WO2009038204A1 - 新規長鎖脂肪酸誘導体化合物及びそれら化合物を有効成分とするｇタンパク質共役型レセプター作動剤 - Google Patents

新規長鎖脂肪酸誘導体化合物及びそれら化合物を有効成分とするｇタンパク質共役型レセプター作動剤 Download PDF

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dichloro
acid
methyl
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Gozoh Tsujimoto
Akira Hirasawa
Yoshiyuki Takahara
Tsutomu Toma
Hidefumi Ozawa
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Pharma Frontier Co., Ltd.
Kowa Company, Ltd.
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    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
    • C12N5/0655—Chondrocytes; Cartilage

Definitions

  • the present invention relates to a novel long-chain fatty acid derivative compound having an agonistic action on GPR 120 and Z or GPR 40, particularly a 2,2-dihaloalkanecarboxylic acid derivative compound, and these compounds or salts thereof
  • the present invention relates to a G protein-coupled receptor (GPCR) having a fatty acid as an active ingredient as a ligand, more specifically to an agonist of GPR 120 and / or GPR 40,
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • the present invention relates to agents for treating gastrointestinal diseases, therapeutic agents for neurological disorders, therapeutic agents for mental disorders, therapeutic agents for lung diseases, therapeutic agents for pituitary hormone secretion deficiency, and lipid flavoring seasonings. Background art
  • GPR 120 and GPR 40 and their related molecules are known as G protein-coupled receptors (GPCR) having fatty acid as a ligand, and GPR 41 and GPR 40 are related molecules.
  • GPR 4 2 etc. are known.
  • the fatty acid receptor G P R 120 is present in the intestinal tract, lungs, brain, etc., and its expression is particularly prominent in the intestinal tract.
  • GPR 1 2 0 is known to have 95% amino acid identity with the 1 4 2 7 3 receptor, which is a G protein-coupled receptor.
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • CNK collagen tokinin
  • These peptides control physiological functions related to feeding behavior, for example, insulin secretion from knee cells, spleen secretion from the spleen, bile secretion from the gallbladder, It controls appetite suppression. Therefore, by administering to the body a substance that activates the function of GPR 120, prevention and treatment of diabetes due to increased secretion of insulin, treatment of digestive insufficiency by promoting digestive secretion, obesity due to anorectic effect Prevention and treatment of this is conceivable. Furthermore, these peptides are centrally involved in the maintenance of nerve cells. In addition to the intestine, GPR 1 2 0 is present in the lung, pituitary gland, adipocyte and tongue, I am doing. It is presumed that the pituitary gland promotes secretion of pituitary hormones, the fat cells promote fat differentiation, the tongue contributes to taste, and the lungs contribute to lung cell protection.
  • fatty acid 1 4 2 7 3 (GPR 1 2 0 the same meaning) in I Ri intracellular C a 2 + concentration rises to act, the intracellular c AM P generation suppression, activation of MA P kinase, adrenocorticotropic It has been known that suppression of stimulating hormone (AC TH) secretion, suppression of glycerol production from adipocytes, suppression of lipolysis, and the like occur (see, for example, WO 2004Z06 5 9 60). Therefore, it is also expected to be effective as a therapeutic agent for hypersecretion of glucocorticoid (cortisol) and adrenal and adrenal gland secreted by stimulation of ACTH from ACTH hypersecretion or adrenal gland .
  • AC TH stimulating hormone
  • the inventors of the present invention have unexpectedly analyzed the function of the GPCR gene GT 0 1 (GPR 1 2 0) polypeptide and identified compounds that act on the peptide.
  • GT 0 1 polypeptides are distributed on the surface of human intestinal secretory cells and have the function of promoting the secretion of CCK, which functions to control feeding.
  • a compound that is a ligand for GT 0 1 polypeptide has been clarified.
  • a compound for a pharmaceutical composition for treating eating disorders is proposed, and examples of such compounds include force phosphonic acid, lauric acid, myristic acid, pentadecanoin.
  • Acid palmitic acid, stearic acid, araquinic acid, behenic acid, margaric acid, noremic acid, eicosatrienoic acid, elaidic acid, petrocerinic acid, oleic acid, linolenic acid ⁇ -linolenic acid, homo- ⁇ -linolenic acid, arachidonic acid, eicosagenic acid, eicosatrienic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, linoleic acid, eicosatratraic acid, vaccenic acid, etc.
  • Fatty acids were proposed. (For example, see Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 5-1 5 3 5 8)
  • G P R 40 is a 9 9 9
  • a ligand that acts on GPR 40 is expected as a prophylactic / therapeutic agent with a new mechanism of action for diabetes. (See WO 2 0 0 3 0 6 8 9 5 9)
  • the following compounds are known as fatty acid compounds useful as antidiabetic agents.
  • Inoue et al. Have hypoglycemic action, plasma insulin lowering action, and triglyceride lowering action. Diabetes, diabetic complications, hyperlipidemia or arteriosclerosis
  • the compounds represented by the following general formula, their salts, or their esters are reported to be effective for the prevention and / or treatment of diseases. (Refer to WO 2 0 0 4/1 0 3 9 4 6)
  • 12-Prom-2 2- Dichloro-dodecanoic acid, 16-bromo-2,2-dic-mouth-hexadecanoic acid, 2,2-dichloro-12-cyano-dodecanoic acid, 2,2-dichloro-12-phenoxy-dodecanoic acid, 2 , 2-diglycol -12_ (4-dioxy-phenoxy) -fatty acid compounds such as dodecanoic acid. (See W0 1 9 9 6 Z 1 5 7 8 4)
  • A is an alkyl chain having 5 to 20 carbon atoms
  • a ′ is a covalently bonded biylene or acetylene group, or an alkyl chain having 1 to 10 carbon atoms
  • B is a covalent bond, A methylene group, sulfur, oxygen or NR 1 ;
  • W is a hexyl group, a phenyl group or the like which may be substituted with various substituents;
  • GLP-1 glucagons like peptide-1
  • GLP-1 hormone is degraded in the body in a short time, so it is difficult to use GLP-1 directly for treatment. It was true. Therefore, it is important to search and develop new ligand compounds that stimulate GPR 120 and promote GLP-1 secretion.
  • GPR 120 and / or GPR 40 which use fatty acids as ligands
  • specific and effective agonist compounds have been known.
  • no agonist compound with excellent activity that can be expected to be put to practical use as a pharmaceutical has been proposed.
  • an object of the present invention is to provide a compound having excellent agonist activity with respect to GPR 1 20 and Z or GPR 40 having a fatty acid as a ligand, and further, such a compound is effective.
  • Pharmaceutical composition as an ingredient, in particular an agonist, appetite regulator containing the agonist as an active ingredient, obesity inhibitor, diabetes mellitus, spleen J3 cell differentiation and proliferation promoter, metabolic syndrome therapeutic agent It is intended to provide a therapeutic agent for digestive system diseases, a therapeutic agent for neurological disorders, a therapeutic agent for mental disorders, a therapeutic agent for lung diseases or a pituitary hormone deficiency therapeutic agent, and a lipid flavoring seasoning. Means for solving the problem
  • GPR 1 20 exists in the intestinal tract, lungs, brain, etc., so that cells possessing GPR 1 2 0 present in the intestine act on GPR 1 2 0 by fatty acids.
  • intestinal hormone peptides such as glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and collagen tokinin (CCK) are released.
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • CNK collagen tokinin
  • the present invention provides a long-chain fatty acid derivative compound or a salt thereof such as an aralkyl carboxylic acid compound having excellent agonist activity with respect to GPR 120 and / or GPR 40, and , A pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient, in particular an agonist, and an appetite regulating agent containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an obesity suppressor, diabetes treatment Agent, knee i3 cell differentiation / proliferation agent, metabolic syndrome treatment agent, digestive disease treatment agent, neurological disorder treatment agent, mental disorder treatment agent, lung disease treatment agent, pituitary hormone secretion deficiency treatment agent and the compound Alternatively, it provides a lipid-flavored seasoning containing the salt as an active ingredient.
  • the present invention will be specifically described, but the present invention is not limited thereto.
  • n means an integer from 0 to 6;
  • n means an integer from 5 to 20;
  • n means an integer of 20 or less
  • R represents a hydrogen atom or an ester residue
  • Y 1 and Y 2 are the same or different halogen atoms
  • Ring Q means a carbocyclic group which may be condensed or a heterocyclic group which may be condensed;
  • X 1, X 2 and X 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, C 4 alkyl groups, C ⁇ - 4 alkoxy groups, C 4 alkyl sulfonyl group, a halo C - 4 alkyl group , a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, Shiano group, a mercapto group, - 4 alkylthio group, sulfonamide de group, Asechirua amino group, C j 6 alkylamino group, current events 1 - 6 alkylamino group, carboxy group, Ariruokishi A group, an aryl group, an aralkyl group, a benzoyl group, a carboxy Ci 4 alkyl group, an oxo group, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group or an acetoxy group;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 6 _6 alkyl group ;
  • R 2 and R 3 are the same or different and each is hydrogen atom, C i_ 8 alkyl group, Ararukiru group, ⁇ Rino Rea Honoré Ke group, ⁇ reel alkynyl group, SO
  • R 4 represents an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • C OR 5 represents a C 6 alkyl group, an aryl group, an aralkyl group or an arylalkylene Or a saturated heterocycle having at least one nitrogen atom formed by R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom.
  • alkyl group may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group A below.
  • Aralkyl group, The rukenyl group and the allylalkynyl group may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the following group B.
  • Halogen atom a hydroxyl group, 6 alkoxy group, amino group, C, _ 6 alkylamino group, di C - 6 Anorekiruami amino group, a carbonyl group, C - 6 alkoxy carbonyl group, Shiano group and Ashiru group;
  • Halogen atom hydroxyl group, Ji, - 6 alkoxy groups, C - 6 alkyl group, Amino groups, C i 6 alkylamino group, current events - 6 alkylamino group, a carbonyl groups, C ⁇ 6 alkoxycarbonyl group, Shiano group and Ashiru Group;
  • R 2 and X 1 may be combined with the adjacent ring Q to form a condensed ring.
  • Y 1 and Y 2 are both chlorine atoms, and ring Q is an aromatic carbocyclic group that may be condensed, a saturated carbocyclic group that may be condensed, or an aromatic heterocycle that may be condensed.
  • ring Q ′ means a phenyl group or a C 3 8 cycloalkyl group.
  • the ring Q is a phenyl group, and R is a hydrogen atom, and is represented by the following general formula (III) 4.
  • x means a halogen atom.
  • n is an integer from 6 to 1 4
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a C 6 alkyl group, an aralkyl group, an aryl alkenyl group, a C- 6 alkylsulfonyl group, SO 2 R 4 (where R 4 represents a C 6 alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • R 4 represents a C 6 alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • COR 5 R 5 represents a C j 6 alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, or an arylalkenyl group.
  • G protein-coupled receptor using as a ligand a fatty acid containing as an active ingredient the long-chain fatty acid derivative compound according to any one of 1 to 9 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof ) Agonist.
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • a pharmaceutical composition comprising the long-chain fatty acid derivative compound according to any one of 1 to 9 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to the above item 12 which is a psychiatric disorder therapeutic agent or preventive agent, a pulmonary disease therapeutic agent or prophylactic agent, or a pituitary hormone secretion deficiency therapeutic agent.
  • the long-chain fatty acid derivative compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular, a 2,2-dicycloalkanecarboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a G protein conjugate having a fatty acid as a ligand.
  • GPCR type receptor
  • the compound of the present invention can release intestinal hormone peptides such as glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and collagen tokinin (CCK) by acting on GPR 1 2 0, and an appetite regulating agent.
  • Anti-obesity agent is effective as a therapeutic agent for insufficiency.
  • GPCR agonists having these long-chain fatty acid derivative compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, particularly 2,2-dicycloalkanecarboxylic acid derivative compounds as ligands more specifically GPR 12 0 agonist, GPR 40 0 agonist is a new device for diseases involving GP R12 0 and / or GPR 40, especially for diseases caused by abnormal physiological functions via GP R12 0 and ⁇ or GPR 40 It is expected to be a pharmaceutical product based on the introduction, specifically, appetite regulator, obesity suppressor, diabetes treatment agent, spleen] 3 cell differentiation and proliferation promoter, metabolic syndrome treatment agent, digestive system disease treatment agent, nerve It is effective as a disorder treatment agent, a psychiatric disorder treatment agent, a lung disease treatment agent and a pituitary hormone secretion deficiency treatment agent. In addition, since GPR 1 2 0 is involved in taste, it is expected to be effective as a lipid flavor seasoning.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of a ligand screening of GP R 40 according to ER ⁇ Atsei in Test Example 1 for the long-chain fatty acid derivative compound according to the present invention.
  • Figure 1 shows the results of total ERK detection by Western blotting when test compounds were stimulated using cell line TXGPR 40
  • Figure 1B shows the results when compounds were stimulated using cell line TXGPR 40.
  • An example of the detection result of phosphorylated ERK by a Western blot is shown
  • Fig. 1C shows the result of digitizing and banding the band of Fig. 1B.
  • FIG. 2 shows ERK assembly using cell line TXGPR 40 in Test Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of the GPR 40 screening screen by
  • FIG. 3 is a graph showing the results of comparing the ERK activity of each compound using the cell line TXGPR 1 20.
  • Figure 3A shows an example of the total ERK detection result by Western blotting when stimulating the test compound using the cell line TXGPR 120
  • Figure 3B uses the cell line TXGPR 120.
  • Fig. 3C shows an example of the detection result of phosphorylated ERK by Western blotting at the time of stimulation of the test compound.
  • Fig. 3C shows the result of quantifying and graphing the band of Fig. 3B.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of ligand screening of GP R 120 using the ERK assay using the cell line TX GP R 120 in Test Example 1.
  • the long-chain fatty acid derivative compound of the present invention has the following structural formula (I):
  • n means an integer from 0 to 6;
  • n means an integer from 5 to 20;
  • n means an integer of 20 or less
  • R represents a hydrogen atom or an ester residue
  • Y 1 and Y 2 are the same or different halogen atoms
  • Ring Q means a carbocyclic group which may be condensed or a heterocyclic group which may be condensed;
  • X 1 , X 2 and X 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C!- 4 alkyl group, C ⁇ - 4 alkoxy groups, C i 4 alkylsulfonyl group, Nono b C] 4 alkyl group, nitro group, amino group, hydroxyl group, Shiano group, Melka script group, C, _ 4 alkylthio group, Sulfonamide group, acetylamino group,
  • — 4 means an alkyl group, an oxo group, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group or an acetoxy group;
  • W is, - C -N- OR 1) - - CH (NR 2 R 3) - or - CH (N 3) - means; R 1 is hydrogen atom or a C ⁇ - means an alkyl group;
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a Ci 8 alkyl group, Aralkyl group, aryl alkenyl group, aryl alkynyl group, one so 2
  • R 4 (wherein R 4 represents a C i- 6 alkyl group, an aryl group or an aralkyl group),-COR 5 (R 5 represents.)-6 alkyl group, aryl group, aralkyl group or Or a saturated heterocycle having at least one nitrogen atom formed by R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom.
  • the alkyl group may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from Group A below.
  • the aralkyl group, the arylalkylene group, and the arylalkylinyl group may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the following group B.
  • Halogen atom hydroxyl group, di-]- 6 alkoxy group, amino group, C- 6 alkyl amino group, di-, 6 alkylamino group, carbonyl group, Ci- 6 alkoxy carbonyl group, cyano group and acyl group;
  • Halogen atom hydroxyl group, C - 6 alkoxy group, ⁇ - 6 alkyl group, Amino group, c ⁇ - 6 alkylamino amino group, current events 1 - 6 alkylamino group, a carbonyl group,
  • R 2 and X 1 may be combined with the adjacent ring Q to form a condensed ring.
  • the meaning of terms in the present invention is as follows.
  • 6- alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butinole, isobutinole, s —butinole, t—butinole, pentinore, isopentinole, 2—methinolebutinole, neopenti / les, 1-ethinolepropinore, hexinole, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1 Methylenopentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1 monodimethylbutynole, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1 monoethylbutyl Or 2-Ethylbutyl group.
  • Preferred is a C 4 _4 alkyl group.
  • - 8 alkyl group "means a straight chain or branched alkyl Le group having 1 to 8 carbon atoms, the C, - in addition to the 6 alkyl group, and the like heptyl or Okuchiru group it can.
  • C ⁇ 4 alkyl group means a straight chain or branched alkyl Le group having 1 to 4 carbon atoms, e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl , Isobutyl, S-butyl or t-butyl group.
  • halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a chlorine atom.
  • the preferred halogen atom in Y] and Y 2 is a chlorine atom
  • the preferred halogen atom in XX 2 and X 3 and the preferred halogen atom in group ⁇ and group B are chlorine, fluorine or bromine atoms.
  • Ci- 6 alkoxy group means a C 1-6 alkoxy group whose alkyl moiety is a linear or branched “., — 6 alkyl group” as defined above, For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, neopentoxy, Hexinoreoxy, 4-methylenopentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethyl Butoxy or 2,3-dimethylbutoxy group.
  • a C- 4 alkoxy group is preferred.
  • Alkoxy group the alkyl moiety is intended to mean a linear or branched "C] _ 4 alkyl group” having 1 to carbon atoms is a four Arukiruokishi group as defined above, for example, main butoxy , Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy or t-butoxy group.
  • the - "C! 4 alkylthio group” represents a binding combined group to a sulfur atom, such as methylthio, Echiruchio, propylthio, iso-propylthio, butylthio, isobutylthio, S - butylthio Or a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms such as t-butylthio group.
  • Halo C, - 4 alkyl group and, 1 to 9, preferably "Ji - 4 alkyl group” having 1 to 3 of the aforementioned definition of "halogen atom” substituted as defined above is.
  • trifluoroleolomethyl 2-funoleolethyl, 2-chloroethinole, 2-bromoechinole, 3—funoleo oral propinole, 3—black oral propinole, 4 monofluorobutyl, 4 —chlorobutyl, 2, 2, 2—tri Examples include phenol, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4 trifluorobutyl, pentafluoroethyl, or 2,2,2-trifluoroleol 1—trifluoromethylethyl, and the like. . Preferred is a trifluoromethyl group.
  • C 4, —4 alkylsulfonyl group means a straight or branched anolalkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methylesnorehoninole, ethinolesulphoninole, propinolesnorehoninole, It is a group of ipropronolesnorehoninore, butinolesnorehoninore, isobutinoresnorehoninore, s-butylsenorehoninore or t-butinoresnorehoninore.
  • the - "C! 6 alkoxycarbonyl group” means a straight or branched alkoxy group is bonded to a carbonyl group having 1 to 6 defined above carbon atoms, if example embodiment, main butoxycarbonyl, Etoxycanonbonyl, propoxycanonboninole, isopropoxycanonboninole, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s —butoxycanononole, t —butoxycanonbonyl, pentyloxycanolebonyl, isopentyl Xicanolenobonil, 2-Methylbutoxynorebo Ninore, Neopentinorexicanoreboninole, 1—Ethenorepropoxynoreboninore, Hexinorexanoreboninore, 4—Metinorepentinorexinoreboninore , 3 — methylpentyloxycanoleboninole, 2 —
  • Ri _ 4 alkoxycarbonyl der, even more preferably a main butoxycarbonyl or e butoxycarbonyl group.
  • C, - 6 alkylamino amino group refers to one that is defined above - means "C ⁇ 6 alkyl Le group” in the substituted amino group, for example, Mechiruami Roh, Echirua Mi Bruno, pro Pyramino, Isopropyramino, Butylamino, Isobutylamino, s —Butylamino, t-Butylamino, Pentylamino, Isobentilamino, 2 —Methylbutamino, Neopentylamino, 1 —Etenorepro Pyramino, hexylamino, isohexylamino, 4-methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino,
  • 1-methylpentylamino, 3,3-dimethylbutylamino, 2,2-di Mono such as methyl butylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 1,2-dimethylbutylamino, 1,3-dimethylbutylamino, 2,3-dimethylbutylamino or 2-ethylbutylamino groups is a 6 Arukirua amino groups - one C ⁇ .
  • a mono- C! _ 4 alkylamino group is a mono- C! _ 4 alkylamino group.
  • di-C 6 —alkylamino group means an amino group substituted with two identical or different r C j —e-alkyl groups as defined above, for example, dimethylamino, jetylamino, N 1 -ethylo N-methylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino or dihexylamino groups such as di-Ci- 6 alkylamino groups.
  • di - C - a 4 alkyl Noreamino group more preferably a di one C ⁇ - a 2 alkylamino group.
  • Aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenylol, naphthyl, antrinol, indenolinol, azulenyl, fluorenyl or phenanthryl. Group. Preferably, it is a phenyl group.
  • Arirukiru group 1 to 3 forces the number 6 to 1 4 of the aforementioned Ariru group having a carbon - group bonded to "C ⁇ 6 alkyl group", for example, benzyl, alpha - Nafuchinoremechiru, jS —Naphthylmethinore, Indeninolemethinore, Difueninoremethinore, Trifueninoremethinore, 1 —Fueninore, 2-Fueninore, 1-Naftinoreethinore, 2—Naftinorenocinore, 1_Fueninorepro pinole, — Hue Ninorepro pinole, 3—Phenylpropyl, 1—Naphthinorepro pinole, 2-Naphtinorepro pill, 3-Naphtinorepro pill, 1—Fuenolebutyl, 2-Fuen
  • aralkyl group in which the aryl group is a phenyl group or a naphthyl group and the alkyl group is a C- 4 alkyl group, such as a benzyl group, a naphthylmethyl group, a diphenylmethyl group, or a phenethyl group, and more preferably A benzyl group or a phenethyl group, particularly preferably a benzyl group.
  • aryloxy group means a group in which the “aryl group” is bonded to an oxygen atom, such as phenyloxy, indenyloxy, naphthyloxy, It is an aromatic hydrocarbon oxy group having 6 to 14 carbon atoms such as phenanthrenelinoxy, anthracenyloxy or phenoleorenyloxy group, and is preferably a phenyloxy or naphthyloxy group.
  • the " ⁇ reel alkenyl group”, the "Ariru group” C 2 - means a group attached to the 6 alkenyl group.
  • a "C 2 6 alkenyl group” Hetu Honoré, 1 - propenyl Ninore, 2-propenyl Ninore, 1 one Buteninore, 2 Buteninore, 3 - butene two shift, 2- Mechinore 1 one pro Peninole, 1 1 Penteninore, 2—Penteninore, 3 —Penteninore, 4 —Penteninore, 3 —Mechinolere _ 2 —Buteninole, 1 Xeninole, 3—Hexeninore, 2, 4 Xagenil or 5 — It means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having one double bond such as hexenyl.
  • Suitable “aryl alkenyl” groups include, for example, styrinole, 3 — phenenolepronone 1 — 1-nore, 4 — phenenolepronone 3 — hen 1 — inore, 5 — Eninorev.
  • the " ⁇ reel alkynyl group”, the “Ariru group” force S - means bonded groups in the "C 2 6 alkynyl group”.
  • C 2 _ 6 alkynyl group E Chul, 1 _ pro Bulle, 2-pro Bulle, 1 Buchininore, 2 Buchuru, three to Buchininore, 1 Penchuru, 2 _ pentynyl, 3-pentynyl 4 1-penti 2-norle, 1-hexinole, 2-hexinole, 3-hexinole, 4-hexinole, 5-xinyl, etc., straight or 2 to 6 carbon atoms with one triple bond A branched alkynyl group is meant.
  • C 2 _ 6 alkynyl group for example, Hue Nino milled by wet Hee Honoré, 3 - phenylene Norepuropan one 2 - Lee emissions _ 1 - I le, 4 - full Eninorepuro Nokun one 3 - Lee down one 1 Inore , 5 — Huenino Lev. Russia Roh down one 4 - Lee down one 1 - Inore, 6 - Hue two Norepurono ⁇ 0 down one 5 - in one 1 Inore, naphth Noreechininore, 3-Nafuchinorefu.
  • the "Ashiru group”, saturated or unsaturated hydrocarbon group is optionally branched and bonded to a carbonyl group C 2 - that means the 7 aliphatic Ashiru group, or an aromatic Ashiru group.
  • Aliphatic acyl groups include, for example, acetyl, propionyl, butyrinole, isobutyrinole, no-relinole, isonole-relinole, pinole-leunole, hexanoinore, acryloyl, meta-cyl-royl, or cucumber tonoyl. Groups and the like.
  • Aromatic acyl groups include benzoyl, ⁇ -naphthoyl, and arylenocarbonyl groups such as 3-naphthoyl, halogenated arylcarbonyl groups such as 2-bromobenzoyl and 4-chlorobenzoyl groups. 1, 4, 4, 6-trimethylbenzoyl or 4 lower toluene alkyl group such as 4-toluoyl group, 4-nitrobenzoyl group, nitrogen such as 2-nitrobenzene group Aryloylcarbonyl group, 2- (methoxycarbonyl) benzoyl group such as aralkoxy carbonyl carbonyl group, aryl carbonyl group such as 4-phenyl benzoyl group, etc. Can be mentioned.
  • the - "C 3 8 cycloalkyl group” Kishinore number 3 to 8 carbon, and preferably 5 to 7 saturated cycloalkyl group, specifically, cyclopropyl, Shikurobu Chinore, cyclopentyl, cyclohexylene, cycloheteroalkyl Heptyl and cyclooctyl groups.
  • These cycloalkyl groups may contain one or two, preferably one double bond.
  • cycloalkenyl groups examples include cyclopropenenole, cyclobuteninole, cyclopenteninole, cyclopenteninole, cyclohexeninole, cyclohexagenyl (2,4-cyclohexanone 1-inore or 2 , 5 -cyclohexadiene 1 -yl group, etc.), cycloheptyl group and cyclooctyl group.
  • these cycloalkyl groups may be condensed with other cyclic groups such as a benzene ring or a heterocycle, such as indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, or 5, 6, 7, 8 It is a Trahidroy soquinolyl group.
  • cyclic groups such as a benzene ring or a heterocycle, such as indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, or 5, 6, 7, 8 It is a Trahidroy soquinolyl group.
  • the “carbocyclic group” in “optionally condensed carbocyclic group” is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 14 carbon atoms, specifically, the aryl group, A cycloalkyl group and a cycloalkenyl group, and these “carbocyclic groups” may be condensed carbocyclic groups condensed with carbocyclic or heterocyclic rings.
  • Examples of the “condensed carbocycle” obtained by condensing these “aryl group”, “cycloalkyl group”, and “cycloalkenyl group” include, for example, indenyl, indanyl, 1,4-dihydranaphthyl, 1, 2, 3 , 4 — Tetrahi Dronaftil (1, 2, 3, 4 -tetrahydrone 2-naphthyl, 5,6,7,8 -tetrahydr 2-naphthyl group, etc.) and perhydronaphthyl group.
  • heterocyclic group in the “heterocyclic group that may be condensed” means at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom, preferably 1 to 4 hetero atoms.
  • Saturated or unsaturated (including partially unsaturated and fully unsaturated) monocyclic 5-membered or 7-membered heterocycles, condensed rings of these heterocycles, or the heterocycles and benzene It means a condensed ring with a carbocyclic ring selected from cyclopentane and cyclohexane.
  • “monocyclic saturated heterocyclic group” includes pyrrolidinyl, tetrahydrodrolinole, tetrahydrodrochenyl, imidazolidinyl, virazolidinyl, 1,3-dioxanyl, 1,3-oxathiolanyl , Oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperidino, piperazur, piperazino, tetrahidrobiranyl, tetrahidrothobiranyl, dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 2-dioxopyridinopi Or 2, 6-dioxopiperidinyl group, etc.
  • heterocyclic group that is a condensed ring includes indyl (eg, 4-indolyl, 7-indolyl group, etc.), isoindolyl, 1,3-dihydro — 1, 3 —Doxoisoinyl drill, benzofuranyl (eg, 4-benzofuranyl, 7-benzofuranyl group, etc.), indazolinole, isobenzofuranyl, benzothiophenyl (eg, 4-benzothiophenyl, 7-ben Zothiophenyl group and the like.
  • indyl eg, 4-indolyl, 7-indolyl group, etc.
  • isoindolyl 1,3-dihydro — 1, 3 —Doxoisoinyl drill
  • benzofuranyl eg, 4-benzofuranyl, 7-benzofuranyl group, etc.
  • indazolinole isobenzofurany
  • Benzoxazolyl for example, 4-benzoxazolyl, 7-benzoxazolyl group, etc.
  • benzimidazolyl for example, 4_benzimidazolyl, 7-benzimidazolyl, etc.
  • benzothiazolinol for example, , 4 monobenzothiazolyl, 7—benzothiazolyl group, etc.
  • indolidinyl quinolinole, isoquinolinore, 1,2-dihidraw 2 —oxonolinole, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthaladil, quinolidinyl, Prill, pteridinyl, indolinyl, isindolinyl,
  • these “aromatic heterocyclic groups” include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), chenyl (eg, 2-chenyl, 3-chenyl), pyridyl.
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • chenyl eg, 2-chenyl, 3-chenyl
  • pyridyl eg, 2 —pyridyl, 3 —pyridyl, 4 monopyridyl
  • pyrimidinyl eg, 2 —pyrimidinyl, 4 _pyrimidinyl, 5 —pyrimidyl, 6 —pyrimidinyl
  • pyridazinyl eg, 3 —Pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • birazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolinole eg, 1 —pyrrolinole, 2—pyrrolinole, 3_pyr
  • the “ester residue” means a modifying group of a carboxyl group, and means a group that can be chemically or metabolically hydrolyzed to be chemically changed to a carboxy group.
  • bivalyloxymethyl 1 — (acetyloxy) ethyl, 1 (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1 (cyclohexyl) (Oxyxanolenobonyloxy) ethynole, carboxymethyl, (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) methyl, phenyl or o-tolyl group.
  • Preferred is a C- 4 alkyl group.
  • “Saturated heterocycle” in “saturated heterocycle having at least one nitrogen atom formed together with an adjacent nitrogen atom” means, for example, at least one ring atom other than a carbon atom.
  • R 2 and X 1 may be combined with the adjacent ring Q to form a condensed ring”. Specifically, for example, R 2 and X 1 are combined together to form a methylene group, an ethylene group It may be formed.
  • Long chain in the “long chain fatty acid derivative compound” means a carboxylic acid compound having 8 to 23 carbon atoms.
  • the “pharmaceutically acceptable salt thereof” may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound represented by the above general formula.
  • the acid that can be used to prepare a pharmaceutically acceptable acid addition salt is a pharmaceutically acceptable acid addition salt (ie, a pharmaceutically acceptable anion).
  • Salt for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate Salt, acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, dulconate, saccharide, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzene Sulfonate, p-Toluene sulfonate, and acid forming pamoate.
  • Chemical bases that can be used to prepare pharmaceutically acceptable base salts are bases that form non-toxic base salts with the compound.
  • the non-toxic base salts include, but are not limited to, pharmacologically acceptable cations such as alkali metal cations (eg, potassium and sodium) and alkaline earths.
  • the compounds of the present invention include all stereoisomers (eg, cis and trans isomers) and all optical isomers (eg, R and S enantiomers) of the compound represented by formula (I), and racemates. , Diastereomers, and mixtures thereof.
  • the compounds of the invention may also exist in various tautomeric forms.
  • the present invention includes all tautomers of the compound represented by the formula (I).
  • the compounds of the present invention may contain double bonds such as olefins. When such a double bond is present, the compound of the present invention includes a cis configuration, a trans configuration, and a mixture thereof.
  • the “pharmaceutical composition” includes, in addition to a so-called “composition” composed of an active ingredient and a compounding agent as a medicine, a combination with other drugs and the like. Needless to say, the pharmaceutical composition may be used in combination with any other drug within a range that is acceptable in the medical field. Therefore, the pharmaceutical composition is for use in combination with other drugs. It can also be said to be a pharmaceutical composition.
  • n means an integer of 0 to 6, preferably an integer of 0 to 4, particularly preferably 0.
  • n represents an integer of 5 to 20, preferably an integer of 5 to 15 and preferably an integer of 8 to 15.
  • n represents an integer of 20 or less, preferably an integer of 5 to 15 and particularly preferably an integer of 8 to 15.
  • Ring Q means a condensed which may be carbocyclic or heterocyclic group, preferably Ariru group such as phenylene Le group; C 3, such as a cyclohexyl group consequent opening - 8 consequent opening alkyl group; Pi lysyl group An aromatic heterocyclic group such as a saturated heterocyclic group such as a pyrrolidinyl group. Particularly preferred are a phenyl group and a cyclohexyl group, and more preferred is a phenyl group.
  • X 1, X 2 and X 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, C j - 4 Anorekinore group, - 4 alkoxy group, c! — 4 alkylsulfonyl group, halo C i — 4 alkyl group, nitro group, amino group, hydroxyl group, cyano group, mercapto group, alkylthio group, sulfonamido group, acetylamino group,
  • Y 1 and Y 2 each represent the same or different halogen atom, preferably Y 1 and Y 2 are the same halogen atom, and more preferably Y 1 and Y 2 are both chlorine atoms.
  • R represents a hydrogen atom or an ester residue, preferably a hydrogen atom, ethyl, pivalloynoroxymethyl, 1- (acetyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexyl) Oxycarbonyloxy) ethyl, carboxymethyl, (5-methyl-1-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl) methyl, phenyl, o-tolyl, etc., particularly preferably a hydrogen atom or C, - an alkyl group, most preferably a hydrogen atom.
  • R is an ester residue, in particular a C 4 -4 alkyl group
  • R is a hydrogen atom
  • it itself has an agonist activity and is also useful as a prodrug.
  • R ' is a hydrogen atom or C, it means a _ 6 alkyl group, preferably a hydrogen atom also Haji i 4 alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each is hydrogen atom, - 8 alkyl group, Ararukiru group, ⁇ reel ⁇ Honoré en Honoré group, ⁇ reel alkynyl group, - SO 2 R 4 (where, R 4 is C j 6 alkyl group, allyl group or aralkyl group.), COR 5 (R 5 means C 26 alkyl group, aralkyl group, aralkyl group or aralkyl group), or R A saturated heterocycle having at least one nitrogen atom formed by 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom.
  • the alkyl group particularly the alkyl group in R 2 and R 3
  • the alkyl group in R 2 and R 3 may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the following dulpe A.
  • the aralkyl group, the aralkyl alkenyl group, and the aralkyl alkynyl group, particularly the aralkyl group, the aralkyl alkenyl group, and the final alkynyl group in R 2 and R 3 are 1 to 3 identical or different substituents selected from the following group B: It may be substituted with a group.
  • Halogen atom hydroxyl group, C i 6 alkoxy group, amino groups, C] - 6 alkylamino group, current events - 6 alkylamino amino group, a carbonyl groups, C 6 alkoxy carbonyl group, Shiano group and Ashiru group;
  • Halogen atom a hydroxyl group, - 6 alkoxy groups, C 6 alkyl group, Amino groups, C ⁇ - 6 alkylamino group, current events 1 - 6 alkylamino group, a carbonyl group,
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 6-6 alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a C- 4 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 8 alkyl group, an aralkyl group, an allyl alkenyl group, an allyl alkynyl group, S 0 2 R 4 , — COR 5 , but preferably, ⁇ — 8 alkyl group, aralkyl The group SO 2 R 4 or one COR 5 .
  • Aralkyl groups suitable as R 3 are aralkyl groups in which the aryl group such as benzyl, naphthylmethyl, diphenylmethyl or phenethyl group is a phenyl group or a naphthyl group, and the alkyl group is a C j 4 alkyl group.
  • Preferred is a benzyl or phenethyl group, and particularly preferred is benzyl. It is a group.
  • R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom form a saturated heterocyclic ring such as pyrrolidine, imidazolidine, virazolidin, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine May be.
  • R 4 is ⁇ ] - 6 alkyl group, means a Ariru group or Ararukiru group, the good Mashiku is C, 4 alkyl group or a C, _ 4 alkyl which may be substituted ⁇ Li Lumpur group with a group .
  • R 5 represents a Ci 6 alkyl group, an aryl group, an aralkyl group or an arylalkyl group, preferably a C 6 alkyl group; a phenyl group; a benzyl group, a naphthylmethyl group, a diphenylmethyl group and a phenyl: An aralkyl group selected from a group; an arylalkenyl group substituted with a phenyl group such as a styryl group;
  • R 2 and X 1 may combine together to form a methylene group or an ethylene group, and together with the adjacent ring Q to form a condensed ring.
  • the novel GPCR agonist having a fatty acid as a ligand of the present invention particularly GPR 120 agonist and / or GPR 40 agonist, contains the long-chain fatty acid derivative compound as an active ingredient. Our studies have revealed that these compounds activate (enhance) the functions of GPR 120 and Z or GPR 40.
  • these compounds act on intestinal hormone-secreting cells to release intestinal hormones, and these hormones (specifically CCK and GLP-1) are received by target cells. It is based on a new mechanism that acts on the body (CCK receptor or GLP-1 receptor) and exhibits various medicinal effects.
  • the target disease and efficacy of the present invention are based on an increase in C CK concentration in the blood or target organ and an increase in GLP-1 concentration in the blood or target organ.
  • GP C R is activated, and a wide range of treatments with an increase in the concentration of C C K or G L P-1 in the blood or the target organ is possible.
  • therapeutic agents for target diseases associated with increased C C K concentrations For example, the following can be mentioned as therapeutic agents for target diseases associated with increased C C K concentrations.
  • It can be used as a therapeutic agent for diabetes by promoting insulin secretion from spleen i3 cells.
  • the subject of the present invention is not limited to the above, and it can be easily understood that the entire treatment for diseases associated with increased C CK concentration can be the subject.
  • examples of the therapeutic agent for the target disease associated with an increase in the concentration of GLP-1 include the following.
  • Spleen It can be used as an anti-diabetic agent for preventing the transition from hyperglycemia, insulin resistance, obesity, etc. to diabetes by promoting the differentiation and proliferation of 8 cells. Furthermore, it can be used as a medicament for improving the survival rate of transplanted cells at the time of 3 cell transplantation.
  • It can be used as a therapeutic agent for gastric hyperacidity by suppressing gastric acid secretion.
  • It can be used as a therapeutic agent for diarrhea by suppressing intestinal motility.
  • It can be used as an anti-obesity treatment by suppressing appetite.
  • the subject of the present invention is not limited to the above, and it can be easily understood that the entire treatment of the disease associated with the increased concentration of 0-1 can be the subject.
  • the long-chain fatty acid derivative compound of the present invention simultaneously releases CCK and GLP-1 In many cases, both of them exhibit similar efficacy, but they appear to compete with each other in digestive activity. In fact, both cooperate smoothly to perform digestive activity, and the simultaneous release of CCK and GLP-1 is a more physiologically rational therapeutic agent.
  • Nerve cell plasticity nerve transplantation by viability maintenance action, treatment promoting agent at the time of nerve junction or Alzheimer's disease treatment for diseases caused by nerve cell damage,
  • GPR 1 2 0 In addition to the intestinal tract, GPR 1 2 0 is known to occur in the lungs, pituitary gland, fat cells, and tongue. Therefore,
  • the long-chain fatty acid derivative compound of the present invention had an agonistic action on G P R 40 and / or G P R 120.
  • GPR40 is present in knee ⁇ cells, and insulin secretion is promoted by activation of GPPR40. Therefore, the G P R 40 agonist compound is
  • the GPCR agonist containing the long-chain fatty acid derivative compound of the present invention as an active ingredient has the above-mentioned medicinal effects, and can be formulated, for example, as follows.
  • the GPCR agonist of the present invention is formulated to be compatible with a therapeutically appropriate route of administration, including intravenous and oral administration.
  • Solutions or suspensions used for intravenous administration include, but are not limited to, sterile diluents such as water for injection, saline solution, non-volatile oil, polyethylene glycol, glycerin, propylene Lenglycol, or other synthetic solvents, preservatives such as benzyl alcohol or other methylbaraben, anti-oxidants such as ascorbic acid or sodium hydrogen sulfite, soothing agents such as benzalkonium chloride, pro-power-in hydrochloride, A chelating agent such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), a buffer such as acetate, citrate, or phosphate, or a drug for osmotic pressure adjustment such as sodium chloride or dextrose. May be included.
  • sterile diluents such as water for injection, saline
  • pH can be adjusted with acids or bases such as hydrochloric acid or sodium hydroxide.
  • Non-diameter preparations are stored in ampoules, glass or plastic disposable syringes or multidose vials.
  • a sterile injectable solution or dispersion medium a sterile aqueous solution (water-soluble) or dispersion medium to prepare at the time of use, and a sterilized powder (freeze-dried). Protein, nucleic acid, etc.).
  • suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, CR EMO P HOR EL (registered trademark, BASF, Parasippany, NJ), or phosphate buffered saline (PBS ) Is included.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (such as glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), and suitable mixtures.
  • a coating agent such as lectin
  • the required particle size is maintained in a dispersion medium, and an appropriate fluidity is maintained by using a surfactant.
  • Various antibacterial and antifungal agents can be used to prevent microbial contamination, such as parabens, chlorobutanol, fenore, asconolevic acid, and thimerosal.
  • compositions that can delay adsorption include agents such as aluminum monostearate and gelatin.
  • Sterile injectable solutions are prepared by adding the required ingredients alone or in combination with the other ingredients, then adding the required amount of the active compound in a suitable solvent and sterilizing.
  • a dispersion medium is prepared by incorporating the active compound into a sterile medium that contains a basic dispersion medium and the other necessary ingredients described above.
  • Sterile powder preparation methods for the preparation of sterile injectable solutions include vacuum drying and lyophilization to prepare a powder containing the active ingredient and any desired ingredients derived from the sterile solution. It is.
  • an inert diluent or a carrier that does not cause harm when taken into the body is included.
  • Oral preparations are, for example, contained in gelatin capsules or compressed into tablets.
  • the active compound is incorporated with excipients and used in the form of tablets, troches, or capsules.
  • Oral preparations can also be prepared using a flowable carrier.
  • pharmaceutically compatible binders, and or adjuvant materials may be included.
  • Tablets, pills, capsules, lozenges and the like may contain any of the following ingredients or compounds with similar properties.
  • Excipients such as microcrystalline cellulose, binders such as arabic gum, tragacanth or gelatin; swelling agents such as starch or lactose, alginic acid, PRI MO GEL, or corn starch; lubricants such as magnesium stearate or STRROTES Agents; lubricants such as colloidal silicon oxide; sweeteners such as sucrose or saccharin; or flavoring agents such as peppermint, methyl salicylic acid or orange flavor.
  • transmucosal or transdermal administration When a preparation for systemic administration is used, it can be transmucosally or transdermally.
  • penetrants that can penetrate the target barrier are selected.
  • Transmucosal penetrants include surfactants, bile salts, and fusidic acid derivatives.
  • Nasal sprays or suppositories can be used for transmucosal administration.
  • the active compound is formulated in entiments, ointments, jewels or creams.
  • compositions of the invention can also be prepared in the form of suppositories (eg, with bases such as cocoa butter and other glycerides) or retention enemas for rectal delivery.
  • suppositories eg, with bases such as cocoa butter and other glycerides
  • retention enemas for rectal delivery.
  • a controlled-release preparation it can be prepared using a carrier that can prevent immediate removal from the body.
  • a carrier that can prevent immediate removal from the body.
  • biodegradable and biocompatible polymers can be used, such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polydalicolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid.
  • Such materials are ALZAC orporation (Mountain V i ew, CA) and NOVA P harmaceutica 1 s, Inc. (Lake Elsinore, CA) and can also be readily prepared by one skilled in the art.
  • Ribosome suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers.
  • Useful ribosomes are not limited, but are suitable for use as a lipid composition comprising phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derived phosphatidylethanol (PEG-PE) to be of a size suitable for use.
  • PEG-PE PEG-derived phosphatidylethanol
  • an antibody Fab ′ fragment or the like may be bound to a ribosome via a dysnoden exchange reaction (Martin and Papahadjopoulos, 1 9 8 2). See, for example, the description in E ppstein et al., 1 985; Hwang et al., 1980 for detailed preparation methods.
  • the dose of the GPCR agonist of the present invention depends on the condition of the patient (human) or animal to be administered, the administration method, etc. in the treatment or prevention of a specific disease. It is possible to
  • the dosage level is from about 0.1 ⁇ g kg force to about 2500 mg Zkg per day, more preferably from about 0.5 to about 100 mg Zkg per day.
  • the dosage of the active ingredient for the patient (human) or animal to be treated is between 0.001 and 100 mg mg.
  • the compound is administered on a regimen of 1 to 4 times a day, preferably once or twice a day.
  • the production method of the compound of the present invention is not limited thereto. It can be easily produced by appropriately combining or applying known or known methods.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 5 CONHR 2 instead of R 5 CONH 2
  • the target compound can be similarly obtained. Obtainable.
  • R ′ is a carboxy protecting group such as a lower alkyl group such as methyl Means a group.
  • Step 1 is a step of producing a compound having the general formula (2), and the compound having the general formula (1) that can be produced by the method described in W0 0 4/1 0 3 9 4 6 This is achieved by subjecting the nitrile compound to the Ritter reaction. This reaction can be carried out in a solvent in the presence or absence of an acid.
  • the solvent is not particularly limited.
  • an acid such as acetic acid or sulfuric acid that uses a reacting nitrile compound can be used.
  • the acid is not particularly limited, but sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, nitrosonium (NO BF 4 , NOPF 6 ) and the like can be used.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but in general, the reaction is carried out at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 50 to 100 ° C. for 5 minutes to 2 days, preferably 5 hours to 24 hours.
  • a compound having the general formula (2) can be produced.
  • the compound having the general formula (1) can be reacted with an amide compound (R 5 C ONH 2 or R 5 C ONHR 2 ) in a solvent in the presence of a catalyst to have the general formula (2).
  • the production of the compound can be achieved.
  • hafnium (IV) triflate can be used as the catalyst.
  • the solvent is not particularly limited, but ditromethane or the like can be used.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally 0 to 100 ° C, preferably 5 to 100 ° C for 5 minutes to 2 days, preferably 5 to 24 hours.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally 0 to 100 ° C, preferably 5 to 100 ° C for 5 minutes to 2 days, preferably 5 to 24 hours.
  • Step 2 is a step of producing a compound having the general formula (3), and is achieved by subjecting the compound having the general formula (2) obtained in [Step 1] to a normal hydrolysis reaction.
  • This reaction, fa can be conducted in the presence of a solvent, base or acid
  • the solvent is not particularly limited, and for example, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, water and the like can be used alone or in combination.
  • the acid is not particularly limited, but inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, and organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid can be used.
  • the base is not particularly limited.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, metal hydroxides such as lithium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, carbonate Umum, cesium carbonate, etc. can be used.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but in general, the reaction is carried out at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 15 to 50 ° C. for 5 minutes to 1 day, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the reaction is carried out at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 15 to 50 ° C. for 5 minutes to 1 day, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • R 3 is, C, _ 8 alkyl group, the preparation of the compounds is Ararukiru group or the like; hereinafter, although described when R 2 is hydrogen atom, R 2 is the compounds other than hydrogen atom, the step 'R 5 in place of the C ONH 2' in 1 R 5
  • the target compound can be similarly obtained.
  • R ′ means a protecting group for a carboxy group such as a lower alkyl group, such as a methyl group
  • Step 3 is a step of producing a compound having the general formula (4), and subjecting the compound having the general formula (2) obtained in [Step 1] to a selective reduction reaction of an amide group. Is achieved.
  • the reaction can be performed in a solvent in the presence of a catalyst.
  • tetrahydrofuran a dioxane, etc. can be used individually or in combination.
  • Examples of the catalyst include a borane / tetrahydrofuran complex.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but in general, the reaction is carried out at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 10 to 25 ° C. for 1 minute to 1 day, preferably 1 hour to 12 hours.
  • To produce a compound having the general formula (4) Can do.
  • Step 4 is a step of producing a compound having the above general formula (5), and the compound having the general formula (4) obtained in [Step 3] is subjected to normal hydrolysis as in the above [Step 2]. This is achieved by reacting.
  • the solvent, base group or acid used in this reaction, and the reaction conditions are the same as those described in [Step 2].
  • R 3 is (wherein, R 4 is - 6 alkyl group means a ⁇ aryl group or Ararukiru group.) In one S_ ⁇ 2 R 4 production of those compounds;
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 4 S 0 2 NHR 2 is used instead of R 4 S 0 2 NH 2 in Step 5
  • the target compound can be obtained in the same manner.
  • R ′ means a protecting group for a carboxy group such as a lower alkyl group, for example, a methyl group
  • R 4 Represents a C- 6 alkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
  • Step 5 is a step of producing a compound having the general formula (6). This is achieved by reacting a compound having the general formula (1) with a sulfonamide compound in a solvent in the presence of a catalyst.
  • hafnium (IV) triflate can be used as the catalyst.
  • the solvent is not particularly limited, but ditromethane or the like can be used.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally 0 to 100 ° C, preferably 5 to 100 ° C for 5 minutes to 2 days, preferably 5 hours to 24 hours.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally 0 to 100 ° C, preferably 5 to 100 ° C for 5 minutes to 2 days, preferably 5 hours to 24 hours.
  • Step 6 is a step of producing a compound having the above general formula (7), and the compound having the general formula (6) obtained in [Step 5] is subjected to normal hydrolysis in the same manner as in the above [Step 2]. This is achieved by reacting.
  • R ′ means a protecting group for a carboxy group such as a lower alkyl group, such as a methyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 6 nuisance 6 alkyl group.
  • Step 7 is a step of producing a compound having the general formula (9), and can be produced by a method similar to the method described in the W0 0 4 Z 1 0 3 9 4 6 brochure. It is achieved by reacting a compound having 8) with a hydroxylamine compound or a C, 6 alkyloxyamine compound in a solvent in the presence of a catalyst.
  • sodium acetate, sodium carbonate, ammonia or the like can be used as the catalyst.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, water and the like can be used alone or in combination.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally 0 to 100 ° C, preferably 5 to 100 ° C for 5 minutes to 2 days, preferably 5 hours to 24 hours.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally 0 to 100 ° C, preferably 5 to 100 ° C for 5 minutes to 2 days, preferably 5 hours to 24 hours.
  • Step 8 is a step for producing a compound having the above general formula (10), and the compound having the general formula (9) obtained in [Step 7] is converted into a conventional hydrolyzate as in the above [Step 2]. This is achieved by a decomposition reaction.
  • the solvent, base or acid used in this reaction, and the reaction conditions are the same as those described in [Step 2].
  • Step 9 is a step of producing a compound having the general formula (11), and is achieved by subjecting the compound having the general formula (1) and an azidating agent to a Mitsunobu reaction.
  • This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a phosphine reagent and an azodicarboxylic acid derivative.
  • azide glaze examples include hydrogen azide and diphenyl phosphate azide.
  • phosphine reagent examples include triphenyl phosphine, triethyl phosphine, and the like.
  • azodicarboxylic acid derivative examples include dialkyl esters of azodicarboxylic acid such as jetyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, and azodicarboxylic acid amide.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, methylene chloride or tetrahydrofuran can be used.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but are generally 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C for 5 minutes to 2 days, preferably 1 to 24 hours.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but are generally 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C for 5 minutes to 2 days, preferably 1 to 24 hours.
  • Step 10 is a step of producing a compound having the general formula (1 2).
  • the compound having the general formula (1 1) obtained in [Step 9] can be subjected to the usual hydrolysis reaction similar to the above [Step 2] to obtain the carboxylic acid compound of the general formula (1 1). .
  • the solvent, base or acid used in this reaction, and the reaction conditions are [Step
  • the reduction reaction By subjecting the obtained carboxylic acid compound to a reduction reaction, production of the compound of the general formula (12) is achieved.
  • the reduction reaction include catalytic reduction, metal reduction using a hydride-based reducing reagent, and reduction using an organic phosphorus compound.
  • Reductants include palladium-carbon and hydrogen for catalytic reduction, combinations of Raney nickel and hydrogen, and hydride-based reducing reagents such as lithium aluminum hydride, dichloroborane dimethylsulfide complex, and hydrogen.
  • hydride-based reducing reagents such as lithium aluminum hydride, dichloroborane dimethylsulfide complex, and hydrogen.
  • organic phosphorus compound reducing agent such as a combination of sodium borohydride and cobalt chloride is triphenylphosphine.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, methanol, ethanol, n-propanol, jetinoreethenole, tetrahydrofuran, dichloromethane, ethyl acetate, water and the like can be used.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but are generally 0 to 10 ° C., preferably 0 to 50 ° C. for 5 minutes to 2 days, preferably 1 to 24 hours. It is possible to produce a compound having the general formula (1 2).
  • the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • 12-acetamido-2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) methinole dodecanoate (40 mg, 0.089 mmol) was dissolved in 1 raL of methanol and 2 mol / L Water A 0.1 mL aqueous lithium oxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the target product (yield 100%) was obtained as a colorless oil by using the same method as in Example 1 except that propiononitol was used instead of HN and 0-acetonitol.
  • the target product (yield 34%) was obtained as a colorless oil by using the same method as in Example 1 using isovaleritol instead of acetonitrile.
  • the target product (yield 34%) was obtained as a yellow oil by using cinnamamide instead of benzamide and using the same method as in Example 15.
  • 12- (4-chlorophenyl) -2,2-dichloro-12-cinnamamide dodecanoic acid 45 mg (0.083 mM) in 1 mL methanolate was dissolved in 10% A carbon catalyst was added and stirred at room temperature for 30 minutes in a hydrogen atmosphere.
  • the target product (yield 71%) was obtained as a brown oil by using methanesulfonic acid amide instead of benzamide and using the same method as in Example 15.
  • 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -12-methyl dodecanoate 550 mg, 1.35 mmol
  • Hydroxyamine hydrochloride 103 mg, 1.48 mM
  • sodium acetate 188 mg, 2.29 ra
  • Test 1 Ligand screening of G PR 40 and GP R 120 by extracellular signal-regulated kinase (ERK) Atsey
  • Test 1 The materials and methods used in Test 1 are as follows.
  • T X G P R 4 0 and T X G P R 1 2 0 are the
  • the ligand used is the long chain fatty acid derivative compound according to the present invention.
  • Ligand solution was dripped from above the cell solution, and the dish was gently shaken to diffuse and allowed to react at room temperature.
  • Electrophoresis was performed at a constant current of 40 mA. (Approximately 80 to 90 min)
  • transfer buffer C solution 25raM Tris, 0.02% SDS, 2% methanol, 40 mM 6-aminohexanoic acid
  • Block Ace solution was removed, the primary antibody solution was added, and the reaction was carried out by shaking for 2 hours.
  • the secondary rod (Anti-rabbit Ig, Horseradish Peroxidase linked F (ab) 2 fragment) was diluted 5000 times with TTBS.
  • FIG. 1A shows a test compound using the cell line TXGPR 40. Examples 1 6, 2 1, 2 3, 2 9, 2 7, 2 5. Concentration 10 ⁇ M and 100 ⁇ ⁇ .
  • FIG. 4 is a diagram showing an example of the total ERK detection result using a western blot during stimulation.
  • FIG. 1B shows test compounds using cell line TXGPR 40 (Examples 16, 2, 1, 2, 3, 29, 27, 25, concentrations 10 ⁇ and 100 ⁇ ).
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of the detection result of phosphorylated ER ⁇ ⁇ ⁇ by a catalyst.
  • Fig. 1C shows the result of quantifying and graphing the band in Fig. 1 and shows E R ⁇ activity induced by compound stimulation of T XG P R 40.
  • the Phospho ERK / Total E RK values (vertical axis) at the concentrations of 10 and 100 ⁇ of each of the compounds of Examples 16, 6, 21, 2, 3, 29, 27, 25. is there.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of GPR 40 screening by ERK assembly using the cell line TXG PR 40 in Test Example 1.
  • the vertical axis represents phospho E RK I total E RK. Normalize with DMS O and PMA and compare values between drugs.
  • the concentration of the test compound is 10 ⁇ M and 100 / i ⁇ .
  • TXCONT without GPCR gene integration and cells not treated with Doxycycline (Dox (-)) are arranged as negative controls and treated with Doxycycline (Dox (+)).
  • ERK activity of the compound Were compared.
  • GPR 40 protein is expressed in cell line TXGPR 40, Examples 4, 6, 8, 1 6, 2 1, 2 3, 2 5, 2 7, 2 9 strongly activated ERK .
  • FIG. 3 is a graph showing the results of comparison of ERK activity of each compound using the cell line T XGPR 120.
  • DM means DMS0 as a negative control
  • PMA means Phorbo 12-myristate-13-acetate as a positive control
  • LA means cis-a-linolenic acid as a positive target.
  • Fig. 3A shows test compounds using cell line TXGPR 120 (with Doxycycline stimulation) (Examples 16, 2, 1, 2, 3, 2, 9, 27, 25, 8. Concentrations of 10 ⁇ M and 100 M.) It is a figure showing an example of the detection result of total ERK by Western blot at the time of stimulation.
  • FIG. 3B shows a test compound using the cell line TXGPR 1 2 0 (Examples 16, 2, 1, 23, 29, 27, 25, 8. Concentrations 10 / x M and 100 M 0 )
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of the detection result of phosphorylated ERK by a wet stamp slot during stimulation.
  • FIG. 3C shows the result of numerically graphing the band of FIG. 3B, and shows the ERK activity induced by the compound stimulation of T XG PR 1 20. Specifically, Phospho ER at 10 M and 100 ⁇ M concentrations of Examples 1, 6, 21, 23, 29, 27, 25, 8 K / TotalE RK value (vertical axis).
  • FIG. 4 is a graph showing the results of comparing the ERK activity of each compound using the cell line T XGPR 120. Normalized by DMS O and PMA and compared values between drugs.
  • Dox (+ ) The ERK life of the compounds was compared.
  • the concentration of the test compound is 10 ⁇ M and 100 // ⁇ .
  • GPR 1 2 0 is a cell that possesses GPR 1 2 0 cells as described in papers and patents (Nature Medicine, 11 (1), 90-94, 2005 and JP 2 0 5 — 1 5 3 5 8). Promotes the release of GLP-1 or CCK from the body, coordinated promoter of digestive activity, therapeutic agent of digestive activity disorder; anti-obesity therapeutic agent by appetite suppression, therapeutic agent of bulimia; promotion of differentiation and proliferation of knee cells Diabetes preventive and therapeutic agents, especially therapeutic effect promoters when transplanting ⁇ cells or their progenitor cells; nerve cell plasticity, nerve transplantation by viability maintenance, therapeutic accelerators during nerve junction, or Alzheimer's disease It is effective as a therapeutic agent for intestinal motility during enteritis due to normalization of intestinal motility; a therapeutic agent for lung diseases such as COPD (chronic obstructive pulmonary disease) by promoting surfactant secretion in the lung; Is that It is clear from the following paper.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Nerve plasticity nerve transplantation by viability maintenance action, treatment promoting agent at the time of nerve junction or treatment for diseases caused by neuronal disorders such as Alzheimer's disease; Curr Drug Target CNS Neurol Disord 2002; 1 (5): 495 -510, Curr Drug Targets. 2004; 5 (69: 565-71, Curr Alzheimer Res 2005, 2 (3): 377-85
  • a therapeutic agent for intestinal motility abnormalities during enteritis due to normalization of intestinal motility
  • Lung disease therapeutic agents such as COPD (chronic obstructive pulmonary disease) by promoting surfactant secretion in the lung;
  • GPR 40 agonist is a therapeutic agent for diseases involving GPR 40, particularly diseases caused by abnormal physiological functions via GPR 40, specifically diabetes caused by promotion of insulin secretion.
  • Therapeutic or preventive agent Knee ⁇ -cell differentiation and proliferation promoter;] Improving the survival rate of transplanted cells at the time of 3-cell transplantation; Preventing the transition from hyperglycemia, insulin resistance, obesity, etc. to diabetes Diabetes preventive agent: Effective as a preventive or therapeutic agent for metabolic syndrome.
  • a compound having agonist activity for GPR 40 and GPR 120 is a disease associated with GPR 40 and / or GPR 120, particularly G GR 40 and ⁇ ⁇ or GPR 120.
  • Therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases caused by abnormal physiological functions for example, antidiabetic agent or prophylactic agent by promoting insulin secretion; spleen] 3-cell differentiation and proliferation promoting agent; hyperglycemia, insulin It is effective as a prophylactic or therapeutic agent for metabolic syndrome, which prevents the transition from resistance and obesity to diabetes.

Abstract

ＧＰＲ１２０及びＧＰＲ４０に対するアゴニスト作用を有する新規長鎖脂肪酸誘導体化合物の提供。本発明の長鎖脂肪酸誘導体化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。（ここで、ｍ＋ｎは２０以下の整数、Ｒは水素原子又はエステル残基、Ｙ１、Ｙ２はハロゲン原子、環Ｑは縮合してもよい炭素環基又は複素環基、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は水素原子、ハロゲン原子等、Ｗは、-Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１）-、-ＣＨ（ＮＲ２Ｒ３）-又は-ＣＨ（Ｎ３）-を意味する。）該長鎖脂肪酸誘導体化合物を有効成分とする薬剤は、食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療剤、膵臓β細胞分化増殖促進剤、メタボリックシンドローム治療剤、消化器疾患治療剤、神経障害治療剤、精神障害治療剤、肺疾患治療剤、下垂体ホルモン分泌不全症治療剤及び脂質風味調味料として有効である。

Description

明細書 新規長鎖脂肪酸誘導体化合物及びそれら化合物を有効成分とする Gタンパ ク質共役型レセプター作動剤 技術分野
本発明は、 G P R 1 2 0及び Z又は G P R 4 0に対するァゴニス ト作用 を有する新規長鎖脂肪酸誘導体化合物、特に 2, 2-ジハロアルカンカルボン酸 誘導体化合物に関するものであり、 また、 これら化合物又はその塩を有効成 分とする脂肪酸をリガン ドとする Gタンパク質共役型レセプター （G P C R)、 より具体的には G P R 1 2 0及び 又は G P R 4 0の作動剤に関する ものであり、 更には、 それら Gタンパク質共役型レセプター （G P C R) の 作動剤を有効成分と して含有する医薬組成物、 具体的には食欲調節剤、 肥満 抑制剤、 糖尿病治療剤、 鸱臓 e細胞分化増殖促進剤、 メタボリ ックシンドロ ーム治療剤、 消化器疾患治療剤、 神経障害治療剤、 精神障害治療剤、 肺疾患 治療剤、 下垂体ホルモン分泌不全症治療剤及び脂質風味調味料に関する。 背景技術
脂肪酸をリガンドとする Gタンパク質共役型レセプター （G P C R) と して、 G P R 1 2 0及び G P R 4 0 とその類縁分子が知られており、 更に、 G P R 4 0の類縁分子と して G P R 4 1、 G P R 4 2などが知られている。 脂肪酸受容体 G P R 1 2 0は、 腸管、 肺、 脳などに存在し、 特に腸管に発 現が顕著である。 また、 G P R 1 2 0は、 Gタンパク質共役レセプターであ る 1 4 2 7 3 レセプターと 9 5 %のアミ ノ酸同一性を有することが知られ ている。 腸管に存在する G P R 1 2 0を保有する細胞は、 G P R 1 2 0を作 動させるリガンドと しての脂肪酸を作用させると、 グルカゴン様ぺプチド 1 (G L P— 1 )、 コ レシス トキニン （C C K) などの腸管ホルモンペプチド を放出することが知られている。
これらべプチ ドは摂餌行動に関係する生理的機能を制御しており、 例え ば、 膝臓 細胞からのインスリ ン分泌、 脖臓からの鸱液分泌、 胆嚢からの胆 汁分泌、 中枢への食欲抑制作用などを制御している。 したがって、 G P R 1 2 0の機能を作動させる物質を生体に投与することにより、 イ ンス リ ン分泌 亢進による糖尿病の予防及び治療、 消化液分泌促進による消化活動不全の治 療、 食欲抑制作用による肥満の予防及び治療が考えられる。 さらに、 これら ペプチドは中枢で神経細胞の維持に関与する。 また、 G P R 1 2 0は腸管以 外に肺、 下垂体、 脂肪細胞および舌に存在し、 それぞれの器官で重要な働き をしている。 下垂体では下垂体ホルモン分泌促進、 脂肪細胞では脂肪分化促 進、 舌では味覚への関与、 肺では肺細胞保護に関与すると推定される。
また、 脂肪酸が 1 4 2 7 3 (G P R 1 2 0 と同義） に作用することによ り細胞内 C a 2 +濃度上昇、 細胞内 c AM P生成抑制、 MA Pキナーゼの活性 化、 副腎皮質刺激ホルモン （A C TH) 分泌抑制、 脂肪細胞からのグリセ口 ール生成抑制、 脂肪分解抑制などが起こることが知られている （例えば、 W O 2004Z06 5 9 6 0参照）。 それゆえ、 A C T H分泌過剰症あるいは 副腎から A C THの刺激で分泌される、 糖質コルチコィ ド（コルチゾール）、 および副腎アン ド口ゲンの分泌過剰症の治療剤と しての有効性も期待され る。
ちなみに、 本発明者等は、 先に、 G P C R遺伝子 G T 0 1 (G P R 1 2 0 ) ポリペプチドの機能を解析し、 そのペプチドに作用する化合物を同定す ベく、 鋭意研究を行った結果、 意外にも G T 0 1ポリべプチドはヒ ト腸内分 泌細胞表面に分布し、 摂食制御に機能する C C Kの分泌を促進する機能を有 することをここで初めて明らカ こし、 併せて、 G T 0 1ポリぺプチドのリガ ンドとなる化合物を明らかにした。 より具体的には、 摂食障害を治療するた めの医薬組成物のための化合物を提案し、 その具体例と して力プリ ン酸、 ラ ゥリ ン酸、 ミ リスチン酸、 ペンタデカノイン酸、 パルミチン酸、 ステアリ ン 酸、 ァラキン酸、 ベヘン酸、 マルガリ ン酸、 ノ ノレミ ト レイ ン酸、 エイコサト リ エノイ ン酸、エライジン酸、ペ ト ロセ リ ニン酸、ォレイ ン酸、 リ ノ レン酸、 γ リ ノ レン酸、 ホモ γ リ ノ レン酸、 ァラキ ドン酸、 エイ コサジェン酸、 エイ コサ ト リエン酸、エイ コサペンタエン酸、 ドコサへキサェン酸、 リ ノール酸、 エイコサテ トラェン酸、 バクセン酸等の遊離脂肪酸を提案した。 （例えば、 特開 2 0 0 5 — 1 5 3 5 8号公報参照）
—方、 G P R 4 0は、 リガンドが未知のォーフアン受容体と して 1 9 9
7年に発見され、 その後の研究で、 同受容体が鸱臓に発現しリガンドが脂肪 酸であることが明らかにされ、 ォレイ ン酸ゃリ ノ レン酸などの遊離脂肪酸が G P R 4 0に作用 して鸱臓 /3細胞からのイ ンス リ ン分泌を促進することが 明らかにされた。 したがって、 G P R 4 0に作用するリガンドは糖尿病に対 する新たな作用機序による予防 · 治療薬と して期待される。 （WO 2 0 0 3 Ζ0 6 8 9 5 9参照） 一方、 糖尿病治療薬と して有用な脂肪酸化合物と しては、 下記の如き化 合物が知られている。
例えば、 井上等は、 血糖降下作用、 血漿イ ンス リ ン低下作用、 及びト リ グ リ セライ ド低下作用を有し、 糖尿病、 糖尿病合併症、 高脂血症又は動脈硬化 症などの予防及び 又は治療に有効である、 下記一般式で表される化合物、 その塩、 又はそのエステルについて報告している。 (WO 2 0 0 4 / 1 0 3 9 4 6参照）
Figure imgf000005_0001
[こ こで、 mは 0から 4の整数を示し、 nは 5から 9の整数を示し、 Wは - CH(OR)- (Rは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は- C(=0)_を示す。] また、 ボス （Voss) 等は、 下記一般式であらわされる 2， 2-ジクロロアル カンカルボン酸を有効成分とする糖尿病治療薬について報告し、 実施例と し て 12 -プロム- 2， 2-ジクロロ -ドデカン酸、 16-ブロム- 2， 2-ジク口口-へキサデ カン酸、 2， 2-ジクロロ- 12-シァノ-ドデカン酸、 2, 2-ジクロロ- 12-フエノキ シ-ドデカン酸、 2, 2-ジク口口 -12_(4-ク口口-フエノキシ） -ドデカン酸等の 脂肪酸化合物を挙げている。 （W0 1 9 9 6 Z 1 5 7 8 4参照）
CI
W-A'-B-A-C-COOH
I
CI
[ここで、 Aは炭素原子数 5〜 2 0のアルキル鎖であり、 A' は共有結合ビ 二レン又はアセチレン基、 又は炭素原子数 1〜 1 0のアルキル鎖であり、 B は共有結合、 メチレン基、 硫黄、 酸素又は NR1であり、 Wは各種置換基で置 換されてもよいシク口へキシル基、 フエニル基等である。]
上記報告は、 糖尿病治療薬と して有用な脂肪酸化合物を報告しており、 その 作用メ力ニズムについては基本的に P P AR aに基づく と記載されている 力 Gタンパク質共役型レセプター （G P C R) に関する記載や教示はない (Cardiovascular Drug Reviews, Vol.17, No.3, 246-264 (1999))。 発明の開示
発明が解決しようとする課題
上記のとおり、 遊離脂肪酸刺激によるイ ンスリ ン分泌を促すグルカゴン 様ペプチド— 1 (glucagons like peptide-1 ： G L P-1) の分泌が G P R 1 2 0を介していることは知られていた。 しかし、 G L P— 1 ホルモンは体内 では短時間で分解されてしまうため、 G L P— 1 を直接治療に用いるのは難 しかった。 したがって、 G P R 1 2 0を刺激して G L P - 1 の分.泌を促す新 しいリガンド化合物の探索 · 開発が重要である。
また、 従来よ り脂肪酸をリガンドとする G P R 1 2 0及び 又は G P R 4 0の生体分布やその機能、 役割は知られていたが、 それに対する具体的か つ効果的なァゴニス ト化合物 （作動薬）、 特に医薬品と しての実用化が期待 できるよ うな活性の優れたァゴニス ト化合物は提案されていなかった。
したがって、 本発明の目的は、 脂肪酸をリガンドとする G P R 1 2 0及 び Z又は G P R 4 0に対して優れたァゴニス ト活性を有する化合物を提供 することであり、 更にはそのような化合物を有効成分とする医薬組成物、 特 には作動剤、 該作動剤を有効成分と して含有する食欲調節剤、 肥満抑制剤、 糖尿病治剤、腠臓 J3細胞分化増殖促進剤、メタボリ ックシン ドローム治療剤、 消化器疾患治療剤、 神経障害治療剤、 精神障害治療剤、 肺疾患治療剤又は下 垂体ホルモン分泌不全症治療剤、 及び脂質風味調味料を提供することにある。 課題を解決するための手段
本発明者らは、 膝臓 ]3細胞からのィンスリ ン分泌を促進する G P R 4 0 に作用する新たなリガンドを探索した結果、 ァラルキルカルボン酸化合物等 の長鎖脂肪酸誘導体化合物が優れた G P R 4 0ァゴニス ト活性を有するこ とを見出して、 本発明を完成した。
また、 本発明者らは、 先に、 G P R 1 2 0は、 腸管、 肺、 脳などに存在 することから、 腸管に存在する G P R 1 2 0を保有する細胞は脂肪酸により G P R 1 2 0を作動させることによってグルカゴン様ぺプチド 1 ( G L P— 1 )、 コ レシス トキニン （C C K ) などの腸管ホルモンペプチドが放出され ることを見出し、 かかる知見に基づいて更に研究を重ねた結果、 優れたァゴ ニス ト活性を有する化合物を見出すことに成功し、 本発明を完成するに至つ た。
具体的には、 本発明は、 G P R 1 2 0及び 又は G P R 4 0に対して優 れたァゴニス ト活性を有するァラルキルカルボン酸化合物等の長鎖脂肪酸 誘導体化合物又はその塩を提供し、 更に、 該化合物を有効成分と して含有す る医薬組成物、 特には作動剤、 及び該化合物又はその薬学的に許容される塩 を有効成分と して含む食欲調節剤、 肥満抑制剤、 糖尿病治療剤、 膝臓 i3細胞 分化増殖促進剤、 メタボリ ックシン ドローム治療剤、 消化器疾患治療剤、 神 経障害治療剤、 精神障害治療剤、 肺疾患治療剤、 下垂体ホルモン分泌不全症 治療剤及び該化合物又はその塩を有効成分と して含む脂質風味調味料を提 供するものである。 以下、 本発明について具体的に述べるが、 これに限定されるものではな レ、。
1. 下記一般式（I)で表される長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容さ れるその塩。 C00R (I)
Figure imgf000007_0001
[式中、
mは、 0から 6の整数を意味し ；
nは、 5から 2 0の整数を意味し ；
m+ nは、 2 0以下の整数を意味し ；
Rは、 水素原子又はエステル残基を意味し ；
Y 1及び Y 2は、 それぞれ同一又は異なるハロゲン原子を意味し、
環 Qは、 縮合してもよい炭素環基又は縮合してもよい複素環基を意味 し ；
X 1、 X 2及び X 3は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原 子、 C ! 4アルキル基、 C〗— 4アルコキシ基、 C 4アルキルスルホ二 ル基、 ハロ C — 4アルキル基、 ニ トロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 メルカプト基、 — 4アルキルチオ基、 スルホンアミ ド基、 ァセチルァ ミノ基、 C j 6アルキルアミノ基、 ジじ 1— 6アルキルアミノ基、 カルボ キシ基、 ァリールォキシ基、 ァリール基、 ァラルキル基、ベンゾィル基、 カルボキシ C i„4アルキル基、 ォキソ基、 メチレンジォキシ基、 ェチレ ンジォキシ基又はァセ トキシ基を意味し ；
Wは、 -C (=N— OR1)―、 -CH (NR 2 R3)-又は— CH (N3)-を意味し ； R1は、 水素原子又は C , _6アルキル基を意味し ；
R 2及び R3は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C i_8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリーノレァノレケニル基、 ァリールアルキニル基、 S O
2 R 4 (ここで、 R 4は、 。，— アルキル基、 ァリール基又はァラルキル 基を意味する。）、 C OR 5 (R 5は、 C 6アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基又はァリールァルケ二ル基を意味する。）、 又は R 2及び R 3 が隣接する窒素原子と一緒になつて形成される少なく と も 1つの窒素 原子を有する飽和複素環を意味する。
ここで、 アルキル基は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の同一 又は異なる置換基で置換されてもよい。 また、 ァラルキル基、 ァリールァ ルケニル基及びァリールアルキニル基は、 下記グループ Bから選ばれる 1 乃至 3個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。
<グノレ一プ A >
ハロゲン原子、 水酸基、 6アルコキシ基、 アミノ基、 C , _ 6アルキル アミノ基、 ジ C ! — 6ァノレキルァミ ノ基、 カルボニル基、 C !— 6アルコキシ カルボニル基、 シァノ基及びァシル基 ；
< グノレープ B >
ハロゲン原子、 水酸基、 じ ,— 6アルコキシ基、 C - 6アルキル基、 ァミノ 基、 C i 6アルキルアミノ基、 ジじ — 6アルキルアミノ基、カルボニル基、 C〗 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基及びァシル基 ；
また、 R 2と X 1は隣接する環 Qと一緒になつて縮合環を形成してもよい。] 2. Y 1及び Y2が、 共に塩素原子であり、 環 Qが、 縮合してもよい芳香族炭 素環基、 縮合してもよい飽和炭素環基、 縮合してもよい芳香族複素環基又 は縮合してもよい飽和族複素環基である上記 1 に記載の長鎖脂肪酸誘導 体化合物又は薬学的に許容されるその塩。
3. 環 Qがフエニル基又は C 3 8シクロアルキル基であり、 Rが C — 6アル キル基ある下記一般式（Π) で表される上記 2に記載の長鎖脂肪酸誘導体 化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2 2)ノ m (CH 2)n— C-C00R
Figure imgf000008_0001
(ここで、 環 Q' は、 フエニル基又は C3„8シクロアルキル基を意味する。） 4. 環 Qがフエニル基であり、 Rが水素原子である下記一般式（III)で表さ れる 2,2-ジク口口アルカンカルボン酸誘導体である上記 3に記載の長鎖 脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容されるその塩。 C00H
Figure imgf000008_0002
(ここで、 xは、 ハロゲン原子を意味する。）
5. R 2が水素原子である上記 1乃至 4のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪酸 誘導体化合物又は薬学的に許容されるその塩。 . mが 0であり、
nが 6から 1 4の整数であり、
Wが、 - C (=N— O R1)-、 - C H (N R 2 R3)-又は- C H (N3)-であり、 R '力 s、 水素原子であり、
R 2が、 水素原子であり、
R3 が C , 6アルキル基、 ァラルキル基、 ァ リ ールアルケニル基、 C — 6 アルキルスルホニル基、 S O 2 R 4 (ここで、 R 4は、 C , 6アルキル 基、ァリール基又はァラルキル基を意味する。）又は C O R 5 (R 5は、 C j 6アルキル基、 ァ リール基、 ァラルキル基又はァ リールアルケニル 基を意味する。） であり、
X 1、 X2及び X 3が、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又はハロゲン 原子である上記 1乃至 5のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合 物又は薬学的に許容されるその塩。
.長鎖脂肪酸誘導体化合物が下記化合物群から選ばれる 2， 2-ジク口口アル 力ンカルボン酸誘導体である上記 1 に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又 は薬学的に許容されるその塩。
(1) 12-ァセ トアミ ド- 2, 2-ジク口口- 12-(4-クロ ロフェニル） ドデカン酸メ チル、
(2) 12-ァセ トア ミ ド- 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエニル） ドデカン酸、 (3) 2， 2-ジク 口 口- 12- (4-ク 口 口フエ二ル）- 12-プロパンァミ ド ドデカン酸 メチル、
(4) 2, 2-ジク 口 口 -12- (4-ク ロ ロフェニル）-12-プロパンァミ ド ドデカン酸、
(5) 12-ブタンァミ ド- 2， 2-ジク口口- 12- (4-クロロフェニル） ドデカン酸メ チル、
(6) 12-ブタンア ミ ド- 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエニル） ドデカン酸、
(7) 2, 2-ジク ロロ- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 12- (3-メチルブタンアミ ド） ド デカン酸メチル、
(8) 2, 2-ジク ロ ロ- 12-(4-ク ロ 口フエ二ル）- 12- (3-メチルブタンアミ ド） ド デカン酸、
(9) 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ ロフェニル）-12-ェチルァミ ノ ドデカン酸メ チル、
(10) 2, 2 -ジク ロ 口- 12- (4-ク ロロフェニル）-12-ェチルァミ ノ ドデカン酸、
(11) 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 12-プロ ピルアミ ノ ドデカン 酸メチル、
(12) 2,2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエニル） -12-プロ ピルアミ ノ ドデカン 酸、 (13) 2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク 口 口フエニル） -12- (3-メチルブチルアミ ノ） ドデカン酸メチル、
(14) 2， 2 -ジク 口 口- 12- (4-ク 口 口フエ二ル）- 12- (3-メチルブチルァ ミ ノ） ドデカン酸、
(15) 12-ベンズァミ ド- 2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク ロ ロフエニル） ドデカン酸 メチル、
(16) 12-ベンズァミ ド- 2, 2-ジク 口 口- 12-(4-ク ロロフエニル） ドデカン酸、
(17) 12-ベンジルァミ ノ -2, 2-ジク 口 口 -12- (4-ク ロ ロフエニル） ドデカン 酸メチル、
(18) 12-ベンジルァミ ノ - 2， 2—ジク ロ ロ -12- (4—ク ロ ロフエ二ノレ） ドデカン 酸、
(19) 12- (4-ク ロ ロフエ二ル）- 2， 2-ジク 口 口- 12-シンナムァ ミ ド ドデカン 酸メチル、
(20) 12- (4-クロ口フエニル）_2， 2-ジク ロ ロ- 12- (3-フエニルプロ ノくンアミ ド） ドデカン酸メチル、
(21) 12_(4-ク 口 口フエ二ノレ）— 2， 2—ジク 口 口- 12— (3—フエエルプロ ノヽ。ンァ ミ ド） ドデカン酸、
(22) 12- (4-ク ロ 口フエニル） -2, 2-ジク ロ ロ- 12-メ タンスルホンアミ ド ド デカン酸メチル、
(23) 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ- 12-メ タンスルホンアミ ド ド デカン酸、
(24) 12- (4-ク 口 口フエ二ル）— 2, 2-ジク 口 口- 12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカ ン酸メチル、
(25) 12- (4-ク 口 口フエニル） -2, 2-ジク 口 口- 12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカ ン酸、
(26) 12-ァジ ド- 12- (4-ク ロ ロフェニル）-2, 2_ジク 口 口 ドデカン酸メチル、
(27) 12-ァジ ド- 12- (4-ク ロ ロフエ二ル）- 2， 2-ジク ロロ ドデカン酸、
(28) 12- (4-ク ロ口フエ二ノレ） -2, 2—ジク ロロ— 12— (4—トノレエンスノレホンアミ ド） ドデカン酸メチル、 及び
(29) 12- (4—ク 口 口 フ エ二ノレ）— 2， 2—ジク 口 口— 12— (4—トノレエンスノレホンァ ミ ド） ドデカン酸。
. 2, 2-ジク ロロアルカンカルボン酸誘導体が、
(2) 12 ァセ トア ミ ド— 2, 2-ジク 口 口- 12-(4—ク ロ ロフエ二ノレ） ドデカン酸、 (4) 2, 2-ジク ロロ- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 12-プロパンア ミ ド ドデカン酸. (6) 12-ブタンアミ ド- 2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク ロ ロフェニル） ドデカン酸、 (8) 2， 2-ジク 口 口- 12- (4-ク ロ ロフェニル）-12- (3-メチルブタンァミ ド） ド デカン酸、
(10) 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 12-ェチルァミ ノ ドデカン酸、 (12) 2，2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ口フエ二ル）- 12-プロ ピルアミ ノ ドデカン 酸、
(14) 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 12- (3-メチルブチルァ ミ ノ） ドデカン酸、
(16) 12-ベンズァザミ ド- 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエニル） ドデカン 酸、
(18) 12-ベンジルァ ミ ノ -2， 2-ジク ロ 口 -12- (4-ク ロ ロフェニル） ドデカン 酸、
(21) 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2， 2-ジク ロロ- 12— (3-フエニルプロノ、。ンアミ ド） ドデカン酸、
(23) 12-(4-ク ロ 口 フエ二ル）- 2，2-ジク ロ ロ- 12-メ タンスルホンア ミ ド ド デカン酸、
(25) 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ- 12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカ ン酸、
(27) 12-アジ ド- 12- (4-ク ロ 口フエニル） -2, 2-ジク ロ ロ ドデカン酸、 又は (29) 12- (4-ク 口 口フエ二ル）- 2, 2-ジク 口 口 -12- (4-トルエンスルホンァミ ド） ドデカン酸
である上記 7に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容される その塩。
. 2， 2-ジク ロロアルカンカルボン酸誘導体が、
(1) 12-ァセ トアミ ド- 2， 2-ジクロロ- 12- (4-ク ロ 口フエニル） ドデカン酸メ チル、
(3) 2， 2-ジク 口 口- 12- (4-ク 口 口フエ二ル）- 12-プロパンァミ ド ドデカン酸 メチル、
(5) 12-ブタンァミ ド- 2, 2-ジク 口口- 12_(4-ク ロ ロフェニル） ドデカン酸メ チル、
(7) 2, 2 -ジク 口 口- 12- (4-ク ロ ロフ工ニル）-12- (3-メチルブタンァミ ド） ド デカン酸メチル、
(9) 2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク 口 口フエ二ル）- 12-ェチルァミ ノ ドデカン酸メ チル、
(11) 2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク ロ ロフェニル）-12 -プロ ピルァ ミ ノ ドデカン 酸メチル、
(13) 2， 2-ジク ロ ロ - 12- (4-ク ロ 口フエニル） -12-(3-メチルブチルァ ミ ノ） ドデカン酸メチル、 (15) 12-ベンズァ ミ ド- 2, 2-ジク 口 口 - 12-(4-ク ロ ロ フエニル） ドデカン酸 メチル、
(17) 12-ベンジルァ ミ ノ - 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4 -ク ロ 口フエ二ノレ） ドデカン 酸メチル、
(19) 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ- 12-シンナムア ミ ド ドデカン 酸メチル、
(20) 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2, 2-ジク ロロ- 12- (3-フエニルプロパンアミ ド） ドデカン酸メチル、
(22) 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ- 12—メ タンスルホンアミ ド ド デカン酸メチル、
(24) 12- (4-ク ロ ロフエ二ル）- 2, 2-ジク ロ 口- 12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカ ン酸メチル、
(26) 12 -アジ ド- 12- (4-ク ロ ロフエ二ル）- 2， 2-ジク ロ ロ ドデカン酸メチル、 又は
(28) 12- (4-ク ロ口フエ二ル）- 2， 2-ジクロロ- 12- (4 -トルエンスルホンアミ ド） ドデカン酸メチル
である上記 7に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容される その塩。
0. 上記 1乃至 9のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬 学的に許容されるその塩を有効成分と して含有する脂肪酸をリガン ドと する Gタンパク質共役型レセプター （G P C R) の作動剤。
1. 前記 Gタンパク質共役型レセプター （G P C R) 力 G P R 1 2 0で ある上記 1 0に記載の Gタンパク質共役型レセプター作動剤。
2. 前記 Gタンパク質共役型レセプター （G P C R) 力 G P R 4 0であ る上記 1 0に記載の Gタンパク質共役型レセプター作動剤。
3. 上記 1乃至 9のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬 学的に許容されるその塩を有効成分と して含有する医薬組成物。
4. 食欲調節剤、 肥満抑制剤、 糖尿病治療剤若しくは予防剤、 鸱臓 β細 胞分化増殖促進剤、 メタボリ ックシン ドローム治療剤、 消化器疾患治療剤 若しくは予防剤、 神経障害治療剤若しくは予防剤、 精神障害治療剤若しく は予防剤、 肺疾患治療剤若しくは予防剤、 又は下垂体ホルモン分泌不全症 治療薬である上記 1 2に記載の医薬組成物。
5. 上記 1乃至 9のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又はそ の塩を有効成分と して含有する脂質風味調味料。 発明の効果
本発明の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容されるその塩、 特に 2, 2-ジク口ロアルカンカルボン酸誘導体又は薬学的に許容されるその塩は、 脂肪酸をリガン ドとする Gタンパク質共役型レセプタ一 （G P C R)、 特に G P R 1 2 0及び Z又は G P R 4 0に対して優れたァゴニス ト活性を有す る。 したがって、 本発明化合物は、 G P R 1 2 0に作用することによってグ ルカゴン様ペプチ ド 1 (G L P— 1 )、 コ レシス トキニン （C C K) などの 腸管ホルモンペプチドを放出させることが可能となり、 食欲調節剤、 肥満抑 制剤、 糖尿病治療剤、 塍臓 i3細胞分化増殖促進剤、 メタボリ ックシンドロー ム治療剤、 消化器疾患治療剤、 神経障害治療剤、 精神障害治療剤、 肺疾患治 療剤及び下垂体ホルモン分泌不全症治療剤と して有効である。
また、 G P R 4 0に対しても優れたァゴニス ト活性を有するので、 塍臓 β細胞からのィンスリ ン分泌を促進し、 糖尿病に対する新たな作用機序によ る予防 · 治療剤と して期待される。
このように、 これら長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容されるそ の塩、特に 2, 2-ジク口ロアルカンカルボン酸誘導体化合物をリガンドとする G P C R作動薬、 より具体的には G P R 1 2 0作動薬、 G P R 4 0作動薬は、 G P R12 0及び 又は G P R 4 0が関与する疾患、 特に G P R12 0及び Ζ 又は G P R 4 0を 介する生理機能の異常に起因する疾患に対する新たな作 用機序に基く医薬品と して期待され、具体的には、食欲調節剤、肥満抑制剤、 糖尿病治療剤、 滕臓] 3細胞分化増殖促進剤、 メタボリ ックシン ドローム治療 剤、 消化器疾患治療剤、 神経障害治療剤、 精神障害治療剤、 肺疾患治療剤及 び下垂体ホルモン分泌不全症治療剤と して有効である。 また、 G P R 1 2 0 は味覚への関与もあることから脂質風味調味料と しての効果も期待される。
図面の簡単な説明
図 1、 本発明に係る長鎖脂肪酸誘導体化合物について試験例 1の E R Κ アツセィによる G P R 4 0のリガン ドスク リーユングの結果を示す図であ る。
図 1 Αは、 細胞株 T X G P R 4 0を用いた被検化合物刺激時のウェスタ ンブロッ トによる total ERKの検出結果を示し、 図 1 Bは、 細胞株 T X G P R 4 0を用いた被検化合物刺激時のゥエスタンブロ ッ トによる リ ン酸化 E R Kの検出結果の例を示し、 また、 図 1 Cは図 1 Bのバン ドを数値化しダラ フ化した結果を示す図である。
図 2は、 試験例 1における細胞株 T X G P R 4 0を用いた E R Kアツセ ィによる G P R 4 0のリガン ドスク リーユングの結果を示すグラフである。 図 3は、 細胞株 T X G P R 1 2 0を用いた各化合物の E R K活性を比較 の結果を示す図である。 図 3 Aは、 細胞株 T X G P R 1 2 0を用いた被検化 合物刺激時のウェスタンブロッ トによる total E RKの検出結果の例を示 し、 図 3 Bは細胞株 T X G P R 1 2 0を用いた被検化合物刺激時のウェスタ ンブロッ トによるリ ン酸化 E R Kの検出結果の例を示し、 図 3 Cは、 図 3 B のバンドを数値化しグラフ化した結果をに示す図である。
図 4は、 試験例 1における細胞株 TX G P R 1 2 0を用いた E RKアツ セィによる G P R 1 2 0のリガンドスク リーニングの結果を示すグラフで ある。
発明を実施するための最良の形態
本発明の長鎖脂肪酸誘導体化合物は下記構造式 （I) を有する。
Figure imgf000014_0001
[式中、
mは、 0から 6の整数を意味し ；
nは、 5から 2 0の整数を意味し ；
m+ nは、 2 0以下の整数を意味し ；
Rは、 水素原子又はエステル残基を意味し ；
Y 1及び Y 2は、 それぞれ同一又は異なるハロゲン原子を意味し、
環 Qは、 縮合してもよい炭素環基又は縮合してもよい複素環基を意味し ； X 1 、 X 2及び X 3は、 それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C !— 4アルキル基、 C〗— 4アルコキシ基、 C i 4アルキルスルホニル基、 ノヽロ C】 4アルキル基、 ニ トロ基、 アミ ノ基、 水酸基、 シァノ基、 メルカ プト基、 C,_4アルキルチオ基、 スルホンアミ ド基、 ァセチルァミノ基、
_6アルキルアミノ基、 ジ C i— eアルキルアミノ基、 カルボキシ基、 ァリー ルォキシ基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ベンゾィル基、 カルボキシ C j
— 4アルキル基、 ォキソ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基又は ァセ トキシ基を意味し ；
Wは、 - C -N— OR1)- — C H (N R 2 R3)-又は- C H (N3)-を意味し ； R1は、 水素原子又は C〗— 6アルキル基を意味し ；
R 2及び R3は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 C i 8アルキル基、 ァラルキル基、 ァ リールアルケニル基、 ァ リールアルキニル基、 一 s o 2
R 4 (ここで、 R 4は、 C i— 6アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を 意味する。）、 - C O R 5 ( R 5は、 。】- 6アルキル基、 ァリール基、 ァラル キル基又はァリールアルケニル基を意味する。）、又は R 2及び R 3が隣接す る窒素原子と一緒になつて形成される少なく と も 1つの窒素原子を有す る飽和複素環を意味する。
ここで、 アルキル基は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の同一 又は異なる置換基で置換されてもよい。 また、 ァラルキル基、 ァリールアル ケニル基及びァリールアルキニル基は、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。
<グループ A >
ハロゲン原子、 水酸基、 じ】— 6アルコキシ基、 アミノ基、 C — 6アルキル アミノ基、 ジじ ,— 6アルキルアミノ基、 カルボニル基、 C i — 6アルコキシ カルボニル基、 シァノ基及びァシル基 ；
ぐグループ B〉
ハロゲン原子、 水酸基、 C — 6アルコキシ基、 〇〗— 6アルキル基、 ァミノ 基、 c〗— 6アルキルアミ ノ基、 ジじ 1— 6アルキルアミノ基、カルボニル基、
C j — 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基及びァシル基 ；
また、 R 2と X 1は隣接する環 Qと一緒になつて縮合環を形成してもよい。] また、 本発明における用語の意味は以下のとおりである。
— 6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分枝状のアルキ ル基を意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ノレ、 イ ソブチノレ、 s —ブチノレ、 t —ブチノレ、 ペンチノレ、 イ ソペンチノレ、 2 —メチノレブチノレ、 ネオペンチ/レ、 1 ーェチノレプロピノレ、 へキシノレ、 イ ソへ キシル、 4 —メチルペンチル、 3 —メチルペンチル、 2 —メチルペンチル、 1 ーメチノレペンチル、 3 ， 3—ジメチルブチル、 2 , 2 —ジメチルブチル、 1 ， 1 一ジメチルブチノレ、 1 , 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブ チル、 2 ， 3 —ジメチルブチル、 1 一ェチルブチル又は 2 —ェチルブチル 基である。
好適には、 C , _ 4アルキル基である。
— 8アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 8個の直鎖状又は分枝状のアルキ ル基を意味し、 上記 C , — 6アルキル基の他に、 ヘプチル又はォクチル基等 を挙げることができる。
「C ^— 4アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 4個の直鎖状又は分枝状のアルキ ル基を意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ル、 イ ソブチル、 S —ブチル又は t 一ブチル基である。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素原子であり、 好まし くは塩素原子である。
Y】及び Y 2における好ましいハロゲン原子は塩素原子であり、 X X 2及 び X 3における好ましいハロゲン原子およびグループ Α及びグループ Bに おける好ましいハロゲン原子は、 塩素、 フッ素又は臭素原子である。
r C i — 6アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の直鎖状又は分 枝状の 「。 ,— 6アルキル基」 である炭素数 1乃至 6個のアルコキシ基を意 味し、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イ ソプロポキシ、 ブト キシ、 イソブトキシ、 s —ブトキシ、 t —ブトキシ、 ペン トキシ、 イソべ ントキシ、 2—メチルブトキシ、 1 —ェチルプロポキシ、 2—ェチルプロ ポキシ、 ネオペントキシ、 へキシノレオキシ、 4ーメチノレペン トキシ、 3— メチルペン トキシ、 2—メチルペン トキシ、 3 , 3—ジメチルブトキシ、 2 , 2—ジメチルブトキシ、 1 , 1—ジメチルブトキシ、 1， 2—ジメチ ルブトキシ、 1， 3 —ジメチルブトキシ又は 2 , 3—ジメチルブトキシ基 である。
好適には、 C — 4アルコキシ基である。
「。 アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の直鎖状又は分 枝状の 「C】 _ 4アルキル基」 である炭素数 1乃至 4個のアルキルォキシ基 を意味し、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシ、 イ ソプロポキシ、 ブトキシ、 ィ ソブトキシ又は t 一ブトキシ基である。
「C！— 4アルキルチオ基」 とは、 前記 「C !— 4アルキル基」 が硫黄原子に結 合した基を示し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソ プロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 S —ブチルチオ又は t ーブ チルチオ基のよ うな炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基 である。
「ハロ C , — 4アルキル基」 とは、 1乃至 9個、 好ましくは 1乃至 3個の上記 定義の 「ハロゲン原子」 に置換された上記定義の 「じ — 4アルキル基」 で ある。
具体的には、 ト リ フノレオロメチル、 2—フノレォロェチル、 2—クロロェ チノレ、 2 —ブロモェチノレ、 3 — フノレオ口プロピノレ、 3 —クロ口プロピノレ、 4 一フルォロブチル， 4 —クロロブチル、 2， 2 , 2 — ト リ フノレオロェチ ル、 3， 3， 3— ト リ フルォロプロピル、 4 , 4 , 4 一 ト リ フルォロブチ ル、 ペンタフルォロェチル又は 2 , 2 , 2— ト リ フノレオロー 1 — ト リ フル ォロメチルェチル基等が挙げられる。 好適には、 ト リ フルォロメチル基で ある。 「 C , — 4アルキルスルホニル基」 とは、 炭素数 1 乃至 4個の直鎖又は分枝鎖 ァノレキルスルホ二ル基を表し、 例えばメ チグレスノレホニノレ、 ェチノレスルホニ ノレ、 プロ ピノレスノレホニノレ、 イ ソプロ ピノレスノレホニノレ、 ブチノレスノレホニノレ、 ィ ソブチノレスノレホニノレ、 s —ブチルスノレホニノレ又は t ーブチノレスノレホニノレ 基である。
「C！— 6アルコキシカルボニル基」 とは、 炭素数 1 乃至 6個の上記定義の直 鎖状又は分枝状のアルコキシ基がカルボニル基に結合した基を意味し、 例 えば、メ トキシカルボニル、ェ トキシカノレボニル、プロポキシカノレボニノレ、 イ ソプロポキシカノレボニノレ、 ブ トキシカルボニル、 イ ソブ トキシカルボ二 ノレ、 s —ブ トキシカノレポ二ノレ、 t —ブ トキシカノレボニル、 ペンチルォキシ カノレボニル、 イ ソペンチルォキシカノレボニル、 2—メチルブ トキシカノレボ 二ノレ、ネオペンチノレォキシカノレボニノレ、 1 —ェチノレプロポキシカノレボニノレ、 へキシノレォキシカノレボニノレ、 4 —メチノレペンチノレォキシカノレボニノレ、 3 — メチルペンチルォキシカノレボニノレ、 2 —メチルペンチルォキシカルボニル、 1 ーメチノレペンチノレォキシカノレボニノレ、 3， 3 —ジメチノレブ トキシカノレポ 二ノレ、 2 , 2—ジメチルブ トキシカルボニル、 1 , 1 ージメチノレブ トキシ カルボニル、 1 , 2—ジメチノレブ トキシカルボニル、 1 , 3 —ジメチルブ トキシカルボ二ノレ、 2 , 3 —ジメチルブ トキシカルボニル又は 2 —ェチル ブ トキシカルボニル基である。 好適には _4アルコキシカルボニル基であ り 、 更に好適にはメ トキシカルボニル又はエ トキシカルボニル基である。 「カルボキシ C 1 — 4アルキル基」 とは、 炭素数 1 乃至 4個の上記定義の直鎖 状又は分枝状のアルキル基にカルボキシ基が置換したものであり、 例えば、 カノレボキシメチノレ、 1—カノレボキシェチノレ、 2 —力ノレボキシェチノレ、 1 — カルボキシプロ ピル、 2 —カルボキシプロ ピル、 3 —カルボキシプロ ピル、 2 —力ノレボキシ一 1 ーメチノレエチノレ、 1 一カルボキシブチル、 2 —力ノレボ キシブチル、 3 —カノレボキシブチル、 4 一カルボキシブチノレ、 1 —力ノレボ キシー 2 —メチルプロ ピル、 2 —カルボキシ一 2 —メチルプロ ピル又は 3 —カルボキシー 2—メチルプロ ピル基等を挙げることができる。
「C , — 6アルキルアミ ノ基」 とは、 上記に定義される 1個の 「C〗— 6アルキ ル基」 で置換されたアミ ノ基を意味し、 例えば、 メチルァミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 プロ ピルァミ ノ、 イ ソプロ ピルァミ ノ、 ブチルァミ ノ、 イ ソブチル ァミ ノ、 s —ブチルァミ ノ、 t ーブチルァミ ノ、 ペンチルァ ミ ノ、 イ ソべ ンチルァミ ノ、 2 —メチルブチルァミ ノ、 ネオペンチルァ ミ ノ、 1 —ェチ ノレプロ ピルァ ミ ノ、 へキシルァ ミ ノ、 ィ ソへキシルァ ミ ノ、 4 ーメチルぺ ンチルァミ ノ、 3 —メチルペンチルァ ミ ノ、 2 —メチルペンチルァミ ノ、
1 —メチルペンチルァミ ノ、 3 , 3 —ジメチルブチルァミ ノ、 2， 2 —ジ メチルブチルァミノ、 1 ， 1 ージメチルブチルァミノ、 1 , 2—ジメチル ブチルァミ ノ、 1 ， 3 —ジメチルブチルァミノ、 2 , 3—ジメチルブチル ァミ ノ又は 2—ェチルブチルアミ ノ基のよ うなモノ一 C ^ — 6アルキルァ ミノ 基である。 好適には、 モノー C ! _ 4アルキルアミノ基である。
「ジ C , — 6アルキルアミノ基」 とは、 上記に定義される同一又は異なった 2 個の r C j — eアルキル基」 で置換されたアミノ基を意味し、 例えば、 ジメ チルァミノ、 ジェチルァミノ、 N —ェチルー N —メチルァミ ノ、 ジプロピ ルァミ ノ 、 ジブチルァミノ、 ジペンチルァミノ又はジへキシルァミノ基の よ うなジ一 C i — 6アルキルアミノ 基である。 好適には、 ジ— C — 4アルキ ノレアミノ 基であり、更に好適には、 ジ一 C〗— 2アルキルアミノ 基である。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4 の芳香族炭化水素基を意味し、 例え ば、 フ エ二ノレ、 ナフチル、 ア ン ト リ ノレ、 イ ンデニノレ、 ァズレニル、 フルォ レニル又はフエナン ト リル基等である。 好ましく は、 フエニル基である。
「ァラルキル基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4個の上記ァリール基の 1乃至 3個 力 前記 「C〗— 6アルキル基」 に結合した基を意味し、 例えば、 ベンジル、 α —ナフチノレメチル、 jS —ナフチルメチノレ、 インデニノレメチノレ、 ジフエ二 ノレメチノレ、 ト リ フエニノレメチノレ、 1 —フエネチノレ、 2—フエネチノレ、 1 - ナフチノレエチノレ、 2 —ナフチノレエチノレ、 1 _フエ二ノレプロ ピノレ、 2 —フエ 二ノレプロ ピノレ、 3 —フエニルプロ ピル、 1 —ナフチノレプロ ピノレ、 2—ナフ チノレプロ ピル、 3—ナフチノレプロ ピル、 1 —フエニノレブチル、 2—フエ二 ノレブチノレ、 3—フヱニルブチル、 4—フエ二ルブチノレ、 1 —ナフチルブチ ノレ、 2 —ナフチルブチル、 3 _ナフチルブチル、 4 —ナフチノレブチル、 1 一 フェニノレ'ペンチル、 2 一 フ ェニノレペンチル、 3 — フ エ二ルペンチル、 4
—フエ二ノレペンチル、 5 一フエ二ノレペンチル、 1 一ナフチルペンチル、 2 一ナフチノレノペンチル、 3 一ナフチノレペンチル、 4 一ナフチルペンチル、 5 一ナフチルペンチル、 1 —フエニノ \キシル、 2 一フエ二ノレ \キシル、 3
—フエ二ノレ \キシル、 4 一フエニノレ \キシル、 5 —フエニル \キシル、 6
—フエニノレ \キシル、 1 一ナフチノレ ^ \キシル、 2 一ナフチル \キシル、 3 一ナフチル \キシノレ、 4 -ナフチノレ \キシル、 5 ―ナフチル \キシル、 6 —ナフチルへキシル等を挙げることができる。 好適には、 ベンジル基、 ナ フチルメチル基、 ジフエニルメチル基又はフエネチル基等の、 ァリール基 がフエニル基又はナフチル基でありアルキル基が C — 4アルキル基であ るァラルキル基であり、 更に好適には、 ベンジル基又はフエネチル基であ り、 特に好適にはべンジル基である。
「ァリールォキシ基」 とは、 前記 「ァリール基」 が酸素原子に結合した基を 意味し、 例えば、 フエニルォキシ、 インデニルォキシ、 ナフチルォキシ、 フエナンス レニノレォキシ、 アン トラセニルォキシ又はフノレオレニルォキシ 基のような炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素ォキシ基であり、 好適に は、 フエニルォキシ又はナフチルォキシ基である。
「ァリールアルケニル基」 とは、 前記 「ァリール基」 が C 2 — 6アルケニル基 に結合した基を意味する。 ここで、 「 C 2 — 6アルケニル基」 とは、 エテュ ノレ、 1 —プロぺニノレ、 2—プロぺニノレ、 1 一ブテニノレ、 2—ブテニノレ、 3 —ブテ二ズレ、 2—メチノレー 1 一プロぺニノレ、 1 一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ 二ノレ、 3 —ペンテ二ノレ、 4 —ペンテ二ノレ、 3 —メチノレ _ 2 —ブテニノレ、 1 キセニノレ、 3—へキセニノレ、 2 , 4 キサジェニル又は 5 —へキセ ニル等の二重結合 1個を有する炭素数 2乃至 6個の直鎖状又は分枝状の アルケニル基を意味する。 好適な 「ァリールアルケニル基」 は、 例えば、 スチリノレ、 3 — フエニノレプロ ノ ン一 2 —ェン一 1 ーィ ノレ、 4 —フ エニノレプ ロ ノ ン一 3 —ェン一 1 — ィノレ、 5 — フ エニノレフ。ロ ノ ン一 4 —ェン一 1 — ィ ノレ、 6 —フエニノレプロ ノくン一 5 —ェン一 1 —ィノレ、 ナフチノレエテニノレ、 3 —ナフチルプロパン一 2 —ェンー 1 —ィル、 4 一ナフチノレプロノヽ。ン一 3— ェン一 1 —ィル、 5 —ナフチルプロパン一 4 一ェンー 1—ィル、 6 —ナフ チルプロパン一 5 —ェンー 1 —ィノレ、 ナフチノレエテニノレ、 3—ナフチルプ ロ ノヽ0ン一 2 —ェン一 1 —ィノレ、 4 —ナフチノレプロ ノ ン一 3 —ェン一 1 ーィ ノレ、 5—ナフチノレプロノヽ0ン一 4—ェン一 1 —ィノレ、 6 —ナフチノレプロ ノ ン _ 5 _ェン一 1 —ィノレ、 アン ト リルェテュル、 インデニノレエテュル、 ァズ レニルエテュノレ、 フノレオレニノレエテュル又はフエナン ト リノレエテニノレ基等 である。
「ァリールアルキニル基」 とは、 前記 「ァリール基」 力 S 「C 2— 6アルキニル 基」 に結合した基を意味する。 ここで、 「C 2 _ 6アルキニル基」 とは、 ェ チュル、 1 _プロ ビュル、 2—プロ ビュル、 1—ブチニノレ、 2—ブチュル、 3 一ブチニノレ、 1—ペンチュル、 2 _ペンチニル、 3—ペンチニル、 4一ペンチ 二ノレ、 1 —へキシニノレ、 2—へキシュノレ、 3—へキシュノレ、 4 _へキシュノレ、 5 キシニル等の、 三重結合 1個を有する炭素数 2乃至 6個の直鎖状又 は分枝状のアルキニル基を意味する。 好適な 「C 2 _ 6アルキニル基」 は、 例えば、 フエニノレエチニノレ、 3 —フエ二ノレプロパン一 2 —イ ン _ 1 —ィル、 4 — フ エニノレプロ ノくン一 3 —イ ン一 1 ーィノレ、 5 — フエニノレフ。ロ ノ ン一 4 —イ ン一 1 —ィノレ、 6 —フエ二ノレプロノヽ0ン一 5 —イン一 1 ーィノレ、 ナフチ ノレェチニノレ、 3—ナフチノレフ。ロ ノヽ°ン一 2—イ ン一 1 ーィノレ、 4—ナフチノレ プロノヽ0ン一 3 —イ ン一 1 — ィル、 5 —ナフチルプロ ノくン一 4 —イン一 1 一 ィル、 6 —ナフチルプロ ノ ン一 5 —イン一 1 一ィル、 アン ト リルェテュル、 イ ンデニノレエテュノレ、 ァズレニノレェテニノレ、 フノレオレニノレエテュノレ又はフ ェナン ト リ ルェテュル基等である。
「ァシル基」 とは、 飽和若しくは不飽和の炭化水素基がカルボニル基に結合 した分枝してもよい C 2— 7脂肪族ァシル基、 又は芳香族ァシル基を意味す る。 脂肪族ァシル基と しては、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリ ノレ、 イ ソブチリノレ、 ノくレリノレ、 イソノく レ リ ノレ、 ピノくロイノレ、 へキサノィノレ、 ァク リ ロイル、 メタク リ ロイル又はク口 トノィル基等を挙げることができ る。 また、 芳香族ァシル基と しては、 ベンゾィル、 α —ナフ トイル又は ]3 一ナフ トイルのようなァリーノレカルボ二ノレ基、 2—ブロモベンゾィル又は 4 _クロ口ベンゾィル基のよ うなハロゲン化ァリールカルボニル基、 2， 4 , 6— ト リメチルベンゾィル又は 4 一 トルオイル基のような低級アルキ ルイ匕ァァリールカノレボニノレ基、 4—ニ トロベンゾィル基、 2 —二 トロベン ゾィル基のよ うなニ トロ化ァリールカルボニル基、 2— (メ トキシカルボ ニル） ベンゾィル基のようなァノレコキシカノレボニル化ァリ一ルカノレボニル 基、 4—フエニルベンゾィル基のようなァリ一ル化ァリールカルボニル基 等を挙げることができる。
「C 3— 8シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個、 好ましくは 5乃至 7 個の飽和シクロアルキル基であり、 具体的にはシクロプロピル、 シクロブ チノレ、 シクロペンチル、 シクロへキシノレ、 シクロへプチル及びシクロォク チル基である。 これらシクロアルキル基は、 1又は 2個、 好ましくは 1個 の二重結合を含んでもよレ、。 このような 「シクロアルケニル基」 の例と し ては、 シクロプロぺニノレ、 シクロブテニノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シクロべ ンタジェニノレ、 シクロへキセニノレ、 シクロへキサジェニル （ 2 , 4—シク 口へキサジェン一 1 ーィノレ又は 2 , 5 —シクロへキサジェンー 1 —ィル基 等）、 シク口ヘプテュル基及びシクロォクテュル基等を挙げることができ る。
更にこれらシクロアルキル基は、 ベンゼン環ゃ複素環のような他の環式 基と縮環していてもよく、 例えば、 ィンダニル、 テ トラヒ ドロナフチル、 ベンゾシクロへプチル若しくは 5， 6， 7 , 8—テ トラヒ ドロイ ソキノ リ ル基である。
「縮合してもよい炭素環基」 における 「炭素環基」 とは、 炭素数 3乃至 1 4 の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、 具体的には上記のァリ一 ル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基であり、 これら 「炭素環基」 は、 炭素環又は複素環と縮合した縮合炭素環基であってもよい。
これら 「ァリール基」、 「シクロアルキル基」、 「シクロアルケニル基」 が 縮合した 「縮合炭素環」 と しては、 例えば、 イ ンデニル、 イ ンダニル、 1， 4 —ジヒ ドロナフチル、 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラヒ ドロナフチル （ 1 , 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロ一 2 —ナフチル、 5 , 6 , 7 , 8 —テ トラ ヒ ドロー 2—ナフチル基等）、 ペルヒ ドロナフチル基等が挙げられる。
好ましくは、ァリール基、シク口アルキル基であり、 さらに好ましくは、 フエニル基、 ビフエニル基、 シク ロへキシル基等を挙げることができる。 「縮合してもよい複素環基」 における 「複素環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なく とも一つ、 好ましく は 1乃至 4個のへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和 （部分的不飽和 及び完全不飽和を含む） の単環の 5員或いは 7員の複素環、 またはそれら 複素環同士の縮合環、 或いは、 それら複素環とベンゼン、 シクロペンタン 及びシク口へキサンから選ばれる炭素環との縮合環を意味する。
ここで、 「単環である飽和の複素環基」 と しては、 ピロ リ ジニル、 テ ト ラヒ ドロフリノレ、 テ トラヒ ドロチェニル、 イ ミダゾリ ジニル、 ビラゾリジ ニル、 1 ， 3—ジォキソラニル、 1 ， 3—ォキサチオラニル、 ォキサゾリ ジニル、 チアゾリジニノレ、 ピベリジニル、 ピペリ ジノ、 ピぺラジュル、 ピ ペラジノ、 テ トラヒ ドロビラニル、 テ トラヒ ドロチォビラニル、 ジォキサ ニル、 モルホリ ニル、 チオモルホリ ニル、 2—ォキソピロ リ ジニル、 2— ォキソピペリ ジニル、 4 —ォキソピペリ ジニル又は 2 ， 6 —ジォキソピぺ リジニル基等を挙げルことができる。
また、 「不飽和の単環である複素環基」 と しては、 ピロ リル、 フリル、 チェニル、 イ ミダゾリノレ、 1 ， 2—ジヒ ドロ一 2—ォキソイ ミダゾリル、 ビラゾリノレ、 ジァゾリル、ォキサゾリル、ィソォキサゾリル、チアゾリル、 イ ソチアゾリル、 1 ， 2 ， 4 — トリァゾリル、 1 , 2 , 3— トリアゾリノレ、 テ トラゾリル、 1 , 3 ， 4 一ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4 —ォキサジァ ゾリル、 1 , 3 , 4 —チアジアゾリル、 1 , 2 , 4 —チアジアゾリル、 フ ラザニル、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 3 ， 4—ジヒ ドロ一 4 —ォキソピリ ミジニル、 ピリダジニル、 ピラジュル、 1 ， 3 , 5— トリアジニル、 イ ミ ダゾリニル、 ビラゾリニル、 ォキサゾリニル （ 2 —ォキサゾリニル、 3— ォキサゾリニル、 4—ォキサゾリニル基）、 イ ソォキサゾリニル、 チアゾ リニル、 イ ソチアゾリニル、 ビラニル、 2—ォキソビラニル、 2—ォキソ — 2 , 5 —ジヒ ドロフラニル又は 1 ， 1 —ジォキソ一 1 H—イソチアゾリ ル基を挙げることができる。
また、 「縮合環である複素環基」 と しては、 イ ン ドリ ル （例えば、 4— イン ドリル、 7 —イ ン ドリル基等。）、 イ ソイ ン ドリル、 1 , 3—ジヒ ドロ — 1 , 3 —ジォキソイ ソイ ン ドリル、 ベンゾフラニル （例えば， 4—ベン ゾフラニル、 7—ベンゾフラニル基等。）、 インダゾリノレ、 イ ソベンゾフラ ニル、 ベンゾチオフェニル （例えば、 4 —ベンゾチォフエニル、 7—ベン ゾチォフエニル基等。）、 ベンゾォキサゾリル （例えば、 4—ベンゾォキサ ゾリル、 7 —ベンゾォキサゾリ ル基等。）、 ベンズイ ミダゾリ ル （例えば、 4 _ベンズイ ミダゾリ ル、 7 —べンズイ ミダゾリ ル等。）、 ベンゾチアゾリ ノレ （例えば、 4 一べンゾチアゾリル、 7 —べンゾチアゾリル基等。）、 イン ドリ ジニル、 キノ リノレ、 イソキノ リノレ、 1， 2—ジヒ ドロー 2 —ォキソキ ノ リノレ、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 シンノ リニル、 フタラジュル、 キノ リ ジニル、プリル、 プテリ ジニル、 ィンドリニル、ィソィンドリニル、
5， 6 , 7， 8 —テ トラヒ ドロキノ リル、 1， 2， 3 , 4 —テ トラヒ ドロ キノ リノレ、 2 —ォキソ一 1， 2 , 3 , 4 —テ トラヒ ドロキノ リル、 ベンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソリル、 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4 ] ジォキソリ ノレ、 3， 4—メチレンジォキシピリジル、 4， 5—エチレンジォキシピリ ミジニル、 クロメニル、 クロマニル又はイソクロマ二ル基等を挙げること ができる。
これら 「芳香族複素環基」 の好適な例と しては、 フリル （例、 2—フリ ル、 3 —フ リ ル）、 チェニル （例、 2 —チェニル、 3—チェ二ル）、 ピリジ ル（例、 2 —ピリ ジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル）、 ピリ ミジニル（例、 2 —ピリ ミジニル、 4 _ピリ ミジニル、 5 —ピリ ミジェル、 6 —ピリ ミジ 二ル）、 ピリダジニル （例、 3—ピリダジニル、 4—ピリダジニル）、 ビラ ジニル （例、 2—ピラジ二ル）、 ピロ リ ノレ （例、 1 —ピロ リ ノレ、 2—ピロ リノレ、 3 _ ピロ リ ル）、 イ ミダゾリ ル （例、 1 一イ ミダゾリ ル、 2 —イ ミ ダゾリ ル、 4 一イ ミダゾリ ル、 5 —イ ミダゾリ ル）、 ビラゾリノレ （例、 1 —ビラゾリノレ、 3—ピラゾリル、 4 一ピラゾリル）、 ォキサゾリル （例、 2—ォキサゾリ ル、 4ーォキサゾリ ル、 5—ォキサゾリ ル）、 イ ソォキサ ゾリノレ、 チアゾリル （例、 2 —チアゾリノレ、 4 —チアゾリル、 5 —チアゾ リ ル）、 イ ソチアゾリ ル、 ォキサジァゾリ ル （例、 1， 2， 4—ォキサジ ァゾールー 5 —ィル、 1， 3 , 4 —ォキサジァゾール— 2 —ィル）、 チア ジァゾリ ル （例、 1， 3 , 4 —チアジアゾール— 2 —ィル）、 ト リアゾリ ノレ （例、 1 , 2 , 4 — ト リァゾーノレ一 1 —ィル、 1 , 2 , 4 — ト リァゾー ルー 3 —ィル、 1 , 2 , 3 _ ト リァゾール一 1 —ィル、 1， 2， 3 — ト リ ァゾーノレ一 2—ィル、 1， 2， 3 — ト リァゾールー 4 —ィル）、 テ トラゾ リル （例、 テ トラゾール一 1 —ィル、 テ トラゾール一 5 —ィル）、 キノ リ ノレ （例、 2 —キノ リ ル、 3—キノ リノレ、 4—キノ リル）、 キナゾリ ノレ （例、 2 _キナゾリ ル、 4—キナゾリ ル）、 キノキサリ ル （例、 2 —キノキサリ ノレ）、 ベンゾフリノレ （例、 2 —ベンゾフリノレ、 3 —ベンゾフリノレ）、 ベンゾ チェ二ノレ 列、 2 —ベンゾチェ二ノレ、 3 —ベンゾチェ二ノレ）、 ベンゾ才キ サゾリ ル （例、 2 _ベンゾォキサゾリ ル）、 ベンゾチアゾリル （例、 2— ベンゾチアゾリル）、 ベンズイ ミダゾリノレ （例、 ベンズイ ミダゾ一ルー 1 —ィル、 ベンズイ ミダゾール一 2 —ィル）、 イ ン ドリ ノレ （例、 イ ン ドール 一 1 一ィル、 イ ン ドール一 3 —ィル）、 1 H—イ ンダゾリノレ （例、 1 H— インダゾール _ 3 —ィル）、 1 H—ピロ 口 [ 2， 3— b ] ビラジニル （例、 1 H—ピロ 口 [ 2 , 3— b ] ピラジン一 2—ィル）、 1 H—ピロ 口 ピリ ジ ニル （例、 1 H —ピロ 口 [ 2 , 3 - b ] ピリ ジン一 6 —ィル）、 1 H —ィ ミダゾピリ ジニル （例、 1 H —イ ミダゾ [ 4， 5— b ] ピリ ジン一 2 —ィ ル、 1 H—イ ミダゾ [ 4， 5— c ] ピリ ジン一 2 —ィル）、 1 H—イ ミダ ゾピラジニル （例、 1 H—イ ミダゾ [ 4， 5— b ] ピラジン一 2 —ィル）、 ト リアジニル、 イソキノ リル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾチアジア ゾリル、 ベンズト リアゾリル基等を挙げることができる。
「エステル残基」 とは、 カルボキシル基の修飾基を意味し、 化学的又は代謝 的に加水分解してカルボキシ基に化学変化し得る基を意味する。 具体的に は、 前記 C i — 6アルキル基の他、 ビバロイルォキシメチル、 1 — (ァセチ ルォキシ） ェチル、 1 一 （エ トキシカノレボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シ ク ロへキシルォキシカノレボニルォキシ） ェチノレ、 カルボキシルメチル、 （ 5 —メチルー 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソール一 4 一ィル） メチル、 フエ ニル又は o — ト リル基等を挙げることができる。 好適には C — 4アルキル 基である。
「 1乃至 3個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい」 とは、 同一又は 異なった 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいことを意味する。 なお、 置換基の数を特に記載していなく とも、 それは実質的に 「 1以上の置換基 で置換されてもよい」 ことを意味するものである。
「隣接する窒素原子と一緒になつて形成される少なく とも 1つの窒素原子 を有する飽和複素環」 における 「飽和複素環」 とは、 例えば環構成原子と して炭素原子以外に少なく とも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 2個含有し ていてもよい 5乃至 7員の含窒素複素環を意味し、 例えば、 ピロ リ ジン、 イ ミダゾリ ジン、 ビラゾリ ジン、 ピぺリ ジン、 ピぺラジン、 モルホリ ン又 はチオモルホリ ン等である。
「R 2と X 1は隣接する環 Qと一緒になつて縮合環を形成してもよい」 とは、 具体的には、 例えば、 R 2と X 1が一緒になつてメチレン基、 エチレン基を 形成してもよいことを意味する。
「長鎖脂肪酸誘導体化合物」 における 「長鎖」 とは、 カルボン酸化合物であ つて炭素数が 8乃至 2 3であることを意味する。
その他、 ここに特に定義のない基については、 通常に用いられる定義に 従う。
「薬学的に許容されるその塩」 とは、 上記一般式で示される化合物と無毒の 塩を形成するものであればいかなる塩でもよい。
薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いること のできる酸は、 薬剤学的に許容することのできる酸付加塩 （すなわち、 薬 理学的に許容することのできるァニオンを含む塩）、 例えば、 塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 重硫酸塩、 リ ン酸塩、 酸 性リ ン酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 クェン酸塩、 酸性クェン酸塩、 酒石酸塩、 重酒石酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン酸塩、 糖 酸塩、 安息香酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、 及びパモ酸塩を形成する酸で ある。
薬剤学的に許容するこ とのできる塩基塩を調製するために使用するこ とのできる化学的塩基は、 前記化合物と無毒の塩基塩を形成する塩基であ る。 前記の無毒の塩基塩と しては、 以下に限定されるものでないが、 薬理 学的に許容することのできるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例 えば、カリ ゥム及びナトリ ウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、 カルシウム及びマグネシウム） から誘導される塩基塩、 アンモニゥム又は 水溶性ァミン付加塩、 例えば、 N —メチルダルカミン （メダルミン）、 並 びに低級アル力ノールァンモニゥム及び薬剤学的に許容することのでき る有機ァミンの他の塩基塩を挙げることができる。 本発明の化合物には、式（ I ) で表される化合物の全ての立体異性体（例 えば、 シス及びトランス異性体） 及び全ての光学異性体 （例えば、 R及び S ェナンチォマー）、 並びにラセミ体、 ジァステレオマー、 及びそれらの混合 物が含まれる。
また、 本発明の化合物は、 種々の互変異性形態で存在することもある。 本発明は、式（ I )で表される化合物の全ての互変異性体を含むものである。 本発明の化合物は、 ォレフィンのような二重結合を含有することがある。 こ のよ うな二重結合が存在する場合には、本発明の前記化合物は、シス配置体、 トランス配置体、 及びそれらの混合物を包含する。
「医薬組成物」 とは、 医薬と しての有効成分と配合剤等からなる所謂 「組成 物」 の他に、 他の薬剤との合剤等を含むものである。 本医薬組成物は、 医 療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいこ とは勿論である。 したがって、 本医薬組成物は他の薬剤との併用のための 医薬組成物であると言うこともできる。
mは、 0から 6の整数を意味し、 好ましくは 0から 4 の整数であり、 特に好 ましくは 0である。
nは 5から 2 0の整数を意味し、 好ましくは 5から 1 5の整数であり、 好ま しくは 8から 1 5の整数である。
m + nは 2 0以下の整数を示し、 好ましくは 5から 1 5の整数であり、 特に 好ましくは 8から 1 5の整数である。
環 Qは、 縮合してもよい炭素環基又は複素環基を意味し、 好ましくはフエ二 ル基等のァリール基 ； シク口へキシル基等の C 3 — 8シク口アルキル基 ； ピ リジル基等の芳香族複素環基 ； ピロ リ ジニル基等の飽和複素環基である。 特に好ましくはフエ二ル基、 シクロへキシル基、 さらに好ましくはフエ二 ル基である。
X 1、 X 2及び X 3は、 それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C j — 4ァノレキノレ基、 — 4アルコキシ基、 c！— 4アルキルスルホニル基、 ハロ C i — 4アルキル基、 ニ トロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 メルカ プト基、 アルキルチオ基、 スルホンアミ ド基、 ァセチルァミ ノ基、
C j - eアルキルアミ ノ基、 ジ C i — eアルキルアミノ基、 カルボキシ基、 ァ リーノレォキシ基、 ァリーノレ基、 ァラルキノレ基、 ベンゾィノレ基、 力ノレボキシ C j — 4アルキル基、 ォキソ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基 又はァセ トキシ基を意味する。
好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C — 4アル コキシ基、 C！― 4アルキルスルホニル基、ノ、口 C — 4アルキル基、水酸基、 シァノ基、 ァセチルァミノ基、 カルボキシ基、 ァリールォキシ基、 ァラル キル基又はカルボキシ C , — 4アルキル基であり、 特に好ましくは、 X 1及 び X 2が水素原子であり、 かつ X 3がハロゲン原子であり、 更には塩素原子 である。
Y 1及び Y 2は、 それぞれ同一又は異なるハロゲン原子を意味し、 好ましくは Y 1及び Y 2が同一のハロゲン原子であり、 さらに好ましくは Y 1及び Y 2 が共に塩素原子である。
Rは、 水素原子又はエステル残基を意味し、 好ましくは水素原子、 ェチル、 ピバロイ ノレオキシメチル、 1 一 （ァセチルォキシ） ェチル、 1— (ェ トキ シカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (シクロへキシルォキシカルボニルォ キシ） ェチル、 カルボキシルメチル、 （ 5 —メチル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソールー 4—ィル） メチル、 フエニル、 o — ト リル等であり、 特 に好適には水素原子又は C，— 4アルキル基であり、 最も好適には水素原子 である。 なお、 Rがエステル残基、 特に C , — 4アルキル基である化合物は それ Rが水素原子である化合物を製造するための中間体化合物と して有 用であるばかりでなく、 それ自体がァゴニス ト活性を有し、 かつプロ ドラ ッグと しても有用である。
Wは、 - C (=N— OR1)-、 - C H (N R 2 R3)-又は- C H (N3)-を意味する。 R' は、 水素原子又は C,_6アルキル基を意味するが、 好ましくは水素原子又 はじ i 4アルキル基、 特に好ましくは水素原子である。
R 2及び R3は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 — 8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリールァノレケニノレ基、 ァリールアルキニル基、 - S O 2 R 4 (ここで、 R4は、 C j 6アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を 意味する。）、 - C O R 5 (R 5は、 C 2 6アルキル基、 ァリール基、 ァラル キル基又はァリールァルケ二ル基を意味する。）、又は R 2及び R 3が隣接す る窒素原子と一緒になつて形成される少なく とも 1つの窒素原子を有す る飽和複素環を意味する。
ここで、 アルキル基、 特に R 2及び R 3におけるアルキル基は、 下記ダル ープ Aから選ばれる 1乃至 3個の同一又は異なる置換基で置換されても よレ、。 また、 ァラルキル基、 ァリールアルケニル基及びァリールアルキニ ル基、 特に R 2及び R3におけるァラルキル基、 ァリールアルケニル基及び 了リールアルキニル基は、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の同一 又は異なる置換基で置換されてもよい。
<グループ A〉
ハロゲン原子、 水酸基、 C i 6アルコキシ基、 アミノ基、 C】— 6アルキル アミノ基、 ジじ — 6アルキルアミ ノ基、 カルボニル基、 C 6アルコキシ カルボニル基、 シァノ基及びァシル基 ；
<グループ B >
ハロゲン原子、 水酸基、 — 6アルコキシ基、 C 6アルキル基、 ァミノ 基、 C〗— 6アルキルアミノ基、 ジじ 1— 6アルキルアミノ基、カルボニル基、
C！ _ 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基及びァシル基 ；
R 2と しては、 好ましくは水素原子又は C ,— 6アルキル基、 特に好ましくは 水素原子又は Cェ— 4アルキル基であり、 更に好ましく は水素原子である。 R 3は、 水素原子、 C 8アルキル基、 ァラルキル基、 ァリールアルケニル 基、 ァリールアルキニル基、 S 02 R 4、 — COR 5を意味するが、 好ま しくは、 〇 — 8アルキル基、 ァラルキル基、 S O 2 R 4又は一 C O R 5で ある。 R3 と して好適なァラルキル基は、 ベンジル、 ナフチルメチル、 ジ フエニルメチル又はフエネチル基等のァリール基がフエニル基又はナフ チル基でありアルキル基が C j 4アルキル基であるァラルキル基であり、 更に好適には、 ベンジル又はフエネチル基であり、 特に好適にはべンジル 基である。
R 2及び R 3は隣接する窒素原子と一緒になつて、 ピロ リ ジン、 イ ミダゾリ ジ ン、 ビラゾリ ジン、 ピぺリ ジン、 ピぺラジン、 モルホ リ ン、 チオモルホ リ ンなど飽和複素環を形成してもよい。
R 4は、 〇】— 6アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を意味するが、 好 ましく は C , 4アルキル基又は C , _ 4アルキル基で置換されてもよいァリ ール基である。
R 5は、 C i 6アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基又はァリールァルケ 二ル基を意味するが、 好ましくは、 C 6アルキル基 ； フエニル基 ； ベン ジル基、 ナフチルメチル基、 ジフエニルメチル基及びフ： ネチル基から選 ばれるァラルキル基；スチリル基等のフヱニル基で置換されたァリールァ ルケニル基である。
R 2と X 1は、 一緒になつてメチレン基、 エチレン基を形成し、 隣接する環 Q と一緒になつて縮合環を形成してもよい。 本発明の脂肪酸をリガンドとする新規 G P C R作動剤、 特に G P R 1 2 0作動薬及び 又は G P R 4 0作動薬は、 上記長鎖脂肪酸誘導体化合物を有 効成分と して含有する。 本発明者らの研究により これら化合物が G P R 1 2 0及び Z又は G P R 4 0の機能を作動（亢進） させることが明らかとなった。
具体的には、 本発明の G P C Rの作動剤は、 これら化合物が腸管ホルモ ン分泌細胞に働いて、 腸管ホルモンを放出し、 このホルモン （具体的には C C Kおよび G L P - 1 ) が標的細胞の受容体 （C C K受容体または G L P— 1受容体） に作用して種々の薬効を示すという新しいメ力二ズムに基づく も のである。
本発明の対象疾患と効能は血中または対象臓器内の C C K濃度の増加、 および血中又は対象臓器内の G L P— 1濃度の増加に基づいている。 本発明 は G P C Rを作動させて、 血中又は対象臓器内の C C Kまたは G L P— 1濃 度の亢進にともなう広範な治療が可能となる。
C C Kの濃度増加にともなう対象疾患の治療剤と して、 例えば、 下記を 挙げることができる。
( i )消化活動の促進 ；
瞵液分泌促進、胃液分泌促進、胆汁分泌促進、胃における食物滞留の保持、 腸管運動の促進、 食道下部括約筋収縮による逆流防止などである。 したが つて、 C C Kを増加させることにより消化活動の不全な疾患を治療し得る。
( i i )食欲抑制作用 ；
C C Kを増加させることによ り満腹感を与え食欲を抑制する。 それゆえ、 食^に関する疾患、 たとえば肥満を抑制したり、 神経性過食症.を治療した りすることが可能である。
(iii) 胃粘膜中の細胞の分化増殖の促進 ；
胃粘膜中の細胞の分化増殖を促進することにより、 胃壁障害の治療剤と し ての使用が可能である。
(iv) インス リ ン分泌の促進 ；
滕臓 i3細胞からィンス リ ン分泌の促進作用により、 糖尿病治療剤としての 使用が可能である。
(V)神経の修復、 維持作用 ；
神経の修復、 維持作用により神経障害治療と しての使用が可能である。 なお、 本発明の対象は、 上記に限定されるものでなく、 C C Kの濃度亢 進にともなう疾患の治療全体が対象となり得ることは容易に理解できるで あろう。
一方、 G L P— 1の濃度増加にともなう対象疾患の治療剤と しては、 例 えば、 下記を挙げることができる。
(i)陴臓 /3細胞からィンスリン分泌の促進 ；
膝臓 細胞からィンス リ ンの分泌を促進することにより、 糖尿病治療剤と しての使用が可能である。
(ii)膝臓 3細胞の分化増殖促進 ；
腌臓 )8細胞の分化増殖促進作用により、 高血糖、 イ ンスリ ン抵抗性、 肥満 などから糖尿病に移行することを予防する糖尿病予防剤と しての使用が 可能である。 また、 ]3細胞移植時の移植細胞の生着率向上のための医薬と しての使用が可能である。
(iii)胃酸分泌抑制 ；
胃酸分泌抑制による胃酸過多治療剤と しての使用が可能である。
(iv)腸管運動抑制 ；
腸管運動抑制による下痢治療剤と しての使用が可能である。
(V)神経の可塑性や生存の維持作用 ；
神経の可塑性や生存を維持し、 神経障害による疾患の治療剤と しての使用 が可能である。 また、
(vi) 食欲抑制作用 ；
食欲抑制による肥満予防治療剤と しての使用が可能である。
なお、 本発明の対象は、 上記に限定されるものでなく、 0 ー 1の濃 度亢進にともなう疾患の治療全体が対象となり得ることは容易に理解でき るであろう。
本発明の長鎖脂肪酸誘導体化合物は、 C C Kと G L P— 1放出を同時に 行なう為、 両者が同様な薬効を表すケースが多いが、 消化活動では互いに拮 抗するよ うに見える。 実際は両者が協調して消化活動を円滑に行なっており、 C C Kと G L P— 1 が同時に放出されることはよ り生理的に合理的治療剤 となる。
したがって、 本発明の長鎖脂肪酸誘導体化合物が G P R 1 2 0を介して
C C Kや G L P— 1 を放出してこれらが標的臓器に効果的に作用する治療 例は次の通り となる。
(i)消化活動の協調的促進、 消化活動障害の治療、
(ii)食欲抑制による肥満予防治療、 過食症の治療、
(iii)膝臓 ]3細胞からのイ ンスリ ン分泌促進あるいは ]3細胞またはその前駆 細胞の分化增殖促進による糖尿病予防治療。 あるいは、 ]3細胞あるいはそ の前駆細胞移植治療時の治療効果促進剤、
(iv)神経細胞可塑性、 生存維持作用による神経移植、 神経接合時の治療促進 剤あるいはアルツハイマー症等、 神経細胞障害が原因の疾患治療、
(V)腸管運動の正常化作用による腸炎時の腸管運動異常の治療、
(vi)腸管細胞の障害抑制あるいは腸管に存在する神経細胞の障害抑制。
なお、 腸管以外に、 G P R 1 2 0は肺、 下垂体、 脂肪細胞、 舌にその発 現が知られている。 よって、
(vii)肺における肺機能向上、 例えばサーファクタン ト分泌促進による C O P D (慢性閉塞性肺疾患） などの肺疾患治療、
(viii)下垂体からの下垂体ホルモンの分泌促進作用、
(ix)脂肪細胞における脂質分化促進による肥満治療又は予防、
(X)脂質の味風味の改善等を挙げることができる。
更には、 下垂体に発現している G P R 1 2 0受容体を介して副腎皮質刺 激ホルモン A C T Hの分泌を抑制することが知られているので、 それゆえ、 AC TH分泌過剰症あるいは副腎から A C THの刺激で分泌される、 糖質コ ルチコィ ド（コルチゾール）、 および副腎アン ドロゲンの分泌過剰症の治療剤 と しての有効性も期待される。
本発明の長鎖脂肪酸誘導体化合物は、 G P R 4 0及び 又は G P R 1 2 0に対するァゴニス ト作用を有していた。
G P R 4 0は膝臓 β細胞に存在し、 G P R 4 0の作動によりインスリ ン分泌 が促進される。 したがって、 G P R 4 0作動性化合物は、
(i)瞵臓 i3細胞からのィンスリ ン分泌促進による糖尿病治療薬、
(ii) i3細胞またはその前駆細胞の分化増殖促進による、 高血糖、 イ ンス リ ン 抵抗性、 肥満などから糖尿病に移行することを予防する糖尿病予防剤と し ての使用が可能である。 また、 ]3細胞移植時の移植細胞の生着率向上のた めの医薬と しての使用も可能である。
本発明の長鎖脂肪酸誘導体化合物を有効成分と して含有する G P C R の作動剤は、 上記のよ うな薬効を有しており、 例えば、 次のようにして製剤 化できる。
本発明の G P C Rの作動剤は、 静脈内、 経口への投与を含む、 治療上適 切な投与経路に適合するように製剤化される。 静脈内への投与に使用される 溶液又は懸濁液には、 限定はしないが、 注射用の水などの滅菌的希釈液、 生 理食塩水溶液、 不揮発性油、 ポリエチレングリ コール、 グリセリ ン、 プロピ レングリ コール、 又は他の合成溶媒、 ベンジルアルコール又は他のメチルバ ラベンなどの保存剤、 ァスコルビン酸又は亜硫酸水素ナ トリ ゥムなどの抗酸 化剤、 塩化ベンザルコニゥム、 塩酸プロ力インなどの無痛化剤、 エチレンジ アミンテ トラ酢酸 （E D TA) などのキレー ト剤、 酢酸塩、 クェン酸塩、 又 はリ ン酸塩などの緩衝剤、 塩化ナト リ ゥム又はデキス トロースなど浸透圧調 製のための薬剤を含んでもよい。
p Hは塩酸又は水酸化ナ ト リ ウムなどの酸又は塩基で調整することが できる。 非径ロ的標品はアンプル、 ガラスもしくはプラスチック製の使い捨 てシリ ンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
注射に適する製剤とするには、 滅菌された注射可能な溶液又は分散媒で あって、 使用時に調製するための滅菌水溶液 （水溶性の） 又は分散媒及び滅 菌されたパウダー （凍結乾燥されたタンパク質、 核酸などを含む） が含まれ る。 静脈内の投与に関し、 適切な担体には生理食塩水、 静菌水、 C R EMO P HOR E L (登録商標。 B A S F, P a r s i p p a n y , N. J .)、 又はリ ン酸緩衝化生理食塩水 （P B S) が含まれる。 注射剤と して使用する 場合、 G P C R作動剤は滅菌されており、 また、 シリ ンジを用いて投与され るために十分な流動性を保持していなくてはならない。担体は、例えば、水、 エタノール、 ポリ オール （グリセロール、 プロ ピレングリ コール、 及び液体 ポリエチレングリ コールなど）、 及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培 地を使用することができる。例えば、 レクチンなどのコ ーティング剤を用レ、、 分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、 界面活性剤を用いるこ とにより適度な流動性が維持される。 種々の抗菌剤及び抗真菌剤、 例えば、 パラベン、 ク ロ ロブタノ一ノレ、 フエノーノレ、 ァスコノレビン酸、 及びチメ ロサ ールなどは、 微生物のコンタミネーシヨ ンを防ぐために使用可能である。 ま た、 糖、 マンニ トール、 ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナ ト リ ゥムのよ うな等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。 吸着を遅らせ ることができる組成物には、 モノステアリ ン酸アルミ二ゥム及びゼラチンな どの薬剤が含まれる。 滅菌的な注射可能溶液は、 必要な成分を単独で又は他の成分と組み合わ せた後に、 適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、 滅菌することで調製 される。 一般に、 分散媒は、 基本的な分散培地及び上述したその他の必要成 分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。 滅菌 的な注射可能な溶液の調製のための滅菌的なパウダーの調製方法には、 活性 な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパゥダーを調製 する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
経口用の製剤とする場合には、 不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも 害を及ぼさない担体が含まれる。 経口用製剤は、 例えば、 ゼラチンのカプセ ル剤に包含されるか、 加圧されて錠剤化される。 経口的治療のためには、 活 性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、 錠剤、 トローチ又はカプセル剤の形態 で使用される。 また、 経口用製剤は、 流動性担体を用いて調製することも可 能である。 さらに、 薬剤的に適合する結合剤、 及びノ又はアジュバン ト物質 などが包含されてもよい。
錠剤、 丸薬、 カプセル剤、 トローチ剤及びその類似物は、 以下の成分又 は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る。 微結晶性セルロースのよ う な賦形剤、 アラ ビアゴム、 トラガント又はゼラチンなどの結合剤 ； スターチ 又はラク トース、 アルギン酸、 P R I MO G E L、 又はコーンスターチなど の膨化剤 ； ステアリ ン酸マグネシゥム又は S T R R O T E Sなどの潤滑剤 ； コロイ ド性シリ コンニ酸化物などの滑剤 ； スク ロース又はサッカ リ ンなどの 甘味剤 ； 又はペパーミ ン ト、 メチルサリ シル酸又はオレンジフレイバーなど の香料添加剤。
全身投与用の製剤とする場合には、 経粘膜的又は経皮的に行う ことがで きる。 経粘膜的又は経皮的投与について、 標的のバリアーを透過することが できる浸透剤が選択される。 経粘膜浸透剤は界面活性剤、 胆汁酸塩、 及びフ シジン酸誘導体が含まれる。 経鼻スプレー又は坐薬は経粘膜的な投与に対し て使用することができる。 経粘膜的投与に対して、 活性化合物はォイ ントメ ン ト、 軟膏、 ジエル又はク リーム中に製剤化される。
また、 本発明医薬組成物は、 直腸への送達に対して、 坐薬 （例えば、 コ コアバター及び他のグリセリ ドなどの基剤と共に） 又は滞留性の浣腸の形態 で調製することもできる。
制御放出製剤とする場合には、 体内から即時に除去されことを防ぎ得る 担体を用いて調製することができる。 例えば、 エチレンビニル酢酸塩、 ポリ 酸無水物、 ポリ ダリ コール酸、 コラーゲン、 ポリオルトエステル、 及びポリ 乳酸などの、 生物分解性、 生物適合性ポリマーを用いることができる。 この ような材料は、 A L Z A C o r p o r a t i o n (M o u n t a i n V i e w， CA)及び NOVA P h a r m a c e u t i c a 1 s， I n c . ( L a k e E l s i n o r e , CA) から入手することが可能で、 また、 当業 者によって容易に調製することもできる。 また、 リボソームの懸濁液も薬学 的に受容可能な坦体と して使用することができる。 有用なリボソームは、 限 定はしないが、 ホスファチジルコ リ ン、 コ レステロール及び P E G誘導ホス ファチジルエタノール （ P E G— P E ) を含む脂質組成物と して、 使用に適 するサイズになるように、 適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、 逆相蒸発法によって精製される。 例えば、 抗体の F a b ' 断片などは、 ジス ノレフィ ド交換反応を介して、 リボソームに結合させてもよい （M a r t i n 及び P a p a h a d j o p o u l o s , 1 9 8 2 )。 詳細な調製方法は、 例 えば、 E p p s t e i n等， 1 9 8 5 ; Hw a n g等， 1 9 8 0中の記載 を参照。
本発明の G P C R作動剤の投与量は、 特定の疾患の治療又は予防におい て、 投与される患者 （人） 又は動物の状態、 投与方法等に依存するが、 当業 者であれば容易に最適化することが可能である。
例えば、 注射投与の場合は、 例えば、 一日に患者の体重あたり約 0. 1 μ g / k gから 5 0 O m g Z k gを投与するのが好ましく、 一般に一回又は 複数回に分けて投与され得るであろう。 好ましくは、 投与量レベルは、 一日 に約 0. 1 μ g k g力 ら約 2 5 0 m g Z k gであり、 より好ましくは一日 に約 0. 5〜約 1 0 0 m g Z k gである。
経口投与の場合は、 好ましくは 1. 0から l O O O m gの活性成分を含 む錠剤の形態で提供される。 好ましくは治療されるべき患者 （人） 又は動物 に対する有効活性成分の投与量は、 0. 0. 1〜 1 0 0 m gノ k gである。 ィ匕 合物は一日に 1〜 4回の投与計画で、 好ましくは一日に 1回又は 2回投与さ れる。
また、 本発明の長鎖脂肪酸誘導体化合物のスク リ一二ング手段と して、 G P R 1 2 0および G P R 4 0への作動性を測定することにより、 ここで述 ベた適用拡大の対象疾患に対するよ り優れた医薬品をスク リーニングする ことができる。 次に、 上記一般式、 特に （ I ) で示される長鎖脂肪酸誘導体化合物の代 表的な製造方法の一例について述べるが、 本発明化合物の製造方法はこれに 限定されるものでない。 周知乃至公知の方法を適宜組合せ、 あるいは応用す ることにより容易に製造することができるであろう。
1. Wが- CH (NR 2R3)-である長鎖脂肪酸誘導体化合物の製造 ； ( 1 ) R3が— C O R 5である化合物の製造 ；
以下、 R 2が水素原子である場合について述べるが、 R 2が水素原子以 外の化合物についても、 例えば、 R 5 C O N H 2の代わりに R 5 C O N H R 2を使用することにより同様にして目的化合物を得ることができる。
Figure imgf000033_0001
(ここで、 X 1、 X 2、 X 3、 m、 n、 Y '、 Y2、 Q及び R 5は上記と同意 であり、 R ' は低級アルキル基等のカルボキシ基の保護基、 例えばメチル 基を意味する。）
[工程 1 ]
工程 1は、 前記一般式 （ 2 ) を有する化合物を製造する工程であり、 W0 0 4 / 1 0 3 9 4 6記載の方法によ り製造することができる前記一般式 ( 1 ) を有する化合物と二 ト リル化合物とを Ritter 反応に付すことによ り達成される。 本反応は酸の存在下又は非存在下、 溶媒中で行うことがで さる。
溶媒と しては特に制限はないが、 例えば、 反応する二 ト リル化合物を用 いる力 酢酸、 硫酸などの酸を使用することができる。
酸は特に制限はないが、 硫酸、 塩酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 ニ トロ ソニゥム （NO B F 4、 N O P F 6) 等を使用することができる。 反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に— 2 0〜 1 0 0°C、 好ましくは 5 0〜 1 0 0 °Cにて 5分〜 2 日、 好ましくは 5時間〜 2 4時間 反応させることによって前記一般式 （ 2 ) を有する化合物を製造すること ができる。
また、 前記一般式 （ 1 ) を有する化合物を触媒の存在下、 溶媒中でアミ ド化合物 （R 5 C ONH2又は R 5 C ONHR 2) と反応することによって も、 一般式 （ 2 ) を有する化合物の製造を達成することができる。
触媒と しては、 ハフニウム（IV) ト リ フ レー トを使用することができる。 溶媒と しては、 特に制限はないが二 トロメタン等を使用することができ る。
反応条件は、 使用する原料によって異なるが、 一般に 0〜 1 0 o°c、 好 ましく は 5 0〜 1 0 0 °Cにて 5分〜 2 日、 好ましくは 5時間〜 2 4時間反 応させることによって前記一般式 （ 2 ) を有する化合物を製造することが できる。
[工程 2 ]
工程 2は、 前記一般式 （ 3 ) を有する化合物を製造する工程であり、 [ェ 程 1 ] で得られた一般式 （ 2 ) を有する化合物を通常の加水分解反応する ことにより達成される。 本反応は、 溶媒中、 塩基又は酸の存在下にて行う ことができる fa
溶媒と しては特に制限はないが、 例えば、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 メタノール、 エタノール、 水等を単独又は組み合わせて使用するこ とができる。
酸は特に制限はないが、 硫酸、 塩酸等の無機酸類、 酢酸、 ト リ フルォロ 酢酸等の有機酸類を使用することができる。
塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力リ ゥム等の水酸化アル力リ金属類、 炭酸リチウム、 炭酸ナ ト リ ゥ ム、 炭酸力リ ウム、 炭酸セシウム等の炭酸アル力リ金属類等を使用するこ とができる。
反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に— 2 0〜 1 0 0°C、 好ましくは 1 5〜 5 0 °Cにて 5分〜 1 日、 好ましくは 3 0分〜 1 2時間反 応させることによって前記一般式 （ 3 ) を有する化合物を製造することが できる。
( 2 ) R3が、 C , _8アルキル基、 ァラルキル基等である化合物の製造 ； 以下、 R 2が水素原子である場合について述べるが、 R 2が水素原子以外 の化合物については、 前記工程 1 において R 5' C ONH 2の代わりに R 5' CONHR 2を使用して得られる Wが一 CH (N R 2 C O R 5 ) —である化 合物 （ 2 ) を用いることによって、 同様にして目的化合物を得ることがで さる。
工程 3 工程 4
Figure imgf000035_0001
(ここで、 X 1、 X 2、 X 3、 m、 n、 Y Υ2及び Qは上記と同意であり、 R ' は低級アルキル基等のカルボキシ基の保護基、 例えばメチル基を意味 し、 R 5' は C i _6アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基又はァリールァ ルケ二ル基を意味する。）
[工程 3 ]
工程 3は、 前記一般式 （ 4 ) を有する化合物を製造する工程であり、 [ェ 程 1 ] で得られた一般式 （ 2 ) を有する化合物をアミ ド基の選択的還元反 応に付すことにより達成される。 反応は、 溶媒中、 触媒の存在下にて行う ことができる。
溶媒と しては特に制限はないが、 例えば、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキ サン等を単独又は組み合わせて使用することができる。
触媒と しては、 ボラン · テ トラヒ ドロフラン錯体等が挙げられる。
反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に— 2 0〜 1 0 0°C、 好ましくは一 1 0〜 2 5 °Cにて 1分〜 1 日、 好ましくは 1時間〜 1 2時間 反応させることによって前記一般式 （4 ) を有する化合物を製造すること ができる。
[工程 4 ]
工程 4は、 前記一般式 （ 5 ) を有する化合物を製造する工程であり、 [ェ 程 3 ] で得られた一般式 （4 ) を有する化合物を前記 [工程 2 ] と同様に 通常の加水分解反応することによ り達成される。 本反応に用いる溶媒、 塩 基又は酸、 反応条件は [工程 2 ] に記載したものと同様である。
( 3 ) R3が、 一 S〇2R4 (ここで、 R4は、 — 6アルキル基、 ァ リール基 又はァラルキル基を意味する。） である化合物の製造 ；
以下、 R 2が水素原子である場合について述べるが、 R 2が水素原子以外 の化合物については、工程 5において R4 S 02NH2の代わりに R4 S 02 NHR 2を用いることによって、 同様にして目的化合物を得ることができ る。
Figure imgf000036_0001
(1)
工程 6
Figure imgf000036_0002
( で、 X 1、 X 2、 X m、 n Y 1 , Y 2及び Qは上記と同意であり、 R ' は低級アルキル基等のカルボキシ基の保護基、 例えばメチル基を意味 し、 R4は C — 6アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を意味する。） [工程 5 ]
工程 5は、 前記一般式 （ 6 ) を有する化合物を製造する工程であり、 一 般式 （ 1 ) を有する化合物を触媒の存在下、 溶媒中でスルホンアミ ド化合 物と反応することにより、 達成される。
触媒と しては、 ハフニウム（IV) トリ フレー トを使用することができる。 溶媒と しては、 特に制限はないが二 トロメタン等を使用することができ る。
反応条件は、 使用する原料によって異なるが、 一般に 0〜 1 0 0°C、 好 ましくは 5 0〜 1 0 0 °Cにて 5分〜 2 日、 好ましくは 5時間〜 2 4時間反 応させることによって前記一般式 （ 2 ) を有する化合物を製造することが できる。
[工程 6 ]
工程 6は、 前記一般式 （ 7 ) を有する化合物を製造する工程であり、 [ェ 程 5 ] で得られた一般式 （ 6 ) を有する化合物を上記 [工程 2 ] と同様に 通常の加水分解反応することにより達成される。 本反応に用いる溶媒、 塩 基又は酸、 反応条件は [工程 2] に記載したものと同様である。 . Wが、 -〇（= ^ー01^)- (ここで、 R1は 水素原子又は C i 6ァノレキ ル基を意味する。） である化合物の製造 ；
Figure imgf000037_0001
(8)
工程 8
Figure imgf000037_0002
(10)
(ここで、 X X 2、 X 3、 m、 n、 Y Y2及び Qは上記と同意であり、 R ' は低級アルキル基等のカルボキシ基の保護基、 例えばメチル基を意味 し、 R1は、 水素原子又は C ,„6アルキル基を意味する。）
[工程 7 ]
工程 7は、 前記一般式 （ 9 ) を有する化合物を製造する工程であり、 W0 0 4 Z 1 0 3 9 4 6パンフ レツ ト記載の方法と同様の方法で製造するこ とができる一般式 （ 8 ) を有する化合物を、 触媒の存在下、 溶媒中でヒ ド ロキシルァミン化合物、 又は C , 6アルキルォキシアミン化合物と反応す ることにより達成される。
触媒と しては、 酢酸ナト リ ウム、 炭酸ナト リ ウム、 アンモニア等を使用 することができる。
溶媒と しては特に制限はないが、 例えば、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 メタノール、 エタノール、 水等を単独又は組み合わせて使用するこ とができる。
反応条件は、 使用する原料によって異なるが、 一般に 0〜 1 0 0°C、 好 ましくは 5 0〜 1 0 0°Cにて 5分〜 2 日、 好ましくは 5時間〜 2 4時間反 応させることによって前記一般式 （ 9) を有する化合物を製造することが できる。
[工程 8 ]
工程 8は、 前記一般式 （ 1 0 ) を有する化合物を製造する工程であり、 [工程 7 ] で得られた一般式 （ 9 ) を有する化合物を上記 [工程 2] と同 様に通常の加水分解反応することにより達成される。 本反応に用いる溶媒、 塩基又は酸、 反応条件は [工程 2 ] に記載したものと同様である。 . Wが、 -C H (N3)-及び- C H (N H2) -である化合物の製造 ；
Figure imgf000039_0001
(1)
COOR，
Figure imgf000039_0002
(11)
COOH
Figure imgf000039_0003
(12)
(ここで、 X 1、 X 2、 X 3、 m、 n、 Y 1 N Y2、 Q及び R' は上記と同意 である。）
[工程 9]
工程 9は、 前記一般式 （ 1 1 ) を有する化合物を製造する工程であり、 一般式 （ 1 ) を有する化合物とアジド化剤とを、 光延反応に付すことによ り達成される。 本反応は、 ホスフィ ン試薬及びァゾジカルボン酸誘導体の 存在下、 溶媒中で行うことができる。
アジドィ匕剤と しては、 アジ化水素ゃジフエ二ルリ ン酸アジド等が挙げら れる。
ホスフィ ン試薬と しては、 ト リ フエニルホスフィ ンあるレ、は ト リェチル ホスフィ ン等が挙げられる。
ァゾジカルボン酸誘導体と してはァゾジカルボン酸ジェチルあるいは ァゾジカルボン酸ジィ ソプロ ピル等のァゾジカルボン酸ジアルキルエス テルやァゾジカルボン酸アミ ドが挙げられる。
溶媒と しては、 特に制限はないが、 例えばメチレンクロ リ ドまたはテ ト ラ ヒ ドロフラン等を使用することができる。
反応条件は、 使用する原料によって異なるが、 一般に 0〜 1 0 0°C、 好 ましく は 0〜 5 0°Cにて 5分〜 2 日、 好ましくは 1時間〜 2 4時間反応さ せることによって前記一般式 （ 1 1 ) を有する化合物を製造することがで さる。
[工程 1 0 ]
工程 1 0は、前記一般式（1 2 )を有する化合物を製造する工程である。
[工程 9 ] で得られた一般式 （1 1 ) を有する化合物を上記 [工程 2 ] と 同様の通常の加水分解反応に付し、 一般式 （1 1) のカルボン酸化合物を 得ることができる。 本反応に用いる溶媒、 塩基又は酸、 反応条件は [工程
2] に記載したものと同様である。
得られたカルボン酸化合物を更に還元反応に付すことにより一般式 （ 1 2) の化合物の製造が達成される。 還元反応と しては、 接触還元、 ヒ ドリ ド系還元試薬を用いた金属還元、 有機リ ン化合物を用いた還元等が挙げら れる。
還元剤は、 接触還元ではパラジウム一炭素と水素、 R a n e yニッケル と水素の組み合わせ等、 ヒ ドリ ド系還元試薬と しては、 水素化リチウムァ ルミ二ゥム、 ジクロロボラン ジメチルスルフィ ド錯体、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥムと塩化コバルトの組み合わせ等、 有機リ ン化合物還元剤と しては、 ト リフエニルホスフィ ンが挙げられる。
溶媒と しては、 特に制限はないが、 例えばメタノール、 エタノール、 n —プロパノーノレ、 ジェチノレエーテノレ、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジク ロ ロメ タ ン、 酢酸ェチル、 水等を使用することができる。
反応条件は、 使用する原料によって異なるが、 一般に 0〜 1 0 o°c、 好 ましくは 0〜 50°Cにて 5分〜 2日、 好ましくは 1時間〜 24時間反応さ せることによって前記一般式 （1 2) を有する化合物を製造することがで さる。 以下に、 実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこ れらの実施例により限定されるものではない。
[実施例 1 ]
12 -ァセ トア ミ ド -2， 2-ジク ロ ロ - 12- (4-ク ロ 口フエニル） ドデカン酸メチル の製造 ；
Figure imgf000040_0001
2， 2 -ジク ロ 口 -12- (4-ク ロ ロ フェニル）-12-ヒ ドロキシ ドデカン酸メ チ ル（200 mg、 0.49 mmol ) ( WO 0 4ノ 1 0 3 9 4 6ノ、 °ンフ レッ ト） および、 ァセ トニ ト リル 200 mg ( 4.88 mmol )、 酢酸 60 / L を混合、 攪拌し、 溶液 と した後に、 硫酸 を加え 70°C で 15時間攪拌した。
反応液を冷却し、 クロ口ホルム、 水を加え、 有機層を分離した。 これを 減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出液 へキサン-酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 目的物（278mg， 収率 100%) を黄 色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 1.28 ( 12H， ra ) , 1.61 ( 2Η, m ), 1.80 ( 2H, m ), 2.05 ( 3H, s ), 2.39 ( 2H, m )， 3.88 ( 3H， s )， 4.88 ( 1H, q, J= 7.6Hz ), 5.79 ( 1H， d, J=8.4Hz ), 7.30 ( 4H, m ).
[実施例 2 ]
12 -ァセ トアミ ド— 2, 2—_ジク 口 口- 12- (4—ク ロ ロフ ニル） ドデカン酸の製造
Figure imgf000041_0001
12-ァセ トアミ ド- 2, 2-ジク ロロ- 12- (4-ク ロ口フエニル） ドデカン酸メ チノレ （ 40 mg, 0.089 mmol ) をメタノ一ノレ 1 raL に溶解させた後、 2 mol/L 水 酸化リチウム水溶液 0.1 mL を加え室温で 1時間攪拌した。
反応液に 2 mol/L 塩酸を加え p Hを約 2 と し、 クロ口ホルム 10 mし、 水 5 raL を加え、 有機層を分離し、 これを減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （溶出液 へキサン-酢酸ェチル = 5 ： 1) で精 製し、 目的物（ 18 mg， 収率 46 %) を無色油状物と して得た。
1H-N R (270MHz, CDC13) δ ： 1.25 ( 12H, m )， 1.56 ( 2H， m ), 1.80 ( 2H, m ), 2.06 ( 3H， s ) , 2.45 ( 2H, m ), 4.96 ( 1H， q, J= 7.6Hz ), 6.02 ( 1H， d, J=8.4Hz ), 7.30 ( 4H， m ).
[実施例 3]
2， 2—ジク 口 口— 12— (4 -ク口 口 フ ル） - 12 -プロパンァミ_ドドデカン酸メチ ルの製造 ； ■ y X' OMe
HN、 〇 ァセ トニ トリルに替えてプロピオノニ ト リルを用い、 実施例 1 と同様の 方法を用いる事で目的物（収率 100 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 1.10—1.40 ( 12H, m ) , 1.17 ( 3Η， t, J= 7.3Hz), 1.46-1.64 ( 2Η, m ), 1.67-1.82 ( 2Η, m ), 2.14-2.27 ( 2H, m ), 2.32-2.45 ( 2H, m ), 3.89 ( 3H, s ), 4.81 ( 1H， q, J= 7.6Hz )， 5.56 ( 1H， d, J=8.4Hz )， 7.18-7.34 ( 4H, m ).
[実施例 4]
ジク 口口- 12- (4-ク口口フエ二ル）- 12-プロパンァミ ドドデカン酸の製
Figure imgf000042_0001
12-ァセ トアミ ド- 2, 2-ジクロロ _12-(4-ク ロ口フエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 2, 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエ二ル）- 12-プロノ ンアミ ドド デカン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物（収率 73 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 1.10-1.94 ( 14H, m ) ， 1.17 ( 3H， t, J= 7.6Hz)， 2.31 ( 2H， m )， 2.49 ( 2H, m )， 5.02 ( 1H， m )， 5.76 ( 1H, m ), · 7.17-7.37 ( 4H, ra ).
[実施例 5]
12-ブタンアミ ド -2, 2-ジク ロ口 -12- (4-クロロフエ二ノレ） ドデカン酸メチル の製造 ；
Figure imgf000043_0001
ァセ トニ ト リルに替えてブチロニ ト リルを用い、 実施例 1 と同様の方法 を用いる事で目的物 （収率 100 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ： 0.92 ( 3Η, t, J= 7.5Hz) , 1.17-1.78 ( 18H, m )， 2.15 ( 2H, t, J= 7.5Hz)， 2.33-2.52 ( 2H, m ), 3.89 ( 3H， s )， 4.92 ( 1H, q, J= 7.5Hz ) , 5.58 ( 1H, m ) , 7.20 ( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.29 ( 2H, d, J=8.6Hz ) .
[実施例 6]
12-ブタンァミ ド- 2， 2-ジク口口 -_12-(4_クロロフェニル） ドデカン酸の製造 ；
Figure imgf000043_0002
12-ブタンアミ ド- 2， 2-ジク ロロ- 12- (4-ク ロ口フエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 12-ブタンアミ ド- 2, 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエニル） ドデ カン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 （収率 73 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 0.93 ( 3H， t, J= 7.6Hz), 1.17-2.40 ( 20H, m ), 2.49 ( 2H, m ) , 5.02 ( 1H, q, J= 6.8Hz ), 5.74 ( 1H， m ) , 7.22 ( 2H, d, J=8.6Hz ) , 7.32 ( 2H, d, J=8.6Hz ). [実施例 7]
2, 2-ジク ロロ -12- (4-ク ロロフェニル）-12- (3-メチルブタンアミ ド） ドデ力— ン酸メチルの製造 e
Figure imgf000044_0001
ァセ トニ ト リルに替えてイソバ レ ロ二 ト リルを用い、 実施例 1 と同様の 方法を用いる事で目的物 （収率 34 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ 0.99 ( 6H， d, J= 6.5Hz), 1.11-1.62 ( 16H, m ), 1.74 ( 1H， ra ), 2.00-2.22 ( 2H, m) , 2.31-2.46 ( 2H, m ), 3.89 ( 3H， s ), 4.92 ( 1H, q, J= 7.8Hz ), 5.52 ( 1H， m )， 7.20 ( 2H， d， J=8.6Hz ), 7.29 ( 2H, d, J=8.6Hz ).
[実施例 8]
2， 2-ジク ロロ -12- (4-クロロフェニル）-12-_(3-メチルブタンアミ ド） ドデカ
Figure imgf000044_0002
12-ブタンアミ ド- 2， 2-ジク ロ口 -12- (4-ク ロロフエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 2, 2-ジク口口- 12- (4-ク口口フエ二ル）- 12- (3-メチルブタンァ ミ ド） ドデカン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 (収率 66%) を無色油状物として得た。
[実施例 9 ]
2， 2—ジク ロロ -12— (4—ク_口口フ 二ル）- 12-ェチルァミ ノ ドデカン酸メチル
Figure imgf000044_0003
12-ァセ トアミ ド- 2， 2-ジク ロロ- 12- (4-ク ロ口フエニル） ドデカン酸メ チル （100 mg, 0.22 mmol )をテ トラヒ ドロフラン （THF) 2 mLに溶解し、 ァ ルゴン気流下、 0°Cに冷却し 5分間攪拌した。 その後、 ボラン · THF錯体 （2.1 mL, 2.22 mmol ) をゆっく り滴下し、 滴下終了後 0°Cで 10分間、 次いで 50°C にて 3時間攪拌した。
反応液に氷冷下、 メタノールを加え過剰のボラン · THF錯体を分解した 後、 減圧濃縮した。 残留物にクロ口ホルムと水を加え、 有機層を分離し、 減 圧濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （溶出液 へ キサン-酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し、 目的物（23mg， 収率 24%) を無色油 状物と して得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ·· 1.04 ( 3H， t, J=7. OHz ), 1.29 ( 12H, ra ), 1.56-1.98 ( 4H, m ) , 2.19 ( 2H， m )， 2.45 ( 2H, m ) , 3.54 ( 1H， t， J=6.5Hz ) 3.88 ( 3H, s )， 7.30 ( 4H, m ). [実施例 1 0 ]
2, 2-ジク口口 -12- (4 -クロロフェニル）-12-ェチルァミノ—ドデカン酸の製造 ；
Figure imgf000045_0001
12-ァセ トアミ ド- 2, 2-ジクロロ- 12-(4-ク ロ口フエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 2, 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエニル） -12 -ェチルァミノ ドデ カン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 （収率 81 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ： 1.16-1.66 ( 12H, m )， 1.39 ( 2H, t, J=7.2Hz ), 2.18 ( 2H, m )， 2.41 ( 2H, t, J二 7.4Hz ), 2.75 ( 2H, m ), 3.95 ( 3H， m )， 7.42 ( 2H, d, J=8.4Hz ), 7.55 ( 2H, d, J=8.4Hz ).
[実施例 1 1 ]
2, 2-ジク口口- 12- (4-クロロフェニル）-12-プロ ピルァミ ノ ドデカン酸メチ ルの製造 ；
Figure imgf000045_0002
12-ァセ トアミ ド- 2， 2-ジクロロ -12- (4-ク ロロフエニル） ドデカン酸メ チノレに替えて 2, 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエニル） -12-プロノくンアミ ドド デカン酸メチルを用い、 実施例 9 と同様の方法を用いる事で目的物 （収率 51 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ·· 0.86 ( 3H， m ), 1.10 - 1.76 ( 18H， m )， 2.19 (2H, m ), 2.37 (2H, m ), 3.53 ( 1H, t, J=7.8Hz ) 3.90 ( 3H, s ) , 7.21-7.29 ( 4H， m ).
[実施例 1 2 ]
2, 2-ジク口口- 12- (4 -ク口口フエニル） -12-プロ ピルァミ ノ ドデカン酸の製 造 ；
Figure imgf000046_0001
12-ァセ トアミ ド- 2, 2-ジク 口口 -12- (4-クロロフエニル） ドデカン酸メ チノレに替えて 2, 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエ二ル）- 12-プロピノレアミノ ド デカン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 （収率 〉100 %) を白色固体と して得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ： 0.88 (3H， t, J=7.4Hz) , 1.04-2.01 ( 18H， m ), 2.19 (2H, ra ), 2.59 (2H， m ), 3.94 ( 1H, m ), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.56 (2H， d, J=8.6Hz). [実施例 1 3 ]
2, 2-ジク ロロ -12- (4 -クロロフェニル）-12- (3-メチルブチルァミ ノ） ドデカ ン酸メチルの製造
Figure imgf000046_0002
12-ァセ トアミ ド -2, 2-ジク ロロ- 12- (4-ク ロ口フエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 2， 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエ二ル）- 12- (3-メチルブタンァ ミ ド） ドデカン酸メチルを用い、 実施例 9 と同様の方法を用いる事で目的物 (収率 34 %) を無色油状物と して得た。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ： ..86 ( 6H, m ), 1.04-1.96 ( 18H, m ), 2.13-2.25 (3H， m ) , 2.31-2.45 (2H, m ), 3.52 ( 2H, t, J=7.8Hz ) 3.90 ( 3H， s ), 7.21 ( 2H, d, J=8.4Hz ), 7.29 ( 2H， d, J=8.4Hz ).
[実施例 1 4 ]
2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク ロ ロ フェニル）-12- (3-メ チルブチルァ ミ ノ） ドデカ ン酸の製造 ；
Figure imgf000047_0001
12-ァセ トア ミ ド- 2， 2-ジク ロ 口 -12 -（4-ク ロ ロ フェニル） ドテ力ン酸メ チルに替えて 2， 2-ジク ロロ- 12- (4-クロ 口フエニル） -12 -（3-メチルブチルァ ミ ノ） ドデカン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 (収率 98 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ： 0.81 ( 6Η, m ), 0.83-2.27 ( 20H, m )， 2.54 (2H, ra ), 2.70 (1H， m ), 3.99 ( 1H, m )， 7.41 ( 2H, d， J=8.6Hz ), 7.54 ( 2H, d， J=8.6Hz ).
[実施例 1 5 ]
12-ベンズァ ミ ド- 12- (4-ク ロ ロ フエ二ノレ）- 2， 2-ジク 口 口 ドデカン酸メチル の製造 ； αΤ ι 〜^^、人〇
CI' CI。 Me
Figure imgf000047_0002
2, 2-ジク ロ ロ -12- (4-ク ロ ロ フエニル） -12-ヒ ドロ キシ ドデカン酸メ チ ノレ （500 mg, 1.22 mmol ) , ベンズア ミ ド（256' mg, 2.11 mmol) , ハフニウム (IV) ト リ フレー ト （20 mg, 0.026 mmol)、 ニ ト ロメ タン 10 mL を混合し、 70°C で 12時間攪拌した。
反応液を冷却し、 ジェチルエーテル、 水を加え、 有機層を分離し、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ 'ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮し得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー（溶出液 へキサン-酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 目的物（ 580 mg， 収率 93 %) を黄色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ·· 1.15—1.48 ( 12H, m ) ， 1.48—1.68 ( 4H， m )， 1.87 ( 2H， m ), 2.38 (2H, m)， 2.05 ( 3H， s ), 3.88 ( 3H， s )， 5.11 ( 1H, q, J= 7.6Hz ), 6.31 ( 1H， d, J= 7.6Hz ), 7.21-7.55 ( 7H, m ) , 7.75 ( 2H, m )·
[実施例 1 6 ]
12-ベンズァミ ド -2， 2-ジク口口- 12- (4-ク口口フエニル） ドデカン酸の製造 ；
Figure imgf000048_0001
12-ァセ トアミ ド -2， 2-ジク 口口- 12- (4-クロロフエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 12-ベンズァミ ド- 2, 2-ジク口口- 12- (4-クロロフェニル） ドデ カン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 （収率 100 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 1.16-1.44 ( 12H, m ) ， 1.44-1.66 ( 4H, m ), 1.89 ( 2H， m )， 2.44 (2H, ra) , 3.88 ( 3H， s ), 5.16 ( 1H， q， J= 7.6Hz ), 6.43 ( 1H， d， J= 8.1Hz ), 7.22-7.55 ( 7H, m ), 7.74 ( 2H, m ).
[実施例 1 7 ]
12-ベンジルァミ ノ - 2, 2-ジク口口- 12- (4-ク口口フエ-ル） ドデカン酸メチ ルの製造 ；
Figure imgf000048_0002
12-ァセ トアミ ド- 2， 2-ジク ロロ -12- (4-ク ロロフエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 12 -べンズァミ ド -2, 2-ジク口口- 12- (4-ク ロロフェニル） ドデ 力ン酸メチルを用い、 実施例 9 と同様の方法を用いる.事で粗の目的物 （収率 26 %) を無色油状物と して得、 更なる精製を加えずに次の反応に使用した。
[実施例 1 8 ]
12-ベンジノレア ミ ノ - 2， 2-ジク ロ ロ—12— (4—ク ロ ロ フ ニル） ドデカン酸の製
Figure imgf000049_0001
12-ァセ トア ミ ド- 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口 フエニル） ドデカン酸メ チルに替えて粗 12-ベンジルァミ ノ -2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ ロフエニル） ドデカン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 （収率 57 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ： 1. 13-1.90 ( 16H, ra ) , 2. 20 ( 2Η, m ) , 3. 90 (2Η, s ) , 4. 65 ( 2H， t， J= 7. 2Hz ) , 7. 20-7. 36 ( 9H, m ) . [実施例 1 9 ]
12- (4-ク ロ ロフェニル）-2, 2-ジク 口 口- 12-シンナムァ ミ—ド ドデカン酸メ チ ルの製造
Figure imgf000049_0002
ベンズアミ ドに替えてシンナムアミ ドを用い、 実施例 1 5 と同様の方法 を用いる事で目的物 （収率 34 %) を黄色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 0. 79-1. 88 ( 16H, m )， 2. 40 (2H, m) , 3. 88 ( 3H, s ) , 5. 05 ( 1H, q, J= 7. 6Hz ) , 5.88 (1H， d， J= 8. 1Hz) , 6. 39 ( 1H, d, J= 15. 7Hz ) , 7. 21-7. 51 ( 9H, m ) , 7. 61 ( 1H， d, J= 15. 7Hz ) . [実施例 2 0 ]
12一（4一ク ロ 口 フエ二ノレ）一 2, 2— 口 口 -12- (3-フェニルプロ ノくンア ミ ド） ド デカン酸メチルの製造 ；
。
Figure imgf000050_0001
12- (4-ク ロ ロフエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ -12-シンナムァ ミ ド ドデカン酸 メチノレ 45 mg ( 0.083 mM)をメタノ一ノレ 1 mL に溶かし、 触媒量の 10%パラ ジゥム炭素触媒を加えて水素雰囲気下室温で 30分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した残留物をフラッシユカラムクロマ トグラフィー （溶出 液 へキサン - 酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 目的物（ 34 mg, 収率 75 %) を黄色油状物と して得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ： 1.03-2.06 ( 16H, m ), 2.36-2.55 ( 4H, m ), 2.94 ( 2H, t, J= 7.6Hz ) , 3.89 ( 3H， s ), 4.86 ( 1H, q, J= 7.6Hz ), 5.49 (1H, m), 7.07 ( 2H, d， J= 8.4Hz ) , 7.01-7.30 ( 7H, m ).
[実施例 2 1 ]
12-(4-ク ロ 口フエ二ル）- 2， 2-ジク ロ ロ - 12- (3-フエニルプロパンア ミ ド） ド テ'力ン酸の製造 ；
Figure imgf000050_0002
12 -ァセ トアミ ド- 2， 2-ジクロロ- 12- (4-ク ロ口フエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 12- (4-ク口口フエ二ル）- 2， 2-ジク口口- 12- (3-フエエルプロ ノ ンァミ ド） ドデカン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目 的物（収率 64 %)を無色油状物と して得た。 1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 1.05-2.09 ( 16H, m ), 2.34-2.68 ( 4H, m )， 2.94 ( 2H， t， J= 7.6Hz ), 4.92 ( 1H， m ), 5.67 (1H, ' m)', ' 7.04 ( '2ΗΓ J= 8.6Hz ), 6.96-7.28 ( 7H， m) . [実施例 2 2 ]
12- (4-ク ロ ロ フエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ -12-メ タンスルホンア ミ ド ドデカン 酸メチルの製造 ；
Figure imgf000051_0001
I
ベンズァミ ドに替えてメタンスルホン酸ァミ ドを用レ、、 実施例 1 5 と同 様の方法を用いる事で目的物（収率 71 %)を褐色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 1.13-1.88 ( 16H, m ) , 2.40 (2Η, m)， 2.59 ( 3H, s ), 3.88 ( 3H, s ), 4.41 ( 1H, q, J= 7.3Hz ), 4.85 ( 1H, m )， 7.24 ( 1H， d, J= 8.6Hz ), 7.35 ( 1H， d， J= 8.6Hz ). [実施例 2 3 ]
12- (4-ク ロ ロ フエニル） -2, 2-ジク 口 口- 12-メ タンスルホンア ミ ド ドデカン 酸の製造 ；
Figure imgf000051_0002
12-ァセ トア ミ ド- 2, 2-ジク ロ ロ - 12- (4-ク ロ 口 フエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2， 2-ジク ロ ロ- 12-メ タンスルホンァ ミ ドドデカン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 (収率 68 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 1.16-1.82 ( 16H, m) ， 2.35-2.51 ( 2H， m )， 2.61 ( 3H， s ), 4.43 ( 1H, m ), 5.39 ( 1H, m )， 7.25 (2H， d, J= 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J= 8.6Hz) .
[実施例 2 4 ]
12- (4 -ク ロ ロ フエ二ノレ）- 2， 2-ジク—口 口 -12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカン酸メ チルの製造 ；
Figure imgf000052_0001
2， 2-ジク ロ ロ -12- (4-ク ロ ロ フエ二ル）- 12-ォキ ソ ドデカ ン酸メ チル (550 mg、 1.35 mmol ) (WO 0 4ノ 1 0 3 9 4 6ノ ンフ レッ ト） 、 ヒ ドロキ シアミン塩酸塩（ 103 mg, 1.48 mM)、 酢酸ナト リ ウム （ 188 mg, 2.29 ra) を ナスフラスコに取り、 ェタノール 4 mL、 水 1 mL を加えて 4 時間加熱還流 した。
反応液を室温まで冷却後、 水とクロ口ホルムを加えて有機層を分離し、 これを無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物（ 525mg, 収率 92%) を淡黄色油状物と して得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ·· 1.15-1.67 ( 14H, m ) ， 2.40 (2H, m) , 2.78 ( 2H, t, J= 8.0Hz) , 3.89 ( 3H, s ) , 7.36 ( 2H, d， J= 8.6Hz ), 7.52 ( 2H, d， J= 8.6Hz ).
[実施例 2 5 ]
12- (4 -ク 口 口フエ二ル）- 2, 2-ジク 口 口 -12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカン酸の 製造 ；
Figure imgf000052_0002
12-ァセ トア ミ ド- 2, 2-ジク ロ ロ - 12- (4-ク ロ 口 フエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ- 12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 （収率 83 %) を無色油状物と して得た。
1H-NMR (270MHz, CDC13) δ ： 1.18-1.66 (14H， m) , 2.44 (2H， m) , 2.84 (2H, t, J= 7.8Hz), 7.34-7.54 (4H， m) .
[実施例 2 6 ]
12-アジ ド- 12- (4-ク ロ ロフェニル）-2, 2-ジク 口 口—ドデカン酸メチルの製造 ；
Figure imgf000053_0001
を黄色油状物と して得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ： 1.16-1.86 ( 16H， m ) , 2.41 (2H， m) , 3.89 ( 3H， s )， 4· 39 ( 1H, t, J= 7.4Hz ), 7.23 ( 2H, d, J= 6.6Hz ), 7.35 ( 2H， d, J= 6.6Hz ).
[実施例 2 7 ]
12-ァジド- 12- (4-クロロフェニル）-2， 2-ジク口口 _ドデカン酸の製造 ；
Figure imgf000053_0002
12-ァセ トアミ ド— 2， 2—ジク ロロ— 12— (4—クロ口フエニル） ドデカン酸メ チルに替えて 12-ァジド- 12- (4-クロロフェニル）-2, 2-ジク口口 ドデカン酸 メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目的物 （収率 90 %) を 無色油状物と して得た。
[実施例 2 8 ]
12- (4 -ク ロ ロ フエ二ル）— 2， 2—ジク ロ 口 - 12— (4—トノレエンスノレホンア ミ ド） ド デカン酸メチルの製造 ；
Figure imgf000053_0003
ベンズァミ ドに替えて 4-トルエンスルホン酸ァミ ドを用い、実施例 1 5 と同様の方法を用いる事で目的物 （収率 31%) を黄色結晶と して得た。 [実施例 2 9 ]
12 -（4-ク ロ ロ フエ二ノレ） - 2， 2-ジク _口 口—12— (4—トルエンスルホンア ミ ド） ド デカン酸の製造
Figure imgf000054_0001
12-ァセ トア ミ ド- 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口 フエニル） ドテカン酸メ チルに替えて 12- (4-ク 口 口フエニル） -2, 2-ジク 口 口- 12- (4-トノレエンスルホ ンァミ ド） ドデカン酸メチルを用い、 実施例 2 と同様の方法を用いる事で目 的物 （収率 72%) を無色油状物と して得た。 次に、 これら化合物を用いて各種の試験を行なった。
試験 1 ； 細胞外シグナル制御キナーゼ （E R K ) アツセィによる G P R 4 0および G P R 1 2 0のリガンドスク リーニング
本試験 1 に用いた材料及び方法は以下の通りである。
1. 蛋白質回収
( 1 ) 本実験には細胞株 T X G P R 4 0および T X G P R 1 2 0を用レヽ、 35 ram dishに細胞数 5 X 105 / dishになるよう播種した。 Dishへの定着を 確認した後 Doxycycline処理 ( 10 μ g Doxycycl inを糸田 包溶液にカロ免る） し、 その 28時間前に Starvation (FBS (-) Medium に置き換え） を行い、 更にその 20時間後にァッセィ した。
なお、 T X G P R 4 0、 T X G P R 1 2 0はそれぞれ、 ヒ ト G P R 4
0 ( h G P R 4 0 )またはヒ ト G P R 1 2 0 ( h G P R 1 2 0 )遺伝子を
Doxycycline 処理で発現する発現ベクターに組み込んだプラスミ ドを 遺伝子導入し、 G P R 4 0または G P R 1 2 0蛋白質を安定的に発現す る細胞株を意味する。
( 2 ) 使用したリガンドは、 本発明に係る長鎖脂肪酸誘導体化合物である。
これらを D M S Oに溶解して調製し、 Mediumで 10倍に希釈して、 全量 100 μ 1 と した。 また、 ネガティブコン ト ロールと して D M S Οを、 ポジ ティフ、、コン ト ローノレと して P M A (Phorbol一 12— myristate— 13— acetate) を用いた。 ( 3 ) 細胞の dishから Mediumを除き、 全液量を 0.9 ml と した。
( 4 ) Ligand溶液を細胞の溶液の上からポタボタと垂らすよ うに加え、 軽く dishを揺すって拡散させ、 室温で反応させた。
( 5 ) 5分間の反応の後、 Mediumを捨て、 d i shに残った Mediumは氷上にて ァスピレータで除去した。
( 6 ) 150// 1 Lysis buffer (50mM HEPES (pH7.0) , 150mM NaCl, 10% glycerol, 1% NonidetP- 40， 2mM MgCl2, ImM EDTA, lOOm NaF, lOmM Sodiumphosphate, ImM Na3V04, 20mM β -glycerophosphate, Proteinase Inhibitor) を人 れ、 Cell Scraperで細胞を回収した。
( 7 ) 回収した液は 150 1 (等量） の 1 X SDS Sample Buffer ( 0. 1M Tris-HCl (pH6.8) , 4% SDS, 12% Mercaptoethanol, 20% glycerol, BPB) と混合し、 以下の Western Blottingに使用、 または- 20°Cで保存した。 . SDS- PAGE
( 1 ) SDS Sample Bufferに混合した粗酵素液は、 soni f ierを用いて超音波 破砕した後、 90°Cで 5minインキュベー トした。
( 2 ) ボルテックスに力 けて遠心 （15, 000 rpm 5min 4°C) した。
( 3 ) 泳動槽に 1 X SDS - PAGE R醒 ing Buffer (25mM Tris, 0.2M Glycine, 1% SDS) を満たし、 2枚の 7.5%アク リルアミ ドゲルをセッ トし、 サンプル 遠心後の上清をアプライ した。 泳動は 40mA の定電流で行った。 （約 80 一 90min)
. Blotting (Semi-Dry法）
( 1 ) PVDF membrane fまゲノレの大きさ ίこあわせて切り、 methanol ίこ糸勺 15sec 浸した後、 Transfer Buffer C solution (25raM Tris, 0.02% SDS, 2% methanol, 40mM 6-aminohexanoic acid) 中で 15min 盪 全温) して 膨潤させた。 Blottingに使用する濾紙は lOcmX 10cm の大きさに切った。
( 2 ) Blotting装置に A solution (0.3M Tris, 0.02% SDS, 2% methanol) に浸した濾紙 2枚、 B solution (25m Tris, 0.02% SDS, 2% methanol) に浸した濾紙 2枚の順に重ね、 その上に membrane を乗せた。 更にその 上に泳動終了後のゲルを乗せ、 最後に C solution に浸らせた濾紙 2枚 を重ねてふたをした。
( 3 ) 15 Vで 30分間 Transferを行った。
. ブロッキング （Blocking)
( 1 )以下の作業はすべて室温。 Transfer終了後の membraneを 1 XTTBS(0.2 Tris, 1.5M NaCl, 0.2% Tween20) を入れたケースに移し、 15分間 wash した。
( 2 ) TTBS を除き、 Block Ace約 10 ml を加えて 1時間振盪して Blocking した。
5. —次抗体
( 1 ) 一次抗体 (p44/42 MAP Kinase Antibody および Phospho - p44/42 MAP Kinase Antibody) は、 それぞれ TTBSで 1000倍希釈。
( 2 ) Blocking終了後、 Block Ace溶液を除き、 一次抗体溶液を入れて 2時 間振盪して反応させた。
6. 二次抗体
( 1 ) 二次几体 (Anti-rabbit Ig, Horseradish Peroxidase linked F (ab ) 2 fragment) は TTBSで 5000倍希釈。
( 2 ) —次抗体溶液を除き、 TTBS中で 5— 10分間振盪し wash した。 washは 3回。
( 3 ) TTBSを除き、 二次抗体溶液を入れて 1時間振盪した。
7. 検出
( 1 ) 氷上にて ECL kit中の Detection Reagent 1 と Detection Reagent 2 それぞれ 2 mlずつを混合した。
( 2 ) 二次抗体反応終了後の membraneから、 二次抗体溶液を除き、 TTBS中 で 5分間振盪し wash した。 washは 3回。
( 3 ) membrane を、 しつ力 り水を切ってノ ック内へ入れ、 1枚の membrane にっき 2 ml の Detection Reagent混合液を力 けた。
( 4 ) カセッ ト内で membrane とフィルムとを 1分一 5分間接触させ、 自動 現像機で現像した。
8. 解析
( 1 ) フィルムをスキャンしてパソコンに取り込み、 「 Image J」 のアプリケ ——ンヨ ン (Image J 1.345： National Institutes of Health力 ら公開さ れているフリーソフ ト） を用いてバン ドを数値化した。
( 2 ) DMS0および PMAにより normalize し、 薬物間のィ直を比較した。 各リ ガン ド化合物についての上記試験結果を図 1乃至図 4及び表 1 に 示した。
本発明に係る長鎖脂肪酸誘導体化合物について試験例 1 の E R Kアツ セィによる G P R 4 0のリガンドスク リーニングを行った。 その内、 代表的 化合物である実施例 1 6、 2 1、 2 3、 2 5、 2 7及び 2 9化合物の結果を 図 1に示した。
ここで、 DMはネガティブコン ト ロールと して DMS0 を意味し、 PMA ίまポジティフ、、コン ト口一ノレと して Phorbol-12-myri state- 13-ace tat eを意味 する。 また、 L Aは陽性対象と してのシスひ リ ノ レン酸を意味する。 図 1 Aは、 細胞株 T X G P R 4 0を用いた被検化合物 実施例 1 6、 2 1、 2 3、 2 9、 2 7、 2 5。 濃度 10μ M及び 100 μ Μ。） 刺激時のウェスタ ンブロッ トによる total ERKの検出結果の例を示す図である。
図 1 Bは、 細胞株 T X G P R 4 0を用いた被検化合物 （実施例 1 6、 2 1、 2 3、 2 9、 2 7、 2 5。 濃度 10μ Μ及び 100μ Μ。） 刺激時のゥエスタ ンブロッ トによるリ ン酸化 E R Κの検出結果の例を示す図である。
図 1 Cは、 図 1 Βのバンドを数値化しグラフ化した結果であり、 T XG P R 4 0の化合物刺激による E R Κ活性を示す。 具体的には、 実施例 1 6、 2 1、 2 3、 2 9、 2 7、 2 5の各化合物の 10 Μ及び 100 μ Μ濃度におけ る Phospho ERK/Total E RK値 （縦軸） である。
図 2は、 試験例 1における細胞株 TXG P R 4 0を用いた E R Kアツセ ィによる G P R 4 0のリガン ドスク リーニングの結果を示すグラフである。 縦軸は phospho E RK I total E RKを意味する。 DMS Oおよび PMA により normalize し、 薬物間の値を比較した。 被検化合物の濃度は 10μ M及 び 100/i Μである。
G P C R遺伝子の組み込まれていない T X C O N Tおよび Doxycycline処 理を行っていない細胞 （Dox(- )) をネガティブコン ト ロールと して並べ、 Doxycycline処理を行ったもの（Dox (+))について化合物の E R K活性を比較 した。 細胞株 T X G P R 4 0において、 G P R 4 0蛋白質が発現している 場合、 実施例 4、 6、 8、 1 6、 2 1、 2 3、 2 5、 2 7、 2 9が強く E R Kを活性化した。
図 3は、 細胞株 T X G P R 1 2 0を用いた各化合物の ERK活性を比較し た結果を示す図である。 ここで、 DMはネガテイブコント口ールと して DMS0 を 意 味 し 、 P M A は ポ ジ テ ィ ブ コ ン ト ロ ー ノレ と し て Phorboト 12 - myristate - 13 - acetate を意味する。 また、 LAは陽性対象と し てのシス a リ ノ レン酸を意味する。
図 3 Aは、細胞株 T X G P R 1 2 0 (Doxycycline刺激あり）を用いた被 検化合物 （実施例 1 6、 2 1、 2 3、 2 9、 2 7、 2 5、 8。 濃度 10μ M及 び 100 M。） 刺激時のウェスタンブロッ トによる total E R Kの検出結果の 例を示す図である。
図 3 Bは、 細胞株 T X G P R 1 2 0を用いた被検化合物 （実施例 1 6、 2 1、 2 3、 2 9、 2 7、 2 5、 8。 濃度 10 /x M及び 100 M0 ) 刺激時のゥ エスタンプロ ッ トによるリ ン酸化 E R Kの検出結果の例を示す図である。 図 3 Cは図 3 Bのバン ドを数値化しグラフ化した結果であり、 T XG P R 1 2 0の化合物刺激による E R K活性を示す。 具体的には実施例 1 6、 2 1 、 2 3、 2 9、 2 7、 2 5、 8の 10 M及び 100 μ M濃度における Phospho E R K/TotalE R K値 （縦軸） である。
図 4は、 細胞株 T X G P R 1 2 0を用いた各化合物の ERK活性を比 ¾ した結果を示す図である。 DMS Oおよび PMAによ り normalize し、 薬物 間の値を比較した。
G P Rの組み込まれていない T X C ON Tおよび Doxycycline処理を行 つていない細胞 （ Dox (- ) ) をネガテ ィ ブ.コ ン ト ロ ー ルと して並べ、 Doxycycline処理を行ったもの（Dox (+) )について化合物の ERK活す生を比較し た。 被検化合物の濃度は 10μ M及び 100 // Μである。
この結果、 細胞株 Τ X G P R 1 2 0において、 G P R 1 2 0蛋白質が発 現している場合、 実施例 4、 6、 8、 1 6、 2 1 、 2 3、 2 5、 2 9が強く E R Κを活性化した。 以上の結果をまとめると、 表 1のようになる 表
Figure imgf000058_0001
満を意味する。 この結果から、 実施例 4、 6、 8、 1 6、 2 1 、 2 3、 2 5、 2 7及び 2 9の化合物、 特に実施例 1 6、 2 1、 2 3、 2 7及び 2 9の化合物が G P R 4 0に対する作動薬と しての有効性が確認され、実施例 4、 6、 8、 1 6、 2 1、 2 3、 2 5及び 2 9の化合物が G P R 1 2 0に対する作動薬と しての 有効性が確認された。 また、 選択性の観点からすると、 実施例 2 7の化合物 が G P R 4 0に選択的な作動薬と しての有効性を有することが確認され、 ま た、 実施例 4、 6、 8、 及び 2 5の化合物が G P R 1 2 0に選択的な作動薬 と しての有効性を有することが確認された。 更に、 実施例 1 6、 2 1 、 2 3 及び 2 9の化合物は G P R 1 2 0及び G P R 4 0の両者に対して作動薬と しての有効性が確認された。 産業上の利用可能性
G P R 1 2 0 ァ ゴニス ト は、 論文および特許（Nature Medicine、 11 (1)， 90-94， 2005 および特開 2 0 0 5 — 1 5 3 5 8 )に示すよ うに G P R 1 2 0保有細胞から G L P— 1 あるいは C C Kの放出を促進し、 消化活動の 協調的促進剤、 消化活動障害の治療剤 ； 食欲抑制による肥満予防治療剤、 過 食症の治療剤 ；膝臓 細胞の分化増殖促進による糖尿病予防治療剤、 特に β 細胞あるいはその前駆細胞移植治療時の治療効果促進剤 ； 神経細胞可塑性、 生存維持作用による神経移植、 神経接合時の治療促進剤あるいはァルツハイ マー症等、 神経細胞障害が原因の疾患治療剤 ；腸管運動の正常化作用による 腸炎時の腸管運動異常の治療剤；肺におけるサーファクタン ト分泌促進によ る C O P D (慢性閉塞性肺疾患）などの肺疾患治療剤； と して有効であること は、 下記論文からも明らかである。
(i)消化活動の協調的促進剤、 消化活動障害の治療剤；
Nutrition 2001； 17 (3)：230-5, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004 ;18 (4) :569 - 86、 Dig Dis Sc i .2004 ; 49 (3) : 36ト 9、 Endocrinology
2004； 145(6) :2653-9 、 Pharmacol Toxicol 2002 ; 91 (6) : 375 - 81 、 Gastroenterology 2004； 127 (3) :957 69、 Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004 ; 18 (4) : 569- 86、 Med Res Rev.2003 ; 23 (5) : 559- 605、 Med Res Rev.2003；23(5) :559-605, Horm Metab Res 2004； 36 (l 1-12) :842-5, Horm Metab Res 2004； 36 (11-12)：842-5 , Am J Phyusiol Endcrinol Metab
2004；287(6)： E1209-15, Dig Dis Sci 1998 ;43 (4) : 799- 805、
(ii)食欲抑制による肥満予防治療剤、 過食症の治療剤 ；
Physiol Behav. 2004；83 (4)： 617 - 21, Best Pract Res Cli Endocrinol Metab. 2004 ;18 (4) :569-86、 Trends Endcrinol Metab.2004 ;15 (6) :259 - 63 Cuur Drug Target CNS Neurol disord 2004 ; 3 (5) : 379 - 88
(iii)脖臓 β細胞の分化増殖促進による糖尿病予防治療剤、 特に β細胞ある いはその前駆細胞移植治療時の治療効果促進剤 ；
Diobetology, 2005；48(9) :1700 - 13、 Diabetes 2004;53suppl 3:S225 - 32、 Hormone Metab Res.2004 (11_12)： 766 - 70、 Hormone Metab Res.2004、 36(11-12)：846-51
(iv)神経細胞可塑性、 生存維持作用による神経移植、 神経接合時の治療促進 剤あるいはアルツハイマー症等、 神経細胞障害が原因の疾患治療剤 ； Curr Drug Target CNS Neurol Disord 2002； 1(5) : 495 - 510、 Curr Drug Targets.2004； 5 (69： 565-71 , Curr Alzheimer Res 2005, 2 (3) : 377 - 85 (v)腸管運動の正常化作用による腸炎時の腸管運動異常の治療剤 ；
Drug 2003;63(12)： 1785 - 97、 Br J Pharmacol. 2004； 141 (8)： 1275 - 84， (vi)肺におけるサーファクタン ト分泌促進による C O P D (慢性閉塞性肺疾 患）などの肺疾患治療剤 ；
Endocrinology. 1998； 139 (5)： 2363- 8. Am J Respir Crit Care Med. 2001； 163(4)：840-6.
また、 G P R 4 0ァゴニス トは、 上述したとおり、 G P R 4 0が関与す る疾患、 特に G P R 4 0を介する生理機能の異常に起因する疾患の治療剤、 具体的にはィンスリ ン分泌促進による糖尿病治療剤又は予防剤；膝臓 β細胞 分化増殖促進剤 ； ]3細胞移植時の移植細胞の生着率改善剤 ； 高血糖、 ィンス リ ン抵抗性、 肥満などから糖尿病に移行することを予防する糖尿病予防剤 ； メタボリ ックシンドロームの予防剤又は治療剤と して有効である。
また、 G P R 4 0及び G P R 1 2 0対してァゴニス ト活性を有する化合 物は、 これら G P R 4 0及び 又は G P R 1 2 0が関与する疾患、 特に G Ρ R 4 0及び Ζ又は G P R 1 2 0を介する生理機能の異常に起因する上記の 如き疾患の治療剤又は予防剤、 例えば、 イ ンスリ ン分泌促進による糖尿病治 療剤又は予防剤 ； 腠臓 ]3細胞分化増殖促進剤 ； 高血糖、 イ ンスリ ン抵抗性、 肥満などから糖尿病に移行することを予防する糖尿病予防剤； メタボリ ック シンドロームの予防剤又は治療剤と して有効である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式（I)で表される長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容さ れるその塩。 COOR (I)
Figure imgf000061_0001
[式中、
mは、 0から 6の整数を意味し ；
' nは、 5から 2 0の整数を意味し ；
m+ nは、 2 0以下の整数を意味し ；
0 Rは、 水素原子又はエステル残基を意味し ；
Y 1及び Y 2は、 それぞれ同一又は異なるハロゲン原子を意味し、
環 Qは、 縮合してもよい炭素環基又は縮合してもよい複素環基を意味し ； X 1、 X 2及び X3は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原 子、 4 ァノレキル基、 C 4 ァノレコキシ基、 C】 — 4 ァノレキルスノレホニ5 ル基、 ハロ C , 4アルキル基、 ニ トロ基、 アミ ノ基、 水酸基、 シァノ基、 メルカプ ト基、 — アルキルチオ基、 スルホンアミ ド基、 ァセチルァ ミ ノ基、 C 6アルキルアミ ノ基、 ジ。 — 6アルキルアミ ノ基、 カルボ キシ基、 ァ リールォキシ基、 ァリール基、 ァラルキノレ基、 ベンゾィル基、 カルボキシ C i 4アルキル基、 ォキソ基、 メチレンジォキシ基、 ェチレ0 ンジォキシ基又はァセ トキシ基を意味し ；
Wは、 - C (=N— OR1)-、 - CH (NR 2R3)-又は- CH (N3)-を意味し ； R1は、 水素原子又は C , 6アルキル基を意味し ；
1 2及び1¾3は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C , 8アルキル基、 ァラルキル基、 ァ リ ールアルケニル基、 ァ リールアルキニル基、 S O5 2 R (ここで、 R4は、 C 6アルキル基、 ァ リ ール基又はァラルキル 基を意味する。）、 - C O R 5 (R 5は、 6アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基又はァリールァルケ二ル基を意味する。）、 又は R 2及び R3 が隣接する窒素原子と一緒になつて形成される少なく と も 1つの窒素 原子を有する飽和複素環を意味する。
0 ここで、 アルキル基は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の同一 又は異なる置換基で置換されてもよい。 また、 ァラルキル基、 ァリールァ ルケニル基及びァリールアルキニル基は、 下記グループ Bから選ばれる 1 乃至 3個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。
<グループ A >
ハロゲン原子、 ^^酸基、 。】— 6アルコキシ基、 アミ ノ基、
ノレア ミ ノ基、 ジ C 6アルキルア ミ ノ基、 カルボニル基、
キシカルボニル基、 シァノ基及びァシル基 ；
<グノレープ B >
ハロゲン原子、 水酸基、 6アルコキシ基、 C , 6ァノレキル基、 ア ミ ノ基、 C !— 6アルキルアミ ノ基、 ジじ】— 6アルキルアミ ノ基、 カルボ二 ル基、 C〗 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基及びァシル基 ； また、 R 2と X 1は隣接する環 Qと一緒になつて縮合環を形成してもよい。] 2. Y 1及び Y2が、 共に塩素原子であり、 環 Qが、 縮合してもよい芳香族炭 素環基、 縮合してもよい飽和炭素環基、 縮合してもよい芳香族複素環基又 は縮合してもよい飽和複素環基である請求項 1 に記載の長鎖脂肪酸誘導 体化合物又は薬学的に許容されるその塩。
3. 環 Qがフエニル基又は C 3 8シク ロアルキル基であり、 Rが — 6アル キル基ある下記一般式（II) で表される請求項 2に記載の長鎖脂肪酸誘導 体化合物又は薬学的に許容されるその塩。
-C00R (II)
Figure imgf000062_0001
(ここで、 環 Q' は、 フエニル基又は C3-8シク ロアルキル基を意味する。） 4. 環 Qがフユニル基であり、 Rが水素原子である下記一般式（III)で表さ れる 2， 2-ジクロロアルカンカルボン酸誘導体である請求項 3に記載の長 鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容されるその塩。 2)m一 W (CH 2)— C-COOH (III)
Figure imgf000062_0002
(ここで、 Xは、 ハロゲン原子を意味する。）
5. R 2が水素原子である請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪 酸誘導体化合物又は薬学的に許容されるその塩。
6. mが 0であり、
nが 6から 1 4の整数であり、
Wが、 - C (=N_OR1)-、 — C H (N R 2 R3)-又は- C H (NJ-であり、 R1が、 水素原子であり、
R 2が、 水素原子であり、
R3 が C 2 — 6アルキル基、 ァラルキル基、 ァ リ ールアルケニル基、 C ! - 6 アルキルスルホニル基、 — S〇 2 R 4 (ここで、 R 4は、 C】— 6アルキル 基、 ァリール基又はァラルキル基を意味する。） 又は— C O R 5 (R 5は、
C ,— 6アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基又はァ リールアルケニル 基を意味する。） であり、
X 1、 X 2及び X3が、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又はハロゲン 原子である
請求項 1乃至 5のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学 的に許容されるその塩。
7.長鎖脂肪酸誘導体化合物が下記化合物群から選ばれる 2,2-ジク口口アル 力ンカルボン酸誘導体である請求項 1 に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物 又は薬学的に許容されるその塩。
(1) 12-ァセ トアミ ド -2, 2-ジク ロロ- 12- (4-ク ロ 口フエニル） ドデカン酸メ チル、
(2) 12-ァセ トアミ ド- 2， 2-ジク 口 口 -12- (4-ク ロ ロフエニル） ドデカン酸、
(3) 2, 2-ジク 口口- 12-(4-ク 口 口フエ二ル）- 12-プロパンァミ ド ドデカン酸 メチル、
(4) 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 12-プロパンアミ ド ドデカン酸、
(5) 12 -ブタンアミ ド- 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4-クロ 口フエニル） ドデカン酸メ チル、
(6) 12 -ブタンアミ ド -2, 2-ジク 口 口 -12- (4-ク ロ ロフエニル） ドデカン酸、
(7) 2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク ロロフェニル）-12- (3-メチルブタンァミ ド） ド デカン酸メチル、
(8) 2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク ロ ロフェニル）-12- (3-メチルブタンァミ ド） ド デカン酸、
(9) 2， 2-ジク ロ ロ- 12-(4-ク ロ 口フエニル） -12-ェチルァ ミ ノ ドデカン酸メ チル、
(10) 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 12-ェチルアミ ノ ドデカン酸、
(11) 2， 2-ジク ロ ロ - 12- (4-ク ロ 口フエニル） -12-プロ ピルア ミ ノ ドデカン 酸メチル、
(12) 2， 2-ジク ロ ロ- 12-(4-ク ロ 口フエ二ル）- 12-プロ ピルア ミ ノ ドデカン 酸、
(13) 2， 2-ジク ロ ロ- 12-(4-ク ロ 口フエ二ル）- 12- (3-メチルブチノレア ミ ノ） ドデカン酸メチル、
(14) 2, 2-ジク 口 口 - 12- (4-ク 口 口 フエ二ル）- 12- (3-メチルブチルアミ ノ） ドデカン酸、
(15) 12-ベンズァ ミ ド- 2, 2-ジク 口 口 - 12-(4 -ク ロ ロフヱニル） ドデカン酸 メチル、
(16) 12-ベンズア ミ ド- 2, 2-ジク ロ ロ- 12-(4_ク ロ 口フエニル） ドデカン酸、
(17) 12-ベンジルァ ミ ノ -2， 2-ジク 口 口- 12-(4-ク ロ ロフエニル） ドデカン 酸メチル、
(18) 12-ベンジノレア ミ ノ - 2， 2-ジク ロ ロ -12- (4-ク ロ ロ フエニル） ドデカン 酸、
(19) 12- (4-ク ロ 口 フエニル） -2， 2 -ジク ロ 口- 12-シンナムアミ ド ドデカン 酸メチル、
(20) 12— (4-ク 口口フエ二ル）— 2， 2—ジク 口 ロ ー 12— (3—フエニルプロ ノ ンァ ミ ド） ドデカン酸メチル、
(21) 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2， 2-ジク ロ ロ- 12— (3-フエニルプロノヽ0ンァミ ド） ドデカン酸、
(22) 12-(4-ク ロ 口 フエ二ノレ）- 2， 2-ジク ロ ロ- 12-メ タンスノレホンア ミ ド ド デカン酸メチル、
(23) 12- (4-ク ロ 口 フエ二ノレ）— 2, 2—ジク ロ ロ- 12-メ タンスノレホンア ミ ド ド デカン酸、
(24) 12- (4-ク ロ 口 フエ二ノレ）- 2， 2-ジク ロ ロ- 12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカ ン酸メチル、
(25) 12-(4-ク ロ 口 フエニル） -2, 2-ジク ロ ロ- 12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカ ン酸、
(26) 12-ァジ ド- 12-(4-ク ロ ロフェニル）-2， 2 -ジク 口 口 ドデカン酸メチル、
(27) 12-アジ ド- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2， 2-ジク ロロ ドデカン酸、
(28) 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2, 2-ジク ロロ- 12- (4-トルエンスルホンア ミ ド） ドデカン酸メチル、 及び
(29) 12— (4 -ク 口 口フエ二ノレ）— 2， 2—ジク 口 口 — 12— (4—トノレエ ンスノレホンァミ ド） ドデカン酸。
. 2, 2-ジク ロ ロアルカンカルボン酸誘導体が、
(2) 12-ァセ トアミ ド -2， 2-ジク ロ ロ -12- (4-ク ロ口フエニル） ドデカン酸、 (4) 2, 2 -ジク ロ 口- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 12-プロパンアミ ド ドデカン酸、 (6) 12-ブタンア ミ ド -2， 2-ジク 口 口 -12-(4 -ク ロ ロフェニル） ドデカン酸、 (8) 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 12- (3-メチノレブタンアミ ド） ド デカン酸、
(10) 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ ロフェニル）-12-ェチルァミ ノ ドデカン酸、 (12) 2， 2-ジク ロ ロ- 12-(4-ク ロ 口 フエ二ル）- 12-プロ ピルア ミ ノ ドデカン 酸、
(14) 2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク 口 口 フエ二ル）- 12- (3-メチルブチルァ ミ ノ） ドデカン酸、
(16) 12-ベンズアミ ド- 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエ二ル） ドデカン酸、 (18) 12-ベンジルァ ミ ノ -2， 2-ジク ロ 口 -12- (4-ク ロ ロフエニル） ドデカン 酸、
(21) 12— (4-ク 口 口 フエ二ル）— 2, 2—ジク 口 口- 12-(3-フエニルプロノヽ。ンア ミ ド） ドデカン酸、
(23) 12- (4-ク ロ 口フエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ -12-メ タンスノレホンアミ ド ド デカン酸、
(25) 12-(4-ク ロ ロ フヱ二ル）- 2, 2-ジク 口 口 -12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカ ン酸
(27) 12 -アジ ド- 12- (4-ク ロ口フエニル） -2, 2-ジク ロロ ドデカン酸、 又は (29) 12-(4-ク ロ 口フエニル） -2， 2-ジク ロロ- 12- (4-トルエンスルホンアミ ド） ドデカン酸
である請求項 7に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容され るその塩。
9. 2, 2-ジク ロ ロアルカンカルボン酸誘導体が、
(1) 12-ァセ トアミ ド- 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ口フエニル） ドデカン酸メ チル、
(3) 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ ロフヱ二ル）- 12-プロパンアミ ド ドデカン酸 メチル、
(5) 12-ブタンアミ ド- 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエニル） ドデカン酸メ チノレ、
(7) 2， 2 -ジク 口 口- 12- (4-ク 口口フエニル） -12-(3-メチルブタンァ ミ ド） ド デカン酸メチル、
(9) 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ ロフェニル） - 12-ェチルァミ ノ ドデカン酸メ チノレ、
(11) 2, 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエニル） - 12-プロ ピルア ミ ノ ドデカン 酸メチル、
(13) 2， 2-ジク ロ ロ- 12- (4-ク ロ 口フエニル） -12- (3-メチルブチルア ミ ノ） ドデカン酸メチル、
(15) 12-ベンズア ミ ド- 12- (4-ク ロ ロ フヱ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ ドデカン酸 メチノレ、
(17) 12-ベンジルア ミ ノ - 2, 2-ジク 口 口- 12- (4-ク ロ ロフエニル） ドデカン 酸メチル、
(19) 12- (4-ク ロ ロフエ二ル）- 2， 2-ジク 口 口- 12-シンナムァ ミ ド ドデカン 酸メチル、
(20) 12- (4-ク 口 口フエ二ル）- 2， 2-ジク 口 口- 12- (3-フエニルプロ ノ ンァ ミ ド） ドデカン酸メチル、
(22) 12- (4-ク ロ 口 フエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ- 12-メ タンスルホンアミ ド ド デカン酸メチル、
(24) 12- (4-ク ロ ロフェニル）-2, 2-ジク 口 口 -12-ヒ ドロキシィ ミ ノ ドデカ ン酸メチル、
(26) 12 -アジ ド _12-(4-ク ロ口フエ二ル）- 2, 2-ジク ロ ロ ドデカン酸メチル、 又は
(28) 12- (4-ク 口 口フエニル） -2， 2-ジク 口 口- 12- (4-トルエンスルホンアミ ド） ドデカン酸メチル
である請求項 7に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は薬学的に許容さ れるその塩。
1 0. 請求項 1乃至 9のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は 薬学的に許容されるその塩を有効成分と して含有する脂肪酸をリ ガン ド とする Gタンパク質共役型レセプター （G P C R) の作動剤。
1 1. 前記 Gタンパク質共役型レセプター （G P C R) 力 G P R 1 2 0で ある請求項 1 0に記載の Gタンパク質共役型レセプター作動剤。
1 2. 前記 Gタンパク質共役型レセプター （G P C R) 力 G P R 4 0であ る請求項 1 0に記載の Gタンパク質共役型レセプター作動剤。
1 3. 請求項 1乃至 9のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は 薬学的に許容されるその塩を有効成分と して含有する医薬組成物。
1 4. 食欲調節剤、 肥満抑制剤、 糖尿病治療剤若しくは予防剤、 膝臓 ]3細胞 分化増殖促進剤、 メタボリ ックシンドローム治療剤、 消化器疾患治療剤若 しくは予防剤、 神経障害治療剤若しくは予防剤、 精神障害治療剤若しくは 予防剤、 肺疾患治療剤若しくは予防剤、 又は下垂体ホルモン分泌不全症治 療剤である請求項 1 2に記載の医薬組成物。
1 5. 請求項 1乃至 9のいずれか 1項に記載の長鎖脂肪酸誘導体化合物又は その塩を有効成分と して含有する脂質風味調味料。
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