide
a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 69 mais à partir de 0,4g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 0,330g du chlorhydrate de l'acide 1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxylique, de 0,014g de N,N-diméthylpyridin-4- amine, de 1 ,20cm3 de N-éthyldiisopropylamine et de 1 ,35g de 2,4,6-triéthyl- 1 ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxyde dans 1 ,5cm3 de 2- méthyltétrahydrofurane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,126g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-1 ,4- diméthylpipérazine-2-carboxamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : a) N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1, 4-dimethylpiperazine-2-carboxamide can be prepared as in Example 69 but from 0.4 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-t]] pyridazin-3 1, 3-benzothiazol-2-amine, 0.330 g of 1,4-dimethylpiperazine-2-carboxylic acid hydrochloride, 0.014 g of N, N-dimethylpyridin-4-amine, 1.20 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine and 1.35 g of 2,4,6-triethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide in 1.5 cm 3 of 2 methyltetrahydrofuran. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.126 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1,4-dimethylpiperazine-2-carboxamide as a beige solid whose characteristics are as follows:
Point de fusion : 165-166°C (Buchï) Spectre RMN 1 H (300MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,93 (m, 2 H); 1 ,08 (m, 2 H); 2,18 (s, 3 H); 2,19 (s, 3 H); 2,20 à 2,37 (m, 4 H); 2,53 (m, 1 H); 2,69 (dd, J=4,3 et 1 1 ,2 Hz, 1 H); 2,83 (m, 1 H); 3,13 (dd, J=3,5 et 8,6 Hz, 1 H); 7,30 (d, J=9,6 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=1 ,9 et 8,5 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=9,6 Hz, 1 H); 12,21 (s large, 1 H) Melting point: 165-166 ° C (Buchi) 1H NMR Spectrum (300MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.93 (m, 2H); 1. 08 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 2.20 at 2.37 (m, 4H); 2.53 (m, 1H); 2.69 (dd, J = 4.3 and 11.2 Hz, 1H); 2.83 (m, 1H); 3.13 (dd, J = 3.5 and 8.6 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 1, 9 and 8.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 12.21 (s wide, 1 H)
Spectre de Masse : Méthode A Mass Spectrum: Method A
Temps de rétention Tr (min) = 0.58; Retention time Tr (min) = 0.58;
[M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479 Exemple 77: 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1 - éthylpyrrolidin-3-yl)-1 ,3-benzothiazol-2 -aminé [M + H] +: m / z 481; EXAMPLE 77: 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- (1-ethylpyrrolidinone), m.p. 3-yl) -1,3-benzothiazol-2-amine
a) Le 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1 - éthylpyrrolidin-3-yl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante : a) 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- (1-ethylpyrrolidin-3-yl) -1,3- benzothiazol-2-amine can be prepared as follows:
dans un tube à microonde on introduit 162mg de 3-[(2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6- yl)sulfanyl]-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans un mélange de 2cm3 de N-méthylpyrrolidone, 1 cm3 de triéthylamine et 274μί de 1 -éthylpyrrolidin-3-amine, à 20°C. Le milieu réactionnel est agite dans un réacteur à microonde 3x5min à 80°C après un temps de pré-agitation de 30sec. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de silice Merck de 25g, par dépôt solide puis élution avec un gradient de 99:1 à 80:20 de dichlorométhane / (dichlorométhane :38 / méthanol :17 / ammoniaque :2). On obtient ainsi 136mg de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1-éthylpyrrolidin-3-yl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : in a microwave tube, 162 mg of 3 - [(2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine are introduced into a mixture of 2 cm 3 of N-methylpyrrolidone, 1 cm 3 of triethylamine and 274 μl of 1-ethylpyrrolidin-3-amine, at 20 ° C. The reaction medium is stirred in a microwave reactor 3 × 5 min at 80 ° C. after a pre-agitation time of 30 sec. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a Merck silica cartridge of 25 g, by solid deposition then elution with a gradient of 99: 1 to 80:20 of dichloromethane / (dichloromethane: 38 / methanol: 17 / aqueous ammonia: 2). 136 mg of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- (1-ethylpyrrolidin-3-yl) -1 are thus obtained. 3-benzothiazol-2-amine in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
Spectre RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ôppm: 0,96 (m, 2 H) ; 1 ,01 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1 ,1 1 (m, 2 H) ; 1 ,66 (m, 1 H) ; 2,15 à 2,27 (m, 2 H) ; 2,34 (m, 1 H) ; 2,41 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,61 à 2,76 (m, 2 H) ; 4,29 (m, 1 H) ; 7,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,34 (m, 2 H) ; 7,86 (t, J=1 ,3 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 8,34 (d, J=6,6 Hz, 1 H)  NMR 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.96 (m, 2H); 1, 01 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.11 (m, 2H); 1.66 (m, 1H); 2.15 to 2.27 (m, 2H); 2.34 (m, 1H); 2.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 2.52 (partially masked m, 1H); 2.61 to 2.76 (m, 2H); 4.29 (m, 1H); 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.34 (m, 2H); 7.86 (t, J = 1.3 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 8.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H)
Spectre de Masse: Mass Spectrum:
Temps de rétention Tr (min) = 3,09 ; Retention time Tr (min) = 3.09;
[M+H]+ : m/z 438 ; b) Le 3-[(2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine : [M + H] +: m / z 438; b) 3 - [(2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine:
dans 4 tubes à microonde on répartie, à 20°C, un mélange de 8cm3 d'acetonitrile, de 8cm3 de N-méthylpyrrolidone et de 624μί de ter-butyle nitrite contenant 2,5g de bromure cuivreux et 1 ,12g de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine. On agite 5min à 80°C dans un réacteur à microonde, après un temps de pré-agitation de 30sec. Le milieu réactionnel est versé sur 20cm3 d'eau. On ajoute 5cm3 de solution d'ammoniaque à 28% puis on extrait le mélange par 3x70cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est successivement lavée par 30cm3 d'eau, puis par 30cm3 de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite. Le solide marron obtenu est purifié par chromatographie sur une cartouche de silice Merck de 1 17g, par dépôt solide puis élution avec un gradient de 99,5:0,5 à 98:2 de dichlorométhane / méthanol. On obtient ainsi 560mg de 3-[(2-bromo-1 ,3- benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : in 4 microwave tubes, a mixture of 8 cm 3 of acetonitrile, 8 cm 3 of N-methylpyrrolidone and 624 μ of tert-butyl nitrite containing 2.5 g of cuprous bromide and 1, 12 g of 6 is distributed at 20 ° C. [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine. The mixture is stirred for 5 min at 80 ° C. in a microwave reactor after a pre-stirring time of 30 seconds. The reaction medium is poured over 20 cm 3 of water. 5 cm 3 of 28% ammonia solution are added and the mixture is then extracted with 3 × 70 cm 3 of ethyl acetate. The organic phase is successively washed with 30 cm 3 of water and then with 30 cm 3 of brine, dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure. The brown solid obtained is purified by chromatography on a Merck silica cartridge of 11 g, by solid deposition and then elution with a gradient of 99.5: 0.5 to 98: 2 of dichloromethane / methanol. 560 mg of 3 - [(2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine are thus obtained in the form of a pale yellow solid whose characteristics are as follows:
Spectre de Masse : Mass Spectrum:
Temps de rétention Tr (min) = 0,98 ; Retention time Tr (min) = 0.98;
[M+H]+ : m/z 404 ; [M + H] +: m / z 404;
Exemple 78: 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[1 - (tétrahydrofuran-2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine Example 78: 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) piperidin-4- yl] -1,3-benzothiazol-2-amine
Le 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[1 -(tétrahydrofuran- 2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 77 mais à partir de 162mg de 3-[(2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6- yl)sulfanyl]-6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine 77b dans un mélange de 2cm3 de N-méthylpyrrolidone, 1 cm3 de triéthylamine et 636mg de 1 - (tétrahydrofuran-2-ylméthyl)pipéridin-4-amine, di-chlorhydrate, semi-hydrate. On obtient ainsi 104mg de 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- N-[1 -(tétrahydrofuran-2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :  6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] 1,3-Benzothiazol-2-amine can be prepared in a manner similar to Example 77 but from 162 mg of 3 - [(2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] 6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine 77b in a mixture of 2 cm 3 of N-methylpyrrolidone, 1 cm 3 of triethylamine and 636 mg of 1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) piperidin-4- amine, dihydrochloride, hemihydrate. There is thus obtained 104 mg of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) piperidine). 4-yl] -1,3-benzothiazol-2-amine as a white solid whose characteristics are as follows:
Spectre RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ôppm: 0,97 (m, 2 H) ; 1 ,10 (m, 2 H) ; 1 ,39 à 1 ,54 (m, 3 H) ; 1 ,69 à 1 ,83 (m, 2 H) ; 1 ,86 à 1 ,97 (m, 3 H) ; 2,01 à 2,17 (m, 2 H) ; 2,23 (m, 1 H) ; 2,35 (d, J=5,9 Hz, 2 H) ; 2,76 à 2,96 (m, 2 H) ; 3,55 à 3,76 (m, 3 H) ; 3,90 (m, 1 H) ; 7,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,33 (m, 2 H) ; 7,85 (t, J=1 ,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,5 Hz, 1 H) NMR 1 H NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (m, 2H); 1.10 (m, 2H); 1.39 to 1.54 (m, 3H); 1.69 to 1.83 (m, 2H); 1.86-1.77 (m, 3H); 2.01 to 2.17 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 2.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 2.76 to 2.96 (m, 2H); 3.55 to 3.76 (m, 3 H); 3.90 (m, 1H); 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.85 (t, J = 1.3 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
Spectre de Masse :  Mass Spectrum:
Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ; Retention time Tr (min) = 0.63;
[M+H]+ : m/z 508 ; [M+2H]2+ : m/z 254,5 (pic de base) [M + H] +: m / z 508; [M + 2H] 2+: m / z 254.5 (base peak)
[M-H]- : m/z 506 [M-H] -: m / z 506
Exemple 79: Composition pharmaceutique Example 79: Pharmaceutical composition
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :  Tablets having the following formula were prepared:
Produit de l'exemple 1 0,2 g Product of Example 1 0.2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g  Excipient for a tablet finished at 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon,  (details of the excipient: lactose, talc, starch,
stéarate de magnésium). Exemple 80: Composition pharmaceutique magnesium stearate). Example 80: Pharmaceutical composition
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :  Tablets having the following formula were prepared:
Produit de l'exemple 15 0,2 g  Product of Example 15 0.2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g  Excipient for a tablet finished at 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).  (details of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
Exemple 81 : Composition pharmaceutique Example 81: Pharmaceutical composition
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :  Tablets having the following formula were prepared:
Produit de l'exemple 25 0,2 g  Product of Example 25 0.2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g  Excipient for a tablet finished at 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). (details of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
Les exemples 1 et 15 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. Examples 1 and 15 are taken as examples of pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products examples in the present application.
Partie pharmacoloqique Pharmacological part
Protocoles expérimentaux  Experimental protocols
I) Expression et Purification de MET, domaine cvtoplasmique  I) Expression and Purification of MET, cvtoplasmic domain
Expression en Baculovirus: L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt. Baculovirus expression: Recombinant His-Tev-MET (956-1390) DNA in pFastBac (Invitrogen) is transfected into insect cells and after several viral amplification steps, the final baculovirus stock is tested for protein expression. interest.
Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -80°C.  After infection for 72 h at 27 ° C with the recombinant virus, the SF21 cell cultures are harvested by centrifugation and the cell pellets are stored at -80 ° C.
Purification : Purification:
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7,5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type « Dounce ».  The cell pellets are resuspended in the lysis buffer (buffer A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP] + Roche Diagnostics protease inhibitor cocktail without EDTA, ref. 1873580), stirred at 4 ° C. until homogeneous, then mechanically lysed using a "Dounce" type apparatus.
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4°C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).  After centrifugation, the lysing supernatant is incubated for 2 hours at 4 ° C with Nickel Chelate resin (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare). After washing with 20 volumes of Tp A, the suspension is packaged in a column, and the proteins are eluted by a gradient of buffer B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrées par Ultrafiltration (cut-off 10kDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex™ 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A .  The fractions containing the protein of interest in view of the electrophoretic analysis (SDS PAGE) are pooled, concentrated by ultrafiltration (cut-off 10kDa) and injected onto an exclusion chromatography column (Superdex ™ 200, GE HealthCare) balanced. in buffer A.
Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions précoces éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80°C.  After enzymatic cleavage of the Histidine tag, the protein is re-injected onto a new IMAC Nickel Chelate chromatography column (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare) equilibrated with Buffer A. The early fractions eluted by a gradient of buffer B and containing the protein of interest after electrophoresis (SDS PAGE), are finally pooled and stored at -80 ° C.
Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCI2 2mM, et Na3V04 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3V04 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -80°C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping. II) Tests A et B et C For the production of autophosphorylated protein, the previous fractions are incubated for 1 h at room temperature after addition of 2 mM ATP, 2 mM MgCl 2, and 4 mM Na 3 V0 4. After stopping the reaction with 5 mM EDTA, the reaction mixture is injected onto a HiPrep desalting column (GE HealthCare) previously equilibrated in 4 mM A + Na3V04 buffer, the fractions containing the protein of interest (SDS PAGE analysis) are pooled. and stored at -80 ° C. The level of phosphorylation is verified by mass spectrometry (LC-MS), and by peptide mapping. II) Tests A and B and C
A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits  A) Test A: HTRF MET assay in 96-well format
MET 7,1 nM est préincubée 30 minutes à température ambiante sous un volume de 35 μΙ en tampon de réaction (MOPS 10 mM pH 7,0, Tween 20 0,01 % (poids/vol), MgCI2 5 mM, DTT 1 mM) en présence de la molécule à évaluer dans une gamme de concentrations de 14,3 μΜ à 0,24 nM, par pas de 3, en DMSO 4.3% (vol/vol) ou de son solvant (DMSO 4.3 %) pour les témoins positifs. Des témoins négatifs sont également réalisés, sans enzyme et sans inhibiteur mais en présence de leur solvant (Tampon de réaction et DMSO 4.3 %). Après les 30 minutes de préincubation, la réaction enzymatique est alors déclenchée par l'ajout de 15 μΙ d'un mix des 2 substrats, poly(GAT) et ATP, en tampon de réaction. Les concentrations dans le milieu réactionnel sont alors de ^g/ml pour le poly(GAT), 10 μΜ pour ΓΑΤΡ, 5 nM pour l'enzyme, de 10 μΜ à 0,17 nM pour l'inhibiteur, et 3% (vol/vol) pour le DMSO. Après une incubation de 5 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 μΙ par puits de MOPS 10mM pH 7.0, fluorure de potassium 400mM, BSA 0,1 %, EDTA 133mM, 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti- Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate. Après une nuit à 4°C, la lecture est faite à 2 longueurs d'onde, 620nm et 665 nm, par un lecteur dédié à la mesure de transfert de fluorescence en temps résolu. Le pourcentage d' inhibition par rapport aux contrôles sans inhibiteur est calculé à partir des ratios 665/620 obtenus.  TEM 7.1 nM is preincubated for 30 minutes at room temperature under a volume of 35 μΙ in reaction buffer (10 mM MOPS pH 7.0, Tween 20 0.01% (w / v), 5 mM MgCl 2, 1 mM DTT ) in the presence of the molecule to be evaluated in a concentration range of 14.3 μl to 0.24 nM, in steps of 3, in DMSO 4.3% (vol / vol) or its solvent (DMSO 4.3%) for the controls positive. Negative controls are also performed, without enzyme and without inhibitor but in the presence of their solvent (reaction buffer and DMSO 4.3%). After the 30 minutes of preincubation, the enzymatic reaction is then triggered by the addition of 15 μΙ of a mixture of 2 substrates, poly (GAT) and ATP, in reaction buffer. The concentrations in the reaction medium are then 1 g / ml for poly (GAT), 10 μΜ for ΓΑΤΡ, 5 nM for the enzyme, 10 μΜ to 0.17 nM for the inhibitor, and 3% (vol / vol) for DMSO. After incubation for 5 min at room temperature, the reaction is stopped by a mixture of 30 μΙ per well of 10mM MOPS pH 7.0, 400mM potassium fluoride, 0.1% BSA, 133mM EDTA, 80ng Streptavidin 61 SAXLB Cis-Bio Int . and 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate. After one night at 4 ° C, the reading is made at 2 wavelengths, 620 nm and 665 nm, by a reader dedicated to the time resolved fluorescence transfer measurement. The percentage of inhibition compared to controls without inhibitor is calculated from the 665/620 ratios obtained.
Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM. The results obtained by this test A for the products of formula (I) as examples in the experimental part are such that IC50 is less than 500 nm and in particular 100 nm.
B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230, 1234, 1235) B) Test B: Inhibition of MET autophosphorylation; ELISA technique (pppY1230, 1234, 1235)
a) Lvsats cellulaires: Les cellules MKN45 sont ensemencées en plaque 96 puits (Cell coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200μΙ en mélange RPMI+10%SVF+1 % L-glutamine, puis placées pendant 24h dans l'incubateur à 37°C afin de les laisser adhérer. Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en monoplicat pendant 1 h. 6 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale. a) Cell Lysate: The MKN45 cells are seeded in a 96-well plate (Cell coat BD polylysine) at 20,000 cells / well under 200 μl in RPMI + 10% FCS + 1% L-glutamine mixture, and then placed for 24 hours in the incubator. at 37 ° C to allow them to adhere. The cells are treated the day after seeding with the products at 6 monoplicate concentrations for 1 h. 6 wells controls are treated with the same amount of final DMSO.
Dilution des produits : A partir du stock à 10mM dans le DMSO pur, une gamme de 1 mM à 3μΜ est effectuée avec un pas de 3.3 et 3 alternativement en DMSO pur. Des dilutions intermédiaires au 1/50 sont effectuées dans du milieu de culture puis 10μΙ de celles-ci sont ajoutés directement aux cellules (200μΙ). La gamme finale est de 1000 à 3nM.  Dilution of products: From the stock at 10mM in pure DMSO, a range of 1 mM to 3μΜ is carried out with a pitch of 3.3 and 3 alternately in pure DMSO. Intermediate 1/50 dilutions are made in culture medium and then 10 μΙ of these are added directly to the cells (200 μΙ). The final range is 1000 to 3nM.
A la fin de l'incubation, le surnageant est délicatement éliminé et les cellules sont rincées avec 200μΙ de PBS. 100μΙ de tampon de lyse sont ajoutés directement dans les puits et les plaques sont incubées à 4°C pendant 30 minutes.  At the end of the incubation, the supernatant is gently removed and the cells are rinsed with 200 μl of PBS. 100 μl of lysis buffer are added directly to the wells and the plates are incubated at 4 ° C. for 30 minutes.
Tampon de lyse : 10mM Tris, HCI pH7.4, 100mM NaCI, 1 m M EDTA, 1 m M EGTA, 1 % Triton X-100, 10% glycerol, 0,1 % SDS, 0,5% deoxycholate auquel on ajoute extemporanément pour 10ml de tampon un comprimé d'anti-protéases et un comprimé d'anti-phosphatases (Roche).  Lysis buffer: 10mM Tris, pH 7.4 HCl, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate to which is added extemporaneously for 10ml of buffer one tablet of anti-proteases and one tablet of anti-phosphatases (Roche).
Les 100μΙ de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80°C.  The 100μΙ of lysates are transferred to a V-bottom polypropylene plate and the ELISA is carried out immediately or the plate is frozen at -80 ° C.
b) ELI SA PhosphoMET BioSource/ Invitroqen Kit KHO0281 b) ELI SA PhosphoMET BioSource / Invitroqen Kit KHO0281
Dans chaque puits de la plaque du kit sont ajoutés 80μΙ de tampon de dilution du kit + 20μί de lysat cellulaire ou 20μΙ de tampon de lyse pour les blancs. Les plaques sont incubées pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.  In each well of the kit plate are added 80μΙ dilution buffer of the kit + 20μί of cell lysate or 20μΙ of lysis buffer for the whites. The plates are incubated for 2 hours with gentle shaking at room temperature.
Les puits sont rincés 4 fois avec 400μΙ de tampon de lavage du kit. Les plaques sont ensuite incubées avec 100μΙ d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.  The wells are rinsed 4 times with 400 μΙ of washing buffer of the kit. The plates are then incubated with 100 μl of anti-phospho MET antibody for 1 h at room temperature.
Les puits sont à nouveau rincés 4 fois avec 400μΙ de tampon de lavage du kit. Les plaques sont ensuite incubées avec 100 μΙ d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul). The wells are rinsed again 4 times with 400 μΙ of washing buffer of the kit. Plates are then incubated with 100 μl HRP Anti-Rabbit Antibody for 30 minutes at room temperature (except for chromogen-only wells).
Après 4 nouveaux rinçages des puits avec 400μΙ de tampon de lavage du kit, 100μί de chromogen sont ajoutés et les plaques incubées 30rminut.es dans le noir à température ambiante. La réaction est arrêtée avec 10ΟμΙ de solution stop. La lecture est effectuée à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader. After 4 new rinsings of the wells with 400 μΙ of washing buffer of the kit, 100 μl of chromogen are added and the plates are incubated for 30 minutes in the dark at room temperature. The reaction is stopped with 10ΟμΙ of stop solution. The reading is performed at 450nM 0.1 seconds at the Wallac Victor flat reader.
Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM. The results obtained by this test B for the products of formula (I) as examples in the experimental part are such that IC50 is less than 500 nm and in particular 100 nm.
C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par puise de 14C-thymidine C) Test C: Measurement of Cell Proliferation Using 14C-Thymidine
Les cellules MKN45 sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180μΙ pendant 4 heures à 37°C et 5% C02, à raison de 10000 cellules par puits dans du mélange RPMI + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10μΙ en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000nM à 0,03nM avec un pas de 3.3 et 3 alternativement. The MKN45 cells are seeded in 96-well Cytostar plates at 180 μΙ for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 , at the rate of 10,000 cells per well in RPMI + 10% fetal calf serum + 1% L- glutamine. After these 4 hours of incubation, the products are added under 10 μΙ in 20-fold concentrated solution according to the dilution method cited for the ELISA. The products are tested at 10 concentrations in duplicate from 1000nM to 0.03nM with a pitch of 3.3 and 3 alternately.
Après 72h de traitement, 10μΙ de 14C-thymidine à 10 Ci/ml sont ajoutés pour obtenir 0,1 C\ par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de puise et 96h de traitement. After 72 hours of treatment, 10 μl of 14 C-thymidine at 10 Ci / ml are added to obtain 0.1 C / well. The incorporation of 14 C-thymidine is measured on a Micro-Beta (Perkin-Elmer) after 24 hours of drawing and 96 hours of treatment.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. Les résultats obtenus par ce test C pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM.  All stages of the test are automated on BIOMEK 2000 or TECAN stations. The results obtained by this test C for the products of formula (I) as examples in the experimental part are such that IC50 less than 500 nM and in particular 100 nM.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale ci- dessus sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après, comme suit : The results obtained for the exemplary products in the experimental part above are given in the table of pharmacological results below, as follows:
pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++ correspond à inférieur à 100nM. for test A, the sign + corresponds to less than 500nM and the sign ++ corresponds to less than 100nM.
pour le test B le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++ correspond à inférieur à 100nM. pour le test C le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++ correspond inférieur à 100nM. for test B the sign + corresponds to less than 500nM and the sign ++ corresponds to less than 100nM. for the C test the + sign corresponds to less than 500nM and the ++ sign corresponds to less than 100nM.
Tableau de résultats pharmacologiques : numéro ex test A test B test e Table of pharmacological results: number ex test A test B test e
1 ++ ++ ++  1 ++ ++ ++
2 ++ ++ ++  2 ++ ++ ++
3 ++ ++ ++  3 ++ ++ ++
4 ++ ++ ++  4 ++ ++ ++
5 ++ ++ ++  5 ++ ++ ++
6 ++ ++ ++  6 ++ ++ ++
7 ++ ++ ++  7 ++ ++ ++
8 ++ + +  8 ++ + +
9 + + ++  9 + + ++
10 ++ ++ ++  10 ++ ++ ++
1 1 ++ ++ ++  1 1 ++ ++ ++
12 ++ ++ ++  12 ++ ++ ++
13 ++ ++ ++  13 ++ ++ ++
14 + ++ +  14 + ++ +
15 + + +  15 + + +
16 ++ ++ ++  16 ++ ++ ++
17 + +  17 + +
18 ++ ++ ++  18 ++ ++ ++
19 ++ + +  19 ++ + +
20 ++ ++ ++  20 ++ ++ ++
21 + ++ ++  21 + ++ ++
22 ++ ++ ++  22 ++ ++ ++
23 ++ ++ ++  23 ++ ++ ++
24 ++ ++ ++  24 ++ ++ ++
25 ++ ++ ++  25 ++ ++ ++
26 ++ ++ ++  26 ++ ++ ++
27 ++ ++ ++  27 ++ ++ ++
28 ++ ++ ++ 29 ++ ++ ++28 ++ ++ ++ 29 ++ ++ ++
30 ++ ++ ++30 ++ ++ ++
31 ++ ++ ++31 ++ ++ ++
32 ++ ++ ++32 ++ ++ ++
33 ++ ++ ++33 ++ ++ ++
34 ++ ++ ++34 ++ ++ ++
35 ++ ++ ++35 ++ ++ ++
36 ++ ++ ++36 ++ ++ ++
37 ++ ++ ++37 ++ ++ ++
38 ++ ++ ++38 ++ ++ ++
39 ++ ++ ++39 ++ ++ ++
40 ++ ++ ++40 ++ ++ ++
41 ++ ++ ++41 ++ ++ ++
42 ++ ++ ++42 ++ ++ ++
43 ++ ++ ++43 ++ ++ ++
44 ++ ++ ++44 ++ ++ ++
45 ++ ++ ++45 ++ ++ ++
46 ++ ++ ++46 ++ ++ ++
47 ++ ++ ++47 ++ ++ ++
48 ++ ++ ++48 ++ ++ ++
49 ++ ++ ++49 ++ ++ ++
50 ++ ++ ++50 ++ ++ ++
51 ++ ++ ++51 ++ ++ ++
52 ++ ++52 ++ ++
53 ++ ++ ++53 ++ ++ ++
54 ++ ++ ++54 ++ ++ ++
55 ++ ++ ++55 ++ ++ ++
56 ++ ++ ++56 ++ ++ ++
57 ++ ++ ++57 ++ ++ ++
58 ++ ++ ++58 ++ ++ ++
59 ++ ++ ++59 ++ ++ ++
60 ++ + +60 ++ + +
61 ++ ++ ++61 ++ ++ ++
62 ++ ++ ++ 63 ++ ++ ++62 ++ ++ ++ 63 ++ ++ ++
64 ++ ++ ++64 ++ ++ ++
65 ++ ++ ++65 ++ ++ ++
66 ++ ++ ++66 ++ ++ ++
67 ++ ++ ++67 ++ ++ ++
68 ++ ++ ++68 ++ ++ ++
69 ++ ++ ++69 ++ ++ ++
70 ++ ++ ++70 ++ ++ ++
71 ++ ++ ++71 ++ ++ ++
72 + + +72 + + +
73 ++ ++ ++73 ++ ++ ++
74 ++ ++ ++74 ++ ++ ++
75 ++ ++ ++75 ++ ++ ++
76 + + -76 + + -
77 + + +77 + + +
78 ++ ++ ++ 78 ++ ++ ++

Claims

Revendications claims
1 - Produits de formule (I)  1 - Products of formula (I)
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
dans laquelle : in which :
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  R1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below;
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor  Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :  W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alkyle et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxy, alkyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR3R4 radicals, themselves optionally substituted as indicated below;
un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou un radical -O-hétérocycloalkyle, éventuellement substitué comme indiqué ci- après;  an alkoxy radical optionally substituted by alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or a -O-heterocycloalkyl radical, optionally substituted as indicated below;
ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; NR3R4, which are themselves optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, NH 2, NHA 1, N (Alk) 2 and heterocycloalkyl heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the possible S possibly being in SO or SO2 form; this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, -COOH, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5, -S02-Alk-, et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted with one or a plurality of radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5 ', -NH-CO-R5, - S02-Alk-, and the radicals alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl-heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl, phenyl, CH2-phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such as in the latter radicals the radicals alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHal k and N (alk) 2,
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3; all the radicals defined above cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl being further optionally substituted with a radical Si (alk) 3;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné; R5 et R5\ identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, all the radicals defined above cycloalkyl and heterocycloalkyl which may be optionally substituted on one of the ring carbons by a spirocycloalkyl or spiroheterocycloalkyl radical or possibly on two of the ring carbons by a fused cycloalkyl or heterocycloalkyl radical; R5 and R5, which may be identical or different, represent an alkyl or cycloalkyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2,
les radicaux alk ou alkyle représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone ; the alk or alkyl radicals representing an alkyl radical containing from 1 to 10 carbon atoms;
les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ; cycloalkyl radicals containing at most 3 to 7 carbon atoms;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle  2- products of formula (I) as defined in claim 1 wherein
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  R1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below;
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente :  W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkyl, alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, alkyle et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; un radical alcoxy éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxy, alkyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR3R4 radicals, themselves optionally substituted as indicated below; an alkoxy radical optionally substituted by heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or a radical
-O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; O-heterocycloalkyl optionally substituted as indicated below;
ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis par l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAlk, N(Alk)2, et hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02, ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals and heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR 3 R 4 radicals; all optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NH 2 radicals, NHAlk, N (Alk) 2, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the possible S possibly being in the form of SO or SO 2, this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -O- hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2, - S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted with one or a plurality of radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N (alk) 2, -SO2-Alk radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH2- heterocycloalkyl, phenyl, CH 2 -phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such as in the latter radicals the radicals alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and alkoxy radicals of 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2;
R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle;  R5 represents an alkyl or cycloalkyl radical;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 a les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente : 3- products of formula (I) as defined in any one of the other claims wherein R1 has the values defined in any one of the other claims, Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom and W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted by an alkyl radical, heterocycloalkyl radical or NR3R4 optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical optionally substituted by an alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical O-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci- après ;  an alkoxy radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or an O-heterocycloalkyl radical; optionally substituted as indicated below;
- ou le radical NHR2 , dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  or the radical NHR2, in which R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical, or NR3R4; themselves optionally substituted as indicated below;
avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2, NHAlk et N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen atom and alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals, optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from alkoxy, heterocycloalkyl, NH2, NHAlk and N radicals; (Alk) 2; or else R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 7 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including any NH it contains being optionally substituted as indicated below;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, -S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). all the radicals defined above alkyl, heterocycloalkyl and -O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted with one or more radicals chosen from among the atoms halogen, hydroxyl, alkoxy, NH2, NHalk, N (alk) 2, -SO2-Alk radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH2-heterocycloalkyl, phenyl, CH2-phenyl and heteroaryl radicals, such as in the latter radicals, the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, NH2, NHalk and N (alk) 2; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle : 4- Products of formula (I) as defined in any one of the other claims in which:
R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ;  R1 represents an alkyl, cycloalkyl radical or a cycloalkylalkyl radical;
dans lesquels alkyle renferme de 1 à 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 à 6 atomes de carbone ; in which alkyl contains from 1 to 2 carbon atoms and cycloalkyl contains from 3 to 6 carbon atoms;
Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :  W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted by an alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4 radical; or the radical COR in which R represents:
- un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;  a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical optionally substituted by an alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below;
- un radical O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci- après ;  an O-heterocycloalkyl radical optionally substituted as indicated below;
- ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with a heterocycloalkyl radical or
NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; NR3R4, which are themselves optionally substituted as indicated below;
avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement susbtitués par un radical N(Alk)2 ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, hétérocycloalkyle et -O-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, -S02-Alk et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl- hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; with R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical optionally substituted with an N (Alk) 2 radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical cyclic ring optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; all the radicals defined above alkyl, heterocycloalkyl and -O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted with one or more radicals chosen from among the atoms halogen, hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2, NHalk, N (alk) 2, -SO 2 -alk and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl, heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl, and phenyl, the latter being themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes : 5- products of formula (I) as defined in any one of the other claims, corresponding to the following formulas:
- 1-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée  1- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2] - (morpholin-4-yl) ethyl] urea
6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- aminé  6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine
- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide  - / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( morpholin-4-yl) acetamide
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide:  2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) - N - [6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1, 3-benzothiazol-2-yl} acetamide:
- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-fluoropipéridin-1 -yl)acétamide - / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( 4-fluoropiperidin-1-yl) acetamide
- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide  - / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [ 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide
- /V-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide  - / V- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [ 4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide
N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1 -yl)acétamide  N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- ( 4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide
/V-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide  N - (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (morpholin-4-yl) acetamide
- {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3R)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle - (6R) -1 {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate -méthylpyrrolidin-3-yl
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3S)-1 -méthylpyrrolidin-3-yle {6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-ib]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -méthylpipéridin-4-yle {1 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate (3S) -1- methylpyrrolidin-3-yl {1 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpiperidin-4- yl
{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-ib]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1 -(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle  1- (2-Fluoroethyl) {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate ) piperidin-4-yl
- (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle (3R) - (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-fc] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate -1-methylpyrrolidin-3-yl
(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-fc]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle  (3S) - ([6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-c] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 1-methylpyrrolidin-3-yl
6-[(6-cyclopropyl[1 ,2!4]triazolo[4!3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-/V-[2-(4,4- difluoropipéridin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine 6 - [(6-cyclopropyl [1, 2, 4] triazolo [4 3-b] pyridazin-3-yl!) Sulfanyl] - / V- [2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] -1,3-Benzothiazol-2-amine
- 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-/V-{6-[(6-méthyl[  2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) - N - [6 - [(6-methyl]] -
1 ,2,4]triazolo[4,3-t)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  1, 2,4] triazolo [4,3-t)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
/V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide  / V- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide
- /V-{6-[(6-méthyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2- (morpholin-4-yl)acétamide - / V- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide
1 -(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-i)]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée  1- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-i)] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea
N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide  N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)cyclopropanecarboxamide  N - (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 2H8) morpholin-4-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} 2- (morpholin-4-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ethylpiperazine-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(2R!6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 2 R ! 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 , 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) acetamide
2-[4-(cyclopropylméthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - 2-(4-cyclobutylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide 2- [4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 , 3-benzothiazol-2-yl} acetamide 2- (4-Cyclobutylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide
- 2-(4-cyclopropyl-3,5-diméthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- (4-cyclopropyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (8) -oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) acetamide
N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)pipéridin-1-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (propan-2-yloxy) piperidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(4-éthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (4-ethyl-piperazin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (1-Methylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-{4-[(4-méthylpipérazin-1 -yl)carbonyl]pipéridin-1 -yl}acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- {4} - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] piperidin-1-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[(3S)-3-méthylmorpholin-4-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [( 3S) -3-methylmorpholin-4-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(morpholin-4-ylméthyl)pipéridin-1-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (morpholin-4-ylmethyl) piperidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acétamide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} 2 - [(1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-oxopipéridin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -oxopiperidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-méthoxyazétidin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- methoxyazetidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1 -yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1 -yl]acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(pyrrolidin-1 -yl)acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (pyrrolidine) -1 -yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -hydroxypyrrolidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -fluoropyrrolidin-1-yl) acetamide
2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  2 - [(1S, 4S) -5-cyclopropyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- 2-[4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)pipéridin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide 2- [4- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3} -yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[1 -(2,2-difluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1] - (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[1-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipéridin-4-yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [1] - (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] acetamide
- 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- (4-Cyclopropylmorpholin-2-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide
- 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- (4-cyclopropylmorpholin-3-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-méthylpropan-2-yl)pipérazin-1 -yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (2-methylpropan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide
- 2-[4-(butan-2-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ^^triazolo^S-blpyridazin-S- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- [4- (Butan-2-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1H] triazolo [3-yl] pyridazin-5-yl) sulfanyl] -1,3 -benzothiazol-2-yl} acetamide
Iz 523 ; [M-H]- : m/z 521 Iz 523; [M-H] -: m / z 521
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1 -yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] acetamide
[M+H]+ : m/z 545 ; [M-H]- : m/z 543  [M + H] +: m / z 545; [M-H] -: m / z 543
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4] - (propan-2-yl) piperazin-1-yl] acetamide
- N2-cyclopropyl-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-N2-éthylglycinamide  N 2 -cyclopropyl-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} N2 éthylglycinamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N2-éthyl-N2-propan-2-ylglycinamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-N2-[2-(diméthylamino)éthyl]-N2-éthylglycinamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 -ethyl- N2-propane-2-ylglycinamide N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -N 2 - [2] - (dimethylamino) ethyl] -N2-éthylglycinamide
2-[4-(1-cyclopropylpipéridin-4-yl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  2- [4- (1-Cyclopropylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3- yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
2-{4-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N-{6-[(6- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}acétamide  2- {4- [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] piperazin-1-yl} -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-hydroxypipéridin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -hydroxypiperidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(3-méthoxypyrrolidin-1 -yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- -methoxypyrrolidin-1-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[3-(diéthylamino)pyrrolidin-1-yl]acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3] - (diethylamino) pyrrolidin-1-yl] acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-[3-(2-éthoxyéthoxy)pyrrolidin-1 -yl]acétamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [3] - (2-ethoxyethoxy) pyrrolidin-1-yl] acetamide
2-[4-(1-cyclopropyléthyl)pipérazin-1 -yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- [4- (1-Cyclopropylethyl) piperazin-1-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-Benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpipéridin-4-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 -methylpiperidin-4-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpipéridin-2-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 -methylpiperidin-2-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-2-(1-méthylpyrrolidin-3-yl)acétamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (1 -méthylpyrrolidin-3-yl) acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-4-méthylmorpholine-2-carboxamide N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -4-methylmorpholine 2-carboxamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1-méthylpipéridine-3-carboxamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1-methylpiperidine 3-carboxamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1-méthylpipéridine-4-carboxamide  N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1-methylpiperidine 4-carboxamide
2-[1-(cyclopropylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétamide  2- [1- (Cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1 , 3-benzothiazol-2-yl} acetamide
- N-{6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}-1 ,4-diméthylpipérazine-2-carboxamide - 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-(1-éthylpyrrolidin-3- yl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -1,4 dimethylpiperazine-2-carboxamide 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- (1-ethylpyrrolidin-3-yl) -1,3-benzothiazole 2-amine
- 6-[(6-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[1 -(tétrahydrofuran- 2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine  6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [1- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] -1,3-Benzothiazol-2-amine
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
6- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications , du schéma I ci-après :  6. Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in any one of the other claims, of Scheme I below:
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000146_0003
dans lequel schéma 1 ci-dessus, les substituants R1 et W ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour les produits de formule (I) et le substituant Z dans les composés de formule (D), représente un radical hydrogéno, cyano, sulfur tel que le composé (D) représente un disulfure symétrique.
Figure imgf000146_0003
wherein Scheme 1 above, the substituents R 1 and W have the meanings indicated in any one of claims 1 to 4 for the products of formula (I) and the substituent Z in the compounds of formula (D), represents a hydrogen, cyano, sulfur radical such that the compound (D) represents a symmetrical disulfide.
7- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 , du schéma 2 ci-après : 7- Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, of scheme 2 below:
Schéma 2 :
Figure imgf000147_0001
Figure 2:
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
dans lequel schéma 2, les substituants R1 , R3, R4 et Rb ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour les produits de formule (I)
Figure imgf000147_0002
in which scheme 2, the substituents R1, R3, R4 and Rb have the meanings indicated in any one of claims 1 to 4 for the products of formula (I)
8- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications , du schéma 4 ci-après :  8- Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in any one of the other claims, of Scheme 4 below:
Schéma 4 Figure 4
Figure imgf000148_0001
dans lequel schéma 4 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour les produits de formule (I) et le substituant R6, dans les composés de formules (le), représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués comme indiqué dans les produits de formule générale (I). 9- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
Figure imgf000148_0001
in which scheme 4 above, the substituents R1 and Rb have the meanings indicated in any one of claims 1 to 4 for the products of formula (I) and the substituent R6 in the compounds of formulas (Ic) represents an optionally substituted alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical as indicated in the products of general formula (I). As medicaments, the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases. said products of formula (I).
10- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). As medicaments, the products of formula (I) as defined in claim 5, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I ).
11 - - Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11 - - Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to
5 , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 5, or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and a pharmaceutically acceptable carrier.
12- Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes  12- Use of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, or pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament for inhibiting the activity of the MET protein kinase and its mutant forms
13- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire, infection bactérienne, en particulier par Listeria monocytogenes et cancers.  13- Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders of the proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, diseases of the nervous system, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, bacterial infection, in particular by Listeria monocytogenes and cancers.
14- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers. 14- Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 for the preparation of a medicament for the treatment of cancers.
15- Utilisation selon la revendication 14 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.  15- Use according to claim 14 for the treatment of solid or liquid tumors.
16- Utilisation selon la revendication 14 ou 15 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 17- Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 14 à 16 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. 16- Use according to claim 14 or 15 for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. 17- Use according to one or more of claims 14 to 16 for the treatment of primary tumors and / or metastases, particularly in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system, cancer bones and pancreas.
18- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.  18- Use of the products of formula (I) as defined in claims 1 to 5, for the preparation of medicaments for the chemotherapy of cancers.
19- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 19- Use of the products of formula (I) as defined in claims 1 to 5, for the preparation of medicaments for cancer chemotherapy alone or in combination.
20- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de kinases.  Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 as kinase inhibitors.
21 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de MET. 21 - Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 as MET inhibitors.
22- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (C), (D1 ), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que définis aux revendications 6 à 8 et rappelés ci-après : 22- As new industrial products, synthetic intermediates of formulas (C), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) and (M) as defined in claims 6 to 8 and recalled below:
Figure imgf000151_0001
dans lesquels R1 , Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées pour les produits de formule (I) à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
Figure imgf000151_0001
in which R1, Rb, R3, R4, R5 and R6 have the definitions given for the products of formula (I) in any one of claims 1 to 4.
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