FR2919870A1 - New heterocyclyl substituted triazolo(4,3-b)pyridazine compounds are Met protein kinase inhibitors useful to treat e.g. allergies, asthma, thrombosis, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancer - Google Patents

New heterocyclyl substituted triazolo(4,3-b)pyridazine compounds are Met protein kinase inhibitors useful to treat e.g. allergies, asthma, thrombosis, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancer Download PDF

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Heterocyclyl substituted triazolo[4,3-b]pyridazine compounds (I) and their isomers, racemic forms, enantiomers, diastereoisomers, or mineral or organic acid addition salts or bases, are new. Heterocyclyl substituted triazolo[4,3-b]pyridazine compounds of formula (I) and their isomers, racemic forms, enantiomers, diastereoisomers, or mineral or organic acid addition salts or bases, are new. dotted line : single bond or absent; R1a : H, halo or phenyl (optionally substituted); X : S (preferred), O or SO 2; A : NH or S; W 1>H or COR radical; R : cycloalkyl, alkyl (optionally substituted by phenyl, heteroaryl, NR 3>R 4>or optionally substituted heterocycloalkyl), alkoxy radical (optionally substituted by NR 3>R 4>, -O-(CH 2) nNR 3>R 4>, -O-phenyl or -O-(CH 2) n-phenyl); either R 1>, R 2>H, cycloalkyl, alkyl (optionally substituted by OH, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR 3>R 4>or optionally substituted phenyl); or NR 1>R 2>cyclic radical optionally containing one or more heteroatoms of O, S, N or NH, where the radical has optionally substituted NH; either R 3>, R 4>H, alkyl, cycloalkyl, heteroaryl radical or phenyl (optionally substituted); or NR 3>R 4>cyclic radical optionally containing one or more heteroatoms of O, S, N or NH, where the radical has optionally substituted NH; and n : 1-4. Where the heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl in R1 and R2 or R3 and R4 form cyclic radical with the nitrogen atom, and the cyclic radical is optionally substituted by one or more radical comprising alkyl, cycloalkyl, CH 2-heterocycloalkyl, CH 2-phenyl, CO-phenyl or S-heteroaryl (all optionally substituted by alkyl, heterocycloalkyl, phenyl or heteroaryl (all optionally substituted by halo, OH, oxo, alkyl, 1-4C alkoxy, NH 2, NHalk or N(alk) 2), halo, OH, oxo, alkoxy, NH 2, NHalk or N(alk) 2). An independent claim is included for the preparation of (I). [Image] ACTIVITY : Metabolic; Antiallergic; Antiasthmatic; Neuroprotective; Ophthalmological; Antipsoriatic; Antiarthritic; Antirheumatic; Antidiabetic; Cytostatic; Prevention: Anticoagulant/Treatment: Thrombolytic. MECHANISM OF ACTION : Met protein kinase inhibitor. The ability of (I) to inhibit Met protein kinase was tested in MKN45 cells using enzyme-linked immunosorbent assay. The result showed that (6-([6-(4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl) methyl carbamate exhibited an IC 5 0value of less than 1 mu M.

Description

1 NOUVEAUX. DERIVES DE 6-TRIAZOLOPYRIDAZINE-SULFANYL BENZOTHIAZOLE ET1 NEW. 6-TRIAZOLOPYRIDAZINE-SULFANYL BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES AND

BENZIMIDAZOLE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-triazolopyridazinesulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole.  The present invention relates to novel 6-triazolopyridazinesulfanyl benzothiazole and benzimidazole derivatives, to a process for their preparation, to novel intermediates obtained, to a process for their preparation and to their use as pharmaceuticals. application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such derivatives of 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole and benzimidazole.

La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases. A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire.  The present invention relates more particularly to novel 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole and benzimidazole derivatives exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases. To date, most of the commercial compounds used in chemotherapy are cytotoxic drugs that pose significant problems of side effects and tolerance by patients. These effects could be limited insofar as the drugs used act selectively on cancer cells, excluding healthy cells. One of the solutions to limit the undesirable effects of chemotherapy may therefore consist in the use of drugs acting on metabolic pathways or constitutive elements of these pathways, mainly expressed in cancer cells, and which would not be or only rarely expressed in healthy cells. Protein kinase is a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups of protein-specific residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly alter the function of proteins: thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell adhesion and motility, Cell differentiation or cell survival, with some protein kinases playing a central role in the initiation, development, and completion of cell cycle events.

Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.  Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, some processes represent attractive targets for treating certain diseases. Examples include angiogenesis and cell cycle control as well as cell proliferation, in which protein kinases can play a critical role. These processes are particularly essential for the growth of solid tumors as well as other diseases: in particular inhibitory molecules of such kinases are able to limit unwanted cell proliferations such as those observed in cancers, and may intervene in the prevention, control and treatment of cancer. regulation or treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or neuronal apoptosis.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vs de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.  The present invention relates to novel derivatives having inhibitory effects vis-à-vis protein kinases. The products according to the present invention can thus notably be used for the prevention or the treatment of diseases that can be modulated by the inhibition of protein kinases.

Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que 25 des mutants de la protéine MET sont préférées.  The products according to the present invention exhibit in particular an anticancer activity, via the modulation of the activity of kinases. Of the kinases for which modulation of activity is desired, MET as well as mutants of the MET protein are preferred.

La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.  The present invention also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans.

Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée.  Thus, one of the objects of the present invention is to provide compositions having an anticancer activity, acting in particular vis-à-vis kinases. Of the kinases for which modulation of activity is desired, MET is preferred.

Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes.  In the pharmacological part below, it is shown in biochemical tests and on cell lines that the products of the present application thus inhibit, in particular, the autophosphorylation activity of MET and the proliferation of cells whose growth depends on MET. or its mutant forms.

MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.  MET, or Hepatocyte Growth Factor Receptor, is a receptor with tyrosine kinase activity expressed in particular by epithelial and endothelial cells. HGF, Hepatocyte Growth Factor, is described as the specific ligand of MET. HGF is secreted by the mesenchymal cells and activates the MET receptor that moderates. As a consequence, the receptor autophosphorylates on tyrosines of catalytic domain Y1230, Y1234 and Y1235. MET stimulation by HGF induces proliferation, scattering (or dispersion), cell motility, resistance to apoptosis, invasion and angiogenesis.

MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions. La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prollifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.  MET, like HGF, are found to be overexpressed in many human tumors and a wide variety of cancers. MET is also found amplified in gastric tumors and glioblastomas. Numerous point mutations of the MET gene have also been described in tumors, in particular in the kinase domain, but also in the juxtamembrane domain and the SEMA domain. Overexpression, amplification or mutations cause constitutive activation of the receptor and deregulation of its functions. The present invention thus relates in particular to novel inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for antiprolliferative and anti-metastatic treatment, especially in oncology.

La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) : H i N W (I) Ra dans laquelle représente une liaison simple ou double Ra représente un atome d'hydrogène ou bien un atome d'halogène ou bien un radical phényl éventuellement substitué, X représente S, SO ou SO2 A représente NH ou S; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR dans lequel R 15 représente : un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, un radical ûO-20 (CH2)n-NR3R4, 0-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellernent substitué et n représente un entier de 1 à 4, - ou le radical NR1R2 dans lequel RI et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de RI et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle 25 éventuellernent substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué, avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryl ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyl, CH2-hétérocycloalkyle, CH2-phényle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).  The present invention also relates to novel inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-angiogenic treatment, in particular in oncology. The subject of the present invention is the products of formula (I): embedded image Ra in which Ra represents a single or double bond represents a hydrogen atom or a halogen atom or an optionally substituted phenyl radical X is S, SO or SO2 A is NH or S; W represents a hydrogen atom or the COR radical in which R 15 represents: a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by a phenyl, heteroaryl, NR3R4 or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted, an alkoxy radical optionally substituted with NR3R4, an O-20 (CH 2) n -NR 3 R 4, O-phenyl or O- (CH 2) n -phenyl radical, with optionally substituted phenyl and n represents an integer of 1 to 4, or the radical NR 1 R 2 in which R 1 and R 2 are such that one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R 1 and R 2 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from radicals hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted, with R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a heteroaryl radical or an optionally substituted phenyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O , S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; all the radicals defined above heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that can form R1 and R2 or R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2, NHalk, N (alk) 2 radicals and the alkyl, cycloalkyl, CH 2 -heterocycloalkyl, CH 2 -phenyl, CO-phenyl and S-heteroaryl radicals, such as in the latter radicals alkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2, said products of formula (I) being in all isomeric possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle Ra et X ont l'une quelconque des valeurs ci-dessus, A représente NH ou S; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR dans lequel R représente : un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, un radical -O-(CH2)n-NR3R4, 0-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle 10 éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2, ou le radical NR1R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de RI et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique 15 renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec 20 l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué, les radicaux phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former RI 25 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, CH2-hétérocycloalkyle, CH2-phényle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, 30 hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus clans laquelle X, A et W ont les significations indiquées ci- dessus, Ra représente un atome d'hydrogène ou bien un atome de chlore ou bien le radical : avec Rb représente un atome d'halogène ou un radical S-hétéroaryle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : - le terme radical alkyle désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ; -le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, hexahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon ûC(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; - le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon ùC(0) est par exemple le radical tétralone ; - le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphériyle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles monocycliques , on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.30 Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.  The subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above in which Ra and X have any of the above values, A represents NH or S; W represents a hydrogen atom or the COR radical in which R represents: an alkyl radical optionally substituted by NR3R4, an alkoxy radical optionally substituted with NR3R4, a radical -O- (CH2) n -NR3R4, O-phenyl or O- (CH 2) n-phenyl, with optionally substituted phenyl and n represents an integer of 1 to 2, or the radical NR 1 R 2, wherein R 1 and R 2 are such that one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or a alkyl radical and the other of R 1 and R 2 represents an alkyl radical optionally substituted by NR 3 R 4, or R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from ) of O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted, with NR3R4 such that R3 and R4, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 together with the nitrogen atom they are linked to a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted, the phenyl radicals as well as the cyclic radicals that R 1 and R 2 or R 3 and R 4 can be formed with the nitrogen atom to which they are bonded, defined above, being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl radicals, alkoxy radicals, NH 2, NHalk, N (alk) 2 and the alkyl, CH 2 -heterocycloalkyl, CH 2 -phenyl, CO-phenyl and S-heteroaryl radicals, such as in the latter radicals the alkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are the same optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). The subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above in which X, A and W have the meanings indicated above, Ra represents a hydrogen atom or a chlorine atom or else the radical: with Rb represents a halogen atom or an S-heteroaryl radical optionally substituted by a radical chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2, said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). In the products of formula (I) and in the following: the term "alkyl radical" denotes the radicals, linear and, if appropriate, branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl and their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly alkyl radicals containing from 1 to 4 are preferred. carbon atoms from the above list; the term "alkoxy radical" denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list; the term "halogen atom" denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom. the term "cycloalkyl radical" denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals, and especially the cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals; the heterocycloalkyl radical term thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, hexahydropyran, and oxodihydropyridazinyl radicals, all of these radicals being optionally substituted; the terms aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 members, possibly containing a -C (O) - linkage, heterocyclic radicals containing one or more identical or different heteroatoms; selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted; the term "aryl radical" thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical. It may be noted that a carbocyclic radical containing a C (O) linkage is, for example, the tetralone radical; the term "heteroaryl radical" thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 members: monocyclic heteroaryl radicals such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyrannyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl as 3- or 4-isoxazolyl, furazannyl, free or salt tetrazolyl, all these radicals being optionally substituted, among which more particularly the thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, these radicals being optionally substituted; bicyclic heteroaryl radicals such as, for example, benzothienyl radicals such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolyl, quinolone, tetralone, adamentyl, benzofuryl, isobenzofuryl, dihydrobenzofuran, ethylenedioxypheryl, thianthrenyl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthyl, indolyl; azaindolyl, indazolyl, purinyl, thienopyrazolyl, tetrahydroindazolyl, tetrahydrocyclopentapyrazolyl, dihydrofuropyrazolyl, tetrahydropyrrolopyrazolyl, oxotetrahydropyrrolopyrazolyl, tetrahydropyranopyrazolyl, tetrahydropyridinopyrazolyl or oxodihydropyridino pyrazolyl, all of these radicals being optionally substituted; As examples of monocyclic heteroaryl radicals, there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl radicals, optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above. The carboxyl radical (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example: - among salification compounds, mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium , potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine, - among the esterification compounds, the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being be substituted with radicals chosen for example from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals, for example in the chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl or dimethylaminoethyl groups, benzyl or phenethyl.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.  The addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi ceux indiqués ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux hétérocycloalkyle càd un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, CH2-hétérocycloalkyle, CH2- phényle et CO-phényle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHalk et N(alk)2, Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont notamment éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, CH2-pyrrolidinyle, CH2- phényle et phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, pyrrolidinyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo et alcoxy . Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci-dessus ou ci-après. Lorsque NR1R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholino ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy . Le cycle NR1R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle ou et CH2-phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans laquelle A représente NH , les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou ci-dessous, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).  It may be recalled that the stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives. However, there is another type of stereoisomerism, due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism. The term stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above. The cyclic radicals that R 1 and R 2 can form on the one hand with the nitrogen atom to which they are bonded and on the other hand R 3 and R 4 with the nitrogen atom to which they are bonded, are optionally substituted with one or several radicals chosen from those indicated above for the possible substituents of heterocycloalkyl radicals, ie one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy and NH 2 radicals; NHalk, N (alk) 2, and the radicals alkyl, CH2-heterocycloalkyl, CH2-phenyl and CO-phenyl, such that in the latter radicals the alkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen among the halogen atoms and the hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2; NHalk and N (alk) 2, the cyclic radicals that can form on the one hand R1 and R2 with the nitrogen atom to which they are attached and on the other hand R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are linked, are in particular optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, CH 2 -pyrrolidinyl, CH 2 -phenyl and phenyl radicals, in which the alkyl, pyrrolidinyl and phenyl radicals are themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, oxo and alkoxy radicals. The heterocycloalkyl radicals as defined above represent, in particular, the azepanyl, morpholinyl and pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl radicals themselves, optionally substituted, as defined above or hereinafter. When NR1R2 or NR3R4 forms a ring as defined above, such an amine ring may be chosen in particular from pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholino or piperazinyl radicals, these radicals themselves being optionally substituted as indicated hereinabove. above or below: for example by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, phenyl and CH 2 -phenyl radicals, the alkyl or phenyl radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals. The NR 1 R 2 or NR 3 R 4 ring may more particularly be chosen from pyrrolidinyl and morpholino radicals optionally substituted by one or two alkyl or piperazinyl radicals optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl, phenyl or and CH 2 -phenyl radical, which may themselves be substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals. The subject of the present invention is in particular the products of formula (I) in which A represents NH, the substituents Ra, X and W being chosen from all the values defined for these radicals above or below, said products of formula ( I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).

La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans laquelle A représente S, les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux ci-dessus ou ci-dessous, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Notamment la présente invention concerne les produits de formule (I) répondant à la formule (la) ou (lb) : Ra Ra 15 dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi toutes les significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (la) et (lb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels 20 d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (lb). Lorsque dans les produits de formule (I), Ra représente le radical : Rb est notamment en position para.10 Lorsque Rb défini ci-dessus représente un atome d'halogène, Rb représente notamment fluor. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de méthyle 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-amine -(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)carbamate de méthyle 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée -6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-amine -1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-ylsulfanyl)- 1,3-benzothiazol-2-yl]urée 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée - 1-{2-[(2R,6S)-2,6-d iméthylmorpholin-4-yl]éthyl}-3-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)urée -(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle -1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1, 3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée N-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)•-4-morpholin-4-ylbutanamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente NH. La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1 et 2 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.  The subject of the present invention is in particular the products of formula (I) in which A represents S, the substituents Ra, X and W being chosen from all the values defined for these radicals above or below, said products of formula ( I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). In particular, the present invention relates to the products of formula (I) corresponding to formula (Ia) or (Ib): Ra Ra in which Ra and W are chosen from among all the meanings indicated above, said products of formula (Ia) and (1b) being in any of the possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formulas (Ia) and (Ib). When in the products of formula (I), Ra represents the radical: Rb is especially in the para position. When Rb defined above represents a halogen atom, Rb especially represents fluorine. The subject of the present invention is particularly the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3 Methyl 6-{[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-amine - (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin) Methyl 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-yl) carbamate 3-yl] sulfanyl} 1H-benzimidazol-2-yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea-6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4] 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-amine -1- (2-morpholin-4-ylethyl) -3- [6 - ([1,2,4] triazolo [ 4,3-b] pyridazin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] urea 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4.3] b) pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea-1 - {2 - [(2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} -3- ( 6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) urea; 2-Morpholin-4 {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate -1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl N- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin] -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea 3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -4-morpholin-4-ylbutanamide as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products. of formula (I). The subject of the present invention is also any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above. The subject of the present invention is thus any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above in which A represents NH. The subject of the present invention is therefore any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above in which A represents S. The products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry. Schemes 1 and 2 below are illustrative of the methods used for the preparation of the products of formula (I). As such, it can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods of preparation of the claimed compounds.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits 20 dans les schémas 1 et 2 ci-dessous. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après. 25 .Schéma 1 : synthèses de dérivés benzimidazoles de formules la, lb, 1 c,1 d NC 16 Hz NH, reduction Hs Q NO2 NO2 F NNr CI F H O chloration HZNCONHNH2 =N Ra CI A E Ra D RaùB(OH)2 B \N Il \~ Ra C N-COiR. MeSùe N-COzR, H J /Ri H N  The products of formula (I) as defined above according to the present invention can thus be prepared in particular according to the methods described in diagrams 1 and 2 below. The present invention thus also relates to the process for preparing the products of formula (I) according to Scheme 1 as defined below. The present invention thus also relates to the process for preparing the products of formula (I) according to Scheme 2 as defined below. Scheme 1: syntheses of benzimidazole derivatives of formula la, lb, 1c, 1d NC 16 Hz NH, reduction Hs Q NO2 NO2 F NNr CI FHO chlorination HZNCONHNH2 = N Ra CI AE Ra D RaùB (OH) 2 B \ N He Ra C N-COiR. MeSue N-COzR, H J / Ri H N

RZ R a lb R6000X O Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants Ra, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I), le substituant R5, dans les composés de formules J et la, représente un radical alkyle et le substituant R6, dans les composés de formules O et 1d, représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, un radical -(CH2)n-NR3R4, phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényleéventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4, tel que OR5 et 0R6 représentent les valeurs correspondantes de R tel que défini ci-dessus pour les produits de formule (I). Dans le schéma ci-dessus 1, les benzimidazoles de formule générale (la), (lb) et (1c) et (Id) peuvent être préparés à partir du 3,6-dichloropyrazine (A) (composé commercial). ci  In Scheme 1 above, the substituents Ra, R 1 and R 2 have the meanings given above for the products of formula (I), the substituent R 5, in the compounds of formulas I and Ia, represents an alkyl radical and the substituent R 6, in the compounds of formulas O and 1d, represents an alkyl radical optionally substituted with NR 3 R 4, a radical - (CH 2) n -NR 3 R 4, phenyl or O- (CH 2) n -phenyl, with phenyl optionally substituted and n represents an integer of 1 to 4, such that OR5 and OR6 represent the corresponding values of R as defined above for the products of formula (I). In the above scheme 1, the benzimidazoles of general formula (Ia), (Ib) and (1c) and (Id) can be prepared from 3,6-dichloropyrazine (A) (commercial compound). this

N I C 'N Les composés (C) peuvent être obtenus par exemple par couplage de la 3,6-dichloropyrazine avec un acide boronique de formule (B) avec Ra tel que défini ci-dessus, dans les conditions décrites par exemple par A .Gueiffier et coll (Synthesis; 2001 ; 4 ; 595 ) en présence de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0), dans un solvant tel le dioxane et en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium à une température voisine de 115 C. 17 I D Ra Les composés (D) tels que Ra différent de H peuvent être obtenus par exemple, par réaction du chlorhydrate d'hydrazinecarboxamide sur les composés de formule (C) dans un solvant, tel le butanol et en présence d'une base telle la triéthylamine à une température voisine de 140 C. Les composés (D) tels que Ra=H peuvent être obtenus comme décrit par P .Francavilla et F.Lairia ( Journal of Heterocyclic Chemistry; 1971 ;415) par hydrogénolyse d'un composé (D) avec Ra= Cl (commercial), par exemple, en présence de formiate d'ammonium et de palladium sur charbon, dans un solvant tel le méthanol à une température voisine de 70 C.  NIC 'N The compounds (C) can be obtained for example by coupling 3,6-dichloropyrazine with a boronic acid of formula (B) with Ra as defined above, under the conditions described for example by A.Gueiffier and coll (Synthesis, 2001; 4; 595) in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), in a solvent such as dioxane and in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate at a temperature of 115 C. Ra ID Compounds (D) such as Ra different from H may be obtained for example by reaction of hydrazinecarboxamide hydrochloride with compounds of formula (C) in a solvent such as butanol and in the presence of a base such as triethylamine at a temperature in the region of 140 ° C. Compounds (D) such as Ra = H can be obtained as described by P.Francavilla and F.Lairia (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 415) by hydrogenolysis of a compound ( D) with Ra = Cl (commercial), for example, in presen e of ammonium formate and palladium on carbon, in a solvent such as methanol at a temperature of 70 C.

Les composés (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction de trichlorure phosphoric sur les composés de formule (D ). La réaction est effectuée une température voisine de 150 C dans un tube scellé sous microondes. HS F G Les composés (G) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction de 3-amino-4-nitro-benzènethiol de formule (F) sur les composés de formule (E). Les composés de formule (F) sont obtenus par réduction in situ du thiocyanate de 3-amino-4-nitrophényle (Q) (composé commercial), par exemple, en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N- diméthylformamide à une température voisine de 20 C. H Les composés (H) tels que représentent une liaison double peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du fer (0) sur les composés de formule (G), dans un solvant tel le méthanol en présence d'acide acétique à une température voisine de 70 C. Les composés (H) tels que représentent une liaison simple peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du zinc (0) sur les composés de formule (G), en présence d'acide acétique à une température voisine de 20 C.  The compounds (E) can be obtained, for example, by reaction of phosphoric trichloride with the compounds of formula (D). The reaction is carried out at a temperature of about 150 ° C. in a tube sealed under microwaves. Compounds (G) can be obtained, for example, by reaction of 3-amino-4-nitro-benzenethiol of formula (F) with compounds of formula (E). The compounds of formula (F) are obtained by in situ reduction of 3-amino-4-nitrophenyl thiocyanate (Q) (commercial compound), for example, in the presence of sodium borohydride in a solvent such as N, N-dimethylformamide at a temperature in the region of 20 ° C. The compounds (H) as represented by a double bond can be obtained, for example, by reduction with iron (0) on the compounds of formula (G), in a solvent such as methanol. in the presence of acetic acid at a temperature in the region of 70 ° C. The compounds (H) as represented by a single bond can be obtained, for example, by reduction with zinc (O) on the compounds of formula (G), in presence of acetic acid at a temperature of 20 C.

Plus particulièrement, les carbamates de formule générale (la) peuvent être préparés notamment comme décrit dans le brevet WO03028721A2, mais à partir d'un 3,4-diarnino sulfure de formule (H) et d'une thiopseudo urée de formule (J) en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 80 C. Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (lb) peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'une amine NHR1R2 de formule (R) (avec RI et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (la) en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-2-pyrrolidinone. La réaction est effectuée une température voisine de 120 C dans un tube scellé sous microondes. Plus particulièrement, les 2-amino benzimidazoles de formule générale (1 c) peuvent être préparés, par exemple, par réaction du bromure de cyanogène sur un composé de formule (H) en présence d'un solvant protique tel l'éthanol. La réaction est effectuée une température voisine de 80 C. Plus particulièrement les carbamates générale de formule (1d) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (0) sur un composé de formule générale (1 c) dans un solvant tel le tétrahydrofurane en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium à une température voisine de 20 C. Schéma 2 : Synthèse de dérivés benzothiazoles de formules 2a, 2b, 2c, 2d i NHR,R2 R HS reduction M1 reduction N K 2d reduction L3 M3 Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants R, Ra, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) et le substituant R6, dans les composés de formules O, L1, M1 et 2a, représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, un radical -(CH2)n-NR3R4, phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4, tel que OR6 représentent les valeurs correspondantes de R tel que défini ci-dessus pour les produits de formule (I). Dans le schéma ci-dessus 2, les benzothiazoles de formule générale (2a), (2b), (2c) et (2d) peuvent être préparés à partir du 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) (composé commercial). NC LI Les carbamates de formule générale (L1) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (0) sur le 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans un solvant tel le tétrahydrofurane en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium à une température voisine de 20 C. NC' L2 Les composés de formule générale (L2) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates de formule (L1) avec des amines NHR1R2 de formule (R) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane. La réaction est effectuée une température voisine de 20 C. NC L3 Les composés de formule générale (L3) peuvent être obtenus par exemple : - par réaction d'un chlorure d'acide de formule (P) sur le 2-amino-1,3- benzothiazol-6-yle en présence, par exemple d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20 C. par couplage du 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle avec un acide de formule (P) dans les conditions, par exemple, décrites par D. D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052) en présence de 1- hydroxybenzotriazole et de 1-(3-diméthylam inopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine à une température voisine de 40 C. Les composés de formule générale (M1), (M2) et (M3) peuvent être obtenus par exemple par réduction de composés de formule générale (L1), (L2), (L3) avec du DL-dithiotreitol, en présence de dihydrogénocarbonate de sodium dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C.  More particularly, the carbamates of general formula (Ia) can be prepared in particular as described in patent WO03028721A2, but from a 3,4-diarnino sulfide of formula (H) and a thiopseudo urea of formula (J) in the presence of acetic acid and in a protic solvent such as methanol, at a temperature of 80 C. More particularly, the benzimidazoles of general formula (Ib) can be prepared, for example, by reaction of an amine NHR1R2 of formula (R) (with R1 and R2 as defined above) on a carbamate of formula (Ia) in the presence of an aprotic solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone. The reaction is carried out at a temperature of about 120 ° C. in a tube sealed under microwaves. More particularly, the 2-amino benzimidazoles of general formula (1c) can be prepared, for example, by reaction of cyanogen bromide with a compound of formula (H) in the presence of a protic solvent such as ethanol. The reaction is carried out at a temperature in the region of 80 ° C. More particularly, the general carbamates of formula (1d) can be obtained, for example, by reaction with a chlorocarbonate of formula (0) on a compound of general formula (1c) in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate at a temperature in the region of 20 ° C. Scheme 2: Synthesis of benzothiazole derivatives of formulas 2a, 2b, 2c, 2d i NHR, R 2 R HS reduction M1 NK reduction 2d reduction L3 M3 In scheme 2 above, the substituents R, Ra, R1 and R2 have the meanings indicated above for the products of formula (I) and the substituent R6, in the compounds of formulas O, L1, M1 and 2a, represents an alkyl radical optionally substituted with NR3R4, a radical - (CH2) n -NR3R4, phenyl or O- (CH2) n -phenyl, with optionally substituted phenyl and n represents an integer of 1 to 4, such as OR6 represent the corresponding values R as defined above for the products of formula (I). In the above scheme 2, the benzothiazoles of the general formula (2a), (2b), (2c) and (2d) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl (K) (commercial compound). The carbamates of general formula (L1) can be obtained, for example, by reaction with a chlorocarbonate of formula (0) on 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence a base such as sodium hydrogencarbonate at a temperature in the region of 20 ° C. The compounds of general formula (L2) can be obtained, for example, by reaction of the carbamates of formula (L1) with amines NHR1R2 from formula (R) (with R1 and R2 as defined above) in the presence of an aprotic solvent such as tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature in the region of 20 ° C. The compounds of general formula (L3) can be obtained, for example: by reaction of an acid chloride of formula (P) with 2-amino-1, 3-benzothiazol-6-yl in the presence of, for example, a solvent such as pyridine at a temperature in the region of 20 ° C. by coupling of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl with an acid of formula (P ) under the conditions, for example, described by D. D. DESMARTEAU; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and in the presence of a base such as triethylamine at a temperature in the region of 40.degree. C. The compounds of general formula (M1), (M2) and (M3) can be obtained for example by reduction of compounds of general formula (L1), (L2), (L3) with DL-dithiotreitol, in the presence of sodium dihydrogen carbonate in a solvent such as ethanol and at a temperature of 80 C.

Les composés de formule générale (N) peuvent être préparés in situ par réduction du composé de formule (K) pour donner directement les dérivés amino de formule (2d), par exemple avec du borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, en présence d'une base telle la triéthylamine et à une température voisine de 95 C. Plus particulièrement les benzothiazoles de formule générale (2d) peuvent être également préparés à partir de carbamates de formule (2a), par exemple, par réaction d'acide trifluoro acétique dans un solvant tel le dichlorométhane à une température voisine de 20 C. Et réciproquement, les benzothiazoles de formule générale (2a) peuvent être également préparés à partir de benzothiazoles de formule (2d), par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (0) dans un solvant tel le tétrahydrofurane en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium à une température voisine de 20 C. Plus particulièrement les benzothiazoles de formule générale (2a), (2b) et (2c) peuvent être préparés par exemple: - à partir des dérivés (Ml), (M2) et (M3) et un composé de formule (E) en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N- diméthylformamide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 95 C. - par couplage à partir des dérivés isolés (Ml), (M2) et (M3) et un composé de formule (E) dans les conditions, par exemple, décrites par U. Schopfer et colt (Tetrahedron, 2001, 57, 3069) en présence de n-tributyl phosphine, de tert-butylate de potassium, de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) et de bis(2-diphénylphosphinophényl)ether dans un solvant tel le toluène à une température voisine de 110 C. Dans les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus on peut oxyder le soufre S en sulfoxyde SO et/ou sulfone S02 selon les méthodes connues de l'homme du métier et en protégeant si nécessaire les groupements éventuellement réactifs par les groupements protecteurs appropriés. Parmi les produits de départs de formule A, B, J, K, O, P, Q, R certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, 15 méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters 20 formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. 25 On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que., par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.  The compounds of general formula (N) can be prepared in situ by reduction of the compound of formula (K) to give directly the amino derivatives of formula (2d), for example with sodium borohydride in a solvent such as N, N- dimethylformamide, in the presence of a base such as triethylamine and at a temperature of 95 C. More particularly benzothiazoles of general formula (2d) may also be prepared from carbamates of formula (2a), for example, by reaction of trifluoroacetic acid in a solvent such as dichloromethane at a temperature of 20 C. And conversely, the benzothiazoles of general formula (2a) can also be prepared from benzothiazoles of formula (2d), for example, by reaction with a chlorocarbonate of formula (0) in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as sodium hydrogencarbonate at a temperature in the region of 20 ° C. benzothiazoles of the general formula (2a), (2b) and (2c) can be prepared, for example: - from the derivatives (M1), (M2) and (M3) and a compound of formula (E) in the presence of sodium borohydride in a solvent such as N, N-dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine, at a temperature in the region of 95 ° C. by coupling from the isolated derivatives (M1), (M2) and (M3) ) and a compound of formula (E) under the conditions, for example, described by U. Schopfer et al (Tetrahedron, 2001, 57, 3069) in the presence of n-tributyl phosphine, potassium tert-butoxide, tris ( dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and bis (2-diphenylphosphinophenyl) ether in a solvent such as toluene at a temperature in the region of 110 ° C. In the compounds of general formula (I) as defined above, the sulfur S can be oxidized in sulfoxide SO and / or sulphone SO 2 according to methods known to those skilled in the art and protecting, if necessary, the optionally reactive groups with the appropriate protective groups. Among the starting products of formula A, B, J, K, O, P, Q, R are certain known and can be obtained either commercially or according to the usual methods known to those skilled in the art, for example from products commercial. It is understood by those skilled in the art that, for the implementation of the processes according to the invention described above, it may be necessary to introduce protective groups of the amino, carboxyl and alcohol functions in order to avoid side reactions. The following non-exhaustive list of examples of protection of reactive functions may be mentioned: the hydroxyl groups may be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl, - the amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the peptide chemistry, the acid functions may be protected for example in the form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry. A list of different protecting groups for use in the manuals known to those skilled in the art and for example in the patent BF 2,499,995. It can be noted that it is possible to subject, if desired and if necessary, intermediate products. or products of formula (I) thus obtained by the processes indicated above, to obtain other intermediates or other products of formula (I), one or more reactions of transformations known to those skilled in the art such for example: a) an esterification reaction of acid function, b) an ester function saponification reaction in acid function, c) a reduction reaction of the carboxy function free or esterified alcohol function, d) a reaction of conversion of alkoxy function to hydroxyl function, or of hydroxyl function to alkoxy function, e) elimination reaction of the protective groups that can be carried by the protected reactive functions, f) a salification reaction with a mineral or organic acid or with a base to obtain the corresponding salt, g) a resolving reaction of the racemic forms into split products, said products of formula (I) thus obtained being in any isomeric possible racemic forms , enantiomers and diastereoisomers. The reactions a) to g) can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art such as, for example, those indicated below. a) The products described above may, if desired, be subjected, on the possible carboxy functions, to esterification reactions which may be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art. b) The possible acid-functional ester function transformations of the products described above may, if desired, be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or sodium hydroxide. potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or in hydrochloric or sulfuric acid.

La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les 10 méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. 15 Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a 20 particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits 25 produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : (6-{[6-(4-fluorophényl)[1, 2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de méthyle -6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-amine (6-{[6-(4-fluorophényl)[ 1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzim idazol-2-yl)carbamate de méthyle 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl).-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-arnine 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-([ 1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-ylsulfanyl)- 1,3-benzothiazol-2-yl]urée -1-(6-{[6-(4-flluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée -1-{2-[(2R,6S)-2,6d iméthylmorpholin-4-yl]éthyl}-3-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]su lfanyl}-1, 3-benzothiazol-2- yl)urée (6-{[6-(4-fl uorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle 1-(6-{[6-(4-fl uorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée -N-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1, 3-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbutanamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).  The saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide. c) The optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced according to the alcohol by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced in function alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether. The optional free carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in particular alcohol function by boron hydride. d) The optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux. e) The elimination of protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, benzene sulfonic acid or para-toluenesulphonic, formic or trifluoroacetic or catalytic hydrogenation. The phthalimido group can be removed by hydrazine. f) The products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol. g) Any optically active forms of the products described above may be prepared by resolution of the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art. The products of formula (I) as defined above and their addition salts with acids have interesting pharmacological properties, in particular because of their kinase inhibiting properties as indicated above. The products of the present invention are particularly useful for the therapy of tumors. The products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents. These properties justify their application in therapeutics and the object of the invention is particularly to provide, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms , enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I). The subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas: (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin] Methyl 6-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 6- [6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin) 3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-amine (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl Methyl 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl} -1 H -benzimidazol-2-yl) carbamate sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-yl) .- 3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea 6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-amine 1- (2-morpholin-4-ylethyl) -3- [6 - ([1,2,4] triazolo [4,3] b] pyridazin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] urea -1- (6 - {[6- (4-fl uorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea -1- {2 - [(2R, 6S) -2,6d-imethylmorpholin) 4-yl] ethyl} -3- (6 - {[6- (4-fluorophenyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) urea (6 - {[6- (4-fluorophenyl)} [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) 2-morpholin-4-ylethyl carbamate 1- (6- { [6- (4-Fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- ( 4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea-N- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} - 1,3-benzothiazol-2-yl) -4-morpholin-4-ylbutanamide as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).

L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.  The invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier. The invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs as defined above.

De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.  Such pharmaceutical compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating agents of DNA and others. These pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection. These compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives. The usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day. The subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for inhibiting the activity of a protein kinase.

La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.  The subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein kinase.

Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus 10 dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère. 15 La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de 20 formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, 25 rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou 20 encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. 25 Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. Four micro-onde utilisé : Biotage, Initiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 300 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de 303K. Les spectres de Masse ont été réalisés soit par analyse: -LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Waters ZQ ) - LC-MS-DAD-ELSD (MS=Platform II Waters Micromass) - UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=Quattro Premier XE Waters) DAD longueur d'onde considérée À=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nebulisation temperature=35 C ;nebulisation pressure=3,7 bars Exemple 1 : (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]su lfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de méthyle  Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal. The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase. The present invention also relates to the use defined above in which the protein tyrosine kinase is MET or its mutant forms. The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture. The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal. The present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation. The present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders of blood vessel proliferation, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers. The present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers. Among these cancers, one is interested in the treatment of solid or liquid tumors, in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. The products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, particularly in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung cancers (NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid hematopoietic tumors or myeloid, in sarcomas, in cancers of the brain, larynx, lymphatic system, cancers of the bones and pancreas. The subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers. Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination. The products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example. Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents. As kinase inhibitors, there may be mentioned butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine called olomucine. The following examples which are products of formula (I) illustrate the invention without however limiting it. Experimental part The nomenclature of the compounds of this invention was carried out with ACDLABS software version 10.0. Microwave oven used: Biotage, Initiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz 1H NMR spectra at 400 MHz and 1H at 300 MHz were carried out on BRUKER AVANCE DRX-400 or BRUKER AVANCE DPX-300 spectrometer with chemical shifts (S in ppm) in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced to 2.5 ppm at a temperature of 303K. Mass spectra were performed either by analysis: -LC-MS-DAD-ELSD (MS = Waters ZQ) -LC-MS-DAD-ELSD (MS = Platform II Waters Micromass) -UPLC-MS-DAD-ELSD ( MS = Quattro First XE Waters) DAD considered wavelength at = 210-400 nm ELSD: Sedere SEDEX 85; nebulization temperature = 35 ° C nebulization pressure = 3.7 bar Example 1: (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] Methyl (-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate

a) Le (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-25 1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 242mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3- b]pyridazine et de 100mg de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle dans 3 cm3 de N,N-diméthylformamide à 20 C on ajoute 0,14cm3 de 30 triéthylamine et 31rng de borohydrure de sodium. La suspension violette-brune partiellement soluble est agitée à 95 C pendant 2h. La solution est refroidie à 20 C puis reprise dans un mélange 50/50 d'eau et d'acétate d'éthyle. La suspension résultante est essorée pour donner 155mg d'un insoluble blanc-crème qui contient du produit attendu avec 70% de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle. L'extraction des eaux-mères à l'acétate d'éthyle suivie du séchage des phases organiques sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec au rotavapor donne une huile semi-cristallisée qui est ensuite filtrée. On obtient ainsi 48mg d'une poudre blanche contenant >80% de (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle.a) (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,2-benzothiazol-2-yl) Methyl carbamate may be prepared in the following manner: to a suspension of 242 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine and 100 mg of (6 Methyl sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 3 cm3 of N, N-dimethylformamide at 20 ° C., 0.14 cm3 of triethylamine and 31 ml of sodium borohydride are added. The partially soluble violet-brown suspension is stirred at 95 ° C. for 2 hours. The solution is cooled to 20 ° C. and then taken up in a 50/50 mixture of water and ethyl acetate. The resulting suspension is filtered to give 155 mg of a cream-white insoluble which contains the expected product with 70% of methyl (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate. Extraction of the mother liquors with ethyl acetate followed by drying the organic phases over magnesium sulphate, filtration and concentration to dryness with a rotavapor gives a semi-crystallized oil which is then filtered. 48 mg of a white powder containing> 80% of (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} are thus obtained. Methyl 1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate.

Les 155mg de produit contenant 70% de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle sont remis en réaction avec 50mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine dans le N,N-diméthylformamide contenant 0,07 cm3 de triéthylamine et 15mg de borohydrure de sodium. La suspension violette-brune partiellement soluble est agitée à 95 C pendant 2h. La solution est refroidie à 20 C puis reprise dans un mélange 50/ 50 d'eau et d'acétate d'éthyle. La suspension résultante est filtrée pour donner 112mg d'un insoluble blanc-crème contenant le (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle.  The 155 mg of product containing 70% of methyl (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate is reacted with 50 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4 triazolo [4,3-b] pyridazine in N, N-dimethylformamide containing 0.07 cm 3 of triethylamine and 15 mg of sodium borohydride. The partially soluble violet-brown suspension is stirred at 95 ° C. for 2 hours. The solution is cooled to 20 ° C. and then taken up in a 50/50 mixture of water and ethyl acetate. The resulting suspension is filtered to give 112 mg of a cream-white insoluble material containing (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] methyl sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate.

On rassemble les lots de 48mg et de 112mg et on purifie par chromatographie sur colonne Biotage Si 12M+ en éluant avec un gradient de 95/5 puis de 90/10 de dichlorométhane et d'une solution 38/17/2 de dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque aqueux.  The batches of 48 mg and 112 mg are pooled and purified by chromatography on a Biotage Si 12M + column, eluting with a gradient of 95/5 then 90/10 of dichloromethane and a 38/17/2 solution of dichloromethane / methanol. aqueous ammonia.

On obtient 56mg de (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :56 mg of (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl are obtained). methyl carbamate in the form of a white powder whose characteristics are as follows:

POINT DE FUSION > 270 C (Kôfler) SPECTRE RMN: 1H (400 MHz, b ppm) (DMSO-d6): 3,78 (s, 3H) ; 7,40 (t, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,54 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ;30 8,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 8,10 (dd, J = 5,0 et 9,0 Hz, 2H) ; 8,21 (d, J =2,0 Hz, 1 H) ; 8,51 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) ; 12,15 (m étalé, 1H).  MELTING POINT> 270 C (Kofler) NMR SPECTRUM: 1H (400 MHz, b ppm) (DMSO-d6): 3.78 (s, 3H); 7.40 (t, J = 9.0 Hz, 2H); 7.54 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.0Hz, 1H); 8.03 (d, J = 9.5Hz, 1H); 8.10 (dd, J = 5.0 and 9.0 Hz, 2H); 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 12.15 (spread m, 1H).

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD 451(-)=(M-H)(-); 453(+)=(M+H)(+)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD 451 (-) = (M-H) (-); 453 (+) = (M + H) (+)

b) Le (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : à une suspension blanche de 280mg de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle dans 11 cm3 d'éthanol à 20 C, on ajoute une solution de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 1,1 cm3 d'eau à 20 C, suivi de 480mg de DL-dithiothreitol. La suspension blanche est agitée 18h au reflux. On refroidit le mélange réactionnel à 20 C puis on additionne 10 cm3 d'eau et on agite pendant 15 minutes. Le précipité est essoré puis lavé à grands volumes d'eau. On obtient 231 mg de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE: LC-MS-DAD-ELSD : 239(-)=(M-H)(-) ; 241(+)=(M+H)(+)  (b) Methyl (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate may be prepared as follows: to a white suspension of 280 mg of (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) Methyl carbamate in 11 cm3 of ethanol at 20 ° C., a solution of 5 mg of potassium dihydrogenphosphate in 1.1 cm3 of water at 20 ° C. is added, followed by 480 mg of DL-dithiothreitol. The white suspension is stirred for 18 hours under reflux. The reaction mixture is cooled to 20 ° C. and then 10 cm3 of water are added and the mixture is stirred for 15 minutes. The precipitate is drained and washed with large volumes of water. 231 mg of methyl (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are obtained in the form of a cream powder whose characteristics are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 239 (-) = (MH) (-); 241 (+) = (M + H) (+)

c) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de méthyle peut 25 être préparé de la manière suivante : à une solution verte de 1g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle commercial dans 12 cm3 de pyridine à 0 C, on ajoute 0,467 cm3 de chlorocarbonate de méthyle à la seringue en maintenant la température à 0 C. La suspension est agitée 2h à 20 C avant ajout de 6 cm3 d'un mélange 50 /50 30 d'eau et d'acétate d'éthyle. On filtre la poudre blanche obtenue sur fritté puis on la lave successivement à l'eau et à l'acétate d'éthyle.  c) Methyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared in the following manner: to a green solution of 1 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6 thiocyanate -yle commercial in 12 cm3 of pyridine at 0 C, 0.467 cm3 of methyl chlorocarbonate to the syringe by maintaining the temperature at 0 C. The suspension is stirred 2h at 20 C before adding 6 cm3 of a mixture 50 / 50% water and ethyl acetate. The white powder obtained is sintered and then washed successively with water and with ethyl acetate.

On obtient 816mg d'une poudre blanche de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de rnéthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :SPECTRE DE MASSE: LC-MS-DAD-ELSD : 264(-)=(M-H)(-) ; 266(+)=(M+H)(+)  816 mg of a white powder of methyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate is obtained in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD -ELSD: 264 (-) = (MH) (-); 266 (+) = (M + H) (+)

d) Le 3-chloro-.6-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé de la manière suivante : dans un tube pour microonde muni d'une agitation magnétique, on introduit à 20 C 700mg de 6.-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ol et 3,5 cm3 d' oxy chlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est alors chauffé au microonde pendant l h à 150 C avant ajout de 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis ajout supplémentaire d'hydrogénocarbonate de sodium pour neutraliser le milieu. Le mélange obtenu est extrait par 3x100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec pour donner 696mg d'un solide orange que l'on chromatographie sur une cartouche Analogix 40g de silice 50pm (élution par du dichlorométhane pur puis par un mélange 80/20 de dichlorométhane/ acétate d'éthyle). On obtient ainsi 597mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :  d) 3-Chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine can be prepared in the following manner: in a microwave tube with magnetic stirring 700 mg of 6α- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ol and 3.5 cm 3 of phosphorus oxychloride are introduced at 200 ° C. The reaction mixture is then heated in the microwave for 1 h at 150 ° C. before addition of 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then additional addition of sodium hydrogencarbonate to neutralize the medium. The mixture obtained is extracted with 3x100 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are combined and then dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness to give 696 mg of an orange solid which is chromatographed on an Analogix cartridge 40 g of silica 50 μm (elution with pure dichloromethane then with an 80/20 mixture of dichloromethane / ethyl acetate). 597 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine are thus obtained in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:

SPECTRE RMN 1H (400 MHz ; ^ ppm) (DMSO-d6): 7,47 (t, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 8,21 (dd, J = 5,0 et 9,0 Hz, 2H) ; 8,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H).  1 H NMR SPECTRUM (400 MHz; ppm) (DMSO-d6): 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H); 8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 5.0 and 9.0 Hz, 2H); 8.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H).

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 249(+)/...=(M+H)(+)/...(1 Cl 30 present) e) Le 6-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ol peut être préparé de la manière suivante: à un mélange de 4,3g de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)pyridazine dans 70 cm3 de butanol, à 20 C on ajoute 4,6g de chlorhydrate d'hydrazinecarboxamide et 5,7 cm3 de triéthylamine. Le mélange résultant est chauffé à 140 C pendant 65h puis refroidi à 20 C avant ajout de 300 cm3 de dichiorométhane. Le mélange réactionnel est ensuite lavé par 150 cm3 d'eau déminéralisée. Les phases organiques sont ensuite rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec pour donner 4,93g d'un solide orange. Ce solide est ensuite repris dans de l'oxyde de diéthyle puis essoré pour donner 2,5g de 6-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ol sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 249 (+) /... (M + H) (+) / ... (1 Cl 30 present) e) 6- (4-fluorophenyl) - 1,2,4-Triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ol can be prepared as follows: to a mixture of 4.3 g of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyridazine in 70 cm 3 4.6 g of hydrazinecarboxamide hydrochloride and 5.7 cm3 of triethylamine are added to the butanol. The resulting mixture is heated at 140 ° C. for 65 h and then cooled to 20 ° C. before adding 300 cm 3 of dichloromethane. The reaction mixture is then washed with 150 cm3 of demineralized water. The organic phases are then combined and then dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness to give 4.93 g of an orange solid. This solid is then taken up in diethyl ether and then filtered to give 2.5 g of 6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ol in the form of diethyl ether. a yellow solid whose characteristics are as follows:

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 231(+)/...=(M+H)(+)/...(1 Cl 15 present)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 231 (+) /...= (M + H) (+) / ... (1 Cl 15 present)

f) Le 3-chloro-6-(4-fluorophényl)pyridazine peut être préparé de la manière suivante: 20 à une solution de 300mg de 3-6-dichloropyrazine commerciale dans 12cm3 de dioxane sont ajoutés 140mg d'acide 4-fluorobenzène boronique et 231 mg d'hydrogénocarbonate de sodium dans 7 cm3 d'eau déminéralisée. Le milieu est dégazé par barbotage d'argon pendant 5 minutes puis 115mg de tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) sont ajoutés. Le mélange obtenu est chauffé 25 à 115 C pendant 1 h30 puis refroidi à 20 C avant ajout de 20 cm3 d'eau déminéralisée. Le précipité formé est essoré puis lavé à l'eau déminéralisée. Après séchage on obtient 213mg d'un solide rose. L'extraction des phases aqueuses par 40 cm3 de dichlorométhane suivie du séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec de la phase organique donne 213mg d'une 30 poudre beige. Les 2 solides sont rassemblés et chromatographiés sur une cartouche Analogix 12g de silice 50pm .- (élution : dichlorométhane). On récupère ainsi 285mg de produit attendu que l'on chromatographie à nouveau dans les mêmes conditions pour donner 175mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)pyridazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD 209(+)/...=(M+H)(+)/...(1 Cl present)  f) 3-Chloro-6- (4-fluorophenyl) pyridazine can be prepared as follows: To a solution of 300 mg of commercial 3-6-dichloropyrazine in 12 cc of dioxane is added 140 mg of 4-fluorobenzene boronic acid. and 231 mg of sodium hydrogencarbonate in 7 cm3 of demineralized water. The medium is degassed by bubbling argon for 5 minutes and then 115 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are added. The mixture obtained is heated at 115 ° C. for 1 h 30 and then cooled to 20 ° C. before adding 20 cm 3 of demineralized water. The precipitate formed is filtered off and then washed with demineralised water. After drying, 213 mg of a pink solid are obtained. Extraction of the aqueous phases with 40 cm 3 of dichloromethane followed by drying over magnesium sulphate and concentration to dryness of the organic phase gives 213 mg of a beige powder. The 2 solids are collected and chromatographed on an Analogix cartridge 12g silica 50pm .- (elution: dichloromethane). 285 mg of expected product are thus recovered, which is chromatographed again under the same conditions to give 175 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) pyridazine in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: MASS: LC-MS-DAD-ELSD 209 (+) /...= (M + H) (+) / ... (1 Cl present)

Exemple 2 : (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)cairbamate de 1,1-diméthyléthyleExample 2: (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) cairbamate 1,1-dimethylethyl

a) Le (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle peut être préparé comme dans l'exemple la mais à partir de 56mg de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle et de 50mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine. On chromatographie sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63pM) en éluant avec dichlorométhane/solution B 95/5 (solution B = dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque 38/17/2). On obtient 27 mg (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)(+)a) (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 1,1-dimethylethyl can be prepared as in Example 1a but from 56 mg of 1,1-dimethylethyl (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate and 50 mg of 3-chloro -6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine. Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A, 32-63 μM) was chromatographed eluting with dichloromethane / solution B 95/5 (solution B = dichloromethane / methanol / ammonia 38/17/2). 27 mg (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) are obtained. 1,1-dimethylethyl carbamate in the form of a yellow powder whose characteristics are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 495 (+) = (M + H) (+)

SPECTRE RMN : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6ppm 1,50 (s, 9 H) 7,40 (t, J=9 Hz, 2 H) 7,54 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1H) 7,65 (d,J=8,3 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J::9,0, 5,6 Hz, 2 H) 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1H) 8,51 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 11,82 (br, s,, 1 H) b) Le (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle peut être préparé comme dans l'exemple 1 b mais à partir de 615mg de (6-thiocyanato-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle, de 10mg de dihydrogénophosphate de potassium et de 926mg de DL-dithiothreitol. On obtient ainsi 659mg de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.50 (s, 9H) 7.40 (t, J = 9 Hz, 2H) 7.54 (dd, J = 8.3, 2) , 0 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 8.10 (dd, J: 9.0 , 5.6 Hz, 2H) 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 11.82 (br, s, 1) H) b) 1,1-Dimethylethyl (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared as in Example 1b but from 615mg of (6-thiocyanato-benzothiazole- 2-yl) 1,1-dimethylethyl carbamate, 10 mg of potassium dihydrogenphosphate and 926 mg of DL-dithiothreitol. 659 mg of 1,1-dimethylethyl (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are thus obtained in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows:

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 281(-)=(M-H)(-) ; 227(+)=(M+H)(-10 )-tBu  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 281 (-) = (M-H) (-); 227 (+) = (M + H) (- 10) -tBu

c) Le (6-thiocyanato-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 1g de 6-thiocyanato-benzothiazol-2-ylamine commercial et de 15 2 cm3de triéthylamine dans 20 cm3 de dichlorométhane à 0 C sous argon, on additionne 2,1g de dicarbonate di-tert butyle et on agite le mélange obtenu 1 heure à 0 C. On rajoute alors 147 mg de N,N-diméthylpyridin-4-amineet le mélange résultant est ensuite ramené progressivement à 20 C sur 2 heures, sous agitation. La solution limpide verte est coulée sur de l'eau et extraite à 20 l'acétate d'éthyle. On obtient 1,765g d'une poudre jaune que l'on purifie par chromatographie sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63pm) en éluant avec un gradient cyclohexane /acétate d'éthyle 95/5, 90/10, 85/15, 80/20, 70/30, 60/40. On obtient 1,058g de (6-thiocyanato-benzothiazol-2-yl) carbamate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une poudre jaune dont les 25 caractéristiques sont les suivantes :  c) 1,1-Dimethylethyl (6-thiocyanato-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared in the following manner: to a mixture of 1 g of commercial 6-thiocyanato-benzothiazol-2-ylamine and 2 cm 3 of triethylamine in 20 cm3 of dichloromethane at 0 ° C. under argon, 2.1 g of di-tert-butyl dicarbonate are added and the mixture obtained is stirred for 1 hour at 0 ° C. 147 mg of N, N-dimethylpyridin-4-amine are then added. the resulting mixture is then gradually brought back to 20 C over 2 hours, with stirring. The clear green solution is poured onto water and extracted with ethyl acetate. 1.765 g of a yellow powder are obtained which is purified by Biotage Quad 12/25 chromatography (KP-SIL, 60A, 32-63pm) eluting with a cyclohexane / ethyl acetate gradient 95/5, 90 / 10, 85/15, 80/20, 70/30, 60/40. 1.058 g of 1,1-dimethylethyl (6-thiocyanato-benzothiazol-2-yl) carbamate are obtained in the form of a yellow powder, the characteristics of which are as follows:

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 308(+)=(M+H)(+) 30 Exemple 3 : 6-{[6-(4-fluorophényl)[1, 2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-amine Le 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 127mg de (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 5 cm3 de dichlorométhane agité à 20 C, on rajoute 4x0,1 cm3 d'acide trifluoro-acétique (à 10% d'anisole) sur 7h, jusqu'à disparition du produit de départ. On concentre alors le mélange réactionnel sous pression réduite pour récupérer 186,5mg de poudre jaune que l'on purifie par chromatographie sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63pm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol: 99,5/0,5, 99/1, 98,5/1,5, 98/2, 97,5/2,5, 97/3. On obtient ainsi 36,6mg de 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2- amine sous forme d'une poudre blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 308 (+) = (M + H) (+) Example 3: 6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4] , 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-amine 6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as follows: to a mixture of 127 mg of (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4 ] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 1,1-dimethylethyl in 5 cm3 of dichloromethane stirred at 20 ° C, we add 4x0,1 cm3 of trifluoroacetic acid (10% anisole) over 7h, until disappearance of the starting material. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure in order to recover 186.5 mg of yellow powder which is purified by Biotage Quad 12/25 chromatography (KP-SIL, 60A, 32-63 μm), eluting with a dichloromethane and then dichloromethane gradient. / methanol: 99.5 / 0.5, 99/1, 98.5 / 1.5, 98/2, 97.5 / 2.5, 97/3. 36.6 mg of 6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2 are thus obtained. amine in the form of a whitish powder whose characteristics are as follows:

POINT DE FUSION >260 C (Kêfler)MELTING POINT> 260 C (Kêfler)

SPECTRE RMN 66292V 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Sppm 7,31 (d, J=8,3 20 Hz, 1 H) 7,35 - 7,48 (m, 3 H) 7,66 (s, 2 H) 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H) 8,49 (d, J=9,8 Hz, 1 H)  NMR spectra 66292V 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.35-7.48 (m, 3H) 7.66 (s, 2H) 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 8.12 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H) 8.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H)

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 393(-)=(M-H)(-) 395(+)=(M+H)(+) 25  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 393 (-) = (M-H) (-) 395 (+) = (M + H) (+)

Exemple 4 : (6-{[6-(4-fluorophényl)[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)carbamate de méthyle 30 a) Le (6-{[6-.(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)carbamate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 110mg de 4-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} benzène-1,2-diamine dans 4 cm3 de méthanol, on ajoute 0,02 cm3 d'acide acétique glacial et 65mg de [(Z)-(méthylthio)méthylydène]biscarbamate de diméthyle. On chauffe le mélange résultant à environ 80 C pendant 2h30 puis on laisse sous agitation le week-end à 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à pH basique par une solution d'ammoniaque aqueuse à 28%.  Example 4: (6 - {[6- (4-Fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-yl) carbamate methyl a) (6 - {[6 -. (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-yl ) Methyl carbamate may be prepared in the following manner: to a mixture of 110 mg of 4 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} benzene-1,2-diamine in 4 cm3 of methanol is added 0.02 cm3 of glacial acetic acid and 65 mg of dimethyl [(Z) - (methylthio) methylydene] biscarbamate. The resulting mixture is heated at about 80 ° C for 2 h 30 and is then stirred at the weekend at 20 ° C. The reaction mixture is then brought back to basic pH by a 28% aqueous ammonia solution.

Le précipité obtenu est filtré puis lavé par de l'eau et de l'acétate d'éthyle et seché sous vide. On obtient ainsi 53mg d'un solide beige de (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazi n-3-yl]su lfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)carbamate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 434(-)=(M-H)(-) ; 436(+)=(M+H)(+)  The precipitate obtained is filtered and then washed with water and ethyl acetate and dried under vacuum. 53 mg of a beige solid of (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H are thus obtained. methyl benzamidazol-2-yl) carbamate, the characteristics of which are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 434 (-) = (MH) (-); 436 (+) = (M + H) (+)

SPECTRE RMN : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.74 (s, 3 H) 7.33 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, masqué, 1 H) 7.42 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 7.67 (s large, 1 H) 8.01 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 2 H) 8.49 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 10.92 - 12.44 (m étalé, 2 H)  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.74 (s, 3H) 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) 7.35 - 7.48 (m, masked, 1H) 7.42 (t , J = 9.0 Hz, 2H) 7.67 (s wide, 1H) 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H) 8.11 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H) 8.49 (d, J = 10.0) Hz, 1H) 10.92 - 12.44 (spread m, 2 H)

b) Le 4-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-25 yl]sulfanyl}benzène-1,2-diamine peut être préparé de la manière suivante :  b) 4 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} benzene-1,2-diamine can be prepared from following way:

à un mélange de 146mg de 5-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -2-nitroaniline dans 7cm3 de méthanol, on ajoute 0,6 cm3 d'acide acétique et 145mg de fer(0). Le mélange réactionnel est alors agité au reflux 30 pendant 5h15 puis une nuit à 20 C avant ajout de 10 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5N et 10 cm3 d'eau déminéralisée. Le mélange obtenu est extrait par 2x30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 201 cm3 d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le solide beige obtenu est repris dans de l'oxyde de diéthyle, essoré puis séché sous vide. On obtient ainsi 71 mg de 4-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} benzène-1,2-diamine dont les caractéristiques sont les suivantes :to a mixture of 146 mg of 5 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -2-nitroaniline in 7 cm 3 of methanol, add 0.6 cm3 of acetic acid and 145 mg of iron (0). The reaction mixture is then stirred at reflux for 5 h 15 and then overnight at 20 ° C. before adding 10 cm 3 of a 5N aqueous sodium hydroxide solution and 10 cm 3 of demineralized water. The mixture obtained is extracted with 2x30 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 201 cm3 of water and then dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness. The beige solid obtained is taken up in diethyl ether, drained and then dried under vacuum. 71 mg of 4 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} benzene-1,2-diamine are thus obtained, the characteristics of which are are the following :

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 353(+)=(M+H)(+)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 353 (+) = (M + H) (+)

c) Le 5-{[6-(4-fluorophényl)[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-2- nitroaniline peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 1,76g de thiocyanate de 3-amino-4-nitrophényle commercial dans 15 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute 342mg de borohydrure de sodium. La réaction est agité 2h à température ambiante puis on ajoute 746mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine et 1,25 cm3 de triéthylamine. Le mélange résultant est alors chauffé à 95 C puis agité 1h à 20 C. Après addition d'eau déminéralisée, le mélange obtenu est extrait par 3x100 cm3 d'acétate d'éthyle (un peu de méthanol est ajouté pour des problèmes de solubilité). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec pour donner un solide marron qui est chromatographié sur une cartouche Merck 25g de silice 15-40 pm (élution avec de l'acétate d'éthyle). On obtient ainsi 360mg de 5-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -2-nitroaniline, sous forme d'un solide vert dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 383(+)=(M+H)(+)c) 5 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -2-nitroaniline may be prepared in the following manner: a mixture of 1.76 g of commercial 3-amino-4-nitrophenyl thiocyanate in 15 cm 3 of N, N-dimethylformamide is added 342 mg of sodium borohydride. The reaction is stirred for 2 hours at room temperature and then 746 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine and 1.25 cm 3 of triethylamine are added. The resulting mixture is then heated at 95 ° C. and then stirred for 1 h at 20 ° C. After addition of demineralized water, the mixture obtained is extracted with 3 × 100 cm 3 of ethyl acetate (a little methanol is added for solubility problems). . The organic phases are combined and then dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness to give a brown solid which is chromatographed on a Merck cartridge 25 g of silica 15-40 μm (elution with ethyl acetate). 360 mg of 5 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -2-nitroaniline are thus obtained in the form of a solid. green whose characteristics are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 383 (+) = (M + H) (+)

Exemple 5 : (6-{[6-(4-fluorophényl)-7,8-dihydro[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)carbamate de méthyle a) Le (6-{[6-(4-fluorophényl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)carbamate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : a une solution de 223mg de 4-{[6-(4-fluorophényl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl] sulfanyl}benzène-1,2-diamine dans 9 cm3 de méthanol et 0,038 cm3 d' acide acétique glacial, on ajoute 130mg de [(Z)-(méthylthio)méthylydène]biscarbamate de diméthyle commercial. On chauffe le mélange résultant à 80 C pendant 5,5h. On rajoute alors 0,038 cm3 d'acide acétique glacial et 130 mg de [(Z)-(méthylthio)méthylycène]biscarbamate de diméthyle et on chauffe à 80 C pendant 8h. Après une nuit à 20 C, on ajoute au mélange obtenu une solution aqueuse d'ammoniaque à 28% afin d'obtenir un pH basique. Le précipité formé est filtré puis lavé successivement à l'eau et à l'acétate d'éthyle. Le solide résultant est séché sous vide puis chromatographié sur une cartouche Merck (25g de silice 15-4011m) en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On récupère ainsi 105 mg de (6-{[6-(4-fluorophényl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl] sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)carbamate de méthyle, sous forme d'un solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD: 438(+)=(M+H)(+)  Example 5: (6 - {[6- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazole 2-yl) methyl carbamate a) (6 - {[6- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl Methyl 1H-benzimidazol-2-yl) carbamate can be prepared in the following manner: a solution of 223 mg of 4 - {[6- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro [1,2, 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} benzene-1,2-diamine in 9 cm 3 of methanol and 0.038 cm 3 of glacial acetic acid, 130 mg of [(Z) - (methylthio) ) Methylydene] Dimethyl commercial biscarbamate. The resulting mixture is heated at 80 ° C. for 5.5 hours. 0.038 cm3 of glacial acetic acid and 130 mg of dimethyl [(Z) - (methylthio) methylycene] biscarbamate are then added and the mixture is heated at 80 ° C. for 8 hours. After one night at 20 ° C., 28% aqueous ammonia solution is added to the mixture obtained in order to obtain a basic pH. The precipitate formed is filtered and then washed successively with water and with ethyl acetate. The resulting solid is dried under vacuum and then chromatographed on a Merck cartridge (25 g silica 15-4011m) eluting with ethyl acetate. 105 mg of (6 - {[6- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H are thus recovered. methyl benzamidazol-2-yl) carbamate, in the form of a brown solid whose characteristics are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 438 (+) = (M + H) (+)

SPECTRE RMN : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm 3,16 (s, 4 H) 3,76 (s, 3 H) 7,29 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 0 H) 7,35 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,95 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H) 11,33 (br, s,, 1H) 11,94 (br, s,, 1 H) b) Le 4-{[6-(4-fluorophényl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}benzène-1,2-diamine peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 240 mg de 5-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -2-nitroaniline dans 13 cm3 d'acide acétique, on ajoute 422mg de zinc(0) et on agite le mélange résultant 1h à 20 C. On additionne alors au mélange réactionnel 30 cm3 d'eau et on passe en milieu alcalin par ajout de 16 cm3 d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. On extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique résultante est lavée successivernent avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est empâté dans l'éther, filtré puis séché sous vide à 20 C. On obtient ainsi 479mg de 4-{[6-(4-fluorophényl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl] sulfanyl}benzène-1,2-diamine dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 355(+)=(M+H)(+)  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm 3.16 (s, 4H) 3.76 (s, 3H) 7.29 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 0) H) 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H) 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.95 (dd, J) = 8.8, 5.4 Hz, 2H) 11.33 (br, s, 1H) 11.94 (br, s, 1H) b) 4 - {[6- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} benzene-1,2-diamine can be prepared as follows: to a 240 mg solution of 5 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -2-nitroaniline in 13 cm 3 of acetic acid, 422 mg is added of zinc (0) and the resulting mixture is stirred for 1 h at 20 C. 30 cm3 of water are then added to the reaction mixture and the mixture is passed in an alkaline medium by addition of 16 cm3 of a 28% aqueous ammonia solution. The resulting mixture is extracted with ethyl acetate. The resulting organic phase is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and with a saturated aqueous sodium chloride solution and is then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is slurried in ether, filtered and then dried under vacuum at 20 ° C. Thus 479 mg of 4 - {[6- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [4] are obtained. , 3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} benzene-1,2-diamine, the characteristics of which are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 355 (+) = (M + H) ( +)

Exemple 6 : 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)uréeExample 6: 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea

Le 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H- benzim idazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée peut être préparé de la 20 manière suivante : on charge 200mg de (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benziimidazol-2-yl)carbamate de méthyle, 60mg de N-(2-aminoéthyl)-morpholine et 2 cm3 de 1-méthyl-2-pyrrolidinone dans un tube de microonde. Le mélange résultant est chauffé à 120 C pendant 25mn. On 25 concentre alors le solvant sous pression réduite (-7mBar/80 C) pour récupérer 292,6 mg de poudre marron. Ce solide est mélangé avec un autre lot de 50,4mg obtenu de façon similaire dans un autre essai. Le lot brut de 343mg est ensuite purifié par chromatographie sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63pM) en éluant avec un gradient dichlorométhane puis 30 dichlorométhane/éluant B : 99/1, 98/2, 95/5,90/10, 85/15, 82,5/17,5 (éluant B = dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque 38/17/2). On obtient ainsi 190mg de 11-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-yl) - 3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea can be prepared in the following manner: 200 mg of (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3- b) pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-yl) carbamate, 60 mg of N- (2-aminoethyl) -morpholine and 2 cm3 of 1-methyl-2-pyrrolidinone in a tube of microwave. The resulting mixture is heated at 120 ° C. for 25 minutes. The solvent is then concentrated under reduced pressure (-7 mbar / 80 ° C.) to recover 292.6 mg of brown powder. This solid is mixed with another batch of 50.4 mg obtained in a similar manner in another test. The crude batch of 343 mg is then purified by Biotage Quad 12/25 chromatography (KP-SIL, 60A, 32-63 μM), eluting with a gradient of dichloromethane and then dichloromethane / eluent B: 99/1, 98/2, 95 / 5.90 / 10, 85/15, 82.5 / 17.5 (eluent B = dichloromethane / methanol / ammonia 38/17/2). There is thus obtained 190 mg of 11- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2. yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea, in the form of a beige powder whose characteristics are as follows:

SPECTRE RMN : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Sppm 2,35 - 2,45 (m, 6 H) 3,21 -3,29 (m, 2 H) 3,50 - 3,58 (m, 4 H) 7,29 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 7,35 (d, J=6,8 Hz, 1 H) 7,42 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 7,61 (br, s,, 1 H) 8,00 (d,J=9,8 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H) 8,48 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 10,05 (br, s,, 1 H) 11,70 (br, s,, 1H) SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 532(-)=(M-H)(-) ; 534(+)=(M+H)(+)  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Sppm 2.35 - 2.45 (m, 6H) 3.21 -3.29 (m, 2H) 3.50 - 3.58 (m, H) 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H) 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ) 7.61 (br, s, 1H) 8.00 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 8.12 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H) 8 , 48 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 10.05 (br, s, 1H) 11.70 (br, s, 1H) MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 532 (-) = (MH) (-); 534 (+) = (M + H) (+)

Exemple 7 : 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-amineExample 7: 6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-amine

Le 6-{[6-(4-fluorophényl)[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H- benzimidazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante : un mélange de 4-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} benzène-1,2-diamine et de 42mg de bromure de cyanogène dans 10 cm3 d'éthanol est porté au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel résultant est alors coulé sur une solution aqueuse de soude 2,5N et le mélange obtenu est ensuite extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et méthanol 90/10. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées. On récupère une poudre jaune que l'on chromatographie sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63pM) en éluant avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/ éluant B : 95/5, 92,5/7,5, 90/10, 87,5/12,5, 85/15 (éluant B = dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque 38/17/2). On obtient ainsi 43,2mg de 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2- amine, sous forme d'une poudre blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :  6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-amine can be prepared in the same way as following: a mixture of 4 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} benzene-1,2-diamine and 42 mg of cyanogen bromide in 10 cm3 of ethanol is refluxed for 3 hours. The resulting reaction mixture is then poured onto an aqueous solution of 2.5N sodium hydroxide and the mixture obtained is then extracted with a mixture of ethyl acetate and methanol 90/10. The organic phases are combined and then dried over magnesium sulphate and then evaporated. A yellow powder is recovered which is chromatographed on Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A, 32-63pM), eluting with a dichloromethane and then dichloromethane / eluent gradient B: 95/5, 92.5 / 7.5 , 90/10, 87.5 / 12.5, 85/15 (eluent B = dichloromethane / methanol / ammonia 38/17/2). 43.2 mg of 6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-amine are thus obtained. in the form of a whitish powder whose characteristics are as follows:

SPECTRE RMN : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8ppm 6,33 (br, s,, 2 H) 7,07 -7,12 (m, 1 H) 7,19 (br, s,, 2 H) 7,38(br, s,, 1 H) 7,43 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 7,99 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H) 8,46 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 10,85 (br, s,, 1 H)  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.33 (br, s, 2H) 7.07 -7.12 (m, 1H) 7.19 (br, s, 2H) ) 7.38 (br, s, 1H) 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H) 7.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 8.13 (dd , J = 8.8, 5.4 Hz, 2H) 8.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 10.85 (br, s, 1H)

SPECTRE DE MASSE: LC-MS-DAD-ELSD : 376(-)=(M-H)(-) ; 10 378(+)=(M+H)(+)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 376 (-) = (M-H) (-); 10 378 (+) = (M + H) (+)

Exemple 8 : 6-[(4-{3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-7,8-d ihydro[1,2,4]triazolo[4,3-15 b]pyridazin-6-yl}phényl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-amine  Example 8: 6 - [(4- {3 - [(2-Amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3- B] pyridazin-6-yl} phenyl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine

Le 6-[(4-{3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-7,8-dihydro[1,2,4] triazolo[4, 3-b]pyridazin-6-yl}phényl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante : 20 à une solution de 500mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 6 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute 92mg de borohydrure de sodium. Le mélange obtenu est agité à 20 C pendant 2h. A la suspension de couleur rouille obtenue sont alors ajoutés 200mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine et 0,34 cm3 de triéthylamine. Le 25 mélange résultant est agité à 90-110 C pendant 1 h puis refroidit à 20 C. Le mélange réactionnel est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. Après séparation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne Biotage Si 12M+ en éluant avec du dichlorométhane puis un mélange 30 dichlorométhane/ éluant B 95/5 (éluant B = dichlorométhane/ méthanol! ammoniaque 38/17/2). On obtient ainsi 41mg de 6-[(4-{3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sullfanyl]-7,8-dihyd ro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}phényl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :  6 - [(4- {3 - [(2-Amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin 6-yl} phenyl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared as follows: to a solution of 500 mg of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 6 cm3 of N, N-dimethylformamide is added 92 mg of sodium borohydride. The mixture obtained is stirred at 20 ° C. for 2 hours. 200 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine and 0.34 cm 3 of triethylamine are then added to the resulting rust-colored suspension. The resulting mixture is stirred at 90-110 ° C for 1 h and then cooled to 20 ° C. The reaction mixture is taken up in a mixture of water and ethyl acetate. After separation, the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on a Biotage Si 12M + column, eluting with dichloromethane and then a dichloromethane / eluent B 95/5 mixture (eluent B = dichloromethane / methanol / ammonia 38/17/2). There is thus obtained 41 mg of 6 - [(4- {3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sullanyl] -7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-6-yl} phenyl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine, in the form of a yellow powder, the characteristics of which are as follows:

POINT DE FUSION : 182 C (Kdfler) NMR : 1H NMR (401) MHz, DMSO-d6) bppm 3,12 (dd, J=6,6, 4,6 Hz, 4 H) 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,30 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,34 - 7,46 (m, 3H) 7,62 (s, 2 H) 7,69 (s, 2 H) 7,80 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1 H)  MELTING POINT: 182 C (Kdfler) NMR: 1H NMR (401) MHz, DMSO-d6) bppm 3.12 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 4H) 7.19 (d, J) = 8.5 Hz, 2H) 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.34-7.46 (m, 3H) 7.62 (s, 2H) 7.69 (m.p. s, 2H) 7.80 (d, J = 8.5Hz, 2H) 7.90 (d, J = 2.0Hz, 1H) 7.92 (d, J = 2.0Hz, m.p. 1 H)

10 SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 559(+)=(M+H)(+)  10 MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 559 (+) = (M + H) (+)

Exemple 9 : 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-15 benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)uréeExample 9 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-15 benzothiazol-2 yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea

a) Le 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3(2-morpholin-4-yléthyl)urée a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple la mais à partir de 240mg de 3-chloro-6-(4fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, de 338mg de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, de 0,14 cm3 de triéthylamine et de 38mg de borohydrure de sodium. Le brut obtenu est chromatographié sur une cartouche Merck (30g de silice 15-401.tm) en éluant avec du dichlorométhane. On récupère ainsi 117 mg de 1-(6-{[6-(4- 25 fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :a) 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl ) -3 (2-morpholin-4-ylethyl) urea was prepared according to the method described in Example 1a but from 240 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4] , 3-b] pyridazine, 338 mg of 1- (2-morpholin-4-ylethyl) -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea, 0.14 cm3 of triethylamine and 38mg of sodium borohydride. The crude product obtained is chromatographed on a Merck cartridge (30 g of silica 15-40 .mu.m), eluting with dichloromethane. 117 mg of 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol are thus recovered. -2-yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea, in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:

SPECTRE RMN : 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Sppm 2,34 - 2,46 (m, 6 H) 30 3,23 - 3,29 (m, 2 H) 3,59 (t, J=3,9 Hz, 4 H) 6,77 (br, s,, 1 H) 7,41 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 7,52 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H)5 8,11 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H) 8,17 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 10,90 (br, s,, 1 H)  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm 2.34 - 2.46 (m, 6H) 3.23 - 3.29 (m, 2H) 3.59 (t, J = 3.9 Hz, 4H) 6.77 (br, s, 1H) 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H) 7.52 (dd, J = 8.3, 2, 0 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 5 8.11 (dd, J = 8.8 , 5.4 Hz, 2H) 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 10.90 (br, s, 1 H)

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 549(-)=(M-H)(-) ; 551(+)=(M+H)(+)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 549 (-) = (M-H) (-); 551 (+) = (M + H) (+)

b) Le 1-(2-morppholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple lb mais à partir de 900mg de thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, de 1l mg de dihydrogénophosphate de potassium et de 1,lg DL-dithiothreitol. On obtient ainsi 633mg de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD 337(-)=(M-H)(-) ; 339(+)=(M+H)(+)  b) 1- (2-Morpholin-4-ylethyl) -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea was prepared according to the method described in Example 1b but from 900 mg of 2 - {[(2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate, 11 mg of potassium dihydrogenphosphate and 1.1 g of dithiothreitol. 633 mg of 1- (2-morpholin-4-ylethyl) -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea are thus obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD 337 (-) = (MH) (-); 339 (+) = (M + H) (+)

c) Le thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle ester dans 30 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 0,44 cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine à 20 C. Après 24h, le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu obtenu chromatographié sur une cartouche Merck 70g (dépôt solide; élution avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 90/10). On récupère ainsi 902mg de thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une mousse incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : UPLC-MS-DAD-ELSD : 364(+)=(M+H)(+) d) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle a été préparé de la manière suivante : à une solution de 2,5g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle commercial dans 94 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à 20 C, 7,5g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05g d'hydrogénocarbonate de sodium et 9,4 cm3 d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 20 C pendant 20h puis extrait par 2x150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées par 3X50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'eau puis on essore et sèche sous vide à 20 C. On obtient ainsi 3,45g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :c) 2 - {[(2-Morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate can be prepared as follows: to a solution of 1 g of (6-thiocyanato) Phenyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate ester in 30 cm3 of tetrahydrofuran, 0.44 cm3 of 2-morpholin-4-ylethanamine is added at 20 ° C. After 24 hours, the reaction mixture is evaporated to dryness and the residue obtained, chromatographed on a Merck 70g cartridge (solid deposit, elution with a dichloromethane gradient and then 90/10 dichloromethane / methanol). 902 mg of 2 - {[(2-morpholin-4-ylethyl) carbamoyl] amino} -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate are thus recovered in the form of a colorless foam, the characteristics of which are as follows: SPECTRUM MASS: UPLC-MS-DAD-ELSD: 364 (+) = (M + H) (+) d) Phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate was prepared from following procedure: to a solution of 2.5 g of commercial 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 94 cm 3 of tetrahydrofuran is added at 20 C, 7.5 g of phenyl chlorocarbonate and then 4, 05g of sodium hydrogencarbonate and 9.4 cm3 of water. The resulting mixture is then stirred at 20 ° C. for 20 hours and then extracted with 2x150 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are combined and then washed with 3 × 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The organic phase obtained is dried over magnesium sulphate and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 50 cm3 of water and then filtered off and dried under vacuum at 20 ° C. Thus, 3.45 g of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate, in the form of a pale yellow solid whose characteristics are as follows:

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 326(-)=(M-H)(-) ; 328(+)=(M+H)(+) Exemple 10 : 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 326 (-) = (M-H) (-); 328 (+) = (M + H) (+) Example 10: 1- (2-Morpholin-4-ylethyl) -3- [6 - ([1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin -3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] urea

25 a) Le 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 462mg de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée dans 5,5 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 277mg de n-tributyl phosphine. Ce mélange est agité 1h à 20 C sous barbotage d'argon 30 avant ajout de 176mg de 3-chloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, 166mg de tert-butylate de potassium, 12mg de tétraphényldiphosphoxane et 11 cm3 de toluène et agitation 30 mn à 20 C sous barbotage d'argon. On additionne alors20 au mélange résultant 10mg de tris(1,5-diphénylpenta-1,4-dién-3-one)dipalladium(0) et on porte au reflux pendant 17h. On concentre le solvant sous pression réduite puis on reprend le résidu dans de l'eau et de l'acide chlorhydrique HCI 0,1 N. Le mélange obtenu est alors extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle/méthanol 90/10. On obtient 632mg d'huile jaune que l'on chromatographie sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63pM) en éluant avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 99/1, 98/2, 97/3, 96/4, 95/6, 92/8, 90/10, 80/20. On obtient ainsi 75 mg de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-([1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2- yl]urée, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :  A) 1- (2-Morpholin-4-ylethyl) -3- [6 - ([1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazole 2-yl] urea can be prepared in the following manner: to a solution of 462 mg of 1- (2-morpholin-4-ylethyl) -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea in 5.5 cm3 of tetrahydrofuran was added 277 mg of n-tributyl phosphine. This mixture is stirred for 1 h at 20 ° C. under argon bubbling before the addition of 176 mg of 3-chloro-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, 166 mg of potassium tert-butoxide and 12 mg of tetraphenyldiphosphoxane. and 11 cm3 of toluene and stirring for 30 minutes at 20 ° C. under argon bubbling. 10 mg of tris (1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one) dipalladium (0) are then added to the resulting mixture and refluxed for 17 hours. The solvent is concentrated under reduced pressure and then the residue is taken up in water and 0.1N HCl hydrochloric acid. The mixture obtained is then extracted with a mixture of ethyl acetate / methanol 90/10. 632 mg of yellow oil are obtained which are chromatographed on Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A, 32-63 μM), eluting with a dichloromethane and then dichloromethane / methanol gradient 99/1, 98/2, 97/3 , 96/4, 95/6, 92/8, 90/10, 80/20. 75 mg of 1- (2-morpholin-4-ylethyl) -3- [6 - ([1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ylsulfanyl) -1.3 are thus obtained. benzothiazol-2-yl] urea, in the form of a beige powder whose characteristics are as follows:

POINT DE FUSION: 252 C (Kôfler) SPECTRE RMN : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm 2.36 - 2.45 (m, 6 H) 3.24 - 3.36 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 1 H) 6.78 (br. s., 0 H) 7.38 - 7.48 (m, 0 H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 0 H) 8.04 (d, J=1.5 Hz, 0 H) 8.43 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 0 H) 8.70 (dci, J=4.5, 1.5 Hz, 0 H) 10.85 - 10.95 (m, 0 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-MS-DAD-ELSD : 457(+)=(M+H)(+) b) Le 3-chloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé de la manière suivante : un mélange de 436mg de [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ol dans 6 cm3 de trichlorure phosphoric est agité au reflux pendant 3h30. Le mélange réactionnel est coulé sur une solution aqueuse de soude 4N et le mélange obtenu est extrait avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 90/10. La phase aqueuse toujours acide (pH1) est amènée à pH11 par addition de soude concentrée puis extraite à nouveau par un mélange acétate d'éthyle/méthanol 90/10. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées sous vide. On obtient ainsi 808mg de gomme blanchâtre. On reprend 640 mg de cette gomme dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution résultante à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide pour donner 281 mg de 3-chloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :  MELTING POINT: 252C (Kofler) NMR SPECTRUM: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) bppm 2.36 - 2.45 (m, 6H) 3.24 - 3.36 (m, 2H) 3.55 - 3.63 (m, 1H) 6.78 (bursts, 0H) 7.38 - 7.48 (m, 0H) 7.57 (d, J = 8.5Hz, 0H) 8.04 (d, J = 1.5Hz, 0H) 8.43 (dd, J = 9.5) , 1.5 Hz, 0H) 8.70 (dci, J = 4.5, 1.5 Hz, 0 H) 10.85 - 10.95 (m, 0 H) MASS SPECTRUM: UPLC-MS-DAD-ELSD: 457 (+) = (M + H) (+) b) 3-chloro-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine can be prepared as follows: a mixture of 436 mg of [1,2,4] triazolo [4] , 3-b] pyridazin-3-ol in 6 cm3 of phosphoric trichloride is stirred at reflux for 3:30. The reaction mixture is poured onto an aqueous 4N sodium hydroxide solution and the mixture obtained is extracted with a 90/10 ethyl acetate / methanol mixture. The still acidic aqueous phase (pH1) is brought to pH11 by adding concentrated sodium hydroxide and then extracted again with a 90/10 ethyl acetate / methanol mixture. The organic phases are combined and then dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under vacuum. 808 mg of whitish gum are thus obtained. 640 mg of this gum is taken up in ethyl acetate and the resulting solution is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then evaporated under vacuum to give 281 mg of 3-chloro-1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, in the form of a white powder whose characteristics are the following :

SPECTRE DE MASSE : UPLC-MS-DAD-ELSD : 155(+)/...=(M+H)(+)/...(1 Cl present) c) Le [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ol peut être préparé de la manière suivante : un mélange de 1,71g de 6-chloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ol commercial, de 1,90g de formiate d'ammonium et de 2,13g de Pd/C à 5% dans 50 cm3 de méthanol est agité au reflux pendant 3h. Le mélange réactionnel est alors filtré pour éliminer le catalyseur et le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite pour donner 2,74g de poudre verdâtre que l'on chromatographie sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63mM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/éluant B : 95/5, 90/10, 85/15, 80/20 (éluant B = dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque 38/17/2). On obtient ainsi 440mg de [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ol, sous forme d'une poudre blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :  MASS SPECTRUM: UPLC-MS-DAD-ELSD: 155 (+) /...= (M + H) (+) / ... (1 Cl present) c) The [1,2,4] triazolo [ 4.3-b] pyridazin-3-ol can be prepared as follows: a mixture of 1.71 g of commercial 6-chloro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ol , 1.90 g of ammonium formate and 2.13 g of 5% Pd / C in 50 cm3 of methanol is stirred under reflux for 3 hours. The reaction mixture is then filtered to remove the catalyst and the filtrate obtained is concentrated under reduced pressure to give 2.74 g of greenish powder, which is chromatographed on Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A, 32-63mM). eluent with a dichloromethane / eluent gradient B: 95/5, 90/10, 85/15, 80/20 (eluent B = dichloromethane / methanol / ammonia 38/17/2). 440 mg of [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-ol are thus obtained in the form of a whitish powder, the characteristics of which are as follows:

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 135(-)=(M-H)(-) ; 25 137(+)=(M+H)(+)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 135 (-) = (M-H) (-); 25 137 (+) = (M + H) (+)

Exemple 11 : 1-{2-[(2R,6S)-2,6-d irnéthylmorpholin-4-yl]éthyl}-3-(6-{[6-(4-fluorophényl) 30 [1,2,4] triazolo [4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée a) Le 1-{2-[(2R,6S)-2,6-d iméthylmorpholin-4-yl]éthyl}-3-(6-{[6-(4-fluorophényl) [1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl) urée a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple la mais à partir de 186mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, de 366mg de 1-{2-[(2R,6S)-2,6-d iméthylmorpholin-4-yl]éthyl}-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, de 0,14 cm3 de triéthylamine et de 38mg de borohydrure de sodium. On obtient ainsi 73mg de 1-{2-[(2R,6S)-2,6-d iméthylmorpholi n-4-yl]éthyl}-3-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée sous forme poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :Example 11: 1- {2 - [(2R, 6S) -2,6-dmethylmorpholin-4-yl] ethyl} -3- (6 - {[6- (4-fluorophenyl)] [1,2,4 ] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) urea a) 1- {2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholin 4-yl] ethyl} -3- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3- benzothiazol-2-yl) urea was prepared according to the method described in Example la but from 186 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] ] pyridazine, 366 mg of 1- {2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea 0.14 cm3 of triethylamine and 38 mg of sodium borohydride. 73 mg of 1- {2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholi-4-yl] ethyl} -3- (6 - {[6- (4-fluorophenyl)} -1 are thus obtained. , 4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) urea in beige powder form, the characteristics of which are as follows:

POINT DE FUSION : 150 C (Kbfler)FUSION POINT: 150 C (Kbfler)

SPECTRE RMN : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) éppm 1,04 (d, J=6,4 Hz, 6 H) 1,63 (t, J=10,5 Hz, 2 H) 2,39 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 2,73 - 2,80 (m, 2 H) 3,24-3,29 (m, 2 H) 3,56 (br, s,, 2 H) 6,76 (br, s,, 1 H) 7,41 (t, J=9,0 Hz, 2 H) 7,51 (dd, J=8,5 2,0Hz 1H ) 7,6 (d, J= 8,5Hz 1 H) 8,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H) 8,16 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 10,90 (br, s,, 1 H) SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 579(+)=(M+H)(+)  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H) 1.63 (t, J = 10.5 Hz, 2H) 2.39 ( t, J = 6.1Hz, 2H) 2.73 - 2.80 (m, 2H) 3.24-3.29 (m, 2H) 3.56 (br, s, 2H) 6.76 (br, s, 1H) 7.41 (t, J = 9.0 Hz, 2H) 7.51 (dd, J = 8.5 2.0Hz 1H) 7.6 (d, J = 8.5 Hz 1 H) 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 8.11 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H) 8.16 (d, J = 1.5Hz, 1H) 8.51 (d, J = 9.8Hz, 1H) 10.90 (br, s, 1H) MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 579 (+) = (M + H) (+)

b) Le 1-{2-[(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]éthyl}-3-(6-sulfanyl-1, 3-benzothiazol-2-yl)urée a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple lb mais à partir de 640mg de thiocyanate de 2-[({2-[(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]éthyl}carbamoyl)amino]-1, 3-benzothiazol-6-yle, de 7mg de dihydrogénophosphate de potassium et de 729mg de DL-dithiothreitol. On obtient ainsi 597mg de 1-{2-[(2R,6S)-2,6-d iméthylmorpholin-4-yl]éthyl}-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 365(-)=(M-H)(-) ; 367(+)=(M+H)(+)  b) 1- {2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea was prepared according to the method described in Example 1b but starting with 640 mg of 2 - [({2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} carbamoyl) amino] -1,3 thiocyanate benzothiazol-6-yl, 7 mg of potassium dihydrogenphosphate and 729 mg of DL-dithiothreitol. 597 mg of 1- {2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea are thus obtained. form of a white solid whose characteristics are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 365 (-) = (MH) (-); 367 (+) = (M + H) (+)

c) Le thiocyanate de 2-[({2-[(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]éthyl} carbamoyl) amino]-1,3-benzothiazol-6-yle a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 9c mais à partir de 654mg de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle et de 0,35 cm3 de 2-[(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]éthanamine. On obtient ainsi 783mg de thiocyanate de 2-[({2-[(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]éthyl} carbamoyl) amino]-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :  c) 2 - [({2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} carbamoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate was prepared according to method described in Example 9c but from 654 mg of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate and 0.35 cm3 of 2 - [(2R, 6S) -2.6 -diméthylmorpholin-4-yl] ethanamine. 783 mg of 2 - [({2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} carbamoyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate are thus obtained in the form of a white solid whose characteristics are as follows:

SPECTRE DE MASSE: LC-MS-DAD-ELSD : 392(+)=(M+H)(+) Exemple 12 : (6-{[6-(4-fluorophényl)[ 1,2,4]triazolo[4, 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle 20 a) (6-{[6-(4-fluorophényl)[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple la mais à partir de 240mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, de 339 mg de (6-sulfanyl-1,3- 25 benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle, de 0,14 cm3 de triéthylamine et de 38mg borohydrure de sodium. Le résidu est chromatographié sur une cartouche Analogix de 40g de silice 15-401am en éluant avec un gradient dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol 95/5. On récupère ainsi 160mg de (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :15 POINT DE FUSION: 202 C (Kàfler)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 392 (+) = (M + H) (+) Example 12: (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4] 2-Morpholin-4-ylethyl (3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate a) (6 - {[6- (4-fluorophenyl)] 1 2,4-Benzoylazin [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared according to the method described in US Pat. Example 1a, starting from 240 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, 339 mg of (6-sulfanyl-1,3- 2-morpholin-4-ylethyl benzothiazol-2-yl) carbamate, 0.14 cm3 triethylamine and 38 mg sodium borohydride. The residue is chromatographed on an Analogix cartridge of 40 g of silica 15-401am, eluting with a 95/5 dichloromethane / dichloromethane / methanol gradient. 160 mg of (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are thus recovered. 2-morpholin-4-ylethyl in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: MELTING POINT 202 C (Kafler)

SPECTRE RMN : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2,44 (t, J=4,5 Hz 4 H) 2,59 (t, J=5,5 Hz, 2 H) 3,55 (t, J=4,5 Hz 4 H) 4,29 (tI, J=5,5 Hz, 2 H) 7,40 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 7,54 (dl, J=8,3 Hz, 1 H) 7,60 - 7,71 (m, 1 H) 8, 03 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H) 8,20 (br, s,, 1 H) 8,52 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 12,18 (br, s,, 1 H)  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.44 (t, J = 4.5 Hz 4H) 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 3.55 (t , J = 4.5 Hz 4H) 4.29 (tI, J = 5.5 Hz, 2H) 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H) 7.54 (dl, J = 8.3 Hz, 1H) 7.60-7.71 (m, 1H) 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.8, , 4 Hz, 2H) 8.20 (br, s, 1H) 8.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 12.18 (br, s, 1H)

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 550(-)=(M-H)(-) ; 10 552(+)=(M+H)(+)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 550 (-) = (M-H) (-); 10 552 (+) = (M + H) (+)

b) Le (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 b mais à partir 15 de 547mg de ((6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle, de 12mgi de dihydrogénophosphate de potassium et de 1,16g de DL-dithiothreitol. On obtient ainsi 885mg de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-rnorpholin-4-yléthyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD 338(-)=(M-H)(-) 340(+)=(M+H)(+)  b) 2-Morpholin-4-ylethyl (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate was prepared according to the method described in Example 1b but from 547 mg of 2-morpholin-4-ylethyl-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate, 12 mg of potassium dihydrogenphosphate and 1.16 g of DL-dithiothreitol, thus obtaining 885 mg of (6-sulfanyl-1 2-fluorophen-4-ylethyl 3-benzothiazol-2-yl) carbamate as a white solid, which has the following characteristics: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD 338 (-) = ( MH) (-) 340 (+) = (M + H) (+)

25 c) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 9c mais à partir de 654mg (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle et de 0,27 cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine. Le résidu obtenu est chromatographié sur une cartouche Analogix de 40g de silice 15-40 m en éluant avec un gradient 30 dichlorométhane puis dichlorométhane/ méthanol 95/5. On obtient ainsi 729mg 52 de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :  C) 2-Morpholin-4-ylethyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate was prepared according to the method described in Example 9c but from 654 mg (6-thiocyanato) Phenyl 1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate and 0.27 cc of 2-morpholin-4-ylethanamine. The residue obtained is chromatographed on an Analogix cartridge of 40 g of silica 15-40 m, eluting with a gradient of dichloromethane then 95/5 dichloromethane / methanol. 729 mg of 2-morpholin-4-ylethyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate are thus obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:

SPECTRE DE MASSE: LC-MS-DAD-ELSD : 365(+)=(M+H)(+) Exemple 13 : 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)-7,8-d ihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée 10 a) Le 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)-7,8-dihydro[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl] urée peut être préparé selon la méthode décrite dans l'exemple la mais à partir de 380mg de 1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2yl)urée, de 185mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,125 cm3 de triéthylamine et de 17mg de borohydrure de sodium. Le brut obtenu est chromatographié sur une cartouche Merck (25g de silice 15-4011m) en éluant avec du dichlorométhane puis un mélange dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque 38/17/3. On récupère ainsi 423mg de 20 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)-3-.[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée (voir Exemple 14) et 423 mg de 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl] sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 POINT DE FUSION : 161 C (Keler)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 365 (+) = (M + H) (+) Example 13: 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro [ 1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea a) 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1 , 3-benzothiazol-2-yl) -3- [2 (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea may be prepared according to the method described in Example la but from 380 mg of 1- [2- ( 4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea, 185 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.125 cm 3 of triethylamine and 17 mg of sodium borohydride. The crude product obtained is chromatographed on a Merck cartridge (25 g of silica 15-40 μm), eluting with dichloromethane then a dichloromethane / methanol / ammonia 38/17/3 mixture. 423 mg of 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazole are thus recovered. 2-yl) -3 -. [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea (see Example 14) and 423 mg of 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) -7,8 Dihydro [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl ) ethyl] urea, in the form of a beige powder whose characteristics are as follows: MELTING POINT: 161 C (Keler)

SPECTRE RMN : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm 2,15 (s, 3 H) 2,22 - 2,48 (m, 10 H) 3,18 (s, 4 H) 3,22 - 3,28 (m, 4 H) 6,75 (br, s,, 1 H) 7,34 (t, J=9,0 30 Hz, 2 H) 7,51 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=9,0, 5,6 Hz, 2 H) 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 10,91 (br, s,, 1 H)5 SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 564(-)=(M-H)(-) 566(+)=(M+H)(+) b) Le 1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urée a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple lb mais à partir de 1g de 1(6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl] urée, de 14nng de dihydrogénophosphate de potassium et de 1,16g de DL-dithiothreitol. On obtient ainsi 380mg de 1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 350(-)=(M-H)(-) 352(+)=(M+H)(+)  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm 2.15 (s, 3H) 2.22 - 2.48 (m, 10H) 3.18 (s, 4H) 3.22 - 3 , 28 (m, 4H) 6.75 (br, s, 1H) 7.34 (t, J = 9.0 Hz, 2H) 7.51 (dd, J = 8.3, 2) , 0Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.95 (dd, J = 9.0, 5.6Hz, 2H) 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 10.91 (br, s, 1H) MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 564 (-) = (MH) (-) 566 (+) = (M + H) (+) b) 1- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea was prepared according to the method described in Example 1b but from 1 g of 1 (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea, 14nng of potassium dihydrogen phosphate and 1.16g of DL-dithiothreitol. 380 mg of 1- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea are thus obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 350 (-) = (MH) (-) 352 (+) = (M + H) (+)

c) Le 1(6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl] urée a été préparé selon la méthode décrite à l'exemple 9c mais à partir de 982mg (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle et de 473mg de 2-(4-rnéthyl-pipérazine-1-yl)éthyl amine. Le résidu obtenu est chromatographié sur une cartouche Merck (25g de silice 15-40 m) en éluant avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10. On récupère ainsi 1,13g de 1(6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl] urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :c) 1- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea was prepared according to the method described in Example 9c but from 982 mg (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) phenyl carbamate and 473 mg of 2- (4-methyl-piperazin-1-yl) ethyl amine. The residue obtained is chromatographed on a Merck cartridge (25 g of silica 15-40 m), eluting with a 90/10 dichloromethane / methanol mixture. 1.13 g of 1 (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea are thus recovered in the form of a white solid whose characteristics are as follows:

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 375(-)=(M_H)(-) 30 377(+)=(M+H)(+) Exemple 14 : 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)-3.-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée Le 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3- benzoth iazol-2-yl)-3--[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]urée a été obtenu à l'exemple 13 et a les caractéristiques sont les suivantes :  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 375 (-) = (M_H) (-) 30 377 (+) = (M + H) (+) Example 14: 1- (6 - {[6- ( 4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (4-methylpiperazin) 1-yl) ethyl] urea 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3 benzothiazol-2-yl) -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea was obtained in Example 13 and has the following characteristics:

POINT DE FUSION : 176 C (Kdfler)MELTING POINT: 176 C (Kdfler)

SPECTRE RMN: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm 2,15 (s, 3 H) 2,23 - 2,46 (m, 10 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 6,74 (br, s,, 1 H) 7,40 (t, J=9,0 Hz, 2 H) 7,52 (dd, J= 8,7, 2 Hzl H) 7,59 (d, J=8,7 Hz 1 H) 8,02 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H) 8,16 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 10,91 (br, s,, 1 H)  NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm 2.15 (s, 3H) 2.23 - 2.46 (m, 10H) 3.20 - 3.28 (m, 2H) 6 , 74 (br, s, 1H) 7.40 (t, J = 9.0 Hz, 2H) 7.52 (dd, J = 8.7, 2Hz H) 7.59 (d, J = 8.7 Hz 1H) 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 8.11 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H) 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 10.91 (br, s, 1H)

SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 562(-)=(M-H)(-) ; 564(+)=(M+H)(+)  MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 562 (-) = (M-H) (-); 564 (+) = (M + H) (+)

20 Exemple 15 : N-(6-{[6-(4-fl uorophényl) [ 1, 2,4]triazolo[4, 3-b] pyridazi n-3-yl]su lfa nyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbutanamide  Example 15: N- (6 - {[6- (4-Fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfonyl} -1,3- benzothiazol-2-yl) -4-morpholin-4-ylbutanamide

a) Le N-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}25 1,3-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbutanamide peut être préparé selon la méthode décrite dans l'exemple la mais à partir de 202mg de 4-morpholin-4-yl-N-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)butanamide, de 150mg de 3-chloro-6-(4-fluorophényle)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,125 cm3 de triéthylamine et de 14mg borohydrure de sodium. Le brut obtenu est chromatographié sur 30 une cartouche Merck (25g de silice 15-401.tm) en éluant avec du dichlorométhane puis un mélange dichlorométhane/ méthanol/ ammoniaque 15 38/17/3. On récupère ainsi 71 mg de N-(6-{[6-(4-fluorophényl) [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl) -4-morpholin-4-ylbutanamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : POINT DE FUSION : 220 C (Kbfler)a) N- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} 1,3-benzothiazol-2-yl 4-Morpholin-4-ylbutanamide can be prepared according to the method described in Example 1a but from 202 mg of 4-morpholin-4-yl-N- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2- yl) butanamide, 150 mg of 3-chloro-6- (4-fluorophenyl) -1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, 0.125 cm 3 of triethylamine and 14 mg of sodium borohydride. The crude product obtained is chromatographed on a Merck cartridge (25 g of silica 15-40 .mu.l), eluting with dichloromethane then a dichloromethane / methanol / aqueous ammonia mixture 38/17/3. N- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazole is thus recovered. 2-yl) -4-morpholin-4-ylbutanamide, in the form of a beige powder whose characteristics are as follows: FUSION POINT: 220 C (Kbfler)

SPECTRE DE MASSE LC-MS-DAD-ELSD : 548(-)=(M-H)(-) ; 550(+)=(M+H)(+) 10 SPECTRE RMN: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8ppm 1,78 (quin, J=7,1 Hz, 2 H) 2,23 - 2,36 (m, 6 H) 2,5 (2H) 3,47 (t, J=4,6 Hz, 3 H) 7,40 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 7,57 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H) 8,24 (d, J=2 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 15 12,41 (br, s,, 1 H)  LC-MS-DAD-ELSD MASS SPECTRUM: 548 (-) = (M-H) (-); 550 (+) = (M + H) (+) NMR SPECTRUM: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.78 (quin, J = 7.1 Hz, 2H) 2.23 - 2, 36 (m, 6H) 2.5 (2H) 3.47 (t, J = 4.6 Hz, 3H) 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H) 7.57 (dd , J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H) 8.24 (d, J = 2Hz, 1H) 8.52 (d, J = 9.8Hz, 1H) 12, 41 (br, s, 1H)

b) Le 4-morpholin-4-yl-N-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)butanamide a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 b mais à partir de 20 906mg de 4-morpholin-4-yI-N-(6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl]butanamide, de 14mg de dihydrogénophosphate de potassium et de 1,12g de DL-dithiothreitol. On obtient ainsi 71mg de 4-morpholin-4-yl-N-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)butanamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD 336(-)=(M-H)(-) 338(+)=(M+H)(+)  b) 4-Morpholin-4-yl-N- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) butanamide was prepared according to the method described in Example 1b but from 906 mg of 4 4-morpholin-4-yl-N- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) butanamide, 14 mg of potassium dihydrogenphosphate and 1.12 g of DL-dithiothreitol, thus obtaining 71 mg of 4-morpholine. 4-yl-N- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) butanamide as a white solid with the following characteristics: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD 336 (-) = (MH) (-) 338 (+) = (M + H) (+)

30 c) Le 4-morpholin-4-yl-N-(6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl]butanamide peut être préparé de la manière suivante :5 à un mélange de 3,77g d'acide 4-morpholin-4-ylbutanoïque, de 7,5 cm3 de triéthylamine et de 6,90g de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide dans 72 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 4,86g de 1-hydroxybenzotriazole et 1, 72g de N,N-diméthylpyridin-4-amine. Après 5min d'agitation à 20 C, on ajoute au mélange obtenu 3,73g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle commercial puis on chauffe à reflux 23h avant retour à 20 C et concentration à sec du mélange réactionnel. Le résidu obtenu est chromatographié sur une cartouche Analogix de 400g en éluant avec du dichlorométhane puis un mélange dichlorométhane/méthanol 95/5. On récupère un mélange qui est purifié à nouveau sur une cartouche Merck de 90g dans le mêmes conditions d'élution. On récupère ainsi 1,76g de 4-morpholin-4-yl-N-(6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl]butanamide sous forme d'un solide amorphe jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : 363(+)=(M+H)(+) Exemple 16 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 17: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 4 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Les exemples 1 et 4 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec 30 d'autres produits en exemples dans la présente demande.(C) 4-Morpholin-4-yl-N- (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) butanamide can be prepared as follows: 5 to a mixture of 3.77 g of acid 4 -morpholin-4-ylbutanoic acid, 7.5 cm3 of triethylamine and 6.90 g of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride in 72 cm3 of dichloromethane, 4.86 g of -hydroxybenzotriazole and 1.72 g of N, N-dimethylpyridin-4-amine After stirring for 5 minutes at 20 ° C., 3.73 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate are added to the resulting mixture. then refluxed for 23 hours before returning to 20 ° C. and concentration of the reaction mixture to dryness The residue obtained is chromatographed on an Analogix cartridge of 400 g, eluting with dichloromethane and then a 95/5 dichloromethane / methanol mixture. which is purified again on a Merck cartridge of 90 g under the same elution conditions, thus recovering 1.76 g of 4-morpholin-4-yl-N- (6-thiocyanato-1,3-benzoth) iazol-2-yl] butanamide in the form of a yellow amorphous solid whose characteristics are as follows: MASS SPECTRUM: LC-MS-DAD-ELSD: 363 (+) = (M + H) (+) Example 16: Pharmaceutical composition Tablets having the following formula were prepared: Product of Example 1 0.2 g Excipient for a tablet finished at 1 g (detail of excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate). Example 17: Pharmaceutical composition Tablets having the following formula were prepared: Product of Example 4 0.2 g Excipient for a tablet finished at 1 g (detail of excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate ). Examples 1 and 4 are taken as examples of a pharmaceutical preparation, which preparation can be carried out if desired with other products as examples in the present application.

Partie pharmacologique : Protocoles expérimentaux A) Essai HTRF Met en format 96 puits Dans un volume final de 50pl de réaction enzymatique, c-MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 pM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 10mM pH 7.4 , DTT 1 mM, Tween 20 0.01%. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 dag/ml, ATP 10pM et MgCl2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 pl pour obtenir une solution finale d' Hepes 50mM pH 7.5, fluorure de potassium 500mM, BSA 0,1% et EDTA 133mM en présence de 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620. Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 100nM.  Pharmacological Part: Experimental Protocols A) HTRF Test Met in 96-well format In a final volume of 50 μl of enzymatic reaction, final 5nM c-MET is incubated in the presence of the test molecule (for a final concentration range of 0.17 nM to 10 μM, DMSO 3% final) in 10 mM MOPS buffer pH 7.4, 1 mM DTT, 0.01% Tween 20. The reaction is initiated by the substrate solution to obtain the final concentrations of poly- (GAT) 1 dag / ml, 10mM ATP and 5mM MgCl 2. After a 10 min incubation at room temperature, the reaction is stopped by a 30 μl mix to obtain a final solution of 50 mM Hepes pH 7.5, 500 mM potassium fluoride, 0.1% BSA and 133 mM EDTA in the presence of 80 μg Streptavidin. 61 SAXLB Cis-Bio Int. and 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate per well. After 2 hours incubation at room temperature, the reading is made at 2 wavelengths 620 nm and 665 nm on a reader for the TRACE / HTRF technique and the% inhibition is calculated according to the 665/620 ratios. The results obtained by this test A for the products of formula (I) as examples in the experimental part are such that IC50 less than 100 nM.

B) Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (Cell coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200pl en milieu RPMI + 25 10%SVF + 1% L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur. Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant 1h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la mêrne quantité de DMSO finale.  B) Inhibition of MET autophosphorylation; ELISA technique (pppY1230,1234,1235) a) Cell lysates: Inoculate MKN45 cells in 96-well plate (BD polylysine cell coat) at 20,000 cells / well in 200 μl in RPMI + medium 10% FCS + 1% L-glutamine . Allow 24 hours to adhere to the incubator. The cells are treated the day after seeding with the products at 6 concentrations in duplicate for 1 hour. At least 3 control wells are treated with the same amount of final DMSO.

Dilution des produits : Stock à 10mM dans le DMSO pur - Gamme de 10mM à 30pM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10p1 ajoutés directement aux cellules (200p1) : gamme finale de 10000 à 30nM.  Dilution of products: Stock at 10mM in pure DMSO - Range from 10mM to 30pM with a step of 3 in pure DMSO - Dilutions intermediate to 1/50 in culture medium then 10p1 sample added directly to the cells (200p1): range final from 10000 to 30nM.

A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200p1 de PBS. Puis mettre 100p1 de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4 C pendant 30minutes. Tampon de lyse : 10mM Tris,HCI pH7.4, 100mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM Na3VO4, 1 mM PMMSF et cocktail anti protéases. Les 100pI de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80 C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KH00281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70pl de tampon de dilution du kit + 30pL de lysat cellulaire ou 30pl de tampon de lyse pour les blancs. Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante. Rincer 4 fois les puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100pI d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1h à température ambiante.  At the end of the incubation, gently remove the supernatant and rinse with 200 μl of PBS. Then put 100 μl lysis buffer directly into the wells on the ice and incubate at 4 ° C for 30 minutes. Lysis buffer: 10mM Tris, pH 7.4 HCl, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM Na3VO4, 1mM PMMSF and anti protease cocktail. The 100 μl lysates are transferred to a V-bottom polypropylene plate and the ELISA is carried out immediately or the plate is frozen at -80 ° C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KH00281 In each well of the kit plate, add 70 μl 30 μl of cell lysate kit dilution buffer or 30 μl of lysis buffer for the blanks. Incubate for 2h with gentle shaking at room temperature. Rinse the wells 4 times with 400 μl of wash buffer from the kit. Incubate with 100 μl of anti-phospho MET antibody for 1h at room temperature.

Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul). Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Mettre 100pL de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.  Rinse the wells four times with 400 μl of kit wash buffer. Incubate with 100 μl of HRP Anti-Rabbit Antibody for 30 minutes at room temperature (except for chromogen wells alone). Rinse the wells four times with 400 μl of kit wash buffer. Put 100 μl of chromogen and incubate 30 minutes in the dark at room temperature.

Arrêter la réaction avec 100p1 de solution stop. Lire sans tarder à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader. c) Mesure de la prolifération cellulaire par pulse de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180p1 pendant 4 heures à 37 C et 5% CO2 : Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10p1 en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 10000nM à 0,3nM avec un pas de 3.  Stop the reaction with 100 μl of stop solution. Read without delay at 450nM 0.1 seconds at Wallac Victor flat reader. c) Measurement of Cell Pulse Proliferation of 14 C-Thymidine Cells are seeded in 96-well Cytostar plates at 180 μl for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2: HCT116 cells at a rate of 2500 cells per well in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine and MKN45 cells at 7500 cells per well in RPMI medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine. After these 4 hours of incubation, the products are added under 10 μl in 20-fold concentrated solution according to the dilution method mentioned for the ELISA. The products are tested at 10 duplicate concentrations from 10000nM to 0.3nM with a pitch of 3.

Après 72h de traitement, ajouter 10p1 de 14C-thymidine à 10pCi/ml pour obtenir 0,lpCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de pulse et 96h de traitement. Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN.  After 72 hours of treatment, add 10 μl of 14 C-thymidine at 10 μCi / ml to obtain 0.1 μCi per well. The incorporation of 14 C-thymidine is measured on a Micro-Beta (Perkin-Elmer) after 24 hours of pulse and 96 hours of treatment. All stages of the test are automated on BIOMEK 2000 or TECAN stations.

Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 1 microM. 25 61  The results obtained by this test B for the products of formula (I) as examples in the experimental part are such that IC50 less than 1 microM. 25 61

Claims (21)

REVENDICATIONS 1 û Produits de formule (I): (1) Ra dans laquelle représente une liaison simple ou double Ra représente un atome d'hydrogène ou bien un atome d'halogène ou bien un radical phényl, éventuellement substitué X represente S, SO ou SO2 A représente NH ou S; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR dans lequel R représente : un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par 15 un radical phényle, hétéroaryle, NR3R4 ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, un radical ûO-(CH2)n-NR3R4, 0-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4, 20 ou le radical NR1 R2 dans lequel RI et R2 sont tels que l'un de RI et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de RI et R2 représente un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle,hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien RI et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué, avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryl ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former RI et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyl, CH2-hétérocycloalkyle, CH2-phényle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).  Products of formula (I): (1) Ra in which a single or double bond is represented Ra represents a hydrogen atom or a halogen atom or an optionally substituted phenyl radical X represents S, SO or SO 2 A represents NH or S; W represents a hydrogen atom or the COR radical in which R represents: a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by a phenyl, heteroaryl, NR3R4 or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted, an alkoxy radical optionally substituted with NR3R4, an O- (CH 2) n -NR 3 R 4, O-phenyl or O- (CH 2) n -phenyl radical, with optionally substituted phenyl and n represents an integer of 1 to 4, or the radical NR 1 R 2 in which R 1 and R 2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl radicals; , alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical optionally containing one or several other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted, with R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom, a radical alkyl, a cycloalkyl radical, a heteroaryl radical or an optionally substituted phenyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S , N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; all the radicals defined above heterocycloalkyl, heteroaryl and phenyl as well as the cyclic radicals that can form RI and R2 or R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2, NHalk, N (alk) 2 radicals and the alkyl, cycloalkyl, CH 2 -heterocycloalkyl, CH 2 -phenyl, CO-phenyl and S-heteroaryl radicals, such as in the latter radicals alkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2, said products of formula (I) being in all isomeric possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). 2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle Ra et X ont l'une quelconque des valeurs définies à la revendication 1,A représente NH ou S; W représente un atome d'hydrogène ou le radical COR dans lequel R représente : un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, un radical -O-(CH2)n-NR3R4, 0-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2, ou le radical NR1 R2 , dans lequel RI et R2 sont tels que l'un de RI et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de RI et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, ou bien RI et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué, les radicaux phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, CH2-hétérocycloalkyle, CH2-phényle, CO-phényle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; 63 5lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).  2- products of formula (I) as defined in claim 1 wherein Ra and X have any of the values defined in claim 1, A represents NH or S; W represents a hydrogen atom or the COR radical in which R represents: an alkyl radical optionally substituted by NR3R4, an alkoxy radical optionally substituted with NR3R4, a radical -O- (CH2) n -NR3R4, O-phenyl or O- (CH 2) n-phenyl, with optionally substituted phenyl and n represents an integer of 1 to 2, or the radical NR 1 R 2, wherein R 1 and R 2 are such that one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or a alkyl radical and the other of R 1 and R 2 represents an alkyl radical optionally substituted with NR 3 R 4, or R 1 and R 2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen (s); from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted, with NR3R4 such that R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form with the nitrogen atom to which they are cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the possible NH it contains being optionally substituted, the phenyl radicals as well as the cyclic radicals that may be forming R1 and R2 or R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are bonded, defined above, being optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, NH2, NHalk radicals; , N (alk) 2 and the alkyl, CH2-heterocycloalkyl, CH2-phenyl, CO-phenyl and S-heteroaryl radicals, such as in the latter radicals the alkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH 2, NHalk and N (alk) 2; Wherein said products of formula (I) are in any of the possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). 3- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle X, A et W ont les significations indiquées à la revendication 1 ou 2, Ra représente un atome d'hydrogène ou bien un atome de chlore ou bien le radical : 10 Rb avec Rb représente un atome d'halogène ou un radical S-hétéroaryle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, 15 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).  3- products of formula (I) as defined in claim 1 or 2 wherein X, A and W have the meanings indicated in claim 1 or 2, Ra represents a hydrogen atom or a chlorine atom or the radical: Rb with Rb represents a halogen atom or an S-heteroaryl radical optionally substituted with a radical chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, NH2, NHalk and N (alk) 2, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products of formula (I). 4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres 20 revendications dans laquelle A représente NH , les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et 25 organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).  4. Products of formula (I) as defined in any one of the other claims in which A represents NH, the substituents Ra, X and W being chosen from among all the values defined for these radicals to any of the other claims, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I) . 5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle A représente S, les substituants Ra, X et Wétant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).  5. Products of formula (I) as defined in any one of the other claims, in which A represents S, the substituents Ra, X and W being chosen from among all the values defined for these radicals in any of the other claims, said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I). 6- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications répondant à la formule (la) ou (lb) : Ra Ra dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (la) et (lb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (lb).  6. Products of formula (I) as defined in any one of the other claims corresponding to formula (Ia) or (Ib): Ra Ra in which Ra and W are chosen from the meanings indicated for any one of other claims, said products of formula (Ia) and (Ib) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said formula (la) and (lb). 7- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes :(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de méthyle 6-([6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-amine (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)carbamate de méthyle 1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yléthyl)urée 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 H-10 benzimidazol-2-amine -1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-ylsulfanyl)- 1,3-benzothiazol-2-yl)urée -1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2 ,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3(2-morpholin-4-yléthyl)urée 15 -1-{2-[(2R,6S)-2,6-diméthylmorpholin-4-yl]éthyl}-3-(6-{[6-(4-fluorophényl) [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl) urée (6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 2-morpholin-4-yléthyle 20 -1-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4 ,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthyl]u rée N-(6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylbutanamide 25 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).  7- Products of formula (I) as defined in any one of the other claims, having the following formulas: (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate methyl 6 - ([6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] ] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-amine (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3 Methyl 1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-yl) carbamate yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-yl) -3- (2-morpholin-4-ylethyl) urea 6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4.3] b) pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1H-benzimidazol-2-amine -1- (2-morpholin-4-ylethyl) -3- [6 - ([1,2,4] triazolo [4] 3-b] pyridazin-3-ylsulfanyl) -1,3-benzothiazol-2-yl) urea -1- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4.3] b) pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3 (2-morpholin-4-ylethyl) urea 15 -1- {2 - [(2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} -3- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) urea (6 - {[6- (4-fluorophenyl)] 1 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate 2-morpholin-4-ylethyl 20 -1- (6 - {[6 (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (4- N- (6 - {[6- (4-fluorophenyl) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl} -1 methylpiperazin-1-yl] ethyl] urea, 3-benzothiazol-2-yl) -4-morpholin-4-ylbutanamide, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I). 8) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente NH tel que défini par le schéma suivant : NO2 N-CO,R, Me5ù4' N-CO,R, J R6000X O H n O chloration N --i Ra D NO2 F dans lequel les substituants Ra, RI et R2 ont respectivement les significations indiquées à la revendication 1 pour les produits de formule (I), le substituant R5, dans les composés de formules J et la, représente un radical alkyle et le substituant R6, dans les composés de formules O et 1d, représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, un radical -(CH2)n-NR3R4, phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4, tel que OR5 et OR6 représentent les valeurs correspondantes de R tel que défini à la revendication 1 pour les produits de formule (I).  8) Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in any one of the other claims in which A represents NH as defined by the following scheme: NO 2 N-CO, R, Me 5 O 4 N-CO, R In which the substituents Ra, RI and R2 respectively have the meanings indicated in claim 1 for the products of formula (I), the substituent R5, in the compounds of formulas J and la, represents an alkyl radical and the substituent R6, in the compounds of formulas O and 1d, represents an alkyl radical optionally substituted with NR3R4, a radical - (CH2) n -NR3R4, phenyl or O- (CH2) n phenyl, with optionally substituted phenyl and n represents an integer of 1 to 4, such that OR5 and OR6 represent the corresponding values of R as defined in claim 1 for the products of formula (I). 9 ) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente S tel que défini par le schéma suivant :NHR1RZ R HS NC' reduction Ml NC NH, reduction Ra N HS s NC' Ra E i NH, K 2d RCOX P reduction Re HS M3 L3 dans lequel les substituants R, Ra, RI et R2 ont les significations indiquées à la revendication 1 pour les produits de formule (I) et le substituant R6, dans les composés de formules O, L1, MI et 2a, représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4, un radical -(CH2)n-NR3R4, phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4, tel que OR6 représentent les valeurs correspondantes de R tel que défini à la revendication 1 pour les produits de formule (I).  9) Process for the preparation of the products of formula (I) as defined in any one of the other claims in which A represents S as defined by the following scheme: NHR1RZ R HS NC reduction M N NH, reduction R N HS in which the substituents R, R 1, R 1 and R 2 have the meanings given in claim 1 for the products of formula (I) and the substituent R 6, in which R 1, R 2, R 1 and R 2 are as defined in claim 1. the compounds of formulas O, L1, MI and 2a represent an alkyl radical optionally substituted with NR3R4, a radical - (CH2) n -NR3R4, phenyl or O- (CH2) n -phenyl, with optionally substituted phenyl and n represents a integer from 1 to 4, such that OR6 represents the corresponding values of R as defined in claim 1 for the products of formula (I). 10) - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).  10) - As medicaments, the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 7, as well as addition salts with mineral and organic acids or with inorganic and organic pharmaceutically bases acceptable of said products of formula (I). 11) - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 7, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux etorganiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).  11) - As medicaments, the products of formula (I) as defined in claim 7, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases pharmaceutically acceptable of said products of formula (I ). 12 - Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.  12 - Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and a pharmaceutically acceptable carrier. 13) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.  13) Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 7, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders of blood vessel proliferation, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, diseases of the nervous system, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers. 14) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.  14) Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 7 for the preparation of a medicament for the treatment of cancers. 15) Utilisation selon la revendication 14) destinée au traitement de tumeurs 20 solides ou liquides.  15) Use according to claim 14) for the treatment of solid or liquid tumors. 16) Utilisation selon la revendication 14) ou 15) destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.  16) Use according to claim 14) or 15) for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. 17) Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 14) à 16) destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans 25 les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du 30 pancréas.  17) Use according to one or more of claims 14) to 16) for the treatment of primary tumors and / or metastases especially in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung cancers. (NSCLC and SCLC), glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system cancers cancers of the bones and pancreas. 18) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.  18) Use of the products of formula (I) as defined in claims 1 to 7, for the preparation of medicaments for the chemotherapy of cancers. 19) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 5 1 à 7, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.  19) Use of the products of formula (I) as defined in claims 1 to 7, for the preparation of medicaments for cancer chemotherapy alone or in combination. 20) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 comme inhibiteurs de kinases.  20) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 7 as kinase inhibitors. 21) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des 10 revendications 1 à 7 comme inhibiteurs de MET. 15 20 25  21) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 7 as MET inhibitors. 15 20 25
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