FR2958292A1

FR2958292A1 - New 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole compounds are met kinase inhibitors useful for treating e.g. metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, diabetes and cancers

Info

Publication number: FR2958292A1
Application number: FR1052367A
Authority: FR
Inventors: Eric Bacque; Dominique Damour; Conception Nemecek; Antonio Ugolini; Sylvie Wentzler
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2011-10-07

Abstract

6-Triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole compounds (I) and their isomeric forms, racemates, enantiomers, diastereoisomers, or addition salts with inorganic or organic acids or bases, are new. 6-Triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole compounds of formula (I) and their isomeric forms, racemates, enantiomers, diastereoisomers, or addition salts with inorganic or organic acids or bases, are new. R1 : alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl (al optionally substituted); R1b : H or F; W1 : alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl (all optionally substituted by optionally substituted alkoxy, optionally substituted heterocycloalkyl or NR3R4), H or COR; R : cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl (all optionally substituted by one or more cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl or NR3R4 (all optionally substituted), halo, OH or alkoxy), alkoxy (optionally substituted by optionally substituted alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4), -O-heterocycloalkyl (optionally substituted), or NHR2; R2 : heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl or NR3R4 (all optionally substituted), cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl (all optionally substituted by OH or alkoxy); either R3, R4 : alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl or heteroaryl (all optionally substituted by one or more OH, alkoxy, NH 2, NHAlk, N(Alk) 2or heterocycloalkyl), or heteroaryl or phenyl (both optionally substituted), or H; or NR3R4 : 3-10 membered ring containing optionally one or more other heteroatoms of O, S, N or NH, optionally S, optionally in the form of SO or SO 2, where the ring includes optional -NH- , which is optionally substituted; R5, R5a : alkyl or cycloalkyl (both optionally substituted by one or more halo or OH), 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, NH 2, NHAlk or N(Alk) 2group; and Alk, alkyl : 1-10C alkyl, where all the cycloalkyl groups are not more than 3-7C cycloalkyl groups. Where all the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl groups in R3 and R4 may form with the nitrogen atom to which they are attached, are optionally substituted by one or more groups of halo, OH, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH 2, CONHR5, NH 2, NHR5, NR5R5a, or -NH-CO-R5, and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl-heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl, phenyl, CH 2-phenyl, CO-phenyl, heteroaryl or -S-heteroaryl, in which the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl, are optionally substituted with one or more halo or OH, oxo, alkyl or 1-4C alkoxy, NH 2, NHalk or N(Alk) 2; all the cycloalkyl, heterocycloalkyl, -O-heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted by one or more Si(Alk) 3; and all the cycloalkyl and heterocycloalkyl can be optionally substituted on one of the carbon of ring by spirocycloalkyl group, or spiroheterocycloalkyl group (optionally two of the carbons of ring by a fused cycloalkyl or heterocycloalkyl). Independent claims are included for: (1) the preparations of (I); and (2) intermediates comprising benzothiazol-2-ylamine derivatives of formula (C), (D1)-(D6), (G), (K) and (M). [Image] [Image] [Image] ACTIVITY : Cytostatic; Antiinflammatory; Metabolic; Antiallergic; Antiasthmatic; Anticoagulant; Neuroprotective; Ophthalmological; Antipsoriatic; Antiarthritic; Antirheumatic; Antidiabetic; Muscular-Gen.; Antibacterial. MECHANISM OF ACTION : Met kinase inhibitor. The ability of (I) to inhibit met kinase was tested using homogeneous time-resolved fluorescence assay. The result showed that 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-amine exhibited an IC 50value of less than 100 nM.

Description

DERIVES DE 6-(ALKYL- OU CYCLOALKYL-TRIAZOLOPYRIDAZINE- SULFANYL) BENZOTHIAZOLES: PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET UTILISATION COMME INHIBITEURS DE MET 6- (ALKYL- OR CYCLOALKYL-TRIAZOLOPYRIDAZINE-SULFANYL) BENZOTHIAZOLES DERIVATIVES: PREPARATION, APPLICATION AS MEDICAMENTS AND USE AS MET INHIBITORS

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-(alkyl- ou cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole. The present invention relates to novel derivatives of 6- (alkyl- or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles their process of preparation, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such derivatives 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole.

La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6- (alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles, présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases. A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinases sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire. The present invention relates more particularly to novel derivatives of 6- (alkyl- or cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles, exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases. To date, most of the commercial compounds used in chemotherapy are cytotoxic drugs that pose significant problems of side effects and tolerance by patients. These effects could be limited insofar as the drugs used act selectively on cancer cells, excluding healthy cells. One of the solutions to limit the undesirable effects of chemotherapy may therefore consist of the use of drugs acting on metabolic pathways or constitutive elements of these pathways, mainly expressed in cancer cells, and which would be little or no expression in healthy cells. Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups of specific protein residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly alter the function of proteins: thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell adhesion and motility, Cell differentiation or cell survival, with some protein kinases playing a central role in the initiation, development, and completion of cell cycle events.

Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, some processes represent attractive targets for treating certain diseases. Examples include angiogenesis and cell cycle control as well as cell proliferation, in which protein kinases can play a critical role. These processes are particularly essential for the growth of solid tumors as well as other diseases: in particular inhibitory molecules of such kinases are able to limit unwanted cell proliferations such as those observed in cancers, and can intervene in the prevention, control and treatment of cancer. regulation or treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or neuronal apoptosis.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases. The present invention relates to novel derivatives with inhibitory effects vis-à-vis protein kinases. The products according to the present invention can thus notably be used for the prevention or the treatment of diseases that can be modulated by the inhibition of protein kinases.

Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférés. The products according to the present invention exhibit in particular an anticancer activity, via the modulation of the activity of kinases. Of the kinases for which modulation of activity is desired, MET as well as mutants of the MET protein are preferred.

La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée. Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes. The present invention also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans. Thus, one of the objects of the present invention is to provide compositions having an anticancer activity, acting in particular vis-à-vis kinases. Of the kinases for which modulation of activity is desired, MET is preferred. In the pharmacological part below, it is shown in biochemical tests and on cell lines that the products of the present application thus inhibit, in particular, the autophosphorylation activity of MET and the proliferation of cells whose growth depends on MET. or its mutant forms.

MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse. MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions. La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement antiprolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie. La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement antiangiogénique, notamment en oncologie. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) : dans laquelle R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; H N \ W Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou un radical ùO-hétérocycloalkyle, éventuellement substitué comme indiqué ci-après; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, ûO-hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -0O0H, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, ûO-hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3; tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle,éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, les radicaux alk ou alkyle représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 10 25 atomes de carbone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ; lesdits produits de formule (I) étant tels que un ou plusieurs atomes d'hydrogène peut ou peuvent être respectivement remplacé(s) par un ou plusieurs atomes de deutérium, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères 30 possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). MET, or Hepatocyte Growth Factor Receptor, is a receptor with tyrosine kinase activity expressed in particular by epithelial and endothelial cells. HGF, Hepatocyte Growth Factor, is described as the specific ligand of MET. HGF is secreted by the mesenchymal cells and activates the MET receptor that moderates. As a consequence, the receptor autophosphorylates on tyrosines of catalytic domain Y1230, Y1234 and Y1235. MET stimulation by HGF induces proliferation, scattering (or dispersion), cell motility, resistance to apoptosis, invasion and angiogenesis. MET, like HGF, are found to be overexpressed in many human tumors and a wide variety of cancers. MET is also found amplified in gastric tumors and glioblastomas. Numerous point mutations of the MET gene have also been described in tumors, in particular in the kinase domain, but also in the juxtamembrane domain and the SEMA domain. Overexpression, amplification or mutations cause constitutive activation of the receptor and deregulation of its functions. The present invention thus relates in particular to new inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for antiproliferative and anti-metastatic treatment, particularly in oncology. The present invention also relates to novel inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for antiangiogenic treatment, particularly oncology. The subject of the present invention is the products of formula (I): in which R 1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below; Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents: a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; NR3R4, which are themselves optionally substituted as indicated below; an alkoxy radical optionally substituted by alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or an O-heterocycloalkyl radical, optionally substituted as indicated below; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; and NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals; , NH2, NHAIk, N (Alk) 2 and heterocycloalkyl heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the possible S possibly being in SO or SO2 form; this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below; all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5 ', -NH-CO-R5 and radicals; alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl-heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl, phenyl, CH 2 -phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such as in the latter radicals the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are same optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2, all the radicals defined below. above cycloalkyl, heterocycloalkyl, O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl being further optionally substituted with an Si (alk) 3 radical; all the radicals defined above cycloalkyl and heterocycloalkyl which may be optionally substituted on one of the ring carbons by a spirocycloalkyl or spiroheterocycloalkyl radical or possibly on two of the ring carbons by a fused cycloalkyl or heterocycloalkyl radical; R5 and R5 ', which may be identical or different, represent an alkyl or cycloalkyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2, the alk or alkyl radicals representing an alkyl radical containing from 1 to 25 carbon atoms; cycloalkyl radicals containing at most 3 to 7 carbon atoms; said products of formula (I) being such that one or more hydrogen atoms may or may be respectively replaced by one or more deuterium atoms, said products of formula (I) being in any possible racemic isomeric forms; , enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus qui ne comportent pas d'atome de deutérium. La présente invention a donc également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont respectivement remplacé(s) par un ou plusieurs atomes de deutérium. Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène du radical W tel que défini ci-dessus, sont respectivement remplacé(s) par un ou plusieurs atomes de deutérium . The subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above which do not comprise a deuterium atom. The subject of the present invention is therefore also the products of formula (I) as defined above in which one or more hydrogen atoms are respectively replaced by one or more deuterium atoms. More particularly, the subject of the present invention is also the products of formula (I) as defined above in which one or more hydrogen atoms of the radical W as defined above are respectively replaced by a or more deuterium atoms.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ou ci-après dans laquelle R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle ou alkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical -O-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci- après; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis par l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk, N(Alk)2, et hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2, ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, ûO-hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor R1 a l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical 0-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci- après ; - ou le radical NHR2 , dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle et hétérocycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk et N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et ûO-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below in which R 1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below; Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents: a cycloalkyl or alkyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR3R4 radicals, themselves optionally substituted as indicated below; an alkoxy radical optionally substituted with heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or a -O-heterocycloalkyl radical; optionally substituted as indicated below; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; NR3R4, all optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NH 2 radicals, NHAIk, N (Alk) 2, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the possible S possibly being in SO or SO2 form, this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below; all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N (alk) 2 radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH2-heterocycloalkyl, phenyl, CH2- radicals; phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such that, in the latter radicals, the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and radicals; hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2; R5 represents an alkyl or cycloalkyl radical; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below in which Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom R1 at any one of the values defined above and W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical or NR3R4 optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents: a cycloalkyl or alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; an alkoxy radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or an O-heterocycloalkyl radical; optionally substituted as indicated below; or the radical NHR2, in which R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical, or NR3R4; themselves optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen atom and alkyl and heterocycloalkyl radicals, optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from alkoxy, heterocycloalkyl, NH2, NHAIk and N radicals (Alk ) 2; or else R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 7 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including any NH it contains being optionally substituted as indicated below; all the radicals defined above heterocycloalkyl and O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms; , hydroxyl, alkoxy, NH 2, NHalk, N (alk) 2 radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH 2 -heterocycloalkyl, phenyl, CH 2 -phenyl and heteroaryl radicals, such as in the latter radicals, alkyl radicals, heterocycloalkyl radicals, phenyl and heteroaryl are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : - le terme radical alkyle (ou Alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle cyclohexyle et cycloheptyle; - le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétannyle ou thiétannyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut noter que ces radicaux hétérocycloalkyles peuvent comporter un pont formé à partir de deux chainons pour former par exemple un radical oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane ou encore azaspiro[3.3]heptane ou d'autres cycles azabicyclo-alcanes ou azaspiro-alcanes. - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon ûC(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; - le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon ûC(0) est par exemple le radical tétralone ; - le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridinopyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substi- tués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle : Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ; dans lesquels alkyle renferme de 1 à 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 à 6 atomes de carbone ; W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; - un radical O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci- après ; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et ûO-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). In the products of formula (I) and in what follows: - the term alkyl radical (or Alk) denotes the radicals, linear and optionally branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tertbutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl as well as their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing 1 to 6 carbon atoms and more particularly alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list; the term "alkoxy radical" denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list; the term "halogen atom" denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom. the term "cycloalkyl radical" denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentylcyclohexyl and cycloheptyl radicals; the term "heterocycloalkyl radical" thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, oxodihydropyridazinyl radicals, or alternatively oxetanyl or thietanyl radicals, these radicals being optionally substituted; it may be noted that these heterocycloalkyl radicals may comprise a bridge formed from two links to form, for example, an oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane or azaspiro [3.3] heptane radical or other azabicycloalkane rings or azaspiro-alkanes. the terms aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 members, possibly containing a -C (O) - linkage, heterocyclic radicals containing one or more identical or different heteroatoms; selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted; the term "aryl radical" thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical. It may be noted that a carbocyclic radical containing a C - (O) - linkage is, for example, the tetralone radical; the term "heteroaryl radical" thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 ring members: monocyclic heteroaryl radicals such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyrannyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl as 3- or 4-isoxazolyl, furazannyl, free or salt tetrazolyl, all these radicals being optionally substituted, among which more particularly the thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, these radicals being optionally substituted; bicyclic heteroaryl radicals such as, for example, benzothienyl radicals such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolyl, quinolone, tetralone, adamentyl, benzofuryl, isobenzofuryl, dihydrobenzofuran, ethylenedioxyphenyl, thianthrenyl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthyl, indolyl; , azaindolyl, indazolyl, purinyl, thienopyrazolyl, tetrahydroindazolyl, tetrahydrocyclopentapyrazolyl, dihydrofuropyrazolyl, tetrahydropyrrolopyrazolyl, oxotetrahydropyrrolopyrazolyl, tetrahydropyranopyrazolyl, tetrahydropyridinopyrazolyl or oxodihydropyridinopyrazolyl, all of these radicals being optionally substituted; As examples of heteroaryl or bicyclic radicals, there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl radicals, optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above. The carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example: - among salification compounds, mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine among the esterification compounds, the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tertbutoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted selected from, for example, halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl groups such as, for example, chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl groups; or phenethyl. The addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids. It may be recalled that the stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives. However, there is another type of stereoisomerism, due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or isomeric cistrans. The term stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above. The subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below in which: Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom R1 represents an alkyl radical, cycloalkyl radical or a cycloalkylalkyl radical; in which alkyl contains from 1 to 2 carbon atoms and cycloalkyl contains from 3 to 6 carbon atoms; W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with a heterocycloalkyl or NR3R4 radical; or the COR radical in which R represents: a cycloalkyl or alkyl radical optionally substituted by an NR3R4 radical, itself optionally substituted as indicated below; an O-heterocycloalkyl radical optionally substituted as indicated below; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR 3 R 4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen (s) from O and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; all the radicals defined above heterocycloalkyl and O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms; the hydroxyl, alkoxy, NH 2, NHalk and N (alk) 2 radicals, and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals, the latter themselves being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and radicals; hydroxyl, alkyl and alkoxy containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci-dessus ou ci-après. Lorsque NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus. ou ci-après. Le cycle NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle, pipéridyle et pipérazinyle, éventuellement substitués sur un ou plusieurs atomes de carbone ou d'azote le cas échéant, par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et alkyle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. Notamment dans les produits de formule (I), les radicaux cycloalkyle peuvent représenter un radical cyclohexyle ou cyclopropyle. The heterocycloalkyl radicals as defined above represent, in particular, the azepanyl, morpholinyl and pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl radicals themselves, optionally substituted, as defined above or hereinafter. When NR3R4 forms a ring as defined above, such an amine ring may be chosen in particular from pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholinyl or piperazinyl radicals, these radicals themselves being optionally substituted as indicated above. or below. The NR3R4 ring may more particularly be chosen from pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidyl and piperazinyl radicals, optionally substituted on one or more carbon or nitrogen atoms, where appropriate, with one or two radicals chosen from halogen atoms and cycloalkyl, heterocycloalkyl and alkyl radicals, the latter themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals. In particular in the products of formula (I), the cycloalkyl radicals may represent a cyclohexyl or cyclopropyl radical.

La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rb représente un atome de fluor. La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rb représente un atome d'hydrogène. The present invention relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which Rb represents a fluorine atom. The present invention relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which Rb represents a hydrogen atom.

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous répondant aux formules suivantes : - 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- amine - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (morpholin-4-yl)acétamide - 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1-yl)acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide - N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle - (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4,4- difluoropipéridin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-méthyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl} acétamide - N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol - 2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). The present invention thus relates to the products of formula (I) as defined above or below having the following formulas: - 1- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4] 3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea-6 - [(6-cyclopropyl)] 2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo} [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) - N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide - N- {6} [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-fluoropiperidin-1) yl) acetamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [4- (Morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- ( 2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide-N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1, 3-Benzothiazol-2-yl) -2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide-N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (morpholin-4-yl) acetamide - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo} 4 3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl - {6 - [(6-cyclopropyl) 1,2,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 4 (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl] {6 - [(6), 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-Methylpiperidin-4-yl-1-methylpiperidin-4-yl -cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1- (2-Fluoroethyl) piperidin-4 (6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate -yl- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl (6S) - ([6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 1-methylpyrrolidin-3-yl-6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [2- difluoropiperidin-1-yl) ethyl] -1,3-benzothiazol-2-amine-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide-N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide - N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin) 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide-1- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea-N- (6 - {[6 - (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide - N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cycl opropanecarboxamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [ (2H8) morpholin-4-yl] acetamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1 , 3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1, 2, 3 et 4 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. The present invention also relates to any process for preparing the products of formula (I) as defined above. The products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry. Schemes 1, 2, 3 and 4 below are illustrative of the methods used for the preparation of the products of formula (I). As such, it can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods of preparation of the claimed compounds.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1, 2, 3 et 4 ci-dessous. The products of formula (I) as defined above according to the present invention can thus be prepared in particular according to the processes described in diagrams 1, 2, 3 and 4 below.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 4 tel que défini ci-après. The present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 1 as defined below. The present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 2 as defined below. The present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 3 as defined below. The present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 4 as defined below.

Schéma 1 : Voies de synthèse qénérales des composés de formule qénérale (I) et (la) Voie 1 (D) fonctionnalisation W=GP ou COcPr NC Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants R1 et W ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant Z dans les composés de formule (D), représente un radical hydrogéno, cyano, sulfur tel que dans ce cas le composé (D) représente un disulfure symétrique. Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus soit : Voie 1, par introduction des chaines W sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) (composé commercial lorsque Rb=H et Rb=F décrit (C) fonctionnalisation (B) dans le brevet W010007318) suivi de la réaction avec le composé (B) selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment comme décrit dans le brevet W009056692 ou selon les méthodes décrites ci-après dans les schémas 2, 3 et 4. - Voie 2, par réaction du composé (B) avec le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) suivi de l'introduction des chaines W selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment comme décrit dans le brevet W009056692 ou selon les méthodes décrites ci-après dans les schémas 2, 3 et 4. Scheme 1: Synthetic routes of synthesis of the compounds of general formula (I) and (la) Route 1 (D) functionalization W = GP or COcPr NC In Scheme 1 above, the substituents R 1 and W have the meanings indicated below. above for the products of formula (I). The substituent Z in the compounds of formula (D) represents a hydrogen, cyano or sulfur radical such that in this case the compound (D) represents a symmetrical disulfide. The compounds of general formula (I) can be obtained either: Route 1, by introducing W chains onto 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) (commercial compound when Rb = H and Rb = F described (C) functionalization (B) in the patent WO010007318) followed by the reaction with the compound (B) according to the usual methods known to those skilled in the art and in particular as described in the patent W009056692 or according to the methods described herein -after in Schemes 2, 3 and 4. - Route 2, by reaction of the compound (B) with 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) followed by the introduction of the W chains according to the usual methods known to those skilled in the art and in particular as described in patent WO 009056692 or according to the methods described hereinafter in diagrams 2, 3 and 4.

Dans le cas ou W est un groupement protecteur tel le carbamate de tertbutyle ou bien un groupement tel le carboxamide de cyclopropyle, les dérivés 2-amino de formule générale (la) peuvent être obtenus également par déprotection de dérivé (I), par exemple en milieu acide chlorhydrique. In the case where W is a protective group such as tertbutyl carbamate or a group such as cyclopropyl carboxamide, the 2-amino derivatives of general formula (Ia) can also be obtained by deprotection of derivative (I), for example by hydrochloric acid medium.

Les composés (B) peuvent être soit commerciaux soit obtenus par réaction de couplage, selon les méthodes usuelles de l'homme du métier, telles que par exemple, le couplage de la 3,6-dichlorotriazolopyridazine avec un bromo zincique de formule ZnBrR1 avec R1 tel que défini ci-dessus, dans les conditions décrites, par exemple, dans le brevet W005009957 en présence de bis(tri-tert- butylphosphine)palladium, dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 70°C. The compounds (B) can be either commercial or obtained by coupling reaction, according to the methods customary to those skilled in the art, such as, for example, the coupling of 3,6-dichlorotriazolopyridazine with a bromo zinc of the formula ZnBrR1 with R1 as defined above, under the conditions described, for example, in patent WO 005009957 in the presence of bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature in the region of 70 ° C.

Schéma 2 : Voies de synthèse des composés de formule qénérale (la), (lb) voie 1 (C) ci ci NC o (E) (B) (E) H.N.RQ R3 (Fy (B) voie 2 (F) Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants R1, R3, R4 et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Scheme 2: Synthetic routes of the compounds of general formula (Ia), (Ib) lane 1 (C) ci nc o (E) (B) (E) HNRQ R3 (Fy (B) lane 2 (F) In In Scheme 2 above, the substituents R 1, R 3, R 4 and Rb have the meanings indicated above for the products of formula (I).

Les benzothiazoles carboxamides de formule générale (lb) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 décrites ci-après. N Les composés de formule générale (Dl) et (G) peuvent être obtenus à partir du thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) ou à partir de composés de formule (la), par exemple, par réaction avec du chlorure de chloracétyle (E) dans un solvant tel le dioxane à une température voisine de 60°C. (D2) R3 H /% N // \ O NùR4 (D3) R3 N Les composés (D2) et (D3) tels que R3 et R4 différents de H ainsi que les carboxamides de formule (lb) peuvent être obtenus à partir de composés chloroacétyle de formule (D1) ou de formule (G), par exemple soit avec : - le chlorhydrate de l'amine (F) dans un solvant tel la 4-méthylmorpholine à une température voisine de 20°C ou en présence de diisopropyléthylamine dans un mélange 50/50 de dichlorométhane et de dioxane ou dans un solvant tel le DMSO à une température voisine de 20°C. - l'amine (F), elle même utilisée comme solvant ou dans un solvant tel le DMSO à une température voisine de 20°C. The benzothiazole carboxamides of the general formula (Ib) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) via the routes 1 or 2 described hereinafter. Compounds of general formula (D1) and (G) can be obtained from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) or from compounds of formula (Ia), for example by reaction with chloroacetyl chloride (E) in a solvent such as dioxane at a temperature in the region of 60 ° C. The compounds (D2) and (D3) such as R3 and R4 other than H and the carboxamides of formula (Ib) can be obtained from chloroacetyl compounds of formula (D1) or of formula (G), for example with: - the hydrochloride of amine (F) in a solvent such as 4-methylmorpholine at a temperature in the region of 20 ° C or in the presence of diisopropylethylamine in a 50/50 mixture of dichloromethane and dioxane or in a solvent such as DMSO at a temperature in the region of 20 ° C. the amine (F), itself used as a solvent or in a solvent such as DMSO at a temperature in the region of 20 ° C.

Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (la) et (lb) peuvent être préparés à partir des composés de formule (D2) ou (D3) ou à partir de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle de formule (C) et un composé de formule (B), en présence par exemple de de DL-dithiothréitol et de dihydrogénophosphate de potassium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C Schéma 3 : Voies de synthèse des carbamates de formule qénérale (Id) PhOCOCI NO (C) NC voie 1 (D4) voie 2 R5OH (H) O R5 NC Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant R5, dans les composés de formules (Id) et (D5) étant tel que OR5 représente un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4 eux-mêmes éventuellement substitués ou par un radical O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué dans les produits de formule générale (I). Dans le schéma 3 ci-dessus, les carbamates benzothiazole de formule générale (Id) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) 15 par les voies 1 ou 2 décrites ci-après. More particularly, the benzothiazoles of general formula (Ia) and (Ib) may be prepared from compounds of formula (D2) or (D3) or from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl of formula (C) and a compound of formula (B), in the presence for example of DL-dithiothreitol and potassium dihydrogenphosphate, in a solvent such as ethanol and at a temperature in the region of 80 ° C. carbamates of general formula (Id) PhOCOCI NO (C) NC lane 1 (D4) lane 2 R5OH (H) O R5 NC In scheme 3 above, the substituents R1 and Rb have the meanings indicated above for the products of formula (I). The substituent R 5 in the compounds of formulas (Id) and (D 5) is such that OR 5 represents an alkoxy radical optionally substituted with alkyl, heterocycloalkyl or NR 3 R 4, which may themselves be substituted, or with an optionally substituted O-heterocycloalkyl radical, as indicated in FIGS. products of general formula (I). In Scheme 3 above, benzothiazole carbamates of the general formula (Id) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl (C) thiocyanate by routes 1 or 2 described herein. -after.

NC Les carbamates de formule (D4) et (Ic) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) ou bien à partir de composés de formule (la), par exemple, selon la méthode décrite dans le brevet W009056692 par réaction avec le chlorocarbonate de phényle de formule (N) dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20°C. NC Les carbamates de formule générale (D5) et (Id) peuvent être obtenus par réaction du carbamate de phényle de formule (D4) ou du composé de formule (Ic) avec l'alcool de formule générale (H) avec R5 tel que défini ci-dessus, par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 70°C. Plus particulièrement, les carbamates benzothiazole de formule générale (Id) peuvent être préparés, à partir du composé de formule (D5) et un composé de formule (B), en présence par exemple de de DL-dithiothréitol et de dihydrogénophosphate de potassium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C Schéma 4 : Voie de synthèse des composés amino de formule qénérale (le) voie 1 NC Rb NC (C) (K) NC (D6) H N R6 (B) 1 (L) Dans le schéma 4 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant R6, dans les composés de formules (le), représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué dans les produits de formule générale (I). Les composés 2-amino-benzothiazole de formule générale (le) peuvent être préparés à partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 décrites ci-après. NC Carbamates of formula (D4) and (Ic) may be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) or from compounds of formula (Ia), for example according to the method described in patent WO009056692 by reaction with phenyl chlorocarbonate of formula (N) in a solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, at a temperature in the region of 20 ° C. NC carbamates of general formula (D5) and (Id) can be obtained by reacting the phenyl carbamate of formula (D4) or the compound of formula (Ic) with the alcohol of general formula (H) with R5 as defined above, for example in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of 70 ° C. More particularly, benzothiazole carbamates of general formula (Id) can be prepared from the compound of formula (D5) and a compound of formula (B), in the presence for example of DL-dithiothreitol and potassium dihydrogenphosphate, in a solvent such as ethanol and at a temperature in the region of 80 ° C. Scheme 4: Route of synthesis of the amino compounds of general formula (Ic) 1 NC Rb NC (C) (K) CN (D6) HN R6 (B) 1 (L) In Scheme 4 above, the substituents R1 and Rb have the meanings given above for the products of formula (I). The substituent R 6 in the compounds of formulas (Ic) represents an optionally substituted alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical as indicated in the products of general formula (I). The 2-amino-benzothiazole compounds of the general formula (Ic) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (C) by the routes 1 or 2 described below.

Les composés de formule (K) et (M) sont obtenus à partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle de formule (C) ou à partir du composé de formule (la) selon par exemple la méthode décrite dans le brevet W009056692, par traitement avec un nitrite d'alkyle et du bromure cuivreux dans un solvant tel l' acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et-20°C. (K) NC NC H N R6 (D6) Les composés de formule générale (D6) et (le) peuvent être obtenus, à partir de 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yle de formule (K) ou de formule (M) et d'une amine de formule générale (L) avec R6 tel que défini ci-dessus, par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 140°C pendant environ 5 minutes sous microondes. Plus particulièrement, les composés 2-amino-benzothiazole de formule générale (le) peuvent être préparés à partir des composés de formule (D6) et un composé de formule (B), en présence par exemple de de DL-dithiothréitol et de dihydrogénophosphate de potassium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C. Les composés de formule (Dl), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) sont des produits de formule générale D tels que définis au schéma 1 dans lesquels W représente les 20 valeurs indiquées ci-dessus. Les composés de formule (la), (lb), (Ic), (Id), (le) sont des produits de formule générale (I) tels que définis au schéma 1 dans lesquels W représente les valeurs indiquées ci-dessus. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, 25 les intermédiaires de synthèse de formules (C), (Dl), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que définis ci-dessus dans lesquels R1, Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées ci-dessus et rappelés ci-après : NC Rb (C)i ® N H NC,S ~ S\ H N- G N Rb // \ Rb Ô \NùR4 (13z) R3 O CI O R5 NC N (D6) NC Rb (K) Comme indiqué ci-dessus, parmi les produits de départs, certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement, ces mêmes produits ou d'autres produits de départ peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir d'autres produits commerciaux. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. The compounds of formula (K) and (M) are obtained from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of formula (C) or from the compound of formula (Ia) according to, for example, method described in WO009056692, by treatment with an alkyl nitrite and cuprous bromide in a solvent such as acetonitrile, at a temperature between 0 ° C and -20 ° C. (K) NC NC HN R6 (D6) The compounds of general formula (D6) and (Ic) can be obtained from 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl of formula (K) or of formula (M) and an amine of general formula (L) with R6 as defined above, for example in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of about 140 ° C for about 5 minutes under microwave. More particularly, the 2-amino-benzothiazole compounds of general formula (Ic) can be prepared from compounds of formula (D6) and a compound of formula (B), in the presence for example of DL-dithiothreitol and dihydrogenphosphate of potassium, in a solvent such as ethanol and at a temperature of about 80 ° C. The compounds of formula (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) are products of general formula D as defined in Scheme 1 in which W represents the values indicated below. above. The compounds of formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ic) are products of general formula (I) as defined in Scheme 1 in which W represents the values indicated above. The present invention also provides, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (C), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), ( G), (K) and (M) as defined above in which R1, Rb, R3, R4, R5 and R6 have the meanings indicated above and recalled hereafter: NC Rb (C) i ® NH NC, S ~ S \ H N- GN Rb // \ Rb Ô \ NùR4 (13z) R3 O CI O R5 NC N (D6) NC Rb (K) As indicated above, among the starting products, some are These same products or other starting materials may be obtained commercially, and may be obtained according to the usual methods known to those skilled in the art, for example from other commercial products. It is understood by those skilled in the art that, for the implementation of the methods according to the invention described above, it may be necessary to introduce protective groups of the amino, carboxyl and alcohol functions in order to avoid side reactions. The following non-exhaustive list of examples of protection of reactive functions may be mentioned: the hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl groups, the amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the peptide chemistry. The acid functions may be protected for example under form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry.

On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. A list of different protective groups used in the manuals known to those skilled in the art and for example in the patent FR 2,499,995. It may be noted that it is possible to subject, if desired and if necessary, intermediate products or products of formula (I) thus obtained by the processes indicated above, to obtain other intermediates or other products of formula (I), one or more transformation reactions known to those skilled in the art such as for example: a) an esterification reaction of an acid function, b) an ester functional saponification reaction in the acid function, c) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function as an alcohol function, d) a transformation reaction with hydroxyl function, or with hydroxyl function with alkoxy function, e) an elimination reaction of the protective groups which the protected reactive functions can carry, f) a salification reaction with a mineral or organic acid or with a base to obtain the corresponding salt, g) a resolving reaction of the racemic forms into split products, said products of formula (I) thus obtained being in any isomeric possible racemic forms, enantiomers and diastereoisomers.

Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (morpholin-4-yl)acétamide : - 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2- yl}-2-(4-fluoropipéridin-1-yl)acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide - N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzoth iazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle - (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4, 4-difluoropipéridin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-méthyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl} acétamide - N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol- 2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzoth iazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis-platine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase. The reactions a) to g) can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art such as, for example, those indicated below. a) The products described above may, if desired, be subjected, on the possible carboxy functions, to esterification reactions which may be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art. b) The possible acid-functional ester function transformations of the products described above may, if desired, be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or sodium hydroxide. potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or in hydrochloric or sulfuric acid. The saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide. c) The optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced according to the alcohol by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced in function alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether. The optional free carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in particular alcohol function by boron hydride. d) The optional alkoxy functions, such as methoxy in particular, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux. e) The elimination of protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, benzene sulfonic acid or para-toluenesulphonic, formic or trifluoroacetic or catalytic hydrogenation. The phthalimido group can be removed by hydrazine. f) The products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol. g) The optional optically active forms of the products described above may be prepared by resolution of the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art. The products of formula (I) as defined above, as well as their addition salts with acids, have interesting pharmacological properties, in particular because of their kinase inhibiting properties as indicated above. The products of the present invention are especially useful for tumor therapy. The products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents. These properties justify their application in therapeutics and the subject of the invention is particularly useful as medicaments, the products of formula (I) as defined above, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I). The subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas: - 1- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3 1-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea-6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo] 4 , 3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide: 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [( 6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl)} 1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-fluoropiperidin-1-yl) acetamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (morpholine) N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-yl) piperidin-1-yl] acetamide benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-ethoxyethyl) PIPERA zin-1-yl] acetamide - N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazole -2-yl) -2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide-N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3- yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (morpholin-4-yl) acetamide - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b]} ] (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl] - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate [(3S) -1-Methylpyrrolidin-3-yl] - {6 - [(6-cyclopropyl)] [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1,2,4-Triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpiperidin-4-yl - {6 - [(6-cyclopropyl)} 1- (2-Fluoroethyl) piperidin-4-yl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate ( 6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate (3R) - 1-methylpyrrolidin-3-yl - (6 - {[6- (cyclohexyl) (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl) thyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] - 1,3-Benzothiazol-2-amine-2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3 1-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide - N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl ] -1,3-Benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide - N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1, 3-Benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide - 1- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3 1-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl)} 1,2 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide - N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2, 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide - N - {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(2H)) morpholin-4-yl] acetamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I). The invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier. The invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs as defined above. Such pharmaceutical compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active ingredients of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cis-platinum, intercalating agents of DNA and others. These pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection. These compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives. The usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day. The subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for inhibiting the activity of a protein kinase. The subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein kinase.

Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère. Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal. The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase. The subject of the present invention is also the use defined above in which the protein tyrosine kinase is MET or its mutant forms. The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture. The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire, infection bactérienne, en particulier par Listeria monocytogenes et cancers. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. The present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation. The present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, bacterial infection, particularly by Listeria monocytogenes and cancers. The present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers. Among these cancers, one is interested in the treatment of solid or liquid tumors, in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. The products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, particularly in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung cancers (NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid hematopoietic tumors or myeloid, in sarcomas, in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, cancers of the bones and pancreas.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. The subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers. Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination.

Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. The products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example.

De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents. As kinase inhibitors, there may be mentioned butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine called olomucine.

La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (C), (Dl), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que définis dans les schémas de synthèse ci-dessus et rappelés ci-après : Rb Rb ù '" / \ O Cl (C) NC,s N NC' z (K) dans lesquels R1, Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I). Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator TM 2.0, 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K. Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B, soit par la méthode C : Conditions analytiques utilisées en LCMS Méthode A Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : • Colonne : ACQUITY BEH C18 - 1,7 pm - 2,1 x 50 mm • Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 50 °C • Débit : 1 ml/min * Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100%deB; 1,85 min: 100% de B; 1,95:5%deB Méthode B Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters ZQ Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : • Colonne : XBridge C18- 2,5 pm - 3 x 50 mm • Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 70 °C • Débit : 0,9 ml/min • Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 30 % de B The subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (C), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G ), (K) and (M) as defined in the synthesis schemes above and recalled below: ## STR2 ## wherein R1, Rb, R3, R4, R5 and R6 have the meanings given above for the products of formula (I) The following examples, which are products of formula (I), illustrate the invention without however limiting it. The microwave oven used is a Biotage device, Initiator TM 2.0, 400W max, 2450 MHz The 1H NMR spectra at 400 MHz were carried out on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts (8 ppm) in the solvent dimethylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) referenced at 2.5 ppm at a temperature of 303 K. The mass spectra (MS) were obtained either by the method A, or by the method B, or by the m thode C: Analytical conditions used in LCMS Method A The spectra were obtained on a Waters UPLC-SQD apparatus Ionisation: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-) Chromatographic conditions: • Column: ACQUITY BEH C18 - 1,7 pm - 2.1 x 50 mm • Solvents: A: H2O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid) • Column temperature: 50 ° C • Flow rate: 1 ml / min * Gradient (2 min): from 5 to 50% B in 0.8 min; 1.2 min: 100% deB; 1.85 min: 100% B; 1.95: 5% deB Method B The spectra were obtained on a Waters ZQ Ionisation apparatus: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-) Chromatographic conditions: • Column: XBridge C18- 2.5 pm - 3 x 50 mm • Solvents: A: H2O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid) • Column temperature: 70 ° C • Flow rate: 0.9 ml / min • Gradient (7 min) : from 5 to 100% of B in 5.3 min; 5.5 min: 100% B; 6.3 min: 5 30% of B

Méthode C 35 Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : • Colonne : ACQUITY UPLC BEH C18 - 1,7 pm - 2,1 x 30 mm • Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 45 °C • Débit : 0,6 ml/min • Gradient (2 min) : 15 Temps (mn) %A %B 0 95 5 1 50 50 1.30 0 100 1.45 0 100 1.75 95 5 2 95 5 EXEMPLE 1 : 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) La 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- 20 benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée de la manière suivante : Dans un tricol de 10cm3, 0,217g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzoth iazol-2-yl)urée et 0,125g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sont dissous dans 3,5 cm3 de n-butanol. La solution obtenue est 25 dégazée environ 15 minutes sous barbotage d'argon. Une solution de 0,157g de phosphate de potassium dans 1,1 cm3 d'eau est ajoutée et le mélange est porté au reflux sous argon pendant environ 20 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, l'insoluble formé est filtré. Les eaux-mères sont diluées par 50cm3 d'acétate d'éthyle, lavées par 50cm3 d'eau. La 30 phase aqueuse est réextraite par 2 fois 50cm3 d'acétate d'éthyle . Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,061g de 1-{6-[(6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 244-246°C (Banc-Kôfler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,88 à 0,98 (m, 2 H) ; 1,06 à 1,13 (m, 2 H) ; 2,17 à 2,26 (m, 1 H) ; 2,37 à 2,46 (m, 6 H) ; 3,25 à 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 6,77 (m large, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=1,7 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,05 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 10,89 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 497 ; [M-H]- : m/z 495 Method C The spectra were obtained on a Waters UPLC-SQD Ionisation apparatus: electrospray in positive and / or negative mode (ES +/-) Chromatographic conditions: • Column: ACQUITY UPLC BEH C18 - 1.7 pm - 2.1 x 30 mm • Solvents: A: H2O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid) • Column temperature: 45 ° C • Flow rate: 0.6 ml / min • Gradient (2 min) : Time (min)% A% B 0 95 5 1 50 50 1.30 0 100 1.45 0 100 1.75 95 5 2 95 5 EXAMPLE 1: 1- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea a) The 1- {6- [ (6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2- (morpholin-4- yl) ethyl] urea can be prepared in the following manner: In a 10cm3 tricolor, 0.217 g of 1- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazole) -2-yl) urea and 0.125 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine are dissolved in 3,5 cm3 of n-butan ol. The resulting solution is degassed for about 15 minutes under argon bubbling. A solution of 0.157 g of potassium phosphate in 1.1 cm3 of water is added and the mixture is refluxed under argon for about 20 hours. After returning to a temperature of 20 ° C, the insoluble material is filtered. The mother liquors are diluted with 50 cm 3 of ethyl acetate, washed with 50 cm 3 of water. The aqueous phase is re-extracted with twice 50 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.061 g of 1- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea as a white solid whose characteristics are as follows Melting point: 244-246 ° C (Banc-Kofler) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.88 to 0.98 (m, 2H); 1.06 to 1.13 (m, 2H); 2.17 to 2.26 (m, 1H); 2.37 to 2.46 (m, 6H); 3.25 to 3.35 (partially masked m, 2H); 3.59 (m, 4H); 6.77 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 1.7 and 8.6 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 10.89 (m spread, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.59; [M + H] +: m / z 497; [M-H] -: m / z 495

b) La 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 0,7g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm3 de tétrahydrofurane sous barbottage d'argon, on ajoute 11,11cm3 d'une solution 0,5M de bromo(cyclopropyl)zinc dans le tétrahydrofurane . Après environ 15 minutes, 0,095g de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium sont ajoutés et le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. Après concentration du mélange réactionnel et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,345g d'une meringue. Celle-ci est dissoute dans 5cm3 de diméthoxyéthane, 1 cm3 de soude 1 N est ajouté et la solution est portée à une température voisine de 90°C pendant environ 30 minutes. Après retour à une température voisine de 20°C, la solution est versée sur 100cm3 d'eau et extraite par 3 fois 50cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,299g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'un solide jaune clair dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,01 à 1,22 (m, 4 H) ; 2,17 à 2,36 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,57 ; [M+H]+ : m/z 195 La 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée est préparée comme décrit dans le brevet WO 2009056692. b) 3-Chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine can be prepared in the following manner: To a solution of 0.7 g of 3,6-dichloro [1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 10 cm 3 of tetrahydrofuran under argon bubbling, is added 11.11 cm 3 of a 0.5M solution of bromo (cyclopropyl) zinc in tetrahydrofuran. After about 15 minutes, 0.095 g of bis (tri-tert-butylphosphine) palladium is added and the mixture is refluxed for 2 hours. After concentration of the reaction mixture and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.345 g of a meringue is obtained. This is dissolved in 5 cm3 of dimethoxyethane, 1 cm3 of 1N sodium hydroxide is added and the solution is brought to a temperature of about 90 ° C for about 30 minutes. After returning to a temperature of 20 ° C, the solution is poured over 100 cm3 of water and extracted with 3 times 50 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with three times 50 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 0.299 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine is obtained in the form of a light yellow solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 1.01 to 1.22 (m, 4H); 2.17 to 2.36 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.57; [M + H] +: m / z 195 1- [2- (Morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea is prepared as described in WO 2009056692.

EXEMPLE 2 : 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine La 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine peut être préparée de la manière suivante : Une suspension de 0,451g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,424g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 53cm3 d'éthanol, de 0,012g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau est dégazé à l'argon pendant environ 1 heure. Le mélange est additionné de 1,22g de 1,4-dithio-DL-thréïtol et porté au reflux pendant environ 20 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 100cm3 dune solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 100cm3 d'eau et 100cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,134g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 218-225°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,97 (m, 2 H) ; 1,11 (m, 2 H) ; 2,23 (m, 1 H) ; 7,25 à 7,30 (m, 2 H) ; 7,35 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (s large, 2 H) ; 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,7 Hz, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ; [M+H]+ : m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339 EXEMPLE 3: N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,238g de N,N'-(disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2- diyl)bis[2-(morpholin-4-yl)acétamide] et de 0,150g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm3 d'éthanol, sous barbotage d'argon, est ajoutée une solution de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau. Le mélange est dégazé pendant environ 30 minutes sous argon, additionné de 0,432g de 1,4-dithio-DL-thréïtol et porté au reflux pendant environ 20 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 50cm3 d'eau, le pH est ajusté à environ 9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 50cm3 d'eau et 50cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (96/4 en volumes)], on obtient 0,142g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 255°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,88 à 0,96 (m, 2 H) ; 1,02 à 1,12 (m, 2 H) ; 2,18 à 2,27 (m, 1 H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 3,56 à 3,63 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,18 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ; [M+H]+ : m/z 468 ; [M+2H]2+ : m/z 234,5 (pic de base) [M-H]- : m/z 466 EXAMPLE 2 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine The 6 - [(6- cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared in the following manner: A suspension of 0.451 g of thiocyanate of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl, 0.424 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 53 cm 3 of ethanol, 0.012 g of potassium dihydrogenphosphate in 2.4 cm3 of water is degassed with argon for about 1 hour. The mixture is supplemented with 1.22 g of 1,4-dithio-DL-threitol and refluxed for about 20 hours. After returning to a temperature of 20 ° C, the mixture is poured over 100 cm3 of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with three times 100 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with three times 100 cm3 of water and 100 cm3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.134 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin are obtained. 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: Melting point: 218-225 ° C (Buch'i) 1H NMR (400 MHz , d in ppm, DMSO-d6): 0.97 (m, 2H); 1.11 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 7.25 to 7.30 (m, 2H); 7.35 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.63 (bs, 2H); 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.63; [M + H] +: m / z 341; EXAMPLE 3: N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-allyl benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide a) N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl} sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide may be prepared in the following manner: To a suspension of 0.238 g of N, N '- (disulfanediyldi-1, 3-benzothiazole-6,2-diyl) bis [2- (morpholin-4-yl) acetamide] and 0.150 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 10 cm3 of ethanol, under argon bubbling is added a solution of 0.004 g of potassium dihydrogen phosphate in 2.4 cm3 of water. The mixture is degassed for about 30 minutes under argon, treated with 0.432 g of 1,4-dithio-DL-threitol and refluxed for about 20 hours. After returning to a temperature of 20 ° C, the mixture is poured into 50 cm3 of water, the pH is adjusted to about 9 by addition of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with three times 50 cm3 of sodium acetate. 'ethyl. The combined organic phases are washed with three times 50 cm3 of water and 50 cm3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (96/4 by volume)], 0.142 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: Melting point: 255 ° C (Buch'i) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.88 to 0.96 (m, 2H); 1.02 to 1.12 (m, 2H); 2.18 to 2.27 (m, 1H); 2.53 (partially masked m, 4H); 3.33 (s, 2H); 3.56 to 3.63 (m, 4H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.18 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.66; [M + H] +: m / z 468; [M + 2H] 2+: m / z 234.5 (peak base) [M-H] -: m / z 466

b) Le N,W-(disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4-yl) acétamide] peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 1g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 10cm3 de morpholine est agitée à une température voisine de 20°C pendant environ 20 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,634g de N,M- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4-yl) acétamide] sous forme d'une meringue beige clair dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,19 [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 2,54 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,55 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,74 (s, 4 H) ; 7,57 (dd, J=1,7 et 8,6 Hz, 2 H) ; 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 8,19 (d, J=1,7 Hz, 2 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; [M+H]+ : m/z 617 ; [M+2H]2+ : m/z 309 (pic de base) [M-H]- : m/z 615 b) N, W- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl) bis [2- (morpholin-4-yl) acetamide] can be prepared in the following manner: A suspension of 1 g of thiocyanate of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl in 10 cm3 of morpholine is stirred at a temperature of 20 ° C for about 20 hours. The solution obtained is concentrated to dryness under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.634 g of N, M- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl) bis [2- (morpholin-4-yl) acetamide] in the form of a light beige meringue whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.19 [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)] 1 H NMR (400 MHz , d ppm, DMSO-d6): 2.54 (partially masked m, 8H); 3.55 to 3.66 (m, 8H); 3.74 (s, 4H); 7.57 (dd, J = 1.7 and 8.6 Hz, 2H); 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 2H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.74; [M + H] +: m / z 617; [M + 2H] 2+: m / z 309 (base peak) [M-H] -: m / z 615

c) Le thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 2g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 25cm3 de dioxane ,est portée à une température voisine de 60°C. A la solution obtenue, une solution de 1 cm3 de chlorure de chloracétyle dilué dans 5cm3 de dioxane est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 4,5 heures aux environ de 60°C puis additionné de 0,1cm3 de chlorure de chloracétyle et agité 4 heures supplémentaires à la même température. Après retour au voisinage de 20°C, le précipité formé est essoré, lavé une fois par 20cm3 de dioxane puis trois fois par 10cm3 d'éther éthylique et séché à l'air. On obtient 2,77g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 196-198°C (Banc-Kôfler) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 284 ; [M-H]- : m/z 282 EXEMPLE 4: 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yI}acétamide a) Le 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être obtenu de la manière suivante : Une suspension de 0,288g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,150g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm3 d'éthanol et de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau est dégazée à l'argon pendant 30 minutes puis est additionnée de 0,432g de 1,4-dithio-DL-thréïtol. La suspension est portée à reflux environ 18 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 50cm3 d'eau et le pH est ajusté à environ de 9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,078g de 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 205-210°C (Banc-Kôfler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,22 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 0,87 à 0,95 (m, 2 H) ; 1,03 à 1,13 (m, 2 H) ; 1,61 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,46 à 2,59 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,31 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,00 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 2,92 ; [M+H]+ : m/z 507 ; [M+2H]2+ : m/z 254 (pic de base) [M-H]- : m/z 505 c) 2 - [(Chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate can be prepared in the following manner: A suspension of 2 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6 thiocyanate in 25 cm 3 of dioxane is heated to a temperature of 60 ° C. To the solution obtained, a solution of 1 cm 3 of chloroacetyl chloride diluted in 5 cm 3 of dioxane is added dropwise. The mixture is stirred for 4.5 hours at about 60 ° C and then added 0.1 cm3 of chloroacetyl chloride and stirred for a further 4 hours at the same temperature. After returning to the vicinity of 20 ° C., the precipitate formed is drained, washed once with 20 cm 3 of dioxane and then three times with 10 cm 3 of ethyl ether and dried in air. 2.77 g of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: Melting point: 196-198 ° C. ( Bench-Kofler) Mass Spectrum: Method A Retention Time Tr (min) = 0.82; [M + H] +: m / z 284; EXAMPLE 4 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin] [MH] -: m / z 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide a) 2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4]} ] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide can be obtained as follows: A suspension of 0.288 g of 2 - {[(( 4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl, 0.150 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 10 cm3 of ethanol and 0.004 g of potassium dihydrogen phosphate in 2.4 cm 3 of water is degassed with argon for 30 minutes then is added 0.432 g of 1,4-dithio-DL-threitol. The suspension is refluxed for about 18 hours. After returning to a temperature of 20 ° C, the mixture is poured into 50 cm3 of water and the pH is adjusted to about 9 by addition of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with three times 50 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with three times 50 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.078 g of 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl] 1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: melting: 205-210 ° C (Banc-Kofler) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.22-0.30 (m, 2H); 0.39 (m, 2H); 0.87 to 0.95 (m, 2H); 1.03 to 1.13 (m, 2H); 1.61 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.46 to 2.59 (partially masked m, 8H); 3.31 (s, 2H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.4 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.00 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method B Retention time Tr (min) = 2.92; [M + H] +: m / z 507; [M + 2H] 2+: m / z 254 (peak base) [M-H] -: m / z 505

b) Le thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 2cm3 de 4-méthylmorpholine sont additionnés 0,084g de 1-cyclopropylpipérazine dichlorhydrate et la suspension est agitée pendant 18 heures. Après concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,081g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,14 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,24 à 0,30 (m, 2 H) ; 0,36 à 0,44 (m, 2 H) ; 1,61 (m, 1 H) ; 2,48 à 2,62 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,23 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ; [M+H]+ : m/z 374 ; [M-H]- : m/z 372 b) 2 - {[(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate may be prepared as follows: To a suspension of 0.1 g of thiocyanate of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl in 2 cm3 of 4-methylmorpholine are added 0.084 g of 1-cyclopropylpiperazine dihydrochloride and the suspension is stirred for 18 hours. After concentration to dryness under reduced pressure and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.081 g of 2 - {[(4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetyl thiocyanate are obtained. ] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl in the form of a white solid whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.14 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)] 1H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.24 to 0.30 (m, 2H); 0.36 to 0.44 (m, 2H); 1.61 (m, 1H); 2.48 to 2.62 (partially masked m, 8H); 3.34 (s, 2H); 7.69 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.23 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.62; [M + H] +: m / z 374; [M-H] -: m / z 372

EXEMPLE 5: N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1-yl)acétamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzoth iazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,246g de thiocyanate de 2-{[(4-fluoropipéridin-1- yl)acétyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,137g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,432g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 8cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,076g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 207-227°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 à 0,95 (m, 2 H) ; 1,03 à 1,12 (m, 2 H) ; 1,40 à 1,61 (m, 2 H) ; 1,66 à 1,90 (m, 2 H) ; 2,16 à 2,26 (m, 1 H) ; 2,42 à 2,63 (m partiellement masqué, 3 H) ; 2,79 à 2,95 (m, 1 H) ; 3,40 (m, 2 H) ; 4,55 à 4,79 (m, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,11 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,63 ; [M+H]+ : m/z 484 ; [M+2H]2+ : m/z 242,5 (pic de base) [M-H]- : m/z 482 EXAMPLE 5 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-fluoropiperidin-1-yl) acetamide a) N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 benzothiazol-2-yl} -2- (4-fluoropiperidin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.246 g of 2 - {[(4-fluoropiperidin) thiocyanate; 1-yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl, 0.137 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.004 g of potassium dihydrogenphosphate in 6cm3 of water and 0.432g of 1,4-dithio-DL-threitol in 8cm3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.076 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (4-fluoropiperidin-1-yl) acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: melting: 207-227 ° C (Buch'i) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.89-0.95 (m, 2H); 1.03 to 1.12 (m, 2H); 1.40 to 1.61 (m, 2H); 1.66 to 1.90 (m, 2H); 2.16 to 2.26 (m, 1H); 2.42 to 2.63 (partially masked m, 3H); 2.79 to 2.95 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 4.55 to 4.79 (m, 1H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.11 (m spread, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.63; [M + H] +: m / z 484; [M + 2H] 2+: m / z 242.5 (peak base) [M-H] -: m / z 482

b) Le thiocyanate de 2-{[(4-fluoropipéridin-1-yl)acétyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,3g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 5cm3 de N-éthyldiisopropylamine sont ajoutés 0,163g de 4-fluoropipéridine chlorhydrate. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 18 heures. Le mélange réactionnel est additionné de 5cm3 de dichlorométhane et 5cm3 de dioxane et l'agitation est poursuivie pendant 2 jours. b) 2 - {[(4-Fluoropiperidin-1-yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate may be prepared as follows: To a suspension of 0.3 g of thiocyanate of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl in 5 cm3 of N-ethyldiisopropylamine are added 0.163 g of 4-fluoropiperidine hydrochloride. The mixture is stirred at a temperature of 20 ° C for about 18 hours. The reaction mixture is supplemented with 5 cm 3 of dichloromethane and 5 cm 3 of dioxane and stirring is continued for 2 days.

Après concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,246g de thiocyanate de 2-{[(4-fluoropipéridin-1-yl)acétyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,78 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,42 à 1,63 (m, 2 H) ; 1,67 à 1,90 (m, 2 H) ; 2,43 à2,65 (m partiellement masqué, 3 H) ; 2,83 à 2,95 (m, 1 H) ; 3,44 (m, 2 H) ; 4,57 à 4,79 (m, 1 H) ; 7,70 (dd,J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,27 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,54 ; [M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 303733v After concentration to dryness under reduced pressure and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.246 g of 2 - {[(4-fluoropiperidin-1-yl) acetyl thiocyanate are obtained. ] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl in the form of a beige solid whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.78 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] 1H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 1.42 to 1.63 (m, 2H); 1.67 to 1.90 (m, 2H); 2.43 to 2.65 (partially masked m, 3H); 2.83 to 2.95 (m, 1H); 3.44 (m, 2H); 4.57 to 4.79 (m, 1H); 7.70 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.27 (m spread, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.54; [M + H] +: m / z 351; [M-H] -: m / z 349 303733v

EXEMPLE 6: N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,3g de thiocyanate de 2-({[4-(morpholin- 4-yl)pipéridin-1-yl]acétyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,140g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 9cm3 d'éthanol et de 0,006g de dihydrogénophosphate de potassium dans 4cm3 d'eau et de 0,403g de 1,4-dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,081g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 142-144°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,93 (m, 2 H) ; 1,08 (m, 2 H) ; 1,37 à 1,51 (m,2H); 1,73 (m, 2 H) ; 2,04 à 2,26 (m, 4 H) ; 2,45 (m, 4 H) ; 2,91 (m,2H); 3,29 (s masqué, 2 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J=1,8 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (s large, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 10,25 à 13,58 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode 305611v Temps de rétention Tr (min) = 0,56; [M+H]+ : m/z 551 ; [M-H]- : m/z 549 EXAMPLE 6 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (Morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide a) N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide can be prepared as in example 4-a but from 0 3 g of 2 - ({[4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetyl} amino) -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.140 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 9cm3 of ethanol and 0.006g of potassium dihydrogenphosphate in 4cm3 of water and 0.403g of 1,4-dithio-DL-threitol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.081 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide as a white solid, characteristics are as follows: Melting point: 142-144 ° C (Buch'i) 1H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.93 (m, 2H); 1.08 (m, 2H); 1.37 to 1.51 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.04 to 2.26 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 2.91 (m, 2H); 3.29 (s masked, 2H); 3.56 (m, 4H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 1.8 and 8.6 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.10 (brs, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 10.25 to 13.58 (m very spread, 1H) Mass spectrum: method 305611v Retention time Tr (min) = 0.56; [M + H] +: m / z 551; [M-H] -: m / z 549

b) Le thiocyanate de 2-({[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 1g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,902g de 4-(pipéridin-4-yl)morpholine de 10cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 20cm3 de dichlorométhane et 20cm3 de dioxane est agitée à une température voisine de 20°C pendant 2 jours. Après concentration à sec du mélange réactionnel, le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,887g de thiocyanate de 2-({[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,33 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,46 (m, 2 H) ; 1,74 (m, 2 H) ; 2,11 (tt, J=3,5 et 11,1 Hz, 1 H) ; 2,20 (m, 2 H) ; 2,44 (m, 4 H) ; 2,92 (m, 2 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,12 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,45 ; [M+H]+ : m/z 418 ; [M-H]- : m/z 416 b) 2 - ({[4- (Morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetyl} amino) -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate may be prepared in the following manner: A solution of 1 g of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.902 g of 4- (piperidin-4-yl) morpholine of 10 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 20 cm 3 of dichloromethane and 20 cm 3 of dioxane is stirred at a temperature of 20 ° C for 2 days. After concentrating to dryness of the reaction mixture, the residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.887 g of 2 - ({[4- (morpholine) thiocyanate are obtained. 4-yl) piperidin-1-yl] acetyl} amino) -1,3-benzothiazol-6-yl in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: Rf TLC silica = 0.33 [eluent: dichloromethane methanol (90/10 by volume)] 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 1.46 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 2.11 (tt, J = 3.5 and 11.1 Hz, 1H); 2.20 (m, 2H); 2.44 (m, 4H); 2.92 (m, 2H); 3.34 (s, 2H); 3.56 (m, 4H); 7.69 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.12 (m spread, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.45; [M + H] +: m / z 418; [M-H] -: m / z 416

EXEMPLE 7: N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,2g thiocyanate de 2-({[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,096g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 9cm3 d'éthanol et de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 4cm3 d'eau et de 0,274g de 1,4-dithio- DL-thréïtol. . Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,085g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 136°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1,06 à 1,12 (m, 5 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,43 à 2,57 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 3,37 à 3,48 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,11 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 2,94 ; [M+H]+ : m/z 539 ; [M+2H]2+ : m/z 270 (pic de base) [M-H]- : m/z 537 b) Le thiocyanate de 2-({[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme dans l'exemple 6-b mais à partir de 1g de thiocyanate de 2-[(chloroacétyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,918g de 1-(2-éthoxyéthyl)pipérazine de 10cm3 de N-éthyldiisopropylamine dans 20cm3 de dichlorométhane et 20cm3 de dioxane. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,448g de thiocyanate de 2-({[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,08 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2,37 à 2,58 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,37 à 3,51 (m, 4 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,21 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ; [M+H]+ : m/z 406 ; [M-H]- : m/z 404 EXAMPLE 7 N- {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-Ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide a) N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl ] -1,3-Benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.2 g of thiocyanate. 2 - ({[4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetyl} amino) -1,3-benzothiazol-6-yl of 0.096 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 9 cm 3 of ethanol and 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 4 cm 3 of water and 0.274 g of 1,4-dithio-DL-threitol. . After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.085 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide as a white solid whose characteristics are the following: Melting point: 136 ° C (Buch'i) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.91 (m, 2H); 1.06 to 1.12 (m, 5H); 2.22 (m, 1H); 2.43 to 2.57 (partially masked m, 10H); 3.32 (s, 2H); 3.37 at 3.48 (m, 4H); 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.11 (m spread, 1H) Mass spectrum: Method B Retention time Tr (min) = 2.94; [M + H] +: m / z 539; [M + 2H] 2+: m / z 270 (base peak) [MH] -: m / z 537 b) 2 - ({[4- (2-Ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetyl thiocyanate } amino) -1,3-benzothiazol-6-yl can be prepared as in Example 6-b but from 1 g of 2 - [(chloroacetyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate 0.918 g of 1- (2-ethoxyethyl) piperazine of 10 cm 3 of N-ethyldiisopropylamine in 20 cm 3 of dichloromethane and 20 cm 3 of dioxane. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.448 g of 2 - ({[4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetyl} amino thiocyanate are obtained ) -1,3-benzothiazol-6-yl in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 1.08 (t, J = 7, 1 Hz, 3H); 2.37-2.58 (partially masked m, 10H); 3.34 (s, 2H); 3.37-3.51 (m, 4H); 7.69 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.21 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.62; [M + H] +: m / z 406; [M-H] -: m / z 404

EXEMPLE 8: N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazi n-1-yl)acétamide a) Le N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzoth iazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,298g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, 0,2g de 3-chloro-6- (cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,5cm3 d'eau et de 0,447g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 10cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,122g de N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 140-144°C (Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,26 (m, 2 H) ; 0,34 à 0,43 (m, 2 H) ; 0,71 à 0,88 (m, 2 H) ; 0,95 à 1,12 (m, 3 H) ; 1,38 à 1,52 (m,5H); 1,56 à1,65(m,2 H) ; 2,45 à 2,58 (m partiellement masqué, 8 H) ; 2,65 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 3,25 à 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=1,5 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,11 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 563 ; [M-H]- : m/z 561 EXAMPLE 8 N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide a) N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl } -1,3-Benzothiazol-2-yl) -2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.298 g of 2 - {[thiocyanate] (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl, 0.2 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazine, 0.004 g of potassium dihydrogenphosphate in 2.5 cm3 of water and 0.447 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 10 cm3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.122 g of N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: Melting point: 140-144 ° C (Kofler) 1H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.26 (m, 2H); 0.34 to 0.43 (m, 2H); 0.71 to 0.88 (m, 2H); 0.95 to 1.12 (m, 3H); 1.38 to 1.52 (m, 5H); 1.56 to 1.65 (m, 2H); 2.45 to 2.58 (partially masked m, 8H); 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 3.25 to 3.35 (partially masked m, 2H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 1.5 and 8.3 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.11 (m spread, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.84; [M + H] +: m / z 563; [M-H] -: m / z 561

b) Le 3-chloro-6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé comme dans l'exemple 1-b mais à partir de 1,5g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, 23,8cm3 d'une solution 0,5M dans le tétrahydrofurane de bromo(cyclohexylméthyl)zinc, de 0,203g de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium dans 30cm3 de tétrahydrofurane. On obtient ainsi 0,686g de 3-chloro-6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'huile dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,48 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,98 ; [M+H]+ : m/z 251 EXEMPLE 9: N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide Le N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-a mais à partir de 0,238g de N,N'-(disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2- diyl)bis[2-(morpholin-4-yl)acétamide], de 0,193g de 3-chloro-6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, d'une solution de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau, et de 0,432g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 10cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,051g de N-(6- {[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 200-202°C (Banc-Kôfler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,72 à 0,87 (m, 2 H) ; 0,96 à 1,12 (m, 3 H) ; 1,39 à 1,53 (m, 5 H) ; 1,59 (m, 1 H) ; 2,52 (m partiellement masqué, 4 H) ; 2,65 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 3,54 à 3,64 (m, 4 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,18 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,63 ; [M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 b) 3-Chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine can be prepared as in Example 1-b but from 1.5 g of 3.6 -dichloro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 23.8 cm 3 of a 0.5M solution in bromo (cyclohexylmethyl) zinc tetrahydrofuran, 0.203 g of bis (tri-tert-butylphosphine) ) palladium in 30cm3 of tetrahydrofuran. 0.686 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine are thus obtained in the form of an oil, the characteristics of which are as follows: Rf TLC silica = 0.48 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)] Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.98; EXAMPLE 9: N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} - [M + H] +: m / z 1,3-Benzothiazol-2-yl) -2- (morpholin-4-yl) acetamide N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin -3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (morpholin-4-yl) acetamide can be prepared as in Example 3-a but from 0.238 g of N, N 1- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl) bis [2- (morpholin-4-yl) acetamide], 0.193 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4 ] triazolo [4,3-b] pyridazine, a solution of 0.004 g of potassium dihydrogenphosphate in 2.4 cm 3 of water, and 0.432 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 10 cm 3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.051 g of N- (6- {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (morpholin-4-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: melting: 200-202 ° C (Banc-Kofler) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.72-0.87 (m, 2H); 0.96 to 1.12 (m, 3H); 1.39 to 1.53 (m, 5H); 1.59 (m, 1H); 2.52 (partially masked m, 4H); 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 3.32 (s, 2H); 3.54 to 3.64 (m, 4H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.18 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method B Retention time Tr (min) = 3.63; [M + H] +: m / z 524; [M-H] -: m / z 522

EXEMPLE 10: {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,097g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 6cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,149g de {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 175-192°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,86 à 0,96 (m, 2 H) ; 1,05 à 1,12 (m, 2 H) ; 1,77 à1,88 (m, 1 H) ; 2,16 à 2,36 (m, 3 H) ; 2,29 (s, 3 H) ; 2,62 à 2,80 (m, 3 H) ; 5,17 à 5,29 (m, 1 H) ; 7,29 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,11 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,01 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 EXAMPLE 10: (6R) {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpyrrolidin-3-yl a) {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2 (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl) carbamate can be prepared as in Example 4-a but from 0.20 g of (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl carbamate, 0.097 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 3cm3 of water and 0.280g of 1,4-dithio-DL-threitol in 6cm3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.149 g of {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b]] is obtained. (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate as a white solid, which has the following characteristics: Melting point: 175-192 ° C (Buch'i) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.86 to 0.96 (m, 2H); 1.05 to 1.12 (m, 2H); 1.77 to 1.88 (m, 1H); 2.16 to 2.36 (m, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.62 to 2.80 (m, 3H); 5.17 to 5.29 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.01 (m spread, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.59; [M + H] +: m / z 468; [M-H] -: m / z 466

b) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 2g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 20cm3 de tétrahydrofurane et 1,24g de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-ol est portée au reflux pendant environ 1 heure. Après retour à une température voisine de 20°C, concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 1g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,39 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,72 à 1,90 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,37 (m, 2 H) ; 2,26 (s,3 H) ; 2,58 à 2,78 (m, 3 H) ; 5,20 (m, 1 H) ; 7,63 (dd, J=1,5 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,31(s large, 1 H) ; 12,34 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,54 [M+H]+ : m/z 335 ; [M-H]- : m/z 333 Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle est préparé comme décrit dans le brevet WO 2009056692. b) (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared in the following manner: A solution of 2 g of (6-thiocyanato-1) Phenyl 3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 20 cm3 of tetrahydrofuran and 1.24 g of (3R) -1-methylpyrrolidin-3-ol are refluxed for about 1 hour. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., concentration to dryness under reduced pressure and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 1 g of (6-thiocyanato-1, (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl 3-benzothiazol-2-yl) carbamate in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: Rf TLC silica = 0.39 [eluent: dichloromethane / methanol (90 1H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 1.72 to 1.90 (m, 1H); 2.17 to 2.37 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.58 to 2.78 (m, 3H); 5.20 (m, 1H); 7.63 (dd, J = 1.5 and 8.8 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.31 (brs, 1H); 12.34 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.54 [M + H] +: m / z 335; The phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate is prepared as described in patent WO 2009056692.

EXEMPLE 11 : {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle peut être obtenu comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,097g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 6cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,070g de {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 155-159,8°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 à 0,96 (m, 2 H) ; 1,05 à 1,12 (m, 2 H) ; 1,72 à1,88 (m, 1 H) ; 2,16 à 2,30 (m, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,56 à 2,76 (m, 3 H) ; 5,15 à 5,23 (m, 1 H) ; 7,29 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,13 (m étalé, 1 H) Spectre de masse méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ; [M+H]+ : m/z 468 ; pic de base : m/z 367 [M-H]- : m/z 466 b) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 10-b mais à partir de 2g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 20cm3 de tétrahydrofurane et 1,24g de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-ol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 1,2g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,40 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,76 à 1,89 (m, 1 H) ; 2,19 à 2,34 (m, 2 H) ; 2,27 (s,3 H) ; 2,61 à 2,81 (m, 3 H) ; 5,12 à 5,30 (m, 1 H) ; 7,66 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,17 (m étalé, 1 H) Spectre de masse méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 335 ; [M-H]- : m/z 333 EXAMPLE 11: (6S) {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpyrrolidin-3-yl a) {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2 (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl-carbamate can be obtained as in Example 4-a but from 0.20 g of (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl carbamate, 0.097 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 3cm3 of water and 0.280g of 1,4-dithio-DL-threitol in 6cm3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.070 g of {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate as a white solid, which has the following characteristics: Melting point: 155-159.8 ° C (Buch'i) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.89 to 0.96 (m, 2H); 1.05 to 1.12 (m, 2H); 1.72 to 1.88 (m, 1H); 2.16 to 2.30 (m, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.56 to 2.76 (m, 3H); 5.15 to 5.23 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.13 (m spread, 1H) Mass spectrum method A Retention time Tr (min) = 0.61; [M + H] +: m / z 468; base peak: m / z 367 [MH] -: m / z 466 b) (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate may be prepared as in Example 10-b but from 2 g of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 20 cm3 of tetrahydrofuran and 1.24 g of (3S) -1-methylpyrrolidinone. 3-ol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 1.2 g of (3S) -1- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are obtained. -methylpyrrolidin-3-yl in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: Rf TLC silica = 0.40 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] 1 H NMR (400 MHz, d in ppm) DMSO-d6): 1.76 to 1.89 (m, 1H); 2.19 to 2.34 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.61 to 2.81 (m, 3H); 5.12 to 5.30 (m, 1H); 7.66 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.17 (m spread, 1 H) Mass spectrum method A Retention time Tr (min) = 0.53; [M + H] +: m / z 335; [M-H] -: m / z 333

EXEMPLE 12: {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,418g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle, de 0,195g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,006g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,518g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 12cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,077g de {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 51,5-51,6°C (Buch'i) Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,87 à 0,97 (m, 2 H) ; 1,04 à 1,14 (m, 2 H) ; 1,54 à 1,71 (m, 2 H) ; 1,82 à 1,95 (m, 2 H) ; 2,08 à 2,15 (m, 2 H) ; 2,17 (s, 3 H) ; 2,20 à 2,27 (m, 1 H) ; 2,62 (m, 2H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,42 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,57 (m large, 1 H) ; 8,06 (s large, 1H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,07 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 2,92 ; [M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480 b) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 10-b mais à partir de 0,5g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 5cm3 de tétrahydrofurane et 0,351g de 1-méthylpipéridin-4-ol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,422g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,24 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,60 à 1,74 (m, 2 H) ; 1,94 (m, 2 H) ; 2,17 (m, 2 H) ;2,19 (s, 3 H) ; 2,60 à 2,72 (m, 2 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 7,65 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,11 (m étalé, 1 H) Spectre de masse méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ; [M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347 EXEMPLE 13: {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-(2-fiuoroéthyl)pipéridin-4-yie a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,250g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle, de 0,128g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,370g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 8cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,037g de {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 146-156°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 à 0,97 (m, 2 H) ; 1,06 à 1,12 (m, 2 H) ; 1,57 à 1,69 (m, 2 H) ; 1,87 à 1,97 (m, 2 H) ; 2,18 à 2,24 (m, 1 H) ; 2,25 à 2,34 (m, 2 H) ; 2,63 (td, J=4,9 et 28,6 Hz, 2 H) ; 2,72 à 2,83 (m, 2 H) ; 4,52 (td, J=4,9 et 47,7 Hz, 2 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,60 (m large, 1 H) ; 8,07 (s large, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,10 (m étalé, H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ; [M+H]+ : m/z 514 ; [M-H]- : m/z 512 b) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle peut être préparé comme dans l'exemple 10-b mais à partir de 0,5g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 10cm3 de tétrahydrofurane et 0,449g de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-ol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,198g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,44 [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,59 à 1,72 (m, 2 H) ; 1,93 (m, 2 H) ; 2,24 à 2,38 (m,2 H) ; 2,63 (td, J=4,9 et 28.6 Hz, 2 H) ; 2,72 à 2,85 (m, 2 H) ; 4,53 (td, J=4,9 et 47,9 Hz, 2 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 7,66 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,22 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 EXAMPLE 12: 1-Methylpiperidine (6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 4-yl a) {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpiperidin-4-yl can be prepared as in Example 4-a but starting from 0.418 g of 1-methylpiperidin-4-yl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate , 0.195 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.006 g of potassium dihydrogenphosphate in 6 cm 3 of water and 0.518 g of 1,4- dithio-DL-threitol in 12cc of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)], 0.077 g of {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] 1-methylpiperidin-4-yl pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate as a white solid, which has the following characteristics: Melting point: 51.5- 51.6 ° C (Buch'i) 1H NMR Spectrum (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.87 to 0.97 (m, 2H); 1.04 to 1.14 (m, 2H); 1.54 to 1.71 (m, 2H); 1.82 to 1.95 (m, 2H); 2.08 to 2.15 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.20 to 2.27 (m, 1H); 2.62 (m, 2H); 4.69 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.57 (broad m, 1H); 8.06 (brs, 1H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.07 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method B Retention time Tr (min) = 2.92; [M + H] +: m / z 482; [MH] -: m / z 480 b) 1-Methylpiperidin-4-yl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared as in Example 10-b but from of 0.5 g of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 5 cm3 of tetrahydrofuran and 0.351 g of 1-methylpiperidin-4-ol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.422 g of 1-methylpiperidin-4- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are obtained. yl in the form of a white solid whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.24 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] NMR 1H (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6) 1.60 to 1.74 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.17 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.60 to 2.72 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 7.65 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.11 (m spread, 1 H) Mass spectrum method A Retention time Tr (min) = 0.62; [M + H] +: m / z 349; EXAMPLE 13: {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol [MH] -: m / z 1- (2-Fluoroethyl) piperidin-4-yl 2-yl} carbamate a) {6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl} 1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate can be prepared as in Example 4-a but from 0.250 g of (6-thiocyanato) 1- (2-Fluoroethyl) piperidin-4-yl 1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate, 0.128 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] ] pyridazine, 0.004g of potassium dihydrogenphosphate in 6cm3 of water and 0.370g of 1,4-dithio-DL-threitol in 8cm3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.037 g of {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] 1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate as a white solid having the following characteristics: Melting point 146-156 ° C (Buch'i) 1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.89 to 0.97 (m, 2H); 1.06 to 1.12 (m, 2H); 1.57 to 1.69 (m, 2H); 1.87 to 1.97 (m, 2H); 2.18 to 2.24 (m, 1H); 2.25 to 2.34 (m, 2H); 2.63 (td, J = 4.9 and 28.6 Hz, 2H); 2.72 to 2.83 (m, 2H); 4.52 (td, J = 4.9 and 47.7 Hz, 2H); 4.73 (m, 1H); 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.60 (broad m, 1H); 8.07 (bs, 1H); 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.10 (m spread, H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.64; [M + H] +: m / z 514; [MH] -: m / z 512 b) 1- (2-Fluoroethyl) piperidin-4-yl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared as in Example 10 b but from 0.5 g of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 10 cm 3 of tetrahydrofuran and 0.449 g of 1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-ol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.198 g of 1- (2-fluoroethyl) (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are obtained. piperidin-4-yl in the form of a white solid whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.44 [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)] NMR 1H (400 MHz, d in ppm) DMSO-d6): 1.59 to 1.72 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 2.24 to 2.38 (m, 2H); 2.63 (td, J = 4.9 and 28.6 Hz, 2H); 2.72 to 2.85 (m, 2H); 4.53 (td, J = 4.9 and 47.9 Hz, 2H); 4.78 (m, 1H); 7.66 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 12.22 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.59; [M + H] +: m / z 381; [M-H] -: m / z 379

EXEMPLE 14: (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle Le (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,125g de 3-chloro- 6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 6cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,024g de (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2- 51 yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 101-175°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,78 à 0,92 (m, 2 H) ; 0,99 à 1,13 (m, 3 H) ; 1,43 à1,58 (m, 5 H) ; 1,63 (m, 1 H) ; 1,79 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,29 (m, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,58 à 2,73 (m, 5 H) ;5,17 (m, 1 H) ; 7,33 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,42 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,58 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ;8,04 (s large, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,03 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ; [M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXAMPLE 14: (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate ( 3R) -1-Methylpyrrolidin-3-yl (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzoth (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl (2-hydroxy-2-yl) carbamate can be prepared as in Example 4-a but from 0.20 g of (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2 -yl) (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl carbamate, 0.125 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 3 cm3 of water and 0.280 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 6 cm3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.024 g of (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3- b) pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate of (3R) -1-methylpyrrolidin-3-yl in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: melting point: 101-175 ° C (Buch'i) 1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.78 to 0.92 (m, 2H); 0.99 to 1.13 (m, 3H); 1.43 to 1.58 (m, 5H); 1.63 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 2.17 to 2.29 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.58 to 2.73 (m, 5H), 5.17 (m, 1H); 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H); 8.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 12.03 (m spread, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.81; [M + H] +: m / z 524; [M-H] -: m / z 522

EXEMPLE 15: (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle Le (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle, de 0,125g de 3-chloro- 6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 6cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,097g de (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 180-187°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,76 à 0,91 (m, 2 H) ; 0,99 à 1,14 (m, 3 H) ; 1,39 à1,55 (m, 5 H) ; 1,61 (m, 1 H) ; 1,79 (m, 1 H) ; 2,17 à 2,31 (m, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,56 à 2,77 (m, 5 H) ;5,19 (m, 1 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,06 (d,J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,06 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,41 ; [M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXAMPLE 15 (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate ( 3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzoth (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl iazol-2-yl) carbamate can be prepared as in Example 4-a but from 0.20 g of (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2 -yl) (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl carbamate, 0.125 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 3 cm3 of water and 0.280 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 6 cm3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.097 g of (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3- b) pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate of (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: melting: 180-187 ° C (Buch'i) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.76 to 0.91 (m, 2H); 0.99 to 1.14 (m, 3H); 1.39 to 1.55 (m, 5H); 1.61 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 2.17 to 2.31 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.56 to 2.77 (m, 5H), 5.19 (m, 1H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.06 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method B Retention time Tr (min) = 3.41; [M + H] +: m / z 524; [M-H] -: m / z 522

EXEMPLE 16: 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4, 4-difluoropipéridin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine a) Le 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4,4- difluoropipéridin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,297g de thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropipéridin- 1-yl)éthyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,136g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogénophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,392g de 1,4-dithio-DL-thréïtol dans 8cm3 d'éthanol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,165g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4, 4-difluoropipéridin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 55°C (Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 à 0,99 (m, 2 H) ; 1,06 à 1,14 (m, 2 H) ; 1,86 à 2,03 (m, 4 H) ; 2,16 à 2,30 (m, 1 H) ; 2,53 à 2,63 (m, 6 H) ; 3,48 (q, J=6,2 Hz, 2 H) ; 7,28 (d, J=9,5 Hz, 1H) ; 7,30 à 7,38 (m, 2 H) ; 7,87 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 8,11 (t large, J=6,2 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,5 Hz, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ; [M+H]+ : m/z 488 ; [M-H]- : m/z 486 EXAMPLE 16 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] -1,3-benzothiazol-2-amine a) 6 - [(6-Cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [2] - (4,4-Difluoropiperidin-1-yl) ethyl] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as in Example 4-a but starting from 0.297 g of 2 - {[2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl, 0.136 g of 3-chloro-6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazine, 0.004 g of potassium dihydrogenphosphate in 6 cm3 of water and 0.392 g of 1,4-dithio-DL-threitol in 8 cm3 of ethanol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.165 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin are obtained. 3-yl) sulfanyl] -N- [2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] -1,3-benzothiazol-2-amine as a pale yellow solid, the characteristics of which are as follows: Melting point: 55 ° C (Kofler) 1H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.92 to 0.99 (m, 2H); 1.06 to 1.14 (m, 2H); 1.86 to 2.03 (m, 4H); 2.16 to 2.30 (m, 1H); 2.53 to 2.63 (m, 6H); 3.48 (q, J = 6.2 Hz, 2H); 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.11 (broad t, J = 6.2 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.64; [M + H] +: m / z 488; [M-H] -: m / z 486

b) Le thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropipéridin-1-yl)éthyl]amino}-1,3-benzothiazol-6- yle peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,5g de thiocyanate de 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yle dans 5 cm3 de tétrahydrofurane, sont ajoutés 0,363g de 2-(4,4-difluoropipéridin-1-yl)éthanamine. Le mélange est porté à une température voisine de 140°C pendant environ 5 minutes sous microondes. Après concentration à sec sous pression réduite et flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,297g de thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropipéridin-1-yl)éthyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une huile orange dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,40 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,88 à 2,01 (m, 4 H) ; 2,57 (m, 4 H) ; 2,61 (t, J=6,3Hz, 2 H) ; 3,51 (m, 2 H) ; 7,45 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (t large, J=5,5 Hz, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353 Le thiocyanate de 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yle est préparée comme décrit dans le brevet WO 2009056692. (b) 2 - {[2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate may be prepared as follows: To a solution of 0, 5 g of 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 5 cm 3 of tetrahydrofuran are added 0.363 g of 2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethanamine. The mixture is brought to a temperature in the region of 140 ° C. for about 5 minutes under microwaves. After concentration to dryness under reduced pressure and flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.297 g of 2 - {[2- (4,4-difluoropiperidin-1) thiocyanate are obtained. -yl) ethyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl in the form of an orange oil, the characteristics of which are as follows: Rf TLC silica = 0.40 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume 1H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 1.88-2.01 (m, 4H); 2.57 (m, 4H); 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.51 (m, 2H); 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (t wide, J = 5.5 Hz, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.55; [M + H] +: m / z 355; [M-H] -: m / z 353 2-Bromo-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate is prepared as described in patent WO 2009056692.

EXEMPLE 17 : 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazi n-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide Le 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,110g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpipérazin- 1-yl)acétyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,050g de 3-chloro-6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 5cm3 d'éthanol et de 0,002g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1,2cm3 d'eau et de 0,165g de 1,4-dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,072g de 2-(4- cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 156-166°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,27 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 1,59 (m, 1 H) ; 2,45 à 2,59 (m partiellement masqué, 11 H) ; 3,22 (s, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,50 (m très étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479 Le 3-chloro-6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine est commercial. EXAMPLE 17 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] 1,3-Benzothiazol-2-yl} acetamide 2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine) -3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.110 g of 2 - {[(4-cyclopropylpiperazin-1-thiocyanate) yl) acetyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl, 0.050 g of 3-chloro-6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 5 cm 3 of ethanol and 0.002 g of potassium dihydrogenphosphate in 1.2 cm 3 of water and 0.165 g of 1,4-dithio-DL-threitol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.072 g of 2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-methyl) are obtained. 1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: melting: 156-166 ° C (Buch'i) 1 H NMR (400 MHz, d at ppm, DMSO-d6): 0.27 (m, 2H); 0.39 (m, 2H); 1.59 (m, 1H); 2.45 to 2.59 (partially masked m, 11H); 3.22 (s, 2H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.50 (very spread m, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.55; [M + H] +: m / z 481; [M-H] -: m / z 479 3-Chloro-6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine is commercially available.

EXEMPLE 18 : N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide Le N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,500g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,306g de 3-chloro-6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 22cm3 d'éthanol et de 0,010g de dihydrogénophosphate de potassium dans 5,6cm3 d'eau et de 1,008g de 1,4-dithio-DL-thréïtol. On obtient 0,144g de N-{6-[(6- méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 260°C (Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,93 (m, 4 H) ; 1,96 (m, 1 H) ; 2,55 (s, 3 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,49 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,61 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,44 ; [M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 382 Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle est préparé comme décrit dans le brevet WO 2009056692. EXAMPLE 18 N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide N - {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide may be prepared as in Example 4-a but starting from 0.500 g of 2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.306 g of 3-chloro-6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 22cm3 of ethanol and 0.010g of potassium dihydrogenphosphate in 5.6cm3 of water and 1.008g of 1,4-dithio-DL-threitol. 0.144 g of N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide is obtained. in the form of a white solid whose characteristics are as follows: Melting point: 260 ° C (Kofler) 1 H NMR (400 MHz, d in ppm, DMSO-d6): 0.93 (m, 4H); 1.96 (m, 1H); 2.55 (s, 3H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.61 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method B Retention time Tr (min) = 3.44; [M + H] +: m / z 383; [M-H] -: m / z 382 2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate is prepared as described in patent WO 2009056692.

EXEMPLE 19: N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide Le N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-a mais à partir de de 0,180g de N,N'-(disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2- (morpholin-4-yl)acétamide] et de 0,098g de 3-chloro-6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 8cm3 d'éthanol, de 0,003g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1,8cm3 d'eau et de 0,327g de 1,4-dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,104g de N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 242-243°C (Banc-Kôfler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 2,53 (m, 4 H) ; 2,55 (s, 3 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=1,7 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,17 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ; [M+H]+ : m/z 442 ; [M-H]- : m/z 440 EXAMPLE 19 N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (N-morpholin-4-yl) acetamide N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2 -yl) -2- (morpholin-4-yl) acetamide can be prepared as in Example 3-a but from 0.180 g of N, N '- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6.2 -diyl) bis [2- (morpholin-4-yl) acetamide] and 0.098 g of 3-chloro-6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 8 cm 3 of ethanol, 0.003 g of potassium dihydrogenphosphate in 1.8 cm3 of water and 0.327 g of 1,4-dithio-DL-threitol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 0.104 g of N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: Melting point: 242-243 ° C (Banc-Kofler) 1 H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 2.53 (m, 4H); 2.55 (s, 3H); 3.34 (s, 2H); 3.61 (m, 4H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 1.7 and 8.6 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.17 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.52; [M + H] +: m / z 442; [M-H] -: m / z 440

EXEMPLE 20: 1-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée Le 1-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé comme dans l'exemple 1-a mais à partir de 0,217g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée et 0,160g de 3-chloro-6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 3 cm3 de n-butanol et de 0,157g de phosphate de potassium dans 1,1 cm3 d'eau. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,074g de 1-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 212-214°C (Banc-Kôfler) RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,75 à 0,90 (m, 2 H) ; 1,01 à 1,13 (m, 3 H) ; 1,41 à 1,57 (m, 5 H) ; 1,63 (m, 1 H) ; 2,37 à 2,44 (m, 6 H) ; 2,67 (m, 2 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 6,76 (m large, 1 H) ; 7,33 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,53 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 10,87 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 553 ; pic de base : m/z 397 [M-H]- : m/z 551 EXEMPLE 21: N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,146g de thiocyanate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,110g de 3-chloro-6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 6cm3 d'éthanol et de 0,0025g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1,4cm3 d'eau et de 0,245g de 1,4-dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,077g de N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 254-258°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,82 (m, 2 H) ; 0,94 (m, 4 H) ; 0,99 à 1,11 (m, 3 H) ; 1,39 à 1,55 (m, 5 H) ; 1,60 (m, 1 H) ; 1,98 (m, 1 H) ; 2,66 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,67 (m étalé, 1 H) Spectre de masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 465 ; [M-H]- : m/z 463 EXAMPLE 20: 1- (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) 3- [2- (Morpholin-4-yl) ethyl] urea 1- (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl } -1,3-Benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea can be prepared as in Example 1-a but from 0.217 g of 1- [2] - (morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea and 0.160 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4.3-b] pyridazine in 3 cm3 of n-butanol and 0.157 g of potassium phosphate in 1.1 cm3 of water. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.074 g of 1- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea as a white solid whose characteristics are the following: Melting point: 212-214 ° C (Banc-Kofler) 1H NMR (400MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.75-0.90 (m, 2H); 1.01 to 1.13 (m, 3H); 1.41 to 1.57 (m, 5H); 1.63 (m, 1H); 2.37 to 2.44 (m, 6H); 2.67 (m, 2H); 3.26 (partially masked m, 2H); 3.59 (m, 4H); 6.76 (m, 1H); 7.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.0 and 8.3 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 10.87 (spread m, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 0.77; [M + H] +: m / z 553; base peak: m / z 397 [MH] -: m / z 551 EXAMPLE 21: N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3 [N- (6 - {[6- (Cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) -N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl} -2-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide ] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide can be prepared as in Example 4-a but starting from 0.146 g of 2- [(cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol thiocyanate 6-yl of 0.110 g of 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 6cm3 of ethanol and 0.0025g of potassium dihydrogenphosphate in 1.4cm3 of water and 0.245 g of 1,4-dithio-DL-threitol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.077 g of N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide as a white solid with the following characteristics: Melting point: 254-258 ° C (Buch ' i) 1H NMR (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 0.82 (m, 2H); 0.94 (m, 4H); 0.99 to 1.11 (m, 3H); 1.39 to 1.55 (m, 5H); 1.60 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.0 and 8.6 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.67 (m spread, 1H) Mass spectrum: Method A Retention time Tr (min) = 1.08; [M + H] +: m / z 465; [M-H] -: m / z 463

EXEMPLE 22: N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,50g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,353g de 3-chloro-6-(cyclopropylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 16cm3 d'éthanol et de 0,010g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,3cm3 d'eau et de 1,01g de 1,4-dithio-DL-thréïtol. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,177g de N-(6-{[6-(cyclopropyl méthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 307-320°C (Buch'i) Spectre de RMN Spectre de masse : EXEMPLE 23 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acétamide peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,150g de 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide dans 5cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 0,0625cm3 de N-éthyldiisopropylamine et 0,038g de (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)morpholine. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 1h. Après ajout de 0,055g de (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)morpholine et agitation pendant environ 18 heures, le mélange est additionné de 0,100g de (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)morpholine, de 0,125cm3 de N-éthyldiisopropylamine et dilué par 5 cm3 de diméthylsulfoxide. La solution obtenue est agitée une heure puis versée sur 100cm3 d'eau, extraite par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 50cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,098g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2- [(2H8)morpholin-4-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 247-247 ,5°C (Buch'i) Spectre de RMN Spectre de masse : b) Le 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-c mais à partir de 0,375g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine, de 0,114cm3 de chlorure de chloracétyle dans 15cm3 de dioxane. On obtient 0,471g de 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,38 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : méthode C Temps de rétention Tr (min) = 1,17 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 EXAMPLE 22 N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide can be prepared as in Example 4-a but starting from 0.50 g of 2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.353 g of 3-chloro-6- (cyclopropylmethyl) ) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 16cm3 of ethanol and 0.010g of potassium dihydrogenphosphate in 2.3cm3 of water and 1.01g of 1,4-dithio-DL -thréïtol. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.177 g of N- (6 - {[6- (cyclopropylmethyl) [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide as a white solid, which has the following characteristics: Melting point: 307-320 ° C (Buch i) NMR Spectrum Mass Spectrum: EXAMPLE 23: N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3 benzothiazol-2-yl} -2 - [(2H8) morpholin-4-yl] acetamide a) N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin) 3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(2H8) morpholin-4-yl] acetamide can be prepared in the following manner: A suspension of 0.150 g of 2-chloro N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide in 5cm 3 of dichloromethane are added 0.0625cm3 of N-ethyldiisopropylamine and 0.038g of (2,2,3,3,5,5,6,6-HH) morpholine. The mixture is stirred at a temperature of 20 ° C for 1h. After adding 0.055 g of (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8) morpholine and stirring for about 18 hours, the mixture is supplemented with 0.100 g of (2,2,3,3, 5.5.6.6-2H8) morpholine, 0.125 cm3 of N-ethyldiisopropylamine and diluted with 5 cm3 of dimethylsulfoxide. The solution obtained is stirred for one hour and then poured over 100 cm3 of water, extracted with three times 100 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 50 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.098 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(2H8) morpholin-4-yl] acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: melting point: 247-247, 5 ° C (Buch'i) NMR spectrum Mass spectrum: b) 2-Chloro-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide can be prepared as in Example 3-c but from 0.375 g of 6 - [(6-cyclopropyl [ 1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, 0.114 cm 3 of chloroacetyl chloride in 15 cm 3 of dioxane. 0.471 g of 2-chloro-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2 are obtained. -yl) acetamide in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.38 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)] Mass spectrum: method C Retention time Tr ( min) = 1.17; [M + H] +: m / z 417; [M-H] -: m / z 415

c) La 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol- 2-amine peut être préparée comme indiqué pour l'exemple 2 ou de la manière suivante : Une suspension de 0,585g de N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide dans 25cm3 d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique est portée à une température voisine de 70°C pendant environ 6 heures puis est additionnée de 2cm3 d'une solution aqueuse 12N d'acide chlorhydrique et agitée pendant environ 8 heures à la même température. Après refroidissement à une température voisine de 5°C, le pH est ajusté vers 9-10 par addition de soude à 30%. Le solide est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché à l'air. On obtient 0,375g de 6-[(6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,07 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : EXEMPLE 24 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,150g de 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide dans 5cm3 de diméthylsulfoxide sont ajoutés 0,223cm3 de morpholine. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 1h puis versée sur 100cm3 d'eau, extraite par trois fois 100cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 3 fois 100cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,217g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3- 59 benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 254°C (Kofler) Spectre de RMN Spectre de masse : c) 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as indicated for Example 2 or as follows: A suspension of 0.585 g of N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide in 25 cm3 of a 6N aqueous solution of hydrochloric acid is brought to a temperature of 70 ° C for about 6 hours and then is added 2 cm3 of a 12N aqueous solution of hydrochloric acid and stirred for about 8 hours at the same temperature. After cooling to a temperature in the region of 5 ° C., the pH is adjusted to 9-10 by the addition of 30% sodium hydroxide. The solid is drained, washed with water until neutral, air dried. 0.375 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine are obtained in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.07 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)] Mass spectrum: EXAMPLE 24: N- {6 - [(6-cyclopropyl [1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide a) N - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (Morpholin-4-yl) acetamide can be prepared in the following manner: To a solution of 0.150 g of 2-chloro-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide in 5 cm3 of dimethylsulfoxide are added 0.223 cm3 of morpholine. The mixture is stirred at a temperature of 20 ° C for 1 h and then poured into 100 cm3 of water, extracted with three times 100 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 3 times 100 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], 0.217 g of N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide as a white solid, the characteristics of which are as follows: Melting point: 254 ° C (Kofler) NMR spectrum Mass spectrum:

b) Le 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide peut être préparé comme dans l'exemple 3-c mais à partir de 0,320g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine, de 0,093cm3 de chlorure de chloracétyle dans 5cm3 de dioxane. On obtient 0,372g de 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-5-fluoro-,3-benzothiazol-2-yl}acétamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,29 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : b) 2-Chloro-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazole -2-yl) acetamide can be prepared as in Example 3-c but from 0.320 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3- yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine, 0.093cm3 of chloroacetyl chloride in 5cm3 of dioxane. 0.372 g of 2-chloro-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro, 3- is obtained. benzothiazol-2-yl} acetamide in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.29 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)] Mass spectrum:

c) Le 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine est préparé comme dans l'exemple 23-c mais à partir de 0,4g de N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide dans 16cm3 d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique. On obtient 0,33g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,15[éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : c) 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine is prepared as in Example 23-c but from 0.4 g of N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} 5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide in 16 cm 3 of a 6N aqueous solution of hydrochloric acid. 0.33 g of 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine are obtained in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.15 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)] Mass spectrum:

d) Le N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -5-fluoro-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 4-a mais à partir de 0,50g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,365g de 3-chloro-6-(cyclopropylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 15cm3 d'éthanol et de 0,010g de dihydrogénophosphate de potassium dans 2cm3 d'eau et de 0,954g de 1,4-dithio-DL-thréïtol. On obtient 0,400g de N-(6-{[6- (cyclopropylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,26 [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] 5 Spectre de masse : méthode C Temps de rétention Tr (min) = 1,24 ; [M+H]+ : m/z 427 ; [M-H]- : m/z 425 Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé comme décrit dans le brevet WO09056692. 10 Exemple 25: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g 15 (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). d) N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -5-fluoro-1,3-benzothiazol 2-yl) cyclopropanecarboxamide can be prepared as in Example 4-a but from 0.50 g of 2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] 5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate of 0.365 g of 3-chloro-6- (cyclopropylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine in 15cm3 of ethanol and 0.010g of potassium dihydrogenphosphate in 2cm3 of water and 0.954g of 1 , 4-dithio-DL-threitol. 0.400 g of N- (6 - {[6- (cyclopropylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -5-fluoro-1,3-benzothiazole are obtained -2-yl) cyclopropanecarboxamide in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: Rf TLC silica = 0.26 [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)] 5 Mass spectrum: method C Time retention Tr (min) = 1.24; [M + H] +: m / z 427; [M-H] -: m / z 425 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] 5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate can be prepared as described in WO09056692. Example 25: Pharmaceutical composition Tablets having the following formula were prepared: Product of Example 1 0.2 g Excipient for a finished tablet at 1 g (detail of excipient: lactose, talc, starch, stearate magnesium).

Exemple 26: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : 20 Produit de l'exemple 15 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Example 26: Pharmaceutical composition Tablets having the following formula were prepared: Product of Example 15 0.2 g Excipient for a tablet finished at 1 g (detail of excipient: lactose, talc, starch, stearate magnesium).

Les exemples 1 et 15 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, 25 cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. Examples 1 and 15 are taken as examples of a pharmaceutical preparation, which preparation can be carried out, if desired, with other products as examples in the present application.

Partie pharmacologique Protocoles expérimentaux 30 I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique Expression en Baculovirus: L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(Invitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt. Pharmacological Part Experimental Protocols I) Expression and Purification of MET, Cytoplasmic Domain Baculovirus Expression: Recombinant His-Tev-MET (956-1390) DNA in pFastBac (Invitrogen) is Transfected into Insect Cells and After Several Steps viral amplification, the final baculovirus stock is tested for expression of the protein of interest.

Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -80°C. Purification : Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7,5, 250 mM NaCl, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type « Dounce ». After infection for 72 h at 27 ° C with the recombinant virus, the SF21 cell cultures are harvested by centrifugation and the cell pellets are stored at -80 ° C. Purification: The cell pellets are resuspended in lysis buffer (buffer A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% Glycerol, 1 mM TECP] + Roche Diagnostics protease inhibitor cocktail without EDTA, ref. 1873580), stirred at 4 ° C. until homogeneous, then mechanically lysed using a device of the "Dounce" type.

Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4°C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole). Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrées par Ultrafiltration (cut-off 10kDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex TM 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A . Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions précoces éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80°C. Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCl2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -80°C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping. II) Tests A et B et C A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits MET 7,1 nM est préincubée 30 minutes à température ambiante sous un volume de 35 pl en tampon de réaction (MOPS 10 mM pH 7,0, Tween 20 0,01% (poids/vol), MgCl2 5 mM, DTT 1 mM) en présence de la molécule à évaluer dans une gamme de concentrations de 14,3 pM à 0,24 nM, par pas de 3, en DMSO 4.3% (vol/vol) ou de son solvant (DMSO 4.3 %) pour les témoins positifs. Des témoins négatifs sont également réalisés, sans enzyme et sans inhibiteur mais en présence de leur solvant (Tampon de réaction et DMSO 4.3 %). Après les 30 minutes de préincubation, la réaction enzymatique est alors déclenchée par l'ajout de 15 pl d'un mix des 2 substrats, poly(GAT) et ATP, en tampon de réaction. Les concentrations dans le milieu réactionnel sont alors de 1 pg/ml pour le poly(GAT), 10 pM pour l'ATP, 5 nM pour l'enzyme, de 10 pM à 0,17 nM pour l'inhibiteur, et 3% (vol/vol) pour le DMSO. Après une incubation de 5 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 pl par puits de MOPS 10mM pH 7.0, fluorure de potassium 400mM, BSA 0,1%, EDTA 133mM, 80ng Streptavidine 61SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate. Après une nuit à 4°C, la lecture est faite à 2 longueurs d'onde, 620nm et 665 nm, par un lecteur dédié à la mesure de transfert de fluorescence en temps résolu. Le pourcentage d' inhibition par rapport aux contrôles sans inhibiteur est calculé à partir des ratios 665/620 obtenus. Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM. B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires: Les cellules MKN45 sont ensemencées en plaque 96 puits (Cell coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200p1 en mélange RPMI+10%SVF+1% L-glutamine, puis placées pendant 24h dans l'incubateur à 37°C afin de les laisser adhérer. Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en monoplicat pendant 1h. 6 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale. After centrifugation, the lysis supernatant is incubated for 2 hours at 4 ° C. with Nickel Chelate resin (His-Trap 6 Fast FlowTM, GE HealthCare). After washing with 20 volumes of Tp A, the suspension is packaged in a column, and the proteins are eluted by a gradient of buffer B (TpA + 290 mM imidazole). The fractions containing the protein of interest in view of the electrophoretic analysis (SDS PAGE) are pooled, concentrated by ultrafiltration (cut-off 10kDa) and injected on an exclusion chromatography column (Superdex TM 200, GE HealthCare) balanced. in buffer A. After enzymatic cleavage of the Histidine tag, the protein is reinjected onto a new IMAC Nickel Chelate Chromatography column (His-Trap 6 FastFlow TM GE HealthCare) equilibrated with Buffer A. The early fractions eluted by a gradient of buffer B and containing the protein after electrophoresis (SDS PAGE), are finally pooled and stored at -80 ° C. For the production of autophosphorylated protein, the preceding fractions are incubated for 1 hour at room temperature after addition of 2 mM ATP, 2 mM MgCl 2, and 4 mM Na 3 V0 4. After stopping the reaction with 5mM EDTA, the reaction mixture is injected onto a HiPrep desalting column (GE HealthCare) previously equilibrated with 4mM A + Na3VO4 buffer, the fractions containing the protein of interest (SDS PAGE analysis) are pooled. and stored at -80 ° C. The level of phosphorylation is verified by mass spectrometry (LC-MS), and by peptide mapping. II) Tests A and B and CA) Test A: MET 96-well MET HTRF assay 7.1 nM is preincubated for 30 minutes at room temperature under a volume of 35 μl in reaction buffer (10 mM MOPS pH 7.0, Tween 20 0.01% (w / v), 5 mM MgCl 2, 1 mM DTT) in the presence of the molecule to be evaluated in a concentration range of 14.3 μM to 0.24 nM, in increments of 3, in DMSO 4.3% (vol / vol) or its solvent (DMSO 4.3%) for positive controls. Negative controls are also performed, without enzyme and without inhibitor but in the presence of their solvent (reaction buffer and DMSO 4.3%). After the 30 minutes of preincubation, the enzymatic reaction is then triggered by the addition of 15 μl of a mixture of the 2 substrates, poly (GAT) and ATP, in reaction buffer. The concentrations in the reaction medium are then 1 μg / ml for poly (GAT), 10 μM for ATP, 5 nM for the enzyme, 10 μM at 0.17 nM for the inhibitor, and 3% (vol / vol) for DMSO. After incubation for 5 min at room temperature, the reaction is stopped by a mixture of 30 μl per well of 10mM MOPS pH 7.0, 400mM potassium fluoride, 0.1% BSA, 133mM EDTA, 80ng Streptavidin 61SAXLB Cis-Bio Int. and 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate. After one night at 4 ° C, the reading is made at 2 wavelengths, 620 nm and 665 nm, by a reader dedicated to the time resolved fluorescence transfer measurement. The percentage of inhibition compared to controls without inhibitor is calculated from the 665/620 ratios obtained. The results obtained by this test A for the products of formula (I) as examples in the experimental part are such that IC50 is less than 500 nm and in particular 100 nm. B) Test B: Inhibition of MET autophosphorylation; ELISA technique (pppY1230,1234,1235) a) Cell lysates: The MKN45 cells are seeded in a 96-well plate (BD polylysine cell coat) at 20,000 cells / well under 200 μl in a RPMI + 10% FCS + 1% L-glutamine mixture. , then placed for 24 hours in the incubator at 37 ° C to allow them to adhere. The cells are treated the day after seeding with the products at 6 concentrations in monoplicate for 1 hour. 6 wells controls are treated with the same amount of final DMSO.

Dilution des produits : A partir du stock à 10mM dans le DMSO pur, une gamme de 1 mm à 3pM est effectuée avec un pas de 3.3 et 3 alternativement en DMSO pur. Des dilutions intermédiaires au 1/50 sont effectuées dans du milieu de culture puis 10p1 de celles-ci sont ajoutés directement aux cellules (200p1). La gamme finale est de 1000 à 3nM. A la fin de l'incubation, le surnageant est délicatement éliminé et les cellules sont rincées avec 200p1 de PBS. 100p1 de tampon de lyse sont ajoutés directement dans les puits et les plaques sont incubées à 4°C pendant 30 minutes. Tampon de lyse : 10mM Tris, HCI pH7.4, 100mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0,1% SDS, 0,5% deoxycholate auquel on ajoute extemporanément pour 10m1 de tampon un comprimé d'anti-protéases et un comprimé d'anti-phosphatases (Roche). Les 100p1 de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80°C. b) ELISA PhosphoMET BioSource/ Invitroqen Kit KHO0281 Dans chaque puits de la plaque du kit sont ajoutés 80p1 de tampon de dilution du kit + 20pL de lysat cellulaire ou 20p1 de tampon de lyse pour les blancs. Les plaques sont incubées pendant 2h sous agitation douce à température ambiante. Les puits sont rincés 4 fois avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Les plaques sont 20 ensuite incubées avec 100p1 d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1h à température ambiante. Les puits sont à nouveau rincés 4 fois avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Les plaques sont ensuite incubées avec 100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul). 25 Après 4 nouveaux rincages des puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit, 100pL de chromogen sont ajoutés et les plaques incubées 30minutes dans le noir à température ambiante. La réaction est arrêtée avec 100p1 de solution stop. La lecture est effectuée à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader. Dilution of products: From the stock at 10mM in pure DMSO, a range of 1 mm to 3pM is carried out with a pitch of 3.3 and 3 alternately in pure DMSO. Intermediate 1/50 dilutions are made in culture medium and then 10 μl of these are added directly to the cells (200 μl). The final range is 1000 to 3nM. At the end of the incubation, the supernatant is gently removed and the cells are rinsed with 200 μl of PBS. 100 μl of lysis buffer are added directly to the wells and the plates are incubated at 4 ° C for 30 minutes. Lysis buffer: 10mM Tris, pH 7.4 HCl, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate to which is added extemporaneously to 10m1 of buffer one anti-protease tablet and one anti-phosphatase tablet (Roche). The 100 μl lysates are transferred to a V-bottom polypropylene plate and the ELISA is carried out immediately or the plate is frozen at -80 ° C. b) PhosphoMET ELISA BioSource / Invitroqen Kit KHO0281 In each well of the kit plate are added 80p1 of cell lysate kit + 20pL dilution buffer or 20p1 of lysis buffer for the blanks. The plates are incubated for 2 hours with gentle shaking at room temperature. The wells are rinsed 4 times with 400 μl of washing buffer of the kit. The plates are then incubated with 100 μl of anti-phospho MET antibody for 1 hr at room temperature. The wells are rinsed again 4 times with 400 μl of washing buffer of the kit. The plates are then incubated with 100 μl of HRP anti-rabbit antibody for 30 minutes at room temperature (except for chromogen wells alone). After 4 more wells were rinsed with 400 μl of kit wash buffer, 100 μl of chromogen was added and the plates incubated for 30 minutes in the dark at room temperature. The reaction is stopped with 100 μl of stop solution. The reading is performed at 450nM 0.1 seconds at the Wallac Victor flat reader.

Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM. The results obtained by this test B for the products of formula (I) as examples in the experimental part are such that IC50 is less than 500 nm and in particular 100 nm.

C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par pulse de 14C-thymidine Les cellules MKN45 sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180p1 pendant 4 heures à 37°C et 5% CO2, à raison de 10000 cellules par puits dans du mélange RPMI + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10p1 en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000nM à 0,03nM avec un pas de 3.3 et 3 alternativement. Après 72h de traitement, 10p1 de 14C-thymidine à 10pCi/ml sont ajoutés pour obtenir 0,lpCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de pulse et 96h de traitement. Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. Les résultats obtenus par ce test C pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM. Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale ci-dessus sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après, comme suit : pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++ correspond à inférieur à 100nM. pour le test B le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++ correspond à inférieur à 100nM. pour le test C le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++ correspond à inférieur à 100nM. C) Test C: Measurement of 14C-Thymidine Pulse Cell Proliferation The MKN45 cells are seeded in 96-well Cytostar plates at 180 μl for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2, at the rate of 10,000 cells per well in RPMI + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine. After these 4 hours of incubation, the products are added under 10 μl in 20-fold concentrated solution according to the dilution method mentioned for the ELISA. The products are tested at 10 concentrations in duplicate from 1000nM to 0.03nM with a pitch of 3.3 and 3 alternately. After 72 hours of treatment, 10 μl of 14 C-thymidine at 10 μCi / ml are added to obtain 0.1 μCi per well. The incorporation of 14 C-thymidine is measured on a Micro-Beta (Perkin-Elmer) after 24 hours of pulse and 96 hours of treatment. All stages of the test are automated on BIOMEK 2000 or TECAN stations. The results obtained by this test C for the products of formula (I) as examples in the experimental part are such that IC50 less than 500 nM and in particular 100 nM. The results obtained for the exemplary products in the experimental part above are given in the table of pharmacological results below, as follows: for test A, the sign + corresponds to less than 500nM and the sign ++ corresponds to less than 100nM. for test B the sign + corresponds to less than 500nM and the sign ++ corresponds to less than 100nM. for the C test the + sign corresponds to less than 500nM and the ++ sign corresponds to less than 100nM.

Tableau de résultats pharmacologiques : numéro ex test A test B test C 1 ++ ++ ++ 2 ++ ++ ++ 3 ++ ++ ++ 4 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 6 ++ ++ ++ 7 ++ ++ ++ 8 ++ + + 9 + + ++ ++ ++ ++ 11 ++ ++ ++ 12 ++ ++ ++ 13 ++ ++ ++ 14 + ++ + + + + 16 ++ ++ ++ 17 + + 18 ++ ++ ++ 19 ++ + + ++ ++ ++ 21 + ++ ++ 22 ++ 23 ++ 24 ++ ++ 5 Table of pharmacological results: number ex test A test B test C 1 ++ ++ ++ 2 ++ ++ ++ 3 ++ ++ ++ 4 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 6 ++ ++ ++ 7 ++ ++ ++ 8 ++ + + 9 ++ ++ ++ ++ ++ 11 ++ ++ ++ 12 ++ ++ ++ 13 ++ ++ ++ 14 + ++ + + + + 16 ++ ++ ++ 17 + + 18 ++ ++ ++ 19 ++ + + ++ ++ ++ 21 + ++ ++ 22 ++ 23 ++ 24 ++ + + 5

Claims

Revendications1- Produits de formule (I) H N \ W dans laquelle R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par alkyle, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou un radical ùO-hétérocycloalkyle, éventuellement substitué comme indiqué ci- après; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk, N(Alk)2 et hétérocycloalkyle hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, ûO-hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -0O0H, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkyl-hétérocycloalkyle, CO-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, ûO-hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3; tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle,éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, les radicaux alk ou alkyle représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 à 7 atomes de carbone ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Claims 1 - Products of the formula (I) wherein R 1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below; Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents: a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; NR3R4, which are themselves optionally substituted as indicated below; an alkoxy radical optionally substituted by alkyl, heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or an O-heterocycloalkyl radical, optionally substituted as indicated below; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; and NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals; , NH2, NHAIk, N (Alk) 2 and heterocycloalkyl heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the possible S possibly being in SO or SO2 form; this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below; all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5 ', -NH-CO-R5 and radicals; alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkyl-heterocycloalkyl, CO-heterocycloalkyl, phenyl, CH 2 -phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such as in the latter radicals the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are same optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2, all the radicals defined below. above cycloalkyl, heterocycloalkyl, O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl being further optionally substituted with an Si (alk) 3 radical; all the radicals defined above cycloalkyl and heterocycloalkyl which may be optionally substituted on one of the ring carbons by a spirocycloalkyl or spiroheterocycloalkyl radical or possibly on two of the ring carbons by a fused cycloalkyl or heterocycloalkyl radical; R5 and R5 ', which may be identical or different, represent an alkyl or cycloalkyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2, the alk or alkyl radicals representing an alkyl radical containing from 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl radicals containing at most 3 to 7 carbon atoms; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle ou alkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical -O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou alkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux hétérocycloalkyle, hétéroaryle, phényle et NR3R4, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis par l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk, N(Alk)2, et hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle, ces derniers eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2, ce radical y compris les éventuels NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, ûO-hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2- products of formula (I) as defined in claim 1 wherein R1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; optionally substituted as indicated below; Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents: a cycloalkyl or alkyl radical, optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl and alkoxy radicals and cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, phenyl and NR3R4 radicals, themselves optionally substituted as indicated below; an alkoxy radical optionally substituted with heterocycloalkyl or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; or a -O-heterocycloalkyl radical optionally substituted as indicated below; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl, heterocycloalkyl or alkyl radical, all optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl and alkoxy radicals and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl radicals; NR3R4, all optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NH 2 radicals, NHAIk, N (Alk) 2, and heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl, the latter themselves optionally substituted as indicated below; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the possible S possibly being in SO or SO2 form, this radical including any NH containing it being optionally substituted as indicated below; all the radicals defined above alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, O-heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N (alk) 2 radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH2-heterocycloalkyl, phenyl, CH2- radicals; phenyl, CO-phenyl, heteroaryl and S-heteroaryl, such that, in the latter radicals, the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and radicals; hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2; R5 represents an alkyl or cycloalkyl radical; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R1 a les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor et W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; ou un radical O-hétérocycloalkyle ; éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; - ou le radical NHR2 , dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle et hétérocycloalkyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk et N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et ûO-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3- products of formula (I) as defined in any one of the other claims wherein R1 has the values defined in any one of the other claims, Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom and W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical or NR3R4 optionally substituted as indicated below; or the radical COR in which R represents: a cycloalkyl or alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical or NR3R4, themselves optionally substituted as indicated below; an alkoxy radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR3R4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; or an O-heterocycloalkyl radical; optionally substituted as indicated below; or the radical NHR2, in which R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical, or NR3R4; themselves optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, are chosen from hydrogen atom and alkyl and heterocycloalkyl radicals, optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from alkoxy, heterocycloalkyl, NH2, NHAIk and N radicals (Alk ) 2; or else R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 7 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O and NH, this radical including any NH it contains being optionally substituted as indicated below; all the radicals defined above heterocycloalkyl and O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms; , hydroxyl, alkoxy, NH 2, NHalk, N (alk) 2 radicals and alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, CH 2 -heterocycloalkyl, phenyl, CH 2 -phenyl and heteroaryl radicals, such as in the latter radicals, alkyl radicals, heterocycloalkyl radicals, phenyl and heteroaryl are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle : R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ; dans lesquels alkyle renferme de 1 à 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 à 6 atomes de carbone ; Rb représente un atome d'hydrogène ou bien atome de fluor W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente : - un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-après ; - un radical O-hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci- après ; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle et ûO-hétérocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4. Products of formula (I) as defined in any one of the other claims, in which: R 1 represents an alkyl radical, cycloalkyl radical or a cycloalkylalkyl radical; in which alkyl contains from 1 to 2 carbon atoms and cycloalkyl contains from 3 to 6 carbon atoms; Rb represents a hydrogen atom or a fluorine atom W represents a hydrogen atom; an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical optionally substituted with a heterocycloalkyl or NR3R4 radical; or the COR radical in which R represents: a cycloalkyl or alkyl radical optionally substituted by an NR3R4 radical, itself optionally substituted as indicated below; an O-heterocycloalkyl radical optionally substituted as indicated below; or the radical NHR 2 in which R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl or NR 3 R 4 radical, themselves optionally substituted as indicated below; with R3 and R4, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen (s) from O and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; all the radicals defined above heterocycloalkyl and O-heterocycloalkyl as well as the cyclic radicals that R3 and R4 can form with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms; the hydroxyl, alkoxy, NH 2, NHalk and N (alk) 2 radicals, and the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals, the latter themselves being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and radicals; hydroxyl, alkyl and alkoxy containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes : - 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 5- Products of formula (I) as defined in any one of the other claims, corresponding to the following formulas: 1- (6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] ] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea

6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morphol in-4-yl)acétamide - 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide: - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropipéridin-1-yl)acétamide N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-éthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]acétamide - N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-méthylpipéridin-4-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}carbamate de 1-(2-fluoroéthyl)pipéridin-4-yle - (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - (6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-méthylpyrrolidin-3-yle - 6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4, 4-difluoropipéridin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - 2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-méthyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl} acétamide - N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-méthyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexylméthyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[ (2H8)morpholin-4-yl]acétamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 6- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications , du schéma 1 ci-après :(A) CI fonctionnalisation W=GP ou COcPr NC dans lequel schéma 1 ci-dessus, les substituants R1 et W ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour les produits de formule (I) et le substituant Z dans les composés de formule (D), représente un radical hydrogéno, cyano, sulfur tel que le composé (D) représente un disulfure symétrique. 6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine-N- {6 - [(6- cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morphol-4-yl) acetamide -2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole. 2-yl} acetamide: N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -2- (4-fluoropiperidin-1-yl) acetamide, 3-Benzothiazol-2-yl} -2- [4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl] acetamide-N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4], 3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- [4- (2-ethoxyethyl) piperazin-1-yl] acetamide - N- (6 - {[6 (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide - N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazines 2-yl) -2- (morpholin-4-yl) acetamide - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] (3R) -1-Methylpyrrolidin-3-yl - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-thiobenzothiazol-2-yl} carbamate (3S) -1-methylpyrrolidin-3-yl - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3] -yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1-methylpiperidin-4-yl - {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate 1- (2-Fluoroethyl) piperidin-4-yl - (6 - {[6- (cyclohexylmethyl)] (3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} carbamate [ 1,2,3-triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate (6R) -1-methylpyrrolidin-3-yl - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate of (3S) -1- methylpyrrolidin-3-yl-6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -N- [2- (4,4-difluoropiperidin-1) -yl) ethyl] -1,3-benzothiazol-2-amine-2- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) -N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazole 2-yl} acetamide - N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} cyclopropanecarboxamide - N- {6 - [(6-methyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2- ( morpholin-4-yl) acetamide - 1- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazole 2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea-N- (6 - {[6- (cyclohexylmethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin) 3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide - N- (6 - {[6- (cyclopropyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3} 2-yl) cyclopropanecarboxamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl) sulfanyl} -yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide ] -1,3-benzothiazol-2-yl} -2 - [(2H8) morpholin-4-yl] acetamide - N- {6 - [(6-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-a b] pyridazin-3-yl) sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl} -2- (morpholin-4-yl) acetamide as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). 6. Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in any one of the other claims, of Scheme 1 below: (A) CI functionalization W = GP or COcPr NC in which scheme 1 above, the substituents R 1 and W have the meanings indicated in any one of Claims 1 to 4 for the products of formula (I) and the substituent Z in the compounds of formula (D), represents a hydrogen, cyano or sulfur radical such that compound (D) represents a symmetrical disulfide.

7- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 , du schéma 2 ci-après : (C) fonctionnalisation (B)Schéma 2 : voie 1 NC NC (C) ci o (E) (B) (E) H-N.RQ R3 (Fy (B) voie 2 (F) dans lequel schéma 2, les substituants R1, R3, R4 et Rb ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour les produits de formule (I) 7- Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, of scheme 2 below: (C) functionalization (B) Scheme 2: lane 1 NC NC (C) wherein R1, R3, R4 and Rb have the meanings given in any one of the preceding claims, wherein R1, R3, R4 and Rb have the meanings given in any one of the claims. 1 to 4 for the products of formula (I)

8- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une 10 quelconque des autres revendications , du schéma 4 ci-après : 15Schéma 4 voie 1 NC~ Rb (C) (K) (B) (L) dans lequel schéma 4 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour les produits de formule (I) et le substituant R6, dans les composés de formules (le), représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués comme indiqué dans les produits de formule générale (I). 8- Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in any one of the other claims, of Scheme 4 below: ## STR2 ## Scheme 4 lane NC-Rb (C) (K) (B) (L) ) in which scheme 4 above, the substituents R1 and Rb have the meanings indicated in any one of claims 1 to 4 for the products of formula (I) and the substituent R6, in the compounds of formulas (Ic), represents an optionally substituted alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radical as indicated in the products of general formula (I).

9- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). As medicaments, the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases. said products of formula (I).

10- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). As medicaments, the products of formula (I) as defined in claim 5, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I ).

11-- Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 11 - Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug thereof product and a pharmaceutically acceptable carrier.

12- Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes 12- Use of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, or pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament for inhibiting the activity of the MET protein kinase and its mutant forms

13- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire, infection bactérienne, en particulier par Listeria monocytogenes et cancers. 13- Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders of the proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, diseases of the nervous system, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, bacterial infection, in particular by Listeria monocytogenes and cancers.

14- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers. 14- Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 for the preparation of a medicament for the treatment of cancers.

15- Utilisation selon la revendication 14 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides. 15- Use according to claim 14 for the treatment of solid or liquid tumors.

16- Utilisation selon la revendication 14 ou 15 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 16- Use according to claim 14 or 15 for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.

17- Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 14 à 16 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. 17- Use according to one or more of claims 14 to 16 for the treatment of primary tumors and / or metastases, particularly in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system, cancer bones and pancreas.

18- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. 18- Use of the products of formula (I) as defined in claims 1 to 5, for the preparation of medicaments for the chemotherapy of cancers.

19- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 19- Use of the products of formula (I) as defined in claims 1 to 5, for the preparation of medicaments for cancer chemotherapy alone or in combination.

20- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de kinases. Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 as kinase inhibitors.

21- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de MET. 21- Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 as MET inhibitors.

22- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (C), (Dl), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que définis aux revendications 6 à 8 et rappelés ci-après : Rb (C) H N / N Rb Rb ù IN // \ O \NùRa (D2) O CI 3 R O O R5 (D4) (D5) NC N (D6) NC~ NC Rb (K) dans lesquels R1, Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées pour les 15 produits de formule (I) à l'une quelconque des revendications 1 à 4. 22- As new industrial products, synthetic intermediates of formulas (C), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) and (M) as defined in claims 6 to 8 and recited hereafter: Rb (C) HN / N Rb Rb ù IN // \ O \ NrRa (D2) O CI 3 ROO R5 (D4) (D5) NC N (D6) NC ~ NC Rb (K) in which R1, Rb, R3, R4, R5 and R6 have the definitions given for the products of formula (I) in any one of claims 1 to 4.