CN108699078A - 噻吩并嘧啶二酮acc抑制剂的固体形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用作乙酰基CoA羧化酶(ACC)的抑制剂的固体形式的化合物、其组合物、其制备方法和使用它们治疗ACC‑介导的疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请基于35U.S.C.§119(e)要求2016年3月2日提交的美国临时申请号62/302,755，和2016年3月3日提交的美国临时申请号62/303,237的优先权，其都在此引入作为参考。
背景技术
肥胖症为庞大群体的健康危机。由每个成人所损失的质量调整生命年(quality-adjusted life-years)测量的肥胖症的健康负担已超过吸烟，从而成为最严重的、可预防的死因。在美国，约34％的成人患有肥胖症，高达从1999年的31％和1960年至1980年的约15％。肥胖症增加所有年龄和所有种族的男性和女性因所有原因所致的死亡率。肥胖症还导致社会贬低和歧视，这显著降低生活品质。因肥胖症引起的慢性疾病使美国经济每年在体重相关的医疗帐单方面花费超过1500亿美元。此外，约一半肥胖群体和25％一般群体患有代谢综合征，即，与腹部肥胖症、高血压、血浆甘油三酯增加、HDL胆固醇降低和胰岛素抵抗相关的病症，其增加2型糖尿病(T2DM)、中风和冠状动脉性心脏病的风险。(Harwood，Expert Opin.Ther.Targets 9：267，2005)。
饮食和运动即使当结合当前药物疗法使用时，也不会提供长期健康效益所需的可持续性减重。当前，在美国仅批准使用少数抗肥胖症药物，脂肪吸收抑制剂奥利司他(orlistat，)、5-HT2C拮抗剂罗卡西林(lorcaserin，)和组合疗法苯丁胺/托吡酯(phentermine/topiramate，)。令人遗憾的是，较差功效和不良胃肠副作用限制奥利司他的使用。手术可能有效，但限于具有极高身体质量指数(BMI)的患者，并且较低手术处理量使此方式的影响限于每年约20万患者。大多数在临床开发中的肥胖症药物经设计以在CNS中经中枢作用减少热量摄取(例如降食欲剂和饱腹感药剂)。然而，，FDA已采取对CNS活性剂的反对立场，归因于其不太大的功效和观察到的/潜在的副作用特征。
持续并且渐增的肥胖症问题和当前缺乏治疗其的安全并且有效的药物突出强调了对用以治疗此病症和其根本原因的新药物的迫切需要。
另一个持续存在的问题是缺乏对广谱真菌病原体具有活性的抗真菌药物。通常，给定的抗真菌药物对一种真菌物种具有活性，但对其他(甚至密切相关的)物种如白色念珠菌(Candida albicans)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)和***滑念珠菌(Candidaparapsilosis)缺乏活性。
发明内容
化合物，(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸，在本文称为化合物1，具有下式:
本发明涉及化合物1的多种晶形，制备化合物1及其各种形式的方法，和使用这些形式的方法。
化合物1还提供在本文进一步描述为“化合物1形式I”、“化合物1形式II”、“化合物1形式III”、“化合物1形式IV”、“化合物1形式V”、“化合物1形式VI”、“化合物1形式VII”、“化合物1形式VIII”和“无定形化合物1”的形式。
化合物1的其它晶形在本文进一步描述。
在一些实施方案中，化合物1的晶形可包括化合物1的盐、共晶、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，化合物1的晶形可包括化合物1的盐。在一些实施方案中，化合物1提供在本文进一步描述为“化合物1钠形式I”、“化合物1钠形式II”、“化合物1钙形式I”、“化合物1镁形式I”、“化合物1二乙醇胺形式I”和“化合物1哌嗪形式I”的形式。
一些实施方案提供制备化合物1，或其盐或共晶的方法，包括:
(a)将化合物G-2-a:
在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触:
(b)将化合物G-9-a在足以形成化合物G-4-a的条件下与化合物(R)-G-1-a接触:
和
(c)在足以形成化合物1的条件下水解化合物G-4-a。
一些实施方案提供制备化合物1或其盐或共晶的方法，包括:
(a)将化合物(R)-G-5-a或其氧阴离子:
在足以形成化合物(R)-G-6-a的条件下与磺酰化试剂接触:
(b)将化合物(R)-G-6-a与溴化物盐在足以形成化合物(R)-G-1-a的条件下接触:
(c)将化合物G-2-a:
在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触:
(d)将化合物G-9-a与化合物(R)-G-1-a在足以形成化合物G-4-a的条件下接触:
和(e)在足以形成化合物1的条件下水解化合物G-4-a。
附图简述
图1A描绘了化合物1的形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图1B描绘了另一化合物1的形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2描绘了化合物1的形式I的椭球体图。
图3A描绘了化合物1的形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。
图3B描绘了化合物1的形式I的另一差示扫描热量(DSC)曲线。
图4A描绘了化合物1的形式I的热重量分析(TGA)。
图4B描绘了化合物1的形式I的另一热重量分析(TGA)。
图5描绘了化合物1的形式II的X-射线粉末衍射图。
图6描绘了化合物1的形式III的X-射线粉末衍射图。
图7A描绘了化合物1的形式IV的X-射线粉末衍射图。
图7B描绘了化合物1的形式IV的另一X-射线粉末衍射图。
图8描绘了化合物1的形式IV的差示扫描热量(DSC)曲线。
图9描绘了化合物1的形式IV的热重量分析(TGA)。
图10描绘了化合物1的形式V的X-射线粉末衍射图。
图11A描绘了化合物1的形式VI的X-射线粉末衍射图。
图11B描绘了化合物1的形式VI的另一X-射线粉末衍射图。
图12描绘了化合物1的形式VI的差示扫描热量(DSC)曲线。
图13描绘了化合物1的形式VI的热重量分析(TGA)。
图14描绘了化合物1的形式VII的X-射线粉末衍射图。
图15A描绘了化合物1的形式VIII的X-射线粉末衍射图。
图15B描绘了化合物1的形式VIII的另一X-射线粉末衍射图。
图16描绘了化合物1的形式VIII的差示扫描热量(DSC)曲线。
图17描绘了化合物1的形式VIII的热重量分析(TGA)。
图18描绘了无定形化合物1的X-射线粉末衍射图。
图19描绘了化合物1钠形式I的X-射线粉末衍射图。
图20描绘了化合物1钠形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。
图21描绘了化合物1钠形式I的热重量分析(TGA)。
图22描绘了化合物1钠形式II的X-射线粉末衍射图。
图23描绘了化合物1钠形式II的差示扫描热量(DSC)曲线。
图24描绘了化合物1钠形式II的热重量分析(TGA)。
图25描绘了化合物1钙形式I的X-射线粉末衍射图。
图26描绘了化合物1钙形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。
图27描绘了化合物1钙形式I的热重量分析(TGA)。
图28描绘了化合物1镁形式I的X-射线粉末衍射图。
图29描绘了化合物1镁形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。
图30描绘了化合物1镁形式I的热重量分析(TGA)。
图31描绘了化合物1二乙醇胺形式I的X-射线粉末衍射图。
图32描绘了化合物1二乙醇胺形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。
图33描绘了化合物1二乙醇胺形式I的热重量分析(TGA)。
图34描绘了化合物1哌嗪形式I的X-射线粉末衍射图。
图35描绘了化合物1哌嗪形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。
图36描绘了化合物1哌嗪形式I的热重量分析(TGA)。
图37描绘了化合物1的形式II的差示扫描热量(DSC)曲线。
图38描绘了化合物1的形式III的差示扫描热量(DSC)曲线。
图39描绘了化合物1的形式V的差示扫描热量(DSC)曲线。
图40描绘了化合物1的形式VII的差示扫描热量(DSC)曲线。
某些实施方案的详述
1.一般描述
2013年5月16日公开的美国公开专利申请号2013/0123231A1，以其整体在此引入作为参考，公开了结合和抑制乙酰基CoA羧化酶1和2的某些噻吩并嘧啶二酮化合物。这些化合物包括化合物1:
化合物1，((R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸)，称为化合物号I-181，且化合物1的合成详细描述于美国专利公开2013/0123231的实施例76。
化合物1在多种测定和治疗模型中具有活性，包括证明抑制ACC1和/或ACC2、抑制脂肪酸合成和刺激脂肪酸氧化的那些。期望提供固体形式的化合物1，其赋予诸如改善的水溶性、稳定性和易于配制的特性。
还公开了用于制备化合物1及其类似物的新型合成方法，以及合成这些化合物的新中间体。与现有技术相比，由于高产率、有利的物理化学性质和有毒试剂或溶剂的使用减少，这些方法和中间体适用于大规模生产。
2.化合物1的固体形式
在一些实施方案中，本发明提供化合物1或其盐、共晶、溶剂合物或水合物的固体形式。在一些实施方案中，所述化合物1的固体形式为盐或共晶。在一些实施方案中，所述盐或共晶为其药物可接受的盐或共晶。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的固体形式，或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的固体形式，或其药物可接受的共晶。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的固体形式，或其药物可接受的盐，其基本上没有杂质。如本文所述，术语“基本上没有杂质”是指化合物不含有明显量的外来物质。这种外来物质可能包括残留的溶剂，或任何可能由化合物1的制备和/或分离产生的其他杂质。在某些实施方案中，存在至少约95％重量的化合物1。在本发明其它实施方案中，存在至少约99％重量的化合物1。在某些实施方案中，存在至少约95％重量的化合物1，作为其盐或共晶。在本发明其它实施方案中，存在至少约99％重量的化合物1，作为其盐或共晶。
根据一个实施方案，化合物1的存在量为至少约97.0、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5或99.8重量百分比，其中百分比基于组合物的总重量。根据另一实施方案，相对于HPLC色谱的总面积，化合物1含有不超过约3.0面积％HPLC的总有机杂质，并且在某些实施方案中，不超过约1.5面积％HPLC的总有机杂质。在其他实施方案中，相对于HPLC色谱的总面积，化合物1含有不超过约1.0％面积百分比HPLC的任何单一杂质，并且在某些实施方案中，不超过约0.5面积％HPLC的任何单一杂质。
在一些实施方案中，化合物1以约90.0至99.95％的对映异构体过量(e.e.)存在。在一些实施方案中，化合物1以至少约90.0、91.0、92.0、93.0、94.0、95.0、96.0、97.0、97.5、98.0、98.5、99.0、99.5、99.7、99.8、99.9或99.95％的对映异构体过量(e.e.)存在。在一些实施方案中，化合物1为光学纯的，且基本上无其(S)-对映异构体。
在一些实施方案中，化合物1以游离酸存在。在一些实施方案中，化合物1以盐存在。在一些实施方案中，化合物1以药物可接受的盐存在。在一些实施方案中，化合物1以共晶存在。
在一些实施方案中，化合物1为化合物1的盐或共晶的无定形形式。
在一些实施方案中，化合物1为化合物1的盐或共晶的晶形。在一些实施方案中，所述化合物1的盐或共晶的晶形为：化合物1钠形式I、化合物1钠形式II、化合物1钙形式I、化合物1镁形式I、化合物1二乙醇胺形式I或化合物1哌嗪形式I。
对化合物1描述的结构也意味着包括化合物1的所有互变异构形式。此处描述的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本结构的化合物，除了用氘或氚取代氢，或用富含13C-或14C的碳取代碳，都在本发明的范围内。
已发现化合物1可以多种固体形式存在。这些形式包括多晶型物、溶剂合物、水合物和无定形。所有这些形式都在本发明范围内。在某些实施方案中，本发明提供作为选自多晶型物、溶剂合物、水合物和无定形化合物1的一种或多种固体形式的混合物的化合物1。
在一些实施方案中，化合物1为无定形固体。图18描绘了无定形化合物1的X-射线粉末衍射图。在某些实施方案中，本发明提供作为基本上无晶体化合物1的无定形固体的化合物1。如本文所述，术语“基本上无晶体化合物1”是指化合物不包含显著量的晶体化合物1。在某些实施方案中，存在至少约95％重量的无定形化合物1。在本发明其它实施方案中，存在至少约99％重量的无定形化合物1。
如本文所述，术语“多晶型物”是指其中化合物可结晶的不同晶体结构的任一种。如本文所述，术语“溶剂合物”是指晶体结构中掺入化学计量或非化学计算量的溶剂的晶形。类似的，术语“水合物”特别是指晶体结构中掺入化学计量或非化学计算量的水的晶形。
在某些实施方案中，化合物1为结晶固体。在一些实施方案中，化合物1为基本上无无定形化合物1的结晶固体。如本文所述，术语“基本上无无定形化合物1”是指化合物不包含显著量的无定形化合物1。在某些实施方案中，存在至少约95％重量的晶体化合物1。在本发明其它实施方案中，存在至少约99％重量的晶体化合物1。
在一些实施方案中，化合物1基本上无任何水或其它溶剂。在一些实施方案中，化合物1为纯的晶形，因此没有任何水或其它溶剂掺入晶体结构中。目前已发现化合物1可以至少一种明显的纯的(即无水，非溶剂合物)晶形存在。这些纯的化合物1的晶形包括形式I、形式VII和形式VIII，其各自在本文详细描述。
在一些实施方案中，本发明提供溶剂化的化合物1的晶形。这些溶剂化的化合物1的晶形包括形式II(DMF溶剂合物)、形式III(DMSO溶剂合物)、形式IV(甲醇溶剂合物)、形式V(NMP溶剂合物)和形式VI(甲苯溶剂合物)。
在一些实施方案中，本发明提供化合物1的晶形，其选自称为形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII或形式VIII的任一种。制备化合物1的形式I至VIII的任一种的方法在本文描述。
在一些实施方案中，本发明提供化合物1的多晶型物，称为形式I。
在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式I，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图1A所描绘的。
如本文所用，术语“约”，当用于涉及2θ值时，是指在示例中描述的样品制备和数据收集条件下获得的所述值±0.1度2θ。在一些实施方案中，术语“约”，当用于涉及2θ度值时，是指所述值±0.2度2θ。本领域技术人员将理解，特定XRPD采集参数的变化将影响XRPD图和获得的2θ度的具体值。
在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自下表1中的峰。
表1：化合物1形式I XRPD峰
在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自表1的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自表1的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自表1的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自表1的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表1中的10个峰。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表1中的15个峰。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表1中的20个峰。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表1中的所有峰。
在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约12.51、约14.89、约17.19、约19.11、约19.91、约28.58和约38.91度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自位于以下的峰：约12.51、约14.89、约17.19、约19.11、约19.91、约28.58和约38.91度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自位于以下的峰：约12.51、约14.89、约17.19、约19.11、约19.91、约28.58和约38.91度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自位于以下的峰：约12.51、约14.89、约17.19、约19.11、约19.91、约28.58和约38.91度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自位于以下的峰：约12.51、约14.89、约17.19、约19.11、约19.91、约28.58和约38.91度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有六个或更多个选自位于以下的峰：约12.51、约14.89、约17.19、约19.11、约19.91、约28.58和约38.91度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有所有7个选自位于以下的峰：约12.51、约14.89、约17.19、约19.11、约19.91、约28.58和约38.91度2θ。
在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约9.2、约15.8、约19.6、约24.0、约25.6、约28.6和约8.7度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自位于以下的峰：约9.2、约15.8、约19.6、约24.0、约25.6、约28.6和约8.7度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自位于以下的峰：约9.2、约15.8、约19.6、约24.0、约25.6、约28.6和约8.7度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自位于以下的峰：约9.2、约15.8、约19.6、约24.0、约25.6、约28.6和约8.7度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自位于以下的峰：约9.2、约15.8、约19.6、约24.0、约25.6、约28.6和约8.7度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有六个或更多个选自位于以下的峰：约9.2、约15.8、约19.6、约24.0、约25.6、约28.6和约8.7度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征为包含以下峰的X-射线衍射图：约9.2、约15.8、约19.6、约24.0、约25.6、约28.6和约8.7度2θ。
在一些实施方案中，形式I的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：9.3、15.0和19.8°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。在一些实施方案中，所示衍射图包含另外的峰位于16.0、24.0、25.8和27.3°2θ±0.2°2θ。化合物1形式I的特征还在于其X-射线衍射图基本上如图1A所示。化合物1形式I的特征还在于其X-射线衍射图基本上如图1B所示。
化合物1的形式I已通过单晶分析表征，且数据总结于表2和示于图2的椭球体图。
表2.晶体数据和数据收集参数
在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含位于约189℃至约193℃的吸热。化合物1的形式I的特征还在于其DSC曲线基本上如图3A所示。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征还在于其DSC曲线基本上如图3B所示。
在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图4A所示。在一些实施方案中，化合物1的形式I的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图4B所示。
在一些实施方案中，存在至少约95％重量的化合物1的形式I。在一些实施方案中，存在至少约99％重量的化合物1的形式I。
在一些实施方案中，所述晶形为至少约85％的形式I。在一些实施方案中，所述晶形为至少约90％的形式I。在一些实施方案中，所述晶形为至少约95％的形式I。在一些实施方案中，所述晶形为至少约99％的形式I。在一些实施方案中，所述晶形为至少约99.5％的形式I。在一些实施方案中，所述晶形为至少约99.9％的形式I。在一些实施方案中，所述晶形为至少约99.99％的形式I。
一些实施方案提供包含形式I的化合物1的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1，其中至少约85％的化合物1为形式I。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1，其中至少约90％的化合物1为形式I。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1，其中至少约95％的化合物1为形式I。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1，其中至少约99％的化合物1为形式I。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1，其中至少约99.5％的化合物1为形式I。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1，其中至少约99.9％的化合物1为形式I。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1，其中至少约99.99％的化合物1为形式I。
在一些实施方案中，本发明提供溶剂化的化合物1的晶形，称为形式II。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式II，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图5所描绘的。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自下表3的峰。
表3.化合物1形式II XRPD峰
在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自表3的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自表3的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自表3的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自表3的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表3中的所有峰。
在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约7.56、约8.09、约11.34、约11.74、约14.37、约15.38、约17.56和约23.00度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自位于以下的峰：约7.56、约8.09、约11.34、约11.74、约14.37、约15.38、约17.56和约23.00度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自位于以下的峰：约7.56、约8.09、约11.34、约11.74、约14.37、约15.38、约17.56和约23.00度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自位于以下的峰：约7.56、约8.09、约11.34、约11.74、约14.37、约15.38、约17.56和约23.00度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自位于以下的峰：约7.56、约8.09、约11.34、约11.74、约14.37、约15.38、约17.56和约23.00度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有六个或更多个选自位于以下的峰：约7.56、约8.09、约11.34、约11.74、约14.37、约15.38、约17.56和约23.00度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有7个或更多个选自位于以下的峰：约7.56、约8.09、约11.34、约11.74、约14.37、约15.38、约17.56和约23.00度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有选自位于以下的所有8个峰：约7.56、约8.09、约11.34、约11.74、约14.37、约15.38、约17.56和约23.00度2θ。
在一些实施方案中，化合物1的形式II的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约12.2、约12.8、约17.0、约19.6、约21.0和约22.8度2θ。
在一些实施方案中，本发明提供溶剂化的化合物1的晶形，称为形式III。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式III，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图6所描绘的。在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自下表4的峰。
表4.化合物1形式III XRPD峰
在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自表4的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自表4的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自表4的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自表4的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表4中的所有峰。
在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约6.27、约18.02、约21.61和约24.14度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自位于以下的峰：约6.27、约18.02、约21.61和约24.14度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自位于以下的峰：约6.27、约18.02、约21.61和约24.14度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有所有4个选自位于以下的峰：约6.27、约18.02、约21.61和约24.14度2θ。
在一些实施方案中，化合物1的形式III的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约6.3、约8.5、约12.2、约15.9和约21.6度2θ。
在一些实施方案中，本发明提供溶剂化的化合物1的晶形，称为形式IV。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式IV，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图7A所描绘的。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式IV，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图7B所描绘的。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自下表5所列的峰。
表5.化合物1形式IV XRPD峰
在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自表5的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自表5的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自表5的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自表5的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表5中的所有峰。
在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有六个或更多个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有7个或更多个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有9个或更多个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有10个或更多个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有所有11个选自位于以下的峰：约9.73、约9.88、约10.56、约10.70、约11.86、约11.97、约14.54、约16.62、约21.30、约21.94和约26.72度2θ。
在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约9.9、约10.6、约11.9、约14.5、约16.6、约21.9和约26.7度2θ。
在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：9.9、10.7、19.5、22.0和26.8°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。所示衍射图包含另外的峰位于8.7、12.0和14.7°2θ±0.2°2θ。化合物1形式IV的特征还在于其X-射线衍射图基本上如图7A所示。化合物1形式IV的特征还在于其X-射线衍射图基本上如图7B所示。
在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在85和190和202℃的吸热和在146℃的放热。化合物1的形式IV的特征还在于其DSC曲线基本上如图8所示。
在一些实施方案中，化合物1的形式IV的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图9所示。
在一些实施方案中，本发明提供溶剂化的化合物1的晶形，称为形式V。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式V，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图10所描绘的。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自下表6的峰。
表6.化合物1形式V XRPD峰
在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自表6的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自表6的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自表6的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自表6的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表6中的所有峰。
在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有六个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有7个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有8个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有9个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有10个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有11个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有12个或更多个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有所有13个选自位于以下的峰：约5.85、约8.23、约11.02、约11.15、约12.69、约13.34、约16.23、约16.28、约17.32、约18.93、约23.47、约24.56和约25.40度2θ。
在一些实施方案中，化合物1的形式V的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约8.0、约11.0、约12.7、约13.3、约16.3、约17.9、约20.3、约22.6、约23.5和约24.6度2θ。
在一些实施方案中，本发明提供溶剂化的化合物1的晶形，称为形式VI。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式VI，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图11A所描绘的。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式VI，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图11B所描绘的。在一些实施方案中，化合物1的形式VI的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有选自下表7的峰。
表7.化合物1形式VI XRPD峰
在一些实施方案中，化合物1的形式VI的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有在约10.19度2θ的峰。
在一些实施方案中，形式VI的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：18.0、23.4和25.3°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。所示衍射图包含另外的峰位于10.5、14.2、15.1和18.8°2θ±0.2°2θ。化合物1形式VI的特征还在于其X-射线衍射图基本上如图11A所示。化合物1形式VI的特征还在于其X-射线衍射图基本上如图11B所示。
在一些实施方案中，化合物1的形式VI的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在131℃，193℃和205℃的吸热。化合物1的形式VI的特征还在于其DSC曲线基本上如图12所示。
在一些实施方案中，化合物1的形式VI的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图13所示。
在一些实施方案中，本发明提供化合物1的多晶型物，称为形式VII。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式VII，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图14所描绘的。在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自下表8中的峰。
表8.化合物1形式VII XRPD峰
在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自表8中的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自表8中的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自表8中的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自表8中的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表8中的所有峰。
在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中除了具有一个或多个选自以下的峰：约9.16、约13.73、约14.74、约17.05、约18.22、约18.38、约19.47、约19.51、约22.37、约23.85、约23.94、约25.53、约25.96和约27.17度2θ，还具有一个或多个选自位于以下的峰：约8.94、约17.90和约27.76度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中除了具有一个或多个选自以下的峰：约9.16、约13.73、约14.74、约17.05、约18.22、约18.38、约19.47、约19.51、约22.37、约23.85、约23.94、约25.53、约25.96和约27.17度2θ，还具有两个或更多个选自位于以下的峰：约8.94、约17.90和约27.76度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中除了具有在约25.96度2θ的峰，还具有一个或多个选自位于以下的峰：约8.94、约17.90和约27.76度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中除了具有在约25.96度2θ的峰，还具有一个或多个选自位于以下的峰：约8.94和约27.76度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有所有三个选自约8.94、约27.76和约25.96度2θ的峰。
在一些实施方案中，化合物1的形式VII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约9.2、约13.7、约14.7、约17.1、约18.4、约19.5、约22.4、约23.9、约25.5和约26.0度2θ。
在一些实施方案中，本发明提供化合物1的多晶型物，称为形式VIII。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式VIII，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图15A所描绘的。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的形式VIII，其具有的粉末X-射线衍射图基本上类似于图15B所描绘的。在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自下表9中的峰。
表9.化合物1形式VIII XRPD峰
在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自表9中的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自表9中的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自表9中的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有五个或更多个选自表9中的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其X-射线衍射图中具有表9中的所有峰。
在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约5.50、约10.31、约18.77、约22.23和约25.83度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有两个或更多个选自位于以下的峰：约5.50、约10.31、约18.77、约22.23和约25.83度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有三个或更多个选自位于以下的峰：约5.50、约10.31、约18.77、约22.23和约25.83度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有四个或更多个选自位于以下的峰：约5.50、约10.31、约18.77、约22.23和约25.83度2θ。在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有所有5个选自位于以下的峰：约5.50、约10.31、约18.77、约22.23和约25.83度2θ。
在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约5.5、约10.3、约15.8、约18.8、约20.4、约22.7和约25.8度2θ。
在一些实施方案中，形式VIII的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.0、20.5和22.8°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。所示衍射图包含另外的峰位于9.1、10.5、18.8和25.8°2θ±0.2°2θ。化合物1形式VIII的特征还在于其X-射线衍射图基本上如图15A所示。化合物1形式VIII的特征还在于其X-射线衍射图基本上如图15B所示。
在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在205℃的吸热。化合物1的形式VIII的特征还在于其DSC曲线基本上如图16所示。
在一些实施方案中，化合物1的形式VIII的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图17所示。
本文一些实施方案提供化合物1的钠盐或共晶的晶形，其称为化合物1钠形式I。在一些实施方案中，化合物1钠形式I的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：7.5、8.2、20.4和20.9°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。所示衍射图包含另外的峰位于14.8、17.5、24.0和27.7°2θ±0.2°2θ。化合物1钠形式I的特征还在于其完全X-射线衍射图基本上如图19所示。
在一些实施方案中，化合物1钠形式I的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在约37℃的吸热和在约283℃的吸热。化合物1钠形式I的特征还在于其DSC曲线基本上如图20所示。
在一些实施方案中，化合物1钠形式I的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图21所示。
本文一些实施方案提供化合物1的钠盐或共晶的晶形，其称为化合物1钠形式II。在一些实施方案中，化合物1钠形式II的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.8、6.7、15.6和24.2°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。所示衍射图包含另外的峰位于17.9、29.2、32.5和38.0°2θ±0.2°2θ。化合物1钠形式II的特征还在于其完全X-射线衍射图基本上如图22所示。
在一些实施方案中，化合物1钠形式II的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在约19℃的吸热、在约78℃的吸热和在约136℃的吸热。化合物1钠形式II的特征还在于其DSC曲线基本上如图23所示。
在一些实施方案中，化合物1钠形式II的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图24所示。
本文一些实施方案提供化合物1的钙盐或共晶的晶形，其称为化合物1钙形式I。在一些实施方案中，化合物1钙形式I的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：10.1、14.3和20.4°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在 的波长通过衍射计测定。所示衍射图包含另外的峰位于3.6、7.8、21.6、27.3、28.9°2θ±0.2°2θ。化合物1钙形式I的特征还在于其完全X-射线衍射图基本上如图25所示。
在一些实施方案中，化合物1钙形式I的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在约17℃的吸热、在约72℃的吸热、在约约180℃的吸热和在约约202℃的吸热。化合物1钙形式I的特征还在于其DSC曲线基本上如图26所示。
在一些实施方案中，化合物1钙形式I的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图27所示。
本文一些实施方案提供化合物1的镁盐或共晶的晶形，其称为化合物1镁形式I。在一些实施方案中，化合物1镁形式I的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：8.2、16.9、19.1和21.2°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。所示衍射图包含另外的峰位于15.8、24.1、26.1和27.1°2θ±0.2°2θ。化合物1镁形式I的特征还在于其完全X-射线衍射图基本上如图28所示。
在一些实施方案中，化合物1镁形式I的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在约53℃的吸热。化合物1镁形式I的特征还在于其DSC曲线基本上如图29所示。
在一些实施方案中，化合物1镁形式I的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图30所示。
本文一些实施方案提供化合物1的二乙醇胺盐或共晶的晶形，其称为化合物1二乙醇胺形式I。在一些实施方案中，化合物1二乙醇胺形式I的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.1、8.0、17.0、25.1°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。所示衍射图包含另外的峰位于13.4、16.4、20.4和22.6°2θ±0.2°2θ。化合物1二乙醇胺形式I的特征还在于其完全X-射线衍射图基本上如图31所示。
在一些实施方案中，化合物1二乙醇胺形式I的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在约118℃的吸热。化合物1二乙醇胺形式I的特征还在于其DSC曲线基本上如图32所示。
在一些实施方案中，化合物1二乙醇胺形式I的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图33所示。
本文一些实施方案提供化合物1的哌嗪盐或共晶的晶形，其称为化合物1哌嗪形式I。在一些实施方案中，化合物1哌嗪形式I的特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.6、8.0、10.5和15.9°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。所示衍射图包含另外的峰位于13.3、17.9、22.1和24.3°2θ±0.2°2θ。化合物1哌嗪形式I的特征还在于其完全X-射线衍射图基本上如图34所示。
在一些实施方案中，化合物1哌嗪形式I的特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在约27℃的吸热和在约139℃的吸热。化合物1哌嗪形式I的特征还在于其DSC曲线基本上如图35所示。
在一些实施方案中，化合物1哌嗪形式I的特征为热重量分析(TGA)曲线基本上如图36所示。
3.化合物和定义
本发明化合物包括上文一般描述的化合物并且由本文所公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另有指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明而言，根据元素周期表,CAS版本,化学与物理手册,第75版(Periodic Table of the Elements,CASversion,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed)来鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001中，所述文献的全部内容因此以引用的方式并入。
如本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不为芳族的单环烃或双环烃(本文中也称作“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另有说明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在其它实施例中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不为芳族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。适合的脂族基团包括(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指经一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用的术语“不饱和”是指某一基团具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为一个或多个亚甲基氢原子经取代基替代的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于经取代的脂族基团所述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键并且一个或多个氢原子经取代基替代的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于经取代的脂族基团所述的取代基。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“环”是指本文定义的环烷基或杂环。
单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的较大基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环或双环体系，其中所述体系中的至少一个环为芳族并且其中所述体系中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。
单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的较大基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5至10个环成员的单环和双环体系，其中所述体系中的至少一个环为芳族并且其中所述体系中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳族环体系，包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。如本文所用的术语“芳基”的范围内还包括芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基、菲啶基或四氢萘基等。
术语“芳烷基”是指芳基-亚烷基，其中芳基和亚烷基如本文所定义。
术语“芳烷氧基”是指芳基-烷氧基，其中芳基和烷氧基如本文所定义。
术语“芳基氧基烷基”是指芳基-O-亚烷基，其中芳基和亚烷基如本文所定义。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大基团的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团：具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子；并且除碳原子以外还具有1至5个杂原子。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一个均包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环的环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子以外还具有一个或多个、优选一至四个如上文所定义的杂原子的稳定5至7元单环或7-10元双环杂环基团。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为一个实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂环庚三烯基、氧氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环基环上。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或叁键的环基团。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如本文所定义的芳基或杂芳基基团。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选经取代”的基团。一般而言，术语“经取代”无论前置术语“任选”与否，均是指指定基团的一个或多个氢经适合取代基替代。除非另有指示，否则“任选经取代”的基团可在所述基团的各可取代位置处具有适合取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自指定群组的取代基取代时，每个位置处的取代基可相同或不同。本发明所预见的取代基组合优选为形成稳定或化学上可行的化合物的组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受其制备、检测的条件并且在某些具体实例中经受其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时，基本上不变化。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O-(CH2)0-4R°；-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可经R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R°取代；-CH＝CHPh，其可经R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NRo 2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中各R°可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上述定义，但两个独立出现的R°与其***(intervening)原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
R°(或由两个独立出现的R°与其***原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●；其中各R●未经取代或当前置“卤代”时仅经一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各独立出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选经取代”的基团的邻位可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各独立出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或当前置“卤代”时仅经一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基团、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上述定义，但两个独立出现的与其***原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基团上的适合取代基独立地为卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或当前置“卤代”时仅经一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
术语“共晶”是指离子化或非离子化化合物1(或本文公开的任何其它化合物)和一个或多个非离子化共晶形成物(如药物可接受的盐)通过非共价相互作用连接的分子复合物。
如本文所用的术语“药物可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应和其类似反应，并且与合理效益/风险比相匹配的那些盐。药物可接受的盐在本领域中为熟知的。举例而言，S.M.Berge等人于药物制剂科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述药物可接受的盐,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,2ndRevised Edition,P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,Eds.Wiley,2011年4月同样进行了描述，所述各自文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药物可接受的盐包括来源于适合无机和有机酸和碱的盐。药物可接受的无毒酸加成盐的实例为由例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸的无机酸或由例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸的有机酸形成或通过使用本领域中所用的其它方法(例如离子交换)而形成的氨基的盐。其它药物可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
来源于适当碱的盐包括金属离子(包括铝、锌、碱金属、碱土金属)，铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它药物可接受的盐包括衍生自无毒铵、季铵，和伯、仲或叔胺阳离子的盐，包括但不限于衍生自天然或非天然存在的氨基酸的盐。代表性基于胺或铵的盐包括但不限于衍生自精氨酸、甜菜碱、海巴明、胆碱、二乙基胺、赖氨酸、苄星青霉素、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、二乙醇胺、氨、二甲基乙醇胺、N-甲基-葡糖胺、缓血酸胺、三乙醇胺、4-(2-羟基乙基)-吗啉、1H-咪唑、乙二胺、哌嗪、普鲁卡因和苯乙苄胺的那些。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还欲包括所述结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何(或构型)异构体)形式；例如各不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体，和Z和E构型异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构型)异构体混合物在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构型式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构还欲包括不同之处仅为存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例而言，具有包括以氘或氚替代氢或以13C或14C富集的碳替代碳的本发明结构的化合物在本发明的范围内。所述化合物适用作例如分析工具、生物分析中的探针或本发明的治疗剂。
术语“反应条件”是指化学反应进行的物理和/或环境条件。术语“在足以……的条件下”或“在足以……的反应条件下”是指可以进行所需化学反应的反应条件。反应条件的实例包括但不限于以下的一种或多种：反应温度、溶剂、pH、压力、反应时间、反应物的摩尔比、碱或酸或催化剂的存在、辐射、浓度等。反应条件可以在使用该条件的特定化学反应之后命名，如偶联条件、氢化条件、酰化条件、还原条件等。大多数反应的反应条件是本领域技术人员通常已知的或可以容易地从文献中获得。可以在整个文中特别是下面的实施例中找到足以进行本文提供的化学转化的示例性反应条件。还可以考虑的是，反应条件可以包括除特定反应中列出的那些之外的试剂。
4.提供本发明化合物的一般方法
可以使用本文公开的方法及其常规改进来进行本发明的方法，根据本文的公开内容以及本领域熟知的方法，这些修改将是显而易见的。除了本文教导的之外，可以使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物(例如具有化合物1或其它式所描述的结构的化合物或本文公开的化合物(即I、G-1、G-1-a、G-2、G-2-a、G-2-b、G-3、G-3-b、G-4、G-4-a、G-4-b、G-5、G-5-a、G-6、G-6-a、G-7、G-7-a、G-8、G-8-a、G-8-b、G-9、G-9-a、G-10、G-11、G-12、G-13、G-13-a等))的合成可以按照以下实施例所述来完成。如果可获得，试剂可以例如从Sigma Aldrich或其它化学品供应商处商购。
根据本发明的化合物的典型实施方案可以利用以下描述的一般反应方案进行合成。根据本文的描述将会显而易见的是，一般方案可以通过用具有相似结构的其它物质代替起始原料来改变，从而生成相应不同的产物。合成的描述在下面提供了大量的实施例，说明起始原料如何变化以提供相应的产物。给定其中定义了取代基的所需产物，通常可以通过检查确定所需的起始原料。起始原料通常从商业来源获得或者使用公开的方法合成。为了合成本公开的实施方案的化合物，检测待合成的化合物的结构将提供每个取代基的鉴别。鉴于本文的实施例，最终产物的鉴别通常将通过简单的检查过程显现所需起始原料的鉴别。
本公开的化合物可以使用例如下面的一般方法和过程由容易获得的起始原料制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它处理和纯化条件。最优的反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化，但本领域技术人员通过常规优化程序可以确定该条件。
另外，如本领域技术人员显而易见的，常规的保护基可能是必需的，以防止一些官能团发生不期望的反应。各种官能团的合适保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域公知的。例如，许多保护基描述于T.W.Greene and G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley,New York和文中引用的参考文献中。
此外，本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将该化合物作为纯的立体异构体制备，或将其分离为纯的立体异构体，即作为独立的对映异构体或非对映异构体或作为立体异构体富集的混合物。除非另外说明，否则所有这些立体异构体(以及富集混合物)都被包括在本发明的范围内。可以使用例如本领域众所周知的任选的活性起始原料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集混合物)。或者，可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离该化合物的外消旋混合物。
下列反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的方法或其明显的修饰来制备。例如，许多起始原料可获自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)，Bachem(Torrance，加利福尼亚，USA)，Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)。其它可通过标准参考文献中所述的操作或其显而易见的修改方案而制备，如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley和Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5和Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)、organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley和Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley和Sons,5th Edition,2001)和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.，1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在结合其进行描述的反应条件下是惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、2-甲基四氢呋喃(“MeTHF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、***、甲醇、2-丙醇、吡啶等)。除非有相反规定，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气下进行。
在每个示例性的方案中，将反应产物彼此分离和/或与起始原料分离可能是有利的。每个步骤或一系列步骤的希望的产物被通过本领域常见的技术分离和/或纯化(下面称为分离)成所需的均质程度。典型地，这样的分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括任意数目的方法，包括例如：反相和正相色谱法；尺寸排阻色谱法；离子交换色谱法；高、中和低压液相色谱法和设备；小规模的分析色谱；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。
另一类分离方法涉及用选择与所述产物、未反应的起始材料、反应副产物等结合或分离的试剂处理混合物。这样的试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)、碱(在酸性物质的情况下)、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液/液离子萃取试剂(LIX)等。
选择适当的分离方法取决于所涉及的物质的性质。例如，蒸馏和升华中的沸点和分子量，色谱法中极性官能团的存在或不存在，多相萃取中的酸性和碱性介质中材料的稳定性等。本领域技术人员将应用最有可能实现期望分离的技术。
基本上不含其立体异构体的单一立体异构体，例如对映体，可以通过外消旋混合物的拆分来得到，所述拆分使用例如使用光学活性的拆分试剂形成非对映异构体的方法(Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113:(3)283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和拆分，所述方法包括:(1)与手性化合物形成离子性的非对映异构体盐，并通过分级结晶或其它方法分离；(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，和转化成纯的立体异构体；和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。
根据方法(1)，非对映异构体盐可以通过使对映体纯的手性碱例如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、***、α-甲基-β-苯基乙胺(***)等与具有酸性官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应而形成。可以通过分级结晶或离子色谱法诱导分离非对映异构体盐。为了分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映异构体盐。
或者，通过方法(2)，将待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(Eliel,E.和Wilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,第322页)。非对映异构体化合物可以通过使不对称化合物与对映体纯的手性衍生化试剂如薄荷基衍生物反应形成，然后分离非对映异构体并进行水解，得到游离的对映异构体富集的底物。确定光学纯度的方法包括在碱存在下制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷酯如(-)氯甲酸薄荷酯，或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47:4165)，并分析存在的两个阻转非对映异构体(atropisomeric diastereomers)的NMR波谱。阻转异构体化合物的稳定非对映异构体可通过下面方法分离和拆分：正相色谱法和反相色谱法，随后进行分离阻转异构体萘基-异喹啉的方法(Hoye，T.，WO 96/15111)。根据方法(3)，两个对映异构体的外消旋混合物可使用手性固定相的色谱法进行分离(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough,Ed.Chapman and Hall,New York；Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375-378)。富集或纯化的对映异构体可以通过用于区别具有不对称碳原子的其它手性分子的方法例如旋光度和圆二色性来区分。
在一些实施方案中，本发明式I化合物(包括，但不限于化合物1)可根据2013/0123231 A1所述的方法大体制备，将其整体在此引入作为参考。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I化合物的合成方法和合成中间体:
或其药物可接受的盐或农业可接受的盐，其中：
Ra为任选取代的基团，所述基团选自具有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环和C1-6脂族基团；
R2为氢或任选取代的C1-6脂族基团；且
R5为氢或卤素。
如以上通常定义，Ra为任选取代的选自3-7元环和C1-6脂族基团的基团。在一些实施方案中，Ra为任选取代的3-7元环。在一些实施方案中，Ra为任选取代的6-元单环。在一些实施方案中，Ra为任选取代的6-元单环杂环。在一些实施方案中，Ra为四氢吡喃基。在一些实施方案中，Ra为四氢吡喃-4-基。在一些实施方案中，Ra为任选取代的C1-6脂族基团基。在一些实施方案中，Ra为任选取代的C1-6烷基。
如以上通常定义，R2为氢或任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为甲基。
如以上通常定义R5为氢或卤素。在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R5为卤素。在一些实施方案中，R5为氟。
在一些实施方案中，根据方案1中描述的方法制备式I的化合物，其中Ra、Re、R2、R5各自如本文的类别和子类(单独和组合)中所定义。
方案1.式I的化合物的合成.
如本文所述，RH为离去基团。在一些实施方案中，RH为卤素或磺酸酯基。在一些实施方案中，RH为卤素。在一些实施方案中，RH为氯。在一些实施方案中，RH为溴。在一些实施方案中，RH为碘。在一些实施方案中，RH为磺酸酯基。在一些实施方案中，RH为甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基或硝基苯磺酸酯基。
如本文所述，Re为羧基保护基。在一些实施方案中，Re为–Si(RP)3或任选取代的C1-6脂族基团；其中各RP独立地为C1-6脂族基团或苯基。在一些实施方案中，Re为–Si(RP)3。在一些实施方案中，Re为任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，Re为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Re为叔丁基。在一些实施方案中，Re为苄基。在一些实施方案中，Re为二苯甲基。在一些实施方案中，Re为三苯甲基。
在一些实施方案中，步骤S-1包括通过中间体G-1将中间体G-2烷基化，从而形成中间体G-3。本领域技术人员将理解多种离去基团RH适合实现G-2的烷基化。在一些实施方案中，所述烷基化通过碱介导。在一些实施方案中，所述碱为醇盐碱。在一些实施方案中，所述碱为碱金属醇盐。在一些实施方案中，所述碱为叔丁醇钾。在一些实施方案中，所述碱为叔丁醇钠。在一些实施方案中，所述碱为叔戊醇钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸盐碱。在一些实施方案中，所述碳酸盐碱为碱金属碳酸盐。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸铯。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯，或碳酸氢铯。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸氢钾。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸铯。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸铯或碳酸氢铯。在一些实施方案中，步骤S-1在极性溶剂中进行。在一些实施方案中，所述极性溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方案中，结晶中间体G-3通过结晶纯化。
在一些实施方案中，步骤S-2包括将中间体G-3与噁唑合成子(噁唑)偶联，从而形成中间体G-4。在一些实施方案中，所述偶联为金属-催化的偶联。在一些实施方案中，所述金属-催化的偶联为Negishi偶联。本领域技术人员将理解Negishi偶联为过渡金属-催化的有机卤化物或磺酸盐(酯)化合物与有机锌化合物的交叉偶联。在一些实施方案中，所述噁唑合成子为噁唑锌酸盐。在一些实施方案中，所述噁唑锌酸盐通过2-锂(lithio)-噁唑和锌盐之间的金属交换形成。在一些实施方案中所述锌盐为ZnCl2。在一些实施方案中，所述2-锂-噁唑通过用正丁基锂处理噁唑形成。在一些实施方案中，所述2-锂-噁唑在低于-40℃的温度形成。在一些实施方案中，所述2-锂-噁唑在低于约-40℃的温度形成。在一些实施方案中，所述2-锂-噁唑在低于-60℃的温度形成。在一些实施方案中，所述2-锂-噁唑在低于约-60℃的温度形成。在一些实施方案中，所述金属催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，所述钯催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，结晶中间体G-4通过结晶纯化。
在一些实施方案中，所述噁唑用选自以下的金属化试剂处理：异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl和异丙基氯化镁/氯化锂(其中TMP是指2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些实施方案中，所述金属化试剂为异丙基氯化镁。在一些实施方案中，所述噁唑用异丙基氯化镁(2M在THF中)处理。在一些实施方案中，所述噁唑用金属化试剂在约-20℃至约-10℃处理。在一些实施方案中，所述噁唑用金属化试剂在约-15℃处理。在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述反应进一步包括添加ZnCl2以形成噁唑锌酸盐。在一些实施方案中，所述反应进一步包括添加作为在2-甲基四氢呋喃中的溶液的ZnCl2。在一些实施方案中，所述Negishi偶联中使用的催化剂为钯催化剂，其选自Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pd预催化剂、XPhos Pd预催化剂、RuPhos Pd预催化剂和Pd-PEPPSI-IPent(二氯[1,3-二(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II))。该预催化剂描述于，例如，Bruneau等人，ACS Catal.，2015，5(2)，pp.1386-1396。在一些实施方案中，所述催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至大于约50℃。在一些实施方案中，反应混合物加热至约65℃。
在一些实施方案中，步骤S-3包括将酯中间体G-4脱保护以提供式I的化合物。在一些实施方案中，其中Re为苄基或二苯甲基，该脱保护为使用氢源的催化氢化。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，所述钯催化剂为钯碳。在一些实施方案中，所述氢源为H2。在一些实施方案中，残余氢催化剂通过钯清除剂去除。在一些实施方案中，所述钯清除剂为硫醇。在一些实施方案中，所述硫醇为SiliaMetS硫醇。在一些实施方案中，所述脱保护为水解反应。在一些实施方案中，所述水解为酸性水解。在一些实施方案中，所述酸为强质子酸。在一些实施方案中，所述酸为硫酸。在一些实施方案中，所述酸为硫酸、四氟硼酸、甲磺酸、硝酸或盐酸。在一些实施方案中，所述反应在共溶剂中发生，其中所述共溶剂为醇。在一些实施方案中，所述共溶剂为2-丙醇、叔丁醇、叔戊醇或乙醇。在一些实施方案中，所述共溶剂为2-丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙醇或乙腈。
在一些实施方案中，所述水解反应的温度保持在5至10℃。在一些实施方案中，所述水解反应的温度为约0至约20℃。在一些实施方案中，所述水解反应的温度为约2至约8℃。在一些实施方案中，所述水解反应的温度保持在约2至约10℃。在一些实施方案中，所述产物通过结晶纯化。在一些实施方案中，所述产物从醇溶液结晶。在一些实施方案中，所述醇溶液为乙醇和水的混合物。在一些实施方案中，所述产物从乙腈和水的混合物结晶。
在一些实施方案中，根据方案2中描述的方法制备式G-1的中间体，其中Ra、RH、R2、R5各自如本文的类别和子类(单独和组合)中所定义。
方案2.式G-1的中间体的合成
在一些实施方案中，步骤S-4包括将中间体G-5的羟基转化为离去基团，RH。在一些实施方案中，中间体G-5为醇或其氧阴离子。在一些实施方案中，其中RH为磺酸酯基，G-5用磺酰化试剂处理。在一些实施方案中，所述磺酸酯基为甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基或硝基苯磺酸酯基。在一些实施方案中，所述磺酰化试剂为磺酰卤。在一些实施方案中所述磺酰化试剂为磺酰氯。在一些实施方案中所述磺酰氯为甲磺酰氯。
在一些实施方案中，其中RH为卤素，所述羟基直接通过卤化剂转化为卤素。在一些实施方案中，所述卤化剂为溴化试剂。
在一些实施方案中，其中RH为卤素，羟基首先转化为第一离去基团，然后将第一离去基团进一步转化为卤素。在一些实施方案中，所述第一离去基团为磺酸酯基。在一些实施方案中，所述磺酸酯基为甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基或硝基苯磺酸酯基。在一些实施方案中，所述磺酸酯基为甲烷磺酸酯基。在一些实施方案中，所述甲磺酸酯基通过用甲磺酰氯处理G-5形成。在一些实施方案中，所述磺酸酯基在碱的存在下形成。在一些实施方案中，所述碱为胺碱。在一些实施方案中，所述胺碱为三乙胺、二异丙基乙基胺(Hunig碱)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶或二甲基氨基吡啶(DMAP)。在一些实施方案中，所述胺碱为三甲基胺。在一些实施方案中，所述胺碱为三乙胺。在一些实施方案中，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃，四氢呋喃，或二氯甲烷。在一些实施方案中，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述反应进一步包括促进剂。在一些实施方案中，所述促进剂为NaI或四丁基碘化铵。在一些实施方案中，所述反应在约20℃至约30℃发生。在一些实施方案中，所述反应在约22℃发生。
在一些实施方案中，所述第一离去基团通过用卤化物置换进一步转化为卤素。在一些实施方案中，所述卤化物为溴化物。在一些实施方案中，所述卤化物的源为金属卤化物。在一些实施方案中，所述溴化物的源为为金属溴化物。在一些实施方案中，所述金属溴化物为碱金属溴化物。在一些实施方案中，所述碱金属溴化物为LiBr。在一些实施方案中，所述碱金属溴化物为NaBr。在一些实施方案中，所述碱金属溴化物为KBr。在一些实施方案中，该置换进一步包括促进剂。在一些实施方案中，所述促进剂为相转移催化剂。该促进剂可包括，但不限于四甲基溴化铵或四丁基溴化铵。在一些实施方案中，所述置换在极性溶剂中发生。在一些实施方案中，所述极性溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为二甲基乙酰胺(DMAc)。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为乙酸乙酯(EtOAc)。在一些实施方案中，所述反应在约50℃至约60℃发生。在一些实施方案中，所述反应在约55℃发生。在一些实施方案中，离去基团形成步骤S-4和烷基化步骤S-1一起进行而不分离中间体G-1。
在一些实施方案中，根据方案3中描述的方法制备式G-5的中间体，其中Ra、R2、R5各自如本文的类别和子类(单独和组合)中所定义。
方案3.合成式G-5的中间体
在一些实施方案中，步骤S-5包括将醛G-6环氧化，从而形成式rac-G-7的环氧化物。在一些实施方案中，环氧化为Corey-Chaykovsky环氧化。本领域技术人员将理解Corey-Chaykovsky环氧化为使用硫叶立德将羰基化合物转化为其对应的环氧化物。在一些实施方案中，所述硫叶立德从三甲基锍或三甲基氧化锍盐形成。在一些实施方案中，所述硫叶立德从三甲基氧化锍碘形成。在一些实施方案中，所述硫叶立德从三甲基氧化锍甲磺酸酯基形成。
在一些实施方案中，步骤S-6包括通过式Ra-OH的醇对中间体rac-G-7进行环氧化物开环，其中Ra如本文的类别和子类中所定义，从而形成中间体rac-G-5。在一些实施方案中，所述环氧化物开环是酸催化的。在一些实施方案中，所述酸为Lewis酸。在一些实施方案中，所述Lewis酸为金属卤化物或金属磺酸盐。在一些实施方案中，所述Lewis酸为铁盐。在一些实施方案中，所述Lewis酸为FeCl3。在一些实施方案中，步骤S-6在没有另外溶剂的情况下进行。在一些实施方案中，所述Lewis酸为BF3-Et2O。在一些实施方案中，所述步骤S-6的溶剂为甲苯。在一些实施方案中，所述酸为HBF4-OEt2、HBF4-水或樟脑磺酸。在一些实施方案中，所述步骤S-6的溶剂为二氯甲烷。
在一些实施方案中，步骤S-7包括用[酰基]供体选择性酰化中间体G-5的(R)-异构体，从而制备中间体(R)-G-8和残余(S)-G-5。在一些实施方案中，所述[酰基]供体为式RxC(O)ORy，其中Rx为任选取代的C1-4脂族基团；且Ry为任选取代的C1-4脂族基团或任选取代的C1-4酰基。在一些实施方案中，所述[酰基]供体提供C4-酰基。在一些实施方案中，所述[酰基]供体为任选取代的4-7元内酯或任选取代的4-7元环酐。在一些实施方案中，所述[酰基]供体为任选取代的4-7元环酐。在一些实施方案中，所述[酰基]供体为乙酸乙烯酯，且[酰基]为乙酰基。在一些实施方案中，所述[酰基]供体为丁酸乙烯酯，且[酰基]为丁酰基。在一些实施方案中，所述[酰基]供体为琥珀酸酐，且[酰基]为琥珀酰基。
在一些实施方案中，所述酰化为动态拆分。在一些实施方案中所述动态拆分通过脂肪酶实现。在一些实施方案中，所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B(CAL-B)。在一些实施方案中，所述脂肪酶为Novozyme 435。在一些实施方案中，所述酰化反应在THF溶剂中进行。在一些实施方案中，所述酰化反应在甲苯溶剂中进行。在一些实施方案中，所述酰化反应在THF和甲苯的混合物中进行。在一些实施方案中，当[酰基]为琥珀酰基时，未反应的中间体G-5通过以下从(R)-G-8分离：在水性碱性条件下形成琥珀酸根阴离子且将未反应的中性醇物质萃取至有机溶剂中。
在一些实施方案中，步骤S-8包括水解对映异构体富集的中间体(R)-G-8，从而形成(R)-G-5。在一些实施方案中，所述水解为水性水解。在一些实施方案中，所述水性水解为碱性水解。在一些实施方案中，所述水性水解通过氢氧化物介导。在一些实施方案中，所述水性水解通过氢氧化钠介导。在一些实施方案中，步骤S-7和S-8在不分离中间体(R)-G-8的情况下进行。
在一些实施方案中，所制备的(R)-G-8具有大于70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或99.5％的对映异构体过量。
在一些实施方案中，根据方案4中描述的方法制备式G-4的化合物，其中Ra、Re、RH、R2、R5各自如本文的类别和子类(单独和组合)中所定义。
方案4.式G-4的中间体的替代合成
在一些实施方案中，步骤S-9包括通过烷基卤G-1将中间体G-9烷基化，从而形成中间体G-4。在一些实施方案中，该烷基化通过碱介导。在一些实施方案中，所述碱为醇盐碱。在一些实施方案中，所述碱为碱金属醇盐。在一些实施方案中，所述碱为叔丁醇钾。在一些实施方案中，所述碱为叔丁醇钠。在一些实施方案中，所述碱为叔戊醇钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸盐碱。在一些实施方案中，所述碳酸盐碱为碱金属碳酸盐。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸铯。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸氢钾。在一些实施方案中，所述碱金属碳酸盐为碳酸氢铯。在一些实施方案中，步骤S-9在极性溶剂中进行。在一些实施方案中，所述极性溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方案中，所述反应在约90℃至约100℃的温度发生。在一些实施方案中，所述反应在约100℃至约140℃的温度发生。在一些实施方案中，所述反应在约115℃的温度发生。
在一些实施方案中，式G-2和G-9的化合物根据方案5所述的方法制备，其中Re如本文的分类和亚类定义。
方案5.式G-2和G-9的中间体的合成
在一些实施方案中，步骤S-10包括在中间体G-10(或其盐)和G-11(或其盐)之间形成脲，从而形成式G-12中间体。在一些实施方案中，所述脲形成使用羰基源进行。在一些实施方案中，所述羰基源为羰基二咪唑(CDI)。在一些实施方案中，所述羰基源为三光气。在一些实施方案中，所述式G-11的中间体以其盐酸盐使用。在一些实施方案中，使用另外的碱。在一些实施方案中，所述碱为胺碱。在一些实施方案中，所述胺碱为三乙胺。
在一些实施方案中，步骤S-11包括将式G-12的中间体溴化，从而形成式G-13的中间体。在一些实施方案中，所述溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，所述溴化在极性非质子溶剂中进行。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
在一些实施方案中，步骤S-12包括将式G-13的中间体分子内环化，从而形成式G-2的中间体。在一些实施方案中，所述分子内环化通过强碱实现。在一些实施方案中，所述强碱为碱金属醇盐。在一些实施方案中，所述碱金属醇盐为叔丁醇钾。在一些实施方案中，所述分子内环化在醚溶剂中进行。在一些实施方案中，所述醚溶剂为1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，步骤S-13包括将中间体G-2与噁唑合成子(噁唑或金属化噁唑)偶联，从而形成中间体G-9。在一些实施方案中，所述偶联为金属-催化的偶联。在一些实施方案中，所述金属-催化的偶联为Negishi偶联。本领域技术人员将理解Negishi偶联为过渡金属-催化的有机卤化物或磺酸盐(酯)化合物与有机锌化合物的交叉偶联。在一些实施方案中，所述噁唑合成子为噁唑锌酸盐。在一些实施方案中，所述噁唑锌酸盐通过2-锂-噁唑和锌盐的金属交换形成。在一些实施方案中所述锌盐为ZnCl2。在一些实施方案中，所述2-锂-噁唑通过用正丁基锂处理噁唑形成。在一些实施方案中，所述2-锂-噁唑在低于-40℃的温度形成。在一些实施方案中，所述2-锂-噁唑在低于-60℃的温度形成。在一些实施方案中，所述过渡金属催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，所述钯催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，结晶中间体G-4通过结晶纯化。
在一些实施方案中，所述噁唑用选自以下的金属化试剂处理：异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl和异丙基氯化镁/氯化锂(其中TMP是指2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些实施方案中，所述金属化试剂为异丙基氯化镁。在一些实施方案中，所述噁唑用异丙基氯化镁(2M在THF中)处理。在一些实施方案中，所述噁唑用金属化试剂在约-20℃至约-10℃处理。在一些实施方案中，所述噁唑用金属化试剂在约-15℃处理。在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述反应进一步包括添加ZnCl2以形成噁唑锌酸盐。在一些实施方案中，所述反应进一步包括添加作为2-甲基四氢呋喃中的溶液的ZnCl2。在一些实施方案中，所述Negishi偶联中使用的催化剂为钯催化剂，其选自Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pd预催化剂、XPhos Pd预催化剂、RuPhos Pd预催化剂和Pd-PEPPSI-IPent(二氯[1,3-二(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II))。该预催化剂描述于，例如，Bruneau等人，ACS Catal.，2015，5(2)，pp.1386-1396。在一些实施方案中，所述催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至大于约50℃。在一些实施方案中，反应混合物加热至约65℃。
方案6.中间体G-13-a的合成
在一些实施方案中，步骤S-11包括将式G-12的中间体氯化，从而形成式G-13-a的中间体。在一些实施方案中，所述氯化试剂为N-氯琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，G-13-a可在步骤S-12中代替上述G-13使用以形成G-2的氯类似物，其可在步骤S-13中代替G-2使用。
一些实施方案提供制备化合物1的方法：
包括将化合物G-4-a:
与酸接触。
一些实施方案提供制备化合物G-4-a的方法：
包括将化合物G-9-a:
与式H-1的化合物接触:
其中RH为卤素。
在一些实施方案中，RH为溴。
一些实施方案提供制备化合物1的方法：
包括将式G-4-b的化合物:
与氢源和钯催化剂接触。
一些实施方案提供制备式(R)-G-5的对映异构体富集的化合物的方法：
其中Ra为任选取代的基团，所述基团选自具有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环和C1-6脂族基团；
R2为氢或任选取代的C1-6脂族基团；且
R5为氢或卤素；
包括以下步骤：
将式rac-G-5的外消旋化合物:
与脂肪酶和[酰基]供体接触，从而形成式(R)-G-8的化合物:
其中[酰基]为C1-C7酰基；和
去除[酰基]基团；
从而制备式(R)-G-5的对映异构体富集的化合物。
在一些实施方案中，式(R)-G-5的化合物为：
在一些实施方案中，所述[酰基]供体为任选取代的4-7元内酯或4-7元任选取代的环酐；或式RxC(O)ORy的化合物，其中Rx为任选取代的C1-4脂族基团；且Ry为任选取代的C1-4脂族基团或任选取代的C1-4酰基。
在一些实施方案中，所述[酰基]为C4酰基。
在一些实施方案中，所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B。
一些实施方案提供制备化合物G-9-a的方法:
将化合物G-2-a:
在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触。
在一些实施方案中，所述反应条件包括溶剂，其中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述反应条件包括金属化试剂。在一些实施方案中，所述金属化试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl和异丙基氯化镁/氯化锂(其中TMP是指2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些实施方案中，所述金属化试剂为异丙基氯化镁。在一些实施方案中，所述反应条件包括将噁唑和金属化试剂在约-20℃至-10℃或约-15℃接触。
在一些实施方案中，所述反应条件包括添加ZnCl2。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂，其选自Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pd预催化剂、XPhos Pd预催化剂、RuPhos Pd预催化剂和Pd-PEPPSI-IPent(二氯[1,3-二(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II))。在一些实施方案中，所述催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至大于约50℃。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至约60℃至约70℃。
一些实施方案提供制备化合物(R)-G-1-a的方法:
包括:
(a)将化合物(R)-G-5-a或其氧阴离子:
在足以形成化合物(R)-G-6-a的条件下与磺酰化试剂接触:
(b)将化合物(R)-G-6-a与溴化物盐在足以形成化合物(R)-G-1-a的条件下接触。
在一些实施方案中，所述磺酰化试剂为甲磺酰氯。
在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺(Hunig碱)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶或二甲基氨基吡啶(DMAP)。在一些实施方案中，所述碱为三乙胺。在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括选自以下的溶剂：2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃和二氯甲烷。在一些实施方案中，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括促进剂。在一些实施方案中，所述促进剂为NaI或四丁基碘化铵。在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括温度为约22℃。
在一些实施方案中，所述溴化物盐为LiBr、NaBr或KBr。在一些实施方案中，所述溴化物盐为LiBr。在一些实施方案中，所述溴化物盐为铵盐。在一些实施方案中，所述溴化物盐为四丁基溴化铵。
在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括选自以下的溶剂：N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAc)。在一些实施方案中，所述溶剂为NMP。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括温度为约50℃至约60℃。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括温度为约55℃。
一些实施方案提供制备化合物1的方法:
或其盐或共晶，包括:
(a)将化合物G-2-a:
在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触:
(b)将化合物G-9-a在足以形成化合物G-4-a的条件下与化合物(R)-G-1-a接触:
和(c)在足以形成化合物1的条件下水解化合物G-4-a。
在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括溶剂，其中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括金属化试剂。在一些实施方案中，所述金属化试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl和异丙基氯化镁/氯化锂(其中TMP是指2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些实施方案中，所述金属化试剂为异丙基氯化镁。在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括将噁唑和金属化试剂在约-20℃至-10℃或约-15℃接触。
在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括添加ZnCl2。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂，其选自Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pd预催化剂、XPhos Pd预催化剂、RuPhos Pd预催化剂和Pd-PEPPSI-IPent。在一些实施方案中，所述催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至大于约50℃。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至约60℃至约70℃。
在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯或碳酸氢铯。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钾或碳酸氢钾。
在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括选自以下的溶剂：N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方案中，所述溶剂为NMP。
在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括温度为约100℃至约140℃。在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括温度为约115℃。
在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括酸。在一些实施方案中，所述酸为硫酸、四氟硼酸、甲磺酸、硝酸或盐酸。在一些实施方案中，所述酸为硫酸。在一些实施方案中，所述酸为盐酸。
在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括共溶剂。在一些实施方案中，所述共溶剂为醇。在一些实施方案中，所述共溶剂为2-丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙醇或乙腈。
在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括温度为约5和10℃。在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括温度为约0至约20℃。在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括约2至约8℃。
一些实施方案提供制备化合物1或其盐或共晶的方法:
包括:
(a)将化合物(R)-G-6-a：
与溴化物盐在足以形成化合物(R)-G-1-a的条件下接触:
(b)将化合物G-2-a:
在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触:
(c)将化合物G-9-a与化合物(R)-G-1-a在足以形成化合物G-4-a的条件下接触:
和(d)在足以形成化合物1的条件下水解化合物G-4-a。
在一些实施方案中，所述溴化物盐为LiBr、NaBr或KBr。在一些实施方案中，所述溴化物盐为LiBr。在一些实施方案中，所述溴化物盐为铵盐。在一些实施方案中，所述溴化物盐为四丁基溴化铵。
在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括选自以下的溶剂：N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAc)。在一些实施方案中，所述溶剂为NMP。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括温度为约50℃至约60℃。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括温度为约55℃。
在一些实施方案中，所述溴化物盐为LiBr、NaBr或KBr。在一些实施方案中，所述溴化物盐为LiBr。在一些实施方案中，所述溴化物盐为铵盐。在一些实施方案中，所述溴化物盐为四丁基溴化铵。
在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括溶剂，其中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括金属化试剂。在一些实施方案中，所述金属化试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl和异丙基氯化镁/氯化锂(其中TMP是指2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些实施方案中，所述金属化试剂为异丙基氯化镁。在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括将噁唑和金属化试剂在约-20℃至-10℃或约-15℃接触。
在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括添加ZnCl2。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂，其选自Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pd预催化剂、XPhos Pd预催化剂、RuPhos Pd预催化剂和Pd-PEPPSI-IPent。在一些实施方案中，所述催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至大于约50℃。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至约60℃至约70℃。
在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯或碳酸氢铯。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钾或碳酸氢钾。
在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方案中，所述溶剂为NMP。
在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括温度为约90℃至约100℃。在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括温度为约100℃至约140℃。在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括温度为约115℃。
在一些实施方案中，所述步骤(d)的反应条件包括酸。在一些实施方案中，所述酸为硫酸、四氟硼酸、甲磺酸、硝酸或盐酸。在一些实施方案中，所述酸为硫酸。在一些实施方案中，所述酸为盐酸。
在一些实施方案中，所述步骤(d)的反应条件包括共溶剂。在一些实施方案中，所述共溶剂为醇。在一些实施方案中，所述共溶剂为2-丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙醇或乙腈。
在一些实施方案中，所述步骤(d)的反应条件包括温度为约5和10℃。在一些实施方案中，所述步骤(d)的反应条件包括温度为约0至约20℃。在一些实施方案中，所述步骤(e)的反应条件包括约2至约8℃。
一些实施方案提供制备化合物1或其盐或共晶的方法:
包括:
(a)将化合物(R)-G-5-a或其氧阴离子:
在足以形成化合物(R)-G-6-a的条件下与磺酰化试剂接触:
(b)将化合物(R)-G-6-a与溴化物盐在足以形成化合物(R)-G-1-a的条件下接触:
(c)将化合物G-2-a:
在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触:
(d)将化合物G-9-a与化合物(R)-G-1-a在足以形成化合物G-4-a的条件下接触:
和(e)在足以形成化合物1的条件下水解化合物G-4-a。
在一些实施方案中，所述磺酰化试剂为甲磺酰氯。
在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺(Hunig碱)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶或二甲基氨基吡啶(DMAP)。在一些实施方案中，所述碱为三乙胺。在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括选自以下的溶剂：2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃和二氯甲烷。在一些实施方案中，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括促进剂。在一些实施方案中，所述促进剂为NaI或四丁基碘化铵。在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中，所述步骤(a)的反应条件包括温度为约22℃。
在一些实施方案中，所述溴化物盐为LiBr、NaBr或KBr。在一些实施方案中，所述溴化物盐为LiBr。在一些实施方案中，所述溴化物盐为铵盐。在一些实施方案中，所述溴化物盐为四丁基溴化铵。
在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括选自以下的溶剂：N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAc)。在一些实施方案中，所述溶剂为NMP。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括温度为约50℃至约60℃。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述步骤(b)的反应条件包括温度为约55℃。
在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括溶剂，其中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括金属化试剂。在一些实施方案中，所述金属化试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、TMPZnCl-LiCl、TMPMgCl-LiCl和异丙基氯化镁/氯化锂(其中TMP是指2,2,6,6,-四甲基哌啶)。在一些实施方案中，所述金属化试剂为异丙基氯化镁。在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括将噁唑和金属化试剂在约-20℃至-10℃或约-15℃接触。
在一些实施方案中，所述步骤(c)的反应条件包括添加ZnCl2。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂，其选自Pd(PPh3)4、tBuXPhos Pd预催化剂、XPhos Pd预催化剂、RuPhos Pd预催化剂和Pd-PEPPSI-IPent。在一些实施方案中，所述催化剂为Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至大于约50℃。在一些实施方案中，在添加ZnCl2后将反应混合物加热至约60℃至约70℃。
在一些实施方案中，所述步骤(d)的反应条件包括碱。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸钾或磷酸氢二钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯或碳酸氢铯。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钾。在一些实施方案中，所述碱为碳酸钾或碳酸氢钾。
在一些实施方案中，所述步骤(d)的反应条件包括溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方案中，所述溶剂为NMP。
在一些实施方案中，所述步骤(d)的反应条件包括温度为约90℃至约100℃。在一些实施方案中，所述步骤(d)的反应条件包括温度为约100℃至约140℃。在一些实施方案中，所述步骤(d)的反应条件包括温度为约115℃。
在一些实施方案中，所述步骤(e)的反应条件包括酸。在一些实施方案中，所述酸为硫酸、四氟硼酸、甲磺酸、硝酸或盐酸。在一些实施方案中，所述酸为硫酸。在一些实施方案中，所述酸为盐酸。
在一些实施方案中，所述步骤(e)的反应条件包括共溶剂。在一些实施方案中，所述共溶剂为醇。在一些实施方案中，所述共溶剂为2-丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙醇或乙腈。
在一些实施方案中，所述步骤(e)的反应条件包括温度为约5和10℃。在一些实施方案中，所述步骤(e)的反应条件包括温度为约0至约20℃。在一些实施方案中，所述步骤(e)的反应条件包括约2至约8℃。
5.中间体化合物
一些实施方案在本文提供可用于合成化合物1的中间体或制备该中间体的方法。
一些实施方案提供式G-4-a的化合物:
一些实施方案提供式G-4-b的化合物:
一些实施方案提供式(R)-G-8的化合物:
其中:
[酰基]为RxC(O)-，其中Rx为任选取代的C1-4脂族基团；
Ra为任选取代的基团，所述基团选自具有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环和C1-6脂族基团；
R2为氢或任选取代的C1-6脂族基团；且
R5为氢或卤素。
在一些实施方案中，Rx为任选取代的C3-4脂族基团。
一些实施方案提供式(R)-I-1的化合物:
其中Rx为任选取代的C1-4脂族基团。
一些实施方案提供式(R)-I-2的化合物:
其中Rx为任选取代的C1-4脂族基团。
一些实施方案提供式(R)-G-1的化合物:
其中:
RH为离去基团；
Ra为任选取代的基团，所述基团选自具有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环和C1-6脂族基团；
R2为氢或任选取代的C1-6脂族基团；且
R5为氢或卤素。
一些实施方案提供式H-1的化合物:
其中RH为离去基团。
一些实施方案提供式H-2的化合物:
其中RH为离去基团。
在一些实施方案中，RH为卤素或磺酸酯基。在一些实施方案中，RH为溴。在一些实施方案中，RH为甲磺酸酯基。在一些实施方案中，[酰基]为琥珀酰基。在一些实施方案中，所述[酰基]供体为琥珀酸酐。
一些实施方案提供下式的化合物:
或其盐。
一些实施方案提供下式的化合物:
或其盐。
6.用途、制剂和给药和药物可接受的组合物
根据另一实施方案，本发明提供组合物，其包含本发明的化合物或其药物可接受的盐、酯，或酯盐和药物可接受的载体、辅料或媒介物。一些实施方案提供组合物，其包含如本文所述的化合物，或其药物可接受的盐或共晶，和药物可接受的载体、辅料或媒介物。
一些实施方案提供包含本文所述化合物1的晶形的组合物。本发明组合物中化合物的量为有效地以可测量程度抑制生物样品中或患者中的ACC的量。在某些实施方案中，本发明组合物中化合物的量为有效地以可测量程度抑制生物样品中或患者中的ACC的量。在某些实施方案中，本发明组合物经配制以供给药于需要所述组合物的患者。在一些实施方案中，本发明组合物经配制以供经口给药于患者。
如本文所述的术语“化合物”，是指式I(包括但不限于化合物1)的ACC抑制剂，或其固体形式。在一些实施方案中，如本文所述的术语“化合物”，是指式I(包括但不限于化合物1)的ACC抑制剂，或其盐或固体形式。在一些实施方案中，化合物为化合物1或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为化合物1的游离酸。在一些实施方案中，化合物为化合物1的固体形式。在一些实施方案中，化合物为化合物1的晶形。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII或形式VIII。在一些实施方案中，化合物为化合物1的游离酸的多晶型物。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式I、形式VII或形式VIII。在一些实施方案中，化合物为化合物1的游离酸的假多晶型物。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式I。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式II。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式III。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式IV。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式V。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式VI。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式VII。在一些实施方案中，化合物为化合物1的形式VIII。在一些实施方案中，化合物为化合物1的溶剂合物。在一些实施方案中，化合物为无定形化合物1。在一些实施方案中，化合物为化合物1的盐或共晶。在一些实施方案中，化合物为化合物1钠形式I。在一些实施方案中，化合物为化合物1钠形式II。在一些实施方案中，化合物为化合物1钙形式I。在一些实施方案中，化合物为化合物1镁形式I。在一些实施方案中，化合物为化合物1二乙醇胺形式I。在一些实施方案中，化合物为化合物1哌嗪形式I。
术语“患者”、如本文所述，是指动物，优选哺乳动物，且最优选人。
术语“药物可接受的载体、辅料或稀释剂”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。可用于本发明组合物中的药物可接受的载体、辅料或稀释剂包括(但不限于)抗粘附剂、结合剂、包衣、着色剂、崩解剂、香料、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂和媒介物。载体、辅料和稀释剂的实例包括，但不限于，离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白(protaminesulfate)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。
“药物可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物，其在给药于接受者时，能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制的活性代谢物或残余物。
如本文所用的术语“其抑制的活性代谢物或残余物”是指其代谢物或残余物也为ACC抑制剂。在一些实施方案中，其抑制的活性代谢物或残余物选自以下:
在一些实施方案中，本发明提供化合物1的代谢物，其中所述代谢物为M+葡糖苷酸缀合物。该M+葡糖苷酸缀合物在ACC1具有的IC50为5nM。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的代谢物，其中所述代谢物为M-CH3脱甲基化代谢物。化合物1的M-CH3代谢物在ACC1具有的IC50为22nM。在一些实施方案中，将化合物1的提供的代谢物分离。
本发明组合物可经口、肠胃外、由吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、含服、经***或经由植入式贮器给药。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。组合物优选经口、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为于肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒介物和溶剂有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如同天然药物可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)那样适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于配制药物可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药物可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的药物可接受的组合物可以按任何经口可接受剂型经口给药，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当为了经口用途需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
在一些实施方案中，包含本文所述化合物1的形式的药物可接受的组合物作为胶囊给药。在一些实施方案中，包含本文所述化合物1的形式的药物可接受的组合物作为片剂给药。
或者，本发明的药物可接受的组合物可以供直肠给药的栓剂形式给药。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温为固体而在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中熔化以释放药物。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物可接受的组合物也可局部给药，尤其当治疗目标包括通过局部施用而容易到达的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道的疾病)时。对于这些区域或器官中的每一个，易制备适合的局部制剂。
对下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(见上文)或以适合灌肠剂制剂实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，所提供的药物可接受的组合物可配制于含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适合软膏中。用于局部给药本发明化合物的载体包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药物可接受的组合物可配制于含有悬浮或溶解于一种或多种药物可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏中。适合载体包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼部使用，所提供的药物可接受的组合物可在存在或不存在例如氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)的防腐剂的情况下配制成于pH值经调整的等张无菌盐水中的微粉化尺寸化悬浮液，或优选配制成于pH值经调整的等张无菌盐水中的溶液。或者，对于眼部使用，药物可接受的组合物可配制于例如矿脂的软膏中。
本发明的药物可接受的组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入给药。所述组合物根据药物配制技术中熟知的技术来制备，并且可采用苄醇或其它适合防腐剂、用以增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂而制备成于盐水中的溶液。
本发明的药物可接受的组合物最优选经配制以供经口给药。所述制剂可与食物或不与食物一起给药。在一些实施方案中，本发明的药物可接受的组合物不与食物一起给药。在其它实施方案中，本发明的药物可接受的组合物与食物一起给药。
可与载体物质组合产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗的主体、特定给药模式而变化。所提供的组合物优选应经配制以使得可向接受这些组合物的患者给药0.01-100毫克/千克体重/日的剂量的抑制剂。
还应了解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、***速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重性。组合物中本发明化合物的量还将视组合物中的特定化合物而定。
在一些实施方案中，化合物1的晶形以每天约2毫克至约500毫克的剂量给药，每天约2毫克至约400毫克，每天约2毫克至约300毫克，每天约2毫克至约200毫克，或每天约2毫克至约100毫克。在一些实施方案中，化合物1的晶形以每天约5毫克的剂量给药，每天约6毫克，每天约7毫克，每天约8毫克，每天约9毫克，每天约10毫克，每天约11毫克，每天约12毫克，每天约13毫克，每天约14毫克，每天约15毫克，每天16毫克，每天17毫克，每天18毫克，每天19毫克，每天20毫克，每天21毫克，每天22毫克，每天23毫克，每天24毫克，或每天25毫克。
在一些实施方案中，化合物1的晶形以每天大于约5毫克，每天大于约10毫克，每天大于约15毫克，每天大于约20毫克，每天大于约25毫克，每天大于约30毫克，每天大于约35毫克，每天大于约40毫克，每天大于约45毫克，或大于约50毫克的剂量给药。在一些实施方案中，化合物1的晶形以每天小于约300毫克，每天小于约275毫克，每天小于约250毫克，每天小于约225毫克，每天小于约200毫克，每天小于约175毫克，每天小于约150毫克，每天小于约125毫克，每天小于约100毫克的剂量给药。
在一些实施方案中，化合物1的晶形以每天约5毫克每天一次、约20毫克每天一次、约30毫克每天一次、约50毫克每天一次、约80毫克每天一次、约100毫克每天一次、约150毫克每天一次、约200毫克每天一次、约500毫克每天一次、约800毫克每天一次或约1000毫克每天一次的剂量给药。
在一些实施方案中，化合物1的晶形以每天约10毫克每天两次、约25毫克每天两次、约50毫克每天两次或约100毫克每天两次的剂量给药。
药物用途
本文中所用的术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施方案中，治疗可在已出现一或多种症状后给药。在其它实施方案中，治疗可在不存在症状下给药。举例来说，可以在症状发作之前向易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)给药治疗。还可以在症状已消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。
术语“治疗有效量”是指当以一个或多个剂量给予需要这种治疗的患者(特别是人)时，足以实现如上定义的治疗的本文所述化合物的量。治疗有效量将根据患者、所治疗的疾病、患者的体重和/或年龄、疾病的严重程度或由合格的开处方人或护理人员确定的给药方式而变化。
乙酰基-CoA羧化酶(ACC)催化乙酰基-CoA的ATP依赖性羧化以形成丙二酰基-CoA。以两个半反应，即生物素羧化酶(BC)反应和羧基转移酶(CT)反应进行的此反应为脂肪酸(FA)生物合成中的第一关键步骤并且为该通路的限速反应。ACC催化反应的产物丙二酰基-CoA除了作为FA生物合成中的底物的作用以外，还在通过催化粒线体FA氧化中的第一关键步骤的酶-肉碱棕榈酰基转移酶I(CPT-I)的别位抑制而控制粒线体FA吸收方面起重要调控作用。因此，丙二酰基-CoA为对例如在运动期间动物的饮食变化和营养需求改变作出反应而控制FA产生和利用的关键代谢信号，并且因此在控制肝脏和骨胳肌中的碳水化合物与脂肪利用之间的转换方面起关键作用(Harwood，2005)。
在哺乳动物中，ACC以两种组织特异性同工酶形式存在，即存在于脂质生成组织(肝脏、脂肪)中的ACC1和存在于氧化组织(肝脏、心脏、骨胳肌)中的ACC2。ACC1和ACC2是由独立基因编码，展现不同细胞分布，并且除了将ACC2指向粒线体膜的ACC2的N端延长序列(extension)以外共享75％的总体氨基酸序列一致性。缺乏此靶向序列的ACC1定位至细胞质。在合成脂肪酸的能力有限的心脏和骨胳肌中，由ACC2形成的丙二酰基-CoA发挥调控FA氧化的功能。在肝脏中，在细胞质中通过ACC1的作用而形成的丙二酰基-CoA用于FA合成和伸长，促使甘油三酯形成和VLDL产生，而在粒线体表面上由ACC2形成的丙二酰基-CoA用以调控FA氧化(Tong和Harwood，J.Cellular Biochem.99：1476，2006)。丙二酰基-CoA的此区室化来自于合成接近性(synthesis proximity)(Abu-Elheiga等人，PNAS(USA)102：12011，2005)与丙二酰基-CoA去羧酶的快速作用(Cheng等人，J.Med.Chem.49:1517，2006)的组合。
对ACC1和ACC2的酶活性的同时抑制提供抑制脂质生成组织(例如肝脏和脂肪)中重新产生FA的能力，同时刺激氧化组织(例如肝脏和骨胳肌)中的FA氧化，并且因此提供以协同方式有利影响与肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征相关的许多心血管危险因素的具有吸引力的模式。
多方证据强有力地支持以下概念：直接抑制作为重要治疗目标的ACC活性来治疗肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征。
阿布-艾海格(Abu-Elheiga)等人(美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)100:10207-10212,2003)证明，ACC2基因敲除小鼠展现骨胳肌和心肌丙二酰基-CoA减少、肌肉FA氧化增加、肝脏脂肪减少、总体脂肪减少、骨胳肌解偶联蛋白3(UCP3)升高(其指示能量消耗增加)、体重下降、血浆游离FA减少、血糖减少和组织糖原减少，并且免于患上饮食诱发的糖尿病和肥胖症。
萨维奇(Savage)等人(临床研究杂志(J.Clin.Invest.)116:817,2006)使用ACC1和ACC2反义寡核苷酸来证明，分离的大鼠肝细胞中和喂食高脂肪膳食的大鼠中的FA氧化受到刺激、和肝脏甘油三酯降低、胰岛素敏感性改善、肝脏葡萄糖产生减少和高脂肪喂养大鼠中的UCP1mRNA增加。ACC1与ACC2表达均受抑制的情况与ACC1或ACC2表达单独受抑制的情况相比，这些效应较高。
哈伍德(Harwood)等人(生物化学杂志(J.Biol.Chem.)278:37099,2003)证明，同等抑制从大鼠、小鼠、猴和人类分离的ACC1和ACC2(IC50＝约60nM)而不抑制丙酮酸羧化酶或丙酰基-CoA羧化酶的同工酶非选择性ACC抑制剂CP-640186减少Hep-G2细胞中的FA合成、甘油三酯合成和分泌而不影响胆固醇合成，并且减少apoB分泌而不影响apoA1分泌。CP-640186还刺激C2C12细胞中和大鼠肌肉薄片中的FA氧化，并且增加Hep-G2细胞中的CPT-I活性。在实验动物中，CP-640186急剧降低喂食状态与禁食状态下脂质生成组织与氧化组织中的丙二酰基-CoA浓度，减少肝脏和脂肪组织FA合成，并且增加全身FA氧化。在经CP-640186处理三周的蔗糖喂养大鼠中，CP-640186以时间和剂量依赖性方式减少肝脏、肌肉和脂肪甘油三酯，因选择性脂肪减少使体重下降而不减少瘦体质，降低瘦素(leptin)含量，减轻由高蔗糖膳食产生的高胰岛素血症而不改变血糖含量，并且改善胰岛素敏感性。
萨哈(Saha)等人(糖尿病杂志(Diabetes)55:A288,2006)证明，由CP-640186在化合物给药30分钟内刺激胰岛素抵抗大鼠肌肉组织中的胰岛素敏感性，并且富勒(Furler)等人(糖尿病杂志(Diabetes)55:A333,2006)的研究使用双示踪剂分析显示用CP-640186急性(46分钟)处理大鼠刺激FA清除而不减少葡萄糖清除。
ACC在脂肪酸合成中是限速酶，且其产物丙二酰基CoA充当脂肪酸氧化的重要调节剂。因此，ACC抑制剂既减少从头脂质合成又促进现有脂肪的氧化。对脂质代谢的这一双重作用提高ACC抑制剂与其它机制相比将实质上更有效地减少过量脂肪的可能性。此外，ACC抑制剂将影响胰岛素敏感性、血浆和组织甘油三酯以及空腹血浆葡萄糖，因此全身和组织特异性脂肪质量减少且不需要多重用药(poly-pharmacy)。
为治疗肥胖症和其它代谢疾病，ACC抑制剂仅需要在外周隔室中接近肝脏和肌肉。对于肿瘤适应症，还需要肿瘤渗透。然而，避开CNS将解决与靶向CNS受体的晚期肥胖症程序相关的许多副作用。还预期ACC抑制剂会具有优于现有代谢疾病药剂的安全性特征。举例来说，ACC抑制剂将不大可能促成如在胰岛素模拟物、胰岛素促分泌物和胰岛素降解抑制剂下通常可见的危及生命的低血糖。此外，由于ACC抑制剂将减少全身脂肪质量，故其将优于会增加全身脂肪质量作为其作用机制一部分的格列酮(glitazone)。
引起显著体重减轻且改进其它代谢终点的外周起作用的药剂充分符合美国FDA批准新肥胖症药剂的要求。然而，如果对肥胖症的批准在5-7年内持续具挑战性，那么ACC抑制剂可被批准用于家族性联合高脂质血症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。目前尚无市售的ACC抑制剂，因此除了其它由ACC酶介导的疾病，同工酶非选择性ACC抑制剂将代表用于治疗肥胖症和代谢综合征的首创一类新药(first-in-class)疗法。
可在体外或体内分析在本发明中用作ACC的抑制剂或者肥胖症或代谢综合症治疗的化合物的活性。可使用肥胖症或代谢综合症的动物模型(例如啮齿动物或灵长类动物模型)进行本发明化合物功效的体内评估。可使用例如从表达ACC的组织中分离的细胞系进行基于细胞的分析。另外，可进行基于生物化学或机制的分析，例如使用经纯化蛋白的转录分析、RNA印迹(Northern blot)、RT-PCR等。体外分析包括测定经本发明化合物处理的细胞的细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或后续功能后果的分析。替代性体外分析定量一种抑制剂结合于细胞内的蛋白或核酸分子的能力。抑制剂结合可通过在结合之前放射性标记所述抑制剂、分离抑制剂/靶标分子复合物以及测定所结合的放射性标记的量来测量。或者，抑制剂结合可以通过进行竞争实验来测定，其中将新抑制剂与结合到已知放射性配体的经纯化蛋白或核酸一起孵育。用于分析在本发明中用作ACC抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实施例中。上述分析为示例性的且并不意欲限制本发明的范围。熟练的从业者可了解，可对常规分析进行修改以开发会获得相同结果的等效分析。
本发明提供的化合物或其组合物可使用有效治疗代谢障碍或病症、癌症、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染(例如疟疾)、自身免疫病症、神经变性或神经病症、精神***症、骨相关病症、肝病或心脏病症或者减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其组合物可使用有效治疗与ACC相关的疾病或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药(Tong等人“Acetyl-coenzyme Acarboxylase:crucial metabolic enzyme and attractive target for drugdiscovery”Cell and Molecular Life Sciences(2005)62，1784-1803)。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其组合物可使用有效治疗代谢障碍、疾病或病症或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，代谢障碍为肥胖症；代谢综合症；糖尿病或糖尿病相关的病症，包括1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)和2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)；葡萄糖耐量受损；胰岛素抵抗；高血糖症；糖尿病并发症，包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、肾病变、高血压、神经病变和肾病变；肥胖症并存病，包括但不限于代谢综合症、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病(包括1型和2型糖尿病)、冠状动脉疾病和心脏衰竭。在一些实施方案中，代谢障碍、疾病或病症为非酒精性脂肪肝病或肝脏胰岛素抵抗。在一些实施方案中，所述代谢疾病为非酒精性脂肪性肝炎.
组合治疗
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗本文中描述的代谢障碍、疾病或病症的方法，其包含给药本发明化合物以及一或多种药剂。可以与本发明化合物组合使用的适合的药剂包括抗肥胖症药剂(包括食欲抑制剂)、抗糖尿病药剂、抗高血糖药剂、降脂剂和抗高血压药剂。
可与本发明化合物结合使用的适合的降脂剂包括但不限于胆酸螯合剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、CETP抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、PPAR-α激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体调节剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素-血管紧张素***抑制剂、PPAR-δ部分激动剂、胆酸再吸收抑制剂、PPAR-γ激动剂、甘油三酯合成抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、转录调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、血小板凝集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、烟酸和烟酸结合的铬。
可与本发明化合物结合使用的适合的抗高血压药剂包括但不限于利尿剂、β-肾上腺素阻断剂、钙离子通道阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、血管扩张剂、血管紧张素II受体拮抗剂、α/β肾上腺素阻断剂、α1阻断剂、α2激动剂、醛固酮抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、肾素抑制剂和血管生成素2结合剂。
可与本发明化合物结合使用的适合的抗糖尿病药剂包括但不限于其它乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、DGAT-1抑制剂、AZD7687、LCQ908、DGAT-2抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、PDE-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲(例如乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氢磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(blimipiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格替耐(meglitinides)、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(treastatin)、AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡糖苷酶抑制剂(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、萨保菌素(sarbostatin))、PPAR-γ激动剂(例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊萨列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、PPAR-α/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994)、双胍(例如二甲双胍(metformin)、丁双胍(buformin))、GLP-1调节剂(肠促胰岛素类似物(exendin)-3、肠促胰岛素类似物-4)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide，Byetta)、他司鲁肽(taspoglutide)、利司那肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、司美鲁肽(semaglutide)、N,N-9924、TTP-054、PTP-1B抑制剂(特罗杜明(trodusquemine)、西替欧醛萃取物(hyrtiosal extract))、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇(resveratrol)、GSK2245840、GSK184072)、DPP-IV抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素促分泌物、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、JNK抑制剂、葡糖激酶活化剂(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658、GKM-001)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂(达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、BI-10733、托格列净(tofogliflozin)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211)、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、FGF21衍生物、TGR5(GPBAR1)受体激动剂(例如INT777)、GPR40激动剂(例如TAK-875)、GPR120激动剂、烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂(例如GSK1614235)、肉碱棕榈酰基转移酶抑制剂、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2抑制剂、CCR2抑制剂、CCR5抑制剂、PKC(例如PKC-α、PKC-β、PKC-γ)抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、丝氨酸棕榈酰基转移酶抑制剂、GPR81调节剂、GPR39调节剂、GPR43调节剂、GPR41调节剂、GPR105调节剂、Kv1.3抑制剂、视黄醇结合蛋白4抑制剂、糖皮质激素受体调节剂、生长抑素受体(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5)抑制剂、PDHK2抑制剂、PDHK4抑制剂、MAP4K4抑制剂、IL1-β调节剂和RXR-α调节剂。
适合的抗肥胖症药剂包括但不限于11-β-羟基类固醇去氢酶1抑制剂、硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如***(sibutramine))、拟交感神经药剂、β-3-肾上腺素受体激动剂、多巴胺受体激动剂(例如溴麦角环肽(bromocriptine))、黑色素细胞刺激激素和其类似物、5-HT2C激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin)/百维克(Belviq))、黑色素浓集激素拮抗剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素激动剂、甘丙胺素拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢利普司他汀(四氢lipstatin)/奥利司他)、厌食剂(例如铃蟾素(bombesin)激动剂)、NPY拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit)、PYY3-36(和其类似物)、BRS3调节剂、阿片样受体混合拮抗剂、拟甲状腺素药剂、脱氢表雄酮、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、食欲素拮抗剂、GLP-1激动剂、睫状神经营养因子(例如阿索开(Axokine))、人类鼠灰色相关蛋白质(AGRP)抑制剂、H3拮抗剂或反向激动剂、神经介肽U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如消化道选择性MTP抑制剂，如迪罗哌德(dirlotapide)、JTT130、优斯他派(Usistapide)、SLX4090)、MetAp2抑制剂(例如ZGN-433)；在胰高血糖素、GIP和GLP1受体中的两者或两者以上处具有混合调节活性的药剂(例如MAR-701、ZP2929)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂、阿片样拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、CB1受体拮抗剂或反向激动剂、胃内激素激动剂或拮抗剂、胃泌酸调节素和其类似物、单胺摄取抑制剂(例如泰索酚辛(tesofensine))和组合药剂(例如丁胺苯丙酮(buproprion)加唑尼沙胺(zonisamide)(恩派提克(Empatic))、普兰林肽(pramlintide)加美曲普汀(metreleptin)、丁胺苯丙酮(buproprion)加纳曲酮(肯特拉伍(Contrave))、苯丁胺加托吡酯(topiramate)(Qsymia)。
在一些实施方案中，与本发明化合物组合使用的抗肥胖症药剂选自消化道选择性MTP抑制剂(例如迪罗哌德(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)、英普他派(implitapide)、R56918)、CCK-A激动剂、5-HT2C激动剂(例如氯卡色林/百维克)、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂(例如赛利司他(Cetilistat))、PYY3-36(包括其类似物和聚乙二醇化类似物)、阿片样拮抗剂(例如纳曲酮)、油酰基雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽、泰索酚辛、瘦素、溴麦角环肽、奥利司他、AOD-9604和***。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗LKB1或Kras相关疾病或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，LKB1或Kras相关疾病选自肝细胞癌、LKB1突变体癌症、LKB1杂合性缺失(LOH)驱动的癌症、Kras突变体癌症、普-杰二氏综合症(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)、考登氏病(Cowden'sdisease，CD)和结节性脑硬化(TS)((Makowski等人，“Role of LKB1in Lung CancerDevelopment”British Journal of Cancer(2008)99,683-688)。在一些实施方案中，LKB1或Kras相关疾病为Kras阳性/LKB1缺陷型肺肿瘤。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗癌症或减轻其严重度或抑制癌细胞生长或诱导其凋亡的任何量和任何给药途径给药(Wang等人，“Acetyl-CoA Carboxylase-alpha Inhibitor TOFA Induces Human Cancer CellApoptosis”Biochem Biophys Res Commun.(2009)385(3),302-306；Chajes等人，“Acetyl-CoA Carboxylase alpha Is Essential to Breast Cancer Cell Survival”Cancer Res.(2006)66,5287-5294；Beckers等人，“Chemical Inhibition of Acetyl-CoA CarboxylaseInduces Growth Arrest and Cytotoxicity Selectivity in Cancer Cells”CancerRes.(2007)8180-8187；Brusselmans等人，“RNA Interference-Mediated Silencing ofthe Acetyl-CoA-Carboxylase-alpha Gene Induces Growth Inhibition and Apoptosisof Prostate Cancer Cells”Cancer Res.(2005)65,6719-6725；Brunet等人，“BRCA1andAcetyl-CoA Carboxylase:The Metabolic Syndrom of Breast Cancer”MolecularCarcinogenesis(2008)47,157-163；Cairns等人，“Regulation of Cancer CellMetabolism”(2011)11,85-95；Chiaradonna等人，“From Cancer Metabolism to NewBiomarkers and Drug Targets”Biotechnology Advances(2012)30,30-51)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗黑素瘤或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，黑素瘤为携带有活化MAPK通路的黑素瘤(Petti等人，“AMPK activators inhibit the proliferation ofhuman melanomas bearing the activated MAPKpathway”Melanoma Research(2012)22,341-350)。
本发明化合物特别适用于三阴性乳癌，因为肿瘤抑制因子蛋白BRCA1结合ACC的非活性形式且使其稳定，由此调节从头脂质合成。该肿瘤抑制蛋白的缺失或突变导致ACC失活形式的结合和稳定化的丧失，导致ACC驱动的从头脂肪生成的能力增加，引起癌细胞增殖。参见Brunet等人，“BRCA1and acetyl-CoA carboxylase:the metabolic syndrome ofbreast cancer”Mol.Carcinog.(2008)47(2),157-163。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗脂肪肉瘤或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。脂肪肉瘤已展示出依赖于从头长链脂肪酸合成以便生长，且沙罗酚A(soraphen A)对ACC的抑制会抑制脂肪生成以及肿瘤细胞生长(Olsen等人，“Fatty acid synthesis is a therapeutic target in humanliposarcoma”International J.of Oncology(2010)36,1309-1314)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗肝病或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，肝病选自酒精性脂肪肝疾病(AFLD)、家族性混合型高脂血症、肝炎(包括甲肝、乙肝和丙肝)、肝细胞癌、非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝癌、肝纤维化、肝炎症、胆管癌、血管肉瘤、血管肉瘤和进行性家族性肝内胆汁郁积。在一些实施方案中，肝疾病为非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方案中，所述肝疾病为肝细胞癌。
本文提供的一些实施方案提供治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物1的晶形或本文所述的组合物。
本文提供的一些实施方案提供本文所述的化合物1的晶形或本文所述的组合物在治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的用途。
本文提供的一些实施方案提供治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括给药治疗有效量的化合物1的形式I或包含化合物1的形式I的组合物。
本文提供的一些实施方案提供化合物1的形式I或包含化合物1的形式I的组合物在治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的用途。
本文提供的一些实施方案提供治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物1的晶形或本文所述的组合物。本文提供的一些实施方案提供本文所述的化合物1的晶形或本文所述的组合物在治疗HCC中的用途。在一些实施方案中，化合物1的晶形作为辅助治疗给药。在一些实施方案中，本文所述化合物1的晶形或组合物在治愈性手术、局部消融或肝移植后给药。
本文提供的一些实施方案提供治疗肝细胞癌(HCC)的方法，包括给药治疗有效量的化合物1的形式I或包含化合物1的形式I的组合物。
在一些实施方案中，治疗肝细胞癌(HCC)的方法包括给予治疗有效量的如本文所述的化合物1的晶形或如本文所述的组合物与手术切除、肝移植、射频消融、经皮乙醇注射、经动脉栓塞、放射或化疗的组合。在一些实施方案中，治疗肝细胞癌(HCC)的方法包括给予治疗有效量的化合物1的形式I或包含化合物1的形式I的组合物与手术切除、肝移植、射频消融、经皮乙醇注射、经动脉栓塞、放射或化疗的组合。
在一些实施方案中，根据本发明方法提供的化合物或组合物，可与索拉非尼组合给药以用于治疗肝细胞癌。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗细菌感染或减轻其严重度或抑制细菌生长的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，所述细菌感染为寻常痤疮。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗真菌感染或减轻其严重度或抑制真菌细胞生长的任何量和任何给药途径给药(Shen等人，“AMechanism for the Potent Inhibition of Eukaryotic Acetyl-Coenzyme ACarboxylase by Soraphen A,a Macrocyclic Polyketide Natural Product”MolecularCell(2004)16,881-891)。
在一些实施方式中，本发明化合物抑制一个或多个真菌物种，其MIC为2μg/mL或更低。在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和***滑念珠菌中的至少一种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌/克鲁斯念珠菌和***滑念珠菌中的至少一种。在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和***滑念珠菌中的至少两种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和***滑念珠菌中的至少两种。在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和***滑念珠菌中的每一种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制白色念珠菌、克鲁斯念珠菌和***滑念珠菌中的每一种。
在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌(Botrtyis cinerea)、禾生炭疽病菌(Collectotrichum graminicola)、马伊德壳色单隔孢(Diplodia maydis)、串珠镰刀菌(Fusarium moniliforme)、大豆猝死综合症病菌(Fusarium virguliforme)、辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)、立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)和壳针孢属(Septoria)中的至少一种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少一种。在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少两种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少两种。在一些实施方式中，本发明化合物以2μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少三种。在一些实施方式中，本发明化合物以1μg/mL或更低的浓度抑制番茄灰霉菌、禾生炭疽病菌、马伊德壳色单隔孢、串珠镰刀菌、大豆猝死综合症病菌、辣椒疫霉菌、立枯丝核菌和壳针孢属中的至少三种。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗细菌感染或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药(Tong,L.等人，J.Cell.Biochem.(2006)99,1476-1488)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗病毒感染或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药(Munger等人，Nat.Biotechnol.(2008)26,1179-1186)。在一些实施方案中，病毒感染为丙肝。在一些实施方案中，所述病毒感染为乙肝。在一些实施方案中，所述病毒感染为甲肝。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗神经疾病或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药(Henderson等人，Neurotherapeutics(2008)5,470-480；Costantini等人，Neurosci.(2008)9Suppl.2:S16；Baranano等人，Curr.Treat.Opin.Neurol.(2008)10,410-419)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗寄生虫感染或减轻其严重度或抑制寄生虫生长的任何量和任何给药途径给药(例如疟疾和弓虫：Gornicki等人，“Apicoplast fatty acid biosynthesis as a target for medicalintervention in apicomplexan parasites”International Journal of Parasitology(2003)33,885-896；Zuther等人，“Growth of Toxoplasma gondii is inhibited byaryloxyphenoxypropionate herbicides targeting acetyl-CoA carboxylase”PNAS(1999)96(23)13387-13392)。
在一些实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗心脏病症或减轻其严重度的任何量和任何给药途径给药。在一些实施方案中，心脏病症为心脏肥大。在一些实施方案中，心脏病症通过由经由ACC抑制增加脂肪酸氧化引起的心脏保护机制治疗或减轻其严重度(Kolwicz等人，“Cardiac-specific deletion of acetyl CoAcarboxylase 2(ACC2)prevents metabolic remodeling during pressure-overloadhypertrophy”Circ.Res.(2012)；DOI:10.1161/CIRCRESAHA.112.268128)。
在具体实施方案中，根据本发明方法的化合物和组合物可以用作除草剂。在一些实施方案中，本发明提供一种抑制植物生长或存活力的方法，其包含用本发明化合物处理植物。在本发明的一些实施方案中，本发明化合物可以用于通过抑制ACC来抑制植物的生长或存活力。在一些实施方案中，本发明的方法包含使用本发明化合物以在植物中抑制脂肪酸产生或增加脂肪酸氧化。
所需的精确量将在受试者之间变化，取决于受试者的物种、年龄以及整体状况、感染的严重程度、特定药剂、其给药模式等。优选地按单位剂型配制本发明化合物以实现易于给药和剂量均一性。如本文中所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理不连续单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内来决定。针对任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的给药时间、给药途径和***率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。
本发明的药物可接受的组合物可以取决于所治疗感染的严重程度而口服、经直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、含服、作为口服或鼻喷雾等向人类和其它动物给药。在具体实施方案中，本发明化合物可以每日每千克受试者体重约0.01mg到约50mg且优选地每千克受试者体重约1mg到约25mg的剂量水平，每日一或多次口服或肠胃外给药，以获得所要治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药物可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅料，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以使用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
可注射制剂可例如通过经由截留细菌的过滤器过滤和/或通过并入杀菌剂来灭菌，所述制剂呈在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢化合物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可以使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来延迟肠胃外给药的化合物形式的吸收。通过形成化合物在可生物降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射贮库形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
用于直肠或***给药的组合物优选是栓剂，其可通过混合本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇)或栓剂蜡来制备，所述栓剂蜡在环境温度下是固体，但在体温下是液体，且因此在直肠或***腔中熔化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在所述固体剂型中，将活性化合物与如以下至少一种惰性的药物可接受的赋形剂或载体混合：柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣和药物制剂技术中众所周知的其它包衣)来制备。它们可以任选地含有遮光剂，并且也可以具有使其任选地以延迟方式仅或优先在肠道某一部分中释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊包囊形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣和药物配制技术中众所周知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。其可任选含有遮光剂，且也可具有使其任选地以延迟方式仅在或优先在肠道某一部分释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与药物可接受的载体和任何所需防腐剂或缓冲剂按要求混合。还预期眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂处于本发明的范围内。此外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制递送的额外优点。所述剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的流量。速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施方案，本发明涉及一种抑制生物样品中的ACC的方法，其包含以下步骤：使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触。
在具体实施方案中，本发明涉及一种调节生物样品中的脂肪酸水平的方法，其包含以下步骤：使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触。
本文中所用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、***、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中的酶适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括但不限于生物学分析、基因表达研究和生物靶标鉴别。
本发明的另一实施方案涉及一种抑制患者的ACC的方法，其包含以下步骤：向所述患者给药本发明化合物或包含所述化合物的组合物。
根据另一实施方案，本发明涉及一种在患者中抑制脂肪酸产生、刺激脂肪酸氧化或两者皆有的方法，其包含以下步骤：向所述患者给药本发明化合物或包含所述化合物的组合物。根据具体实施方案，本发明涉及一种在患者中抑制脂肪酸产生、刺激脂肪酸氧化或两者皆有使得减轻肥胖症或缓解代谢综合症的症状的方法，其包含以下步骤：向所述患者给药本发明化合物或包含所述化合物的组合物。在其它实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者的由ACC介导的病症的方法，其包含以下步骤：向所述患者给药根据本发明的化合物或其药物可接受的组合物。所述病症详细地描述在本文中。
在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗肥胖症或另一种代谢障碍的方法。在具体实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗哺乳动物的肥胖症或其它代谢障碍。在具体实施方案中，哺乳动物为人类患者。在具体实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗人类患者的肥胖症或其它代谢障碍。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗肥胖症或另一种代谢障碍的方法，其包含向患有肥胖症或另一种代谢障碍的患者给药本发明的化合物或组合物。在具体实施方案中，治疗肥胖症或另一种代谢障碍的方法包含向哺乳动物给药本发明的化合物和组合物。在具体实施方案中，哺乳动物为人类。在一些实施方案中，代谢障碍为血脂异常或高脂质血症。在一些实施方案中，肥胖症为普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、巴迪特-别铎综合症(Bardet-Biedl syndrome)、柯亨综合症(Cohen syndrome)或MOMO综合症的症状。在一些实施方案中，肥胖症为给药另一种药物的副作用，所述另一种药物包括但不限于胰岛素、磺脲、噻唑烷二酮、抗精神病药、抗抑郁剂、类固醇、抗惊厥剂(包括苯妥英(phenytoin)和丙戊酸盐)、苯噻啶(pizotifen)或激素避孕药。
在具体实施方案中，本发明提供一种治疗癌症或另一种增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一种增生性病症的患者给药本发明的化合物或组合物。在具体实施方案中，治疗癌症或另一种增生性病症的方法包含向哺乳动物给药本发明的化合物和组合物。在具体实施方案中，哺乳动物为人类。
如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指通过细胞毒性、营养物耗乏或诱导细胞凋亡来抑制单独地或与其它癌细胞聚集的癌细胞的生长、***、成熟或存活力，或减少其速率，和/或引起癌细胞死亡。
含有增殖受到本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用于对抗的癌细胞的组织的实例包括但不限于***、***、脑、血液、骨髓、肝脏、胰脏、皮肤、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、***、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾、头、颈、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、***、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
在一些实施方案中，利用本发明的化合物或组合物治疗的癌症为黑素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳癌、***癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在具体实施方案中，癌症为原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。在某些优选实施方案中，待利用本发明的化合物或组合物治疗的癌症为携带有活化MAPK通路的癌症。在一些实施方案中，携带有活化MAPK通路的癌症为黑素瘤。在某些优选实施方案中，利用本发明的化合物或组合物治疗的癌症为与BRCA1突变相关的癌症。在一个尤其优选的实施方案中，利用本发明的化合物或组合物治疗的癌症为三阴性乳癌。
在具体实施方案中，可利用本发明化合物治疗的疾病为神经病症。在一些实施方案中，所述神经病症为阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease)、帕金森病(Parkinson'sDisease)、癫痫症、局部缺血、年龄相关的记忆损伤、轻度认知障碍、弗里德希氏共济失调(Friedreich's Ataxia)、GLUT1缺陷型癫痫症、矮妖精貌综合症(Leprechaunism)、拉布桑-门登霍尔综合症(Rabson-Mendenhall Syndrome)、冠状动脉旁路移植痴呆、麻醉诱发的记忆丢失、肌肉萎缩性侧索硬化、神经胶质瘤亨廷顿病(gliomaor Huntington's Disease)。
在具体实施方案中，可利用本发明化合物治疗的疾病为感染性疾病。在一些实施方案中，感染性疾病为病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染为巨细胞病毒感染或流感感染。在一些实施方案中，感染性疾病为真菌感染。在一些实施方案中，感染性疾病为细菌感染。
取决于待治疗的特定病症或疾病，通常给药以治疗所述病症的额外治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合给药。如本文所用，通常给药以治疗特定疾病或病症的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病症”。
在具体实施方式中，本发明化合物或其组合物与一种或多种其它抗真菌(抗霉菌)剂组合给予用于治疗真菌感染。在一些实施方式中，所述一种或多种其它抗真菌(抗霉菌)剂选自多烯抗真菌剂(包括但不局限于两性霉素B(作为两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B脂质复合物或脂质体两性霉素B)、克念菌素、非律平、哈霉素、那他霉素、制霉菌素和龟裂杀菌素)、唑抗真菌剂(包括但不局限于阿巴芬净、阿巴康唑、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、依那康唑、环氧康那唑、芬替康唑、氟康唑、艾沙康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、鲁利康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、舍他康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑和伏立康唑)、烯丙胺类(包括但不局限于阿莫洛芬、布替萘芬、萘替芳和特比萘芬)、棘球白素类(包括但不局限于阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净)、苯甲酸、环吡酮、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近、托萘酯、十一烯酸和结晶紫。
在具体实施方案中，所提供的化合物或其组合物与另一种ACC抑制剂或抗肥胖药剂组合给药。在一些实施方案中，所提供的化合物或其组合物与一或多种其它治疗剂组合给药。所述治疗剂药剂包括但不限于如奥利司他(赛尼可(Xenical))、CNS刺激剂、奎斯米亚(Qsymia)或百维克(Belviq)。
在具体实施方案中，所提供的化合物或其组合物与另一种抗癌药、细胞毒素或化学治疗剂组合给药有需要的患者。
在具体实施方案中，与本发明的化合物或组合物组合使用的抗癌药或化学治疗剂包括但不限于二甲双胍、苯乙双胍(phenformin)、丁双胍、伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡非唑米(carfilzomib)、盐孢菌素A(salinosporamide A)、视黄酸、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、塔呋泊苷(tafluposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、放线菌素(actinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、伐柔比星(valrubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、卡培他滨(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、埃博霉素(epothilones)、13-顺式-视黄酸、2-CdA、2-氯去氧腺苷、5-阿扎胞苷(Azacitidine)、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、阿布拉生(Abraxane)、放线菌素D(Actinomycin-D)、 阿地白介素(Aldesleukin)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿利维甲酸(Alitretinoin)、全反式维甲酸、α干扰素、六甲蜜胺(Altretamine)、氨甲蝶呤(Amethopterin)、氨磷汀(Amifostine)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine)、Ara-C、 三氧化二砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶、ATRA、阿扎胞苷(Azacitidine)、BCG、BCNU、苯达莫司汀(Bendamustine)、贝伐单抗(Bevacizumab)、贝瑟罗汀(Bexarotene)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、BiCNU、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、C225、甲酰四氢叶酸钙(Calcium Leucovorin)、喜树碱(Camptothecin)-11、卡培他滨(Capecitabine)、CaracTM、卡铂、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀晶片、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、西妥昔单抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、柠胶因子(CitrovorumFactor)、克拉屈滨(Cladribine)、可的松(Cortisone)、CPT-11、达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)、放线菌素(Dactinomycin)、阿法达贝泊汀(DarbepoetinAlfa)、达沙替尼(Dasatinib)、道诺霉素(Daunomycin)、道诺霉素盐酸盐、道诺霉素脂质体、地卡特隆(Decadron)、地西他滨(Decitabine)、 地尼白介素(Denileukin)、迪夫托斯(Diftitox)、DepoCytTM、***(Dexamethasone)、醋酸***、***磷酸钠、德克松(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、DHAD、DIC、迪欧戴克斯(Diodex)、多西他赛(Docetaxel)、多柔比星(Doxorubicin)、多柔比星脂质体、DroxiaTM、DTIC、EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、表柔比星(Epirubicin)、阿法依伯汀(Epoetin Alfa)、爱必妥(Erbitux)、埃罗替尼(Erlotinib)、欧文菌属(Erwinia)L-天冬酰胺酶、雌莫司汀(Estramustine)、益护尔(Ethyol)、依托泊苷(Etoposide)、磷酸依托泊苷、依维莫司(Everolimus)、依西美坦(Exemestane)、非格司亭(Filgrastim)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉宾(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟尿嘧啶(乳膏)、氟羟***(Fluoxymesterone)、氟他胺(Flutamide)、亚叶酸、氟维司群(Fulvestrant)、G-CSF、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨(Gemcitabine)、吉妥单抗(Gemtuzumab)、奥唑米星(ozogamicin)、Gemzar GleevecTM、晶片、GM-CSF、戈舍瑞林(Goserelin)、粒细胞群落刺激因子、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子、甲氟烯索(Hexadrol)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、HMM、 Hydrocort 氢化可的松(Hydrocortisone)、氢化可的松磷酸钠(Hydrocortisone Sodium Phosphate)、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸酯、羟基脲(Hydroxyurea)、异贝莫单抗(Ibritumomab)、异贝莫单抗、泰泽坦(Tiuxetan)、Idarubicin IFN-α、异环磷酰胺(Ifosfamide)、IL-11、IL-2、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)、咪唑甲酰胺、干扰素α、干扰素α-2b(PEG结合物)、白介素-2、白介素-11、Intron (干扰素α-2b)、伊立替康(Irinotecan)、异维甲酸(Isotretinoin)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、IxempraTM、拉帕替尼(Lapatinib)、L-天冬酰胺酶、LCR、来那度胺(Lenalidomide)、来曲唑(Letrozole)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、瘤可宁(Leukeran)、LeukineTM、亮丙瑞林(Leuprolide)、新长春碱(Leurocristine)、LeustatinTM、脂质体Ara-C、Liquid 洛莫司汀(Lomustine)、L-PAM、L-溶肉瘤素(L-Sarcolysin)、Lupron 玛西德克斯(Maxidex)、氮芥、氮芥盐酸盐、 甲地孕酮(Megestrol)、乙酸甲地孕酮、美法仑(Melphalan)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、MesnexTM、甲氨蝶呤(Methotrexate)、甲氨蝶呤钠、甲基***龙(Methylprednisolone)、丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素-C、米托蒽醌(Mitoxantrone)、MTC、MTX、氮芥(Mustine)、MylocelTM、奈拉滨(Nelarabine)、NeulastaTM、尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁米特(Nilutamide)、氮芥(Nitrogen Mustard)、 奈普雷特(Nplate)、奥曲肽(Octreotide)、乙酸奥曲肽、奥法木单抗(Ofatumumab)、OnxalTM、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、结合蛋白质的太平洋紫杉醇、帕米膦酸盐(Pamidronate)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕唑帕尼(Pazopanib)、PEG干扰素、培门冬酶(Pegaspargase)、乙二醇化非格司亭(Pegfilgrastim)、PEG-INTRONTM、PEG-L-天冬酰胺酶、培美曲塞(PEMETREXED)、喷司他汀(Pentostatin)、苯丙氨酸氮芥、***龙(Prednisolone)、强的松(Prednisone)、丙卡巴肼(Procarbazine)、Prolifeprospan 20与卡莫司汀植入物、雷诺昔酚(Raloxifene)、利妥昔单抗(Rituximab)、(干扰素α-2a)、罗米司亭(Romiplostim)、红比霉素盐酸盐(Rubidomycin hydrochloride)、Sandostatin 沙格司亭(Sargramostim)、索拉非尼(Sorafenib)、SPRYCELTM、STI-571、链脲霉素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、他莫昔芬(Tamoxifen)、 替莫唑胺(Temozolomide)、坦罗莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷(Teniposide)、TESPA、沙立度胺(Thalidomide)、硫鸟嘌呤(Thioguanine)、硫鸟嘌呤硫代磷酰胺(Thiophosphoamide)、噻替派(Thiotepa)、拓扑替康(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、维甲酸(Tretinoin)、TrexallTM、TSPA、VCR、VectibixTM、 ViadurTM、长春碱(Vinblastine)、硫酸长春碱、Vincasar 长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、酒石酸长春瑞滨、VLB、VM-26、伏立诺他(Vorinostat)、维曲特(Votrient)、VP-16、ZevalinTM、唑来膦酸(Zoledronic acid)、佐林扎(Zolinza)、或以上各者中的任一者的组合。
在具体实施方案中，本发明化合物或组合物可与选自二甲双胍、苯乙双胍或丁双胍的双胍一起给药有需要的患者。在具体实施方案中，被给药本发明化合物和双胍的组合的患者罹患癌症、肥胖症、肝病、糖尿病或上述中的两者或两者以上。
在一些实施方案中，提供的化合物或组合物可单独给药或与一种或多种治疗寻常痤疮的其它治疗剂一起给药。在一些实施方案中，所述一种或多种治疗寻常痤疮的其它治疗剂选自局部抗痤疮剂(例如类维生素A、局部抗生素、过氧化苯甲酰)或全身抗痤疮剂(例如激素治疗、口服抗生素、异维甲酸)。在一些实施方案中，所述激素治疗为口服避孕药或雄激素阻断剂。在一些实施方案中，所述口服抗生素为多西环素、米诺环素、四环素或红霉素。
在一些实施方案中，提供的化合物或组合物可以单独施用或与一种或多种另外的用于治疗皮脂溢的治疗剂一起施用。在一些实施方案中，提供的化合物或组合物可以单独施用或与一种或多种另外的用于治疗脂溢性皮炎的治疗剂一起施用。在一些实施方案中，提供的化合物或组合物可以单独施用或与一种或多种另外的用于治疗脂溢性角化病的治疗剂一起施用。
在具体实施方式中，两种或更多种治疗剂的组合可以与本发明化合物一起给药。在具体实施方式中，三种或更多种治疗剂的组合可以与本发明化合物一起给药。
本发明化合物也可与之组合的药剂的其它实例包括但不限于：维生素和营养补充剂；癌症疫苗；用于嗜中性白血球减少症的疗法(例如G-CSF、非格司亭(filgrastim)、来格司亭(lenograstim))；用于血小板减少的疗法(例如血液输液、***)；PI3激酶(PI3K)抑制剂；MEK抑制剂；AMPK活化剂；PCSK9抑制剂；SREBP位点1蛋白酶抑制剂；HMG CoA-还原酶抑制剂；止吐药(例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、***素(cannabinoid)、苯二氮类或抗胆碱能药物)；用于阿尔茨海默病的疗法，如和用于帕金森氏病的疗法，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的疗法，如沙丁胺醇(albuterol)和用于治疗精神***症的药剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫抑制剂，如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯类、钙离子通道阻断剂和他汀类药(statin)、贝特类药(fibrate)、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂和烟酸；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子；用于治疗免疫缺乏病症的药剂，如γ球蛋白；和抗糖尿病药剂，如双胍(二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍)、噻唑烷二酮(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、磺酰脲(甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺吖庚脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特)、氯茴苯酸类(meglitinides)(瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、α-葡糖苷酶抑制剂(米格列醇、阿卡波糖)、肠促胰岛素模拟物(艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽)、胃抑制性肽类似物、DPP-4抑制剂(维格列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀)、淀粉素类似物(普兰林肽)以及胰岛素和胰岛素类似物。
在具体实施方案中，本发明化合物或其药物可接受的组合物与反义药剂、单克隆或多克隆抗体或siRNA治疗剂组合给药。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)的严重性或进展的方法，包括向需要的患者给予所提供的化合物或其药物可接受的组合物与一种或多种其它治疗剂的组合。在某些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂独立地选自血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇增溶剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、FXR/TGR5双重激动剂、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素-样肽1(GLP1)激动剂、谷胱甘肽前体、丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂、IL-1β拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、来普汀类似物、5-脂氧合酶抑制剂、LPL基因刺激剂、赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)抑制剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、磷脂酶C(PLC)抑制剂、PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂、钠葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂、硬脂基CoA去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子α(TNFα)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体、PTP1b抑制剂和ASK1抑制剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为血管紧张素II受体拮抗剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。在一些实施方案中，所述ACE抑制剂为依那普利。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为胱天蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中所述胱天蛋白酶抑制剂为恩利卡生。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为组织蛋白酶B抑制剂。在一些实施方案中所述组织蛋白酶B抑制剂为混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂为VBY-376。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为CCR2趋化因子拮抗剂。在一些实施方案中，所述其它治疗剂为混合的CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂。在一些实施方案中，所述混合的CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂为cenicriviroc。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为CCR5趋化因子拮抗剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为氯离子通道刺激剂。在一些实施方案中，所述氯离子通道刺激剂为cobiprostone。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为胆固醇增溶剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂。在一些实施方案中，所述DGAT1抑制剂为LCQ908。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。在一些实施方案中，所述DPPIV抑制剂为利拉利汀。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为法尼醇X受体(FXR)激动剂。在一些实施方案中，所述FXR激动剂为INT-747(奥贝胆酸)。在一些实施方案中，所述FXR激动剂为PX-102。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为FXR/TGR5双重激动剂。在一些实施方案中，所述FXR/TGR5双重激动剂为INT-767。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为半乳凝素-3抑制剂。在一些实施方案中，所述半乳凝素-3抑制剂为GR-MD-02。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为胰高血糖素-样肽1(GLP1)激动剂。在一些实施方案中，所述GLP1激动剂为利拉鲁肽。在一些实施方案中，所述GLP1激动剂为艾塞那肽。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为谷胱甘肽前体。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中所述丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂为混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂为VBY-376。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为HMG CoA还原酶抑制剂。在一些实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为抑制素。在一些实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂。在一些实施方案中，所述11β-HSD1抑制剂为RO5093151。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为IL-1β拮抗剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为IL-6拮抗剂。在一些实施方案中，所述IL-6拮抗剂为混合的IL-6/IL-1β/TNFα配体抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的IL-6/IL-1β/TNFα配体抑制剂为BLX-1002。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为IL-10激动剂。在一些实施方案中，所述IL-10激动剂为peg-伊洛白介素。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为IL-17拮抗剂。在一些实施方案中，所述IL-17拮抗剂为KD-025。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂。在一些实施方案中，所述回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂为SHP-626。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为来普汀类似物。在一些实施方案中所述来普汀类似物为美曲普汀。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为5-脂氧合酶抑制剂。在一些实施方案中，所述5-脂氧合酶抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为LPL基因刺激剂。在一些实施方案中所述LPL基因刺激剂为替帕阿利泼金。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)抑制剂。在一些实施方案中，所述LOXL2抑制剂为抗LOXL2抗体。在一些实施方案中，所述抗LOXL2抗体为GS-6624。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PDE3抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE3抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PDE4抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE4抑制剂为ASP-9831。在一些实施方案中，所述PDE4抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为磷脂酶C(PLC)抑制剂。在一些实施方案中，所述PLC抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PPARα激动剂。在一些实施方案中所述PPARα激动剂为混合的PPARα/δ激动剂。在一些实施方案中，所述混合的PPARα/δ激动剂为GFT505。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PPARγ激动剂。在一些实施方案中，所述PPARγ激动剂为吡格列酮。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PPARδ激动剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂。在一些实施方案中所述ROCK2抑制剂为KD-025。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为钠葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂。在一些实施方案中，所述SGLT2抑制剂为依碳酸瑞格列净。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为硬脂基CoA去饱和酶-1抑制剂。在一些实施方案中，所述硬脂基CoA去饱和酶-1抑制剂为aramchol。在一些实施方案中，所述硬脂基CoA去饱和酶-1抑制剂为CVT-12805。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为甲状腺激素受体β激动剂。在一些实施方案中所述甲状腺激素受体β激动剂为MGL-3196。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为肿瘤坏死因子α(TNFα)配体抑制剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为转谷氨酰胺酶抑制剂。在一些实施方案中，所述转谷氨酰胺酶抑制剂前体为巯乙胺。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为转谷氨酰胺酶抑制剂前体。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为PTP1b抑制剂。在一些实施方案中，所述PTP1b抑制剂为A119505、A220435、A321842、CPT633、ISIS-404173、JTT-551、MX-7014、MX-7091、MX-7102、NNC-521246、OTX-001、OTX-002或TTP814。
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的组合物，与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述其它治疗剂至少之一为ASK1抑制剂。在一些实施方案中，所述ASK1抑制剂为GS-4977(也称为selonsertib)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂独立地选自乙酰基水杨酸、替帕阿利泼金、aramchol、阿托伐他汀、BLX-1002、cenicriviroc、cobiprostone、考来维仑、恩利卡生、依那普利、GFT-505、GR-MD-02、氢***、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、IMM-124E、KD-025、利拉利汀、利拉鲁肽、巯乙胺、MGL-3196、奥贝胆酸、奥利索西、peg-伊洛白介素、吡格列酮、PX-102、依碳酸瑞格列净、SHP-626、索利霉素、泰鲁司特、TRX-318、熊去氧胆酸和VBY-376。
在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为乙酰基水杨酸。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为替帕阿利泼金。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为aramchol。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为阿托伐他汀。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为BLX-1002。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为cenicriviroc。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为cobiprostone。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为考来维仑。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为恩利卡生。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为依那普利。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为GFT-505。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为GR-MD-02。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为氢***。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为IMM-124E。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为KD-025。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为利拉利汀。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为利拉鲁肽。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为巯乙胺。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为MGL-3196。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为奥贝胆酸。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为奥利索西。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为peg-伊洛白介素。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为吡格列酮。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为PX-102。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为依碳酸瑞格列净。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为SHP-626。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为索利霉素。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为泰鲁司特。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为TRX-318。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为熊去氧胆酸。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为VBY-376。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为抗糖尿病药。在一些实施方案中，所述抗糖尿病药为腺苷A1受体激动剂(例如腺苷、CCPA、CVT-3619、GR-190718)、腺苷A2受体拮抗剂(伊曲茶碱、SCH-58261)、醛糖还原酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽、萃他丁(treastatin)、AL-3688)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、卡格列波糖、脂解素(diposine)、乙格列酯、米格列醇、普拉米星-Q、萨保菌素(sarbostatin)、伏格列波糖)、糊精类似物(例如AC164209和普兰林肽)、AMPK活化剂、β3-肾上腺素能激动剂(例如amibegron、AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、L-742,791、L-796,568、LY-368,842、LY-377,604、米拉贝隆、Ro 40-2148、索拉贝容、SWR-0342SA)、β-酮脂酰-酰基载体蛋白合酶抑制剂、双胍(例如二甲双胍、丁福明、苯乙双胍)、肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂、DGAT-2抑制剂、DPP-4抑制剂(例如阿格列汀、阿拉格列汀、杜拓格利普汀、吉格列汀、利拉利汀、奥格列汀、沙格列汀、西他列汀、特力利汀、曲格列汀和维格列汀)、ERN1抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、脂肪酸合酶(FAS)抑制剂、FGF21衍生物、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、GLP1激动剂(例如阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁泰)、胰高血糖素受体调节剂、混合的胰高血糖素受体/GLP-1激动剂(例如MAR-701、ZP2929)、葡萄糖激酶抑制剂(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658和GKM-001)、糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)、GSK-3抑制剂、GPR119激动剂(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1(TGR5)激动剂(例如INT-777、XL-475)、GPR39调节剂、GPR40激动剂(例如TAK-875)、GPR41调节剂、GPR43调节剂、GPR81调节剂、GPR120激动剂、HSL抑制剂、IκB抑制剂、ILI-β调节剂、胰岛素或胰岛素类似物(包括、但不限于、其口服、吸入或可注射制剂)、***(IGF-1)或其类似物、胰岛素促分泌素、JNK抑制剂(例如CC-359)、κ阿片受体调节剂、LY3084077、Kvl.3抑制剂(例如ChTX、氯法齐明、WIN-173173)、MAP4K4抑制剂、MC1或MC4激动剂(例如阿法诺肽、BMS-470539、布雷默浪丹(bremelanotide)、美拉诺坦II、PF-00446687、PL-6983、setmelanotide和THIQ)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、盐皮质激素受体抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、NF-κB抑制剂、烟酸受体(HM74A)活化剂、PDE-10抑制剂、PDHK2抑制剂、PDHK4抑制剂、PKC(包括PKC-α、PKC-β和PKC-γ)抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、PTP1b抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine))、视黄醇结合蛋白4抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂、SGLT1抑制剂(例如GSK1614235)、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇、GSK2245840、GSK184072)、生长抑素受体抑制剂、磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、blimipiride、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)、噻唑烷二酮(例如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、洛贝格列酮、MSDC-0602、萘格列酮、吡格列酮、利格列酮、罗格列酮和曲格列酮)、TORC2抑制剂、尾加压素Ⅱ受体激动剂、加压素激动剂(例如DDAVP、WAY-141608)或VPAC2受体激动剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为抗肥胖药。在一些实施方案中，所述抗肥胖药物为apoB-MTP抑制剂(例如dirlotapide、JTT130、SLX4090、usistapide)、β3-肾上腺素能激动剂(例如amibegron、AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、L-742,791、L-796,568、LY-368,842、LY-377,604、米拉贝隆、Ro 40-2148、索拉贝容、SWR-0342SA)、蛙皮素受体激动剂、BRS3调节剂、CB1受体拮抗剂或反向激动剂、CCKA激动剂、睫状神经营养因子(CNTF)或其类似物(例如阿索开(axokine)、NT-501)、ContraveTM(安非他酮(buproprion)/纳曲酮)、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭)、11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂、EmpaticTM(普兰林肽/美曲普汀)、5-HT2C激动剂(例如氯卡色林)、加兰肽拮抗剂、饥饿素(ghrelin)激动剂或拮抗剂、GLP1激动剂(例如阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁泰)、混合的胰高血糖素受体/GLP-1激动剂(例如MAR-701、ZP2929)、H3拮抗剂或反向激动剂、人刺鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、来普汀或其类似物(例如美曲普汀)、脂肪酶抑制剂(例如四氢利泼斯汀)、MC1或MC4激动剂(例如阿法诺肽、BMS-470539、布雷默浪丹、美拉诺坦II、PF-00446687、PL-6983、setmelanotide和THIQ)、促黑素细胞激素或其类似物、MetAp2抑制剂(例如ZGN-433)、单胺再摄取抑制剂(例如安非他酮、***、芬特明、特索芬辛)、神经介素U受体激动剂、NPY拮抗剂(例如韦利贝特)、阿片受体拮抗剂(例如纳曲酮)、食欲素受体拮抗剂(例如阿莫伦特、lemborexant、SB-334,867、SB-408,124、SB-649,868、苏沃雷生)、胃泌酸调节素或其类似物、PYY或其类似物(例如PYY1-36、PYY3-36)、QsymiaTM(芬特明/托吡酯)、RXR-α调节剂、硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD-1)抑制剂或拟交感神经药。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为降低脂质的药物。在一些实施方案中，所述降低脂质的药物为酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、5-LOX抑制剂(例如BAY X 1005)、FLAP抑制剂(例如AM-679)、HMG CoA合酶抑制剂、脂蛋白合成抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、LXR受体调节剂、微粒体甘油三酯转运体抑制剂、烟酸、血小板聚集抑制剂、肾素-血管紧张素***抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂或甘油三酯合成抑制剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗代谢疾病的药物。在一些实施方案中，所述用于治疗代谢疾病的药物为ABC转运体活化剂、ACT-434964(Actelion)、ANG-5抑制剂、血管紧张素II拮抗剂(例如MC4262)、CCX-872、DUR-928(Durect)、ESP41091、F-652(Generon)、FGF21激动剂(例如BMS-986036)、甲吡唑(Raptor)、FXR激动剂、FXR/TGR5双重激动剂(例如INT-767)、饥饿素拮抗剂(例如TZP-301)、葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂、GPR17调节剂、GPR119激动剂、IG-MD-014(Indigene)、IMM-124E(Immuron)、溶酶体途径调节剂(例如CAT5000)、黑色素浓集激素受体1拮抗剂(例如KI-1361-17)、MCL1抑制剂(例如CMPX-1023)、mTORC1抑制剂、NaCT(例如SLC13A5)抑制剂、NHE3抑制剂(例如RDX-011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI-4050(ProMetic)、蛋白质内稳态调节剂(例如PTI-130、PTI-428、PTI-C1811)、PS248288(Pharmacopeia/Merck)、PX-102(Phenex)、RG7410.RG7652、ROCK抑制剂、SBC-104(Synageva BioPharma)、SPX-100(Spherix)、硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂(例如CVT-12805)、TRC150094(Torrent)或ZYH7(Zydus Cadila)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗脂肪变性的药物。在一些实施方案中，该用于治疗脂肪变性的药物为脂联素类似物(例如PX 811013)、aramchol(Galmed)、ASK1抑制剂(例如GS-4977、GS-4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸螯合剂(例如奥贝胆酸)、BL-1060(Galmed)、BMS986171(Bristol-Myers Squibb)、CCR5/CCR2拮抗剂(例如cenicriviroc)、***二酚、CER-209(Cerenis)、半胱胺类似物(例如RP-103、RP-104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、elafibranor(Genfit)、恩利卡生(Idun)、乙基二十碳五烯酸(Mochida)、FXR激动剂、GPBAR1激动剂(例如RDX009)、GR-MD-02(Galectin Therapeutics)、亮氨酸/昔多芬/二甲双胍(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2抑制剂(例如simtuzumab)、MAT-8800(Matinas)、MB-10866(Metabasis)、miR-103/107抑制剂(例如RG-125)、MK-4074(Merck&Co.)、纳美芬(TaiwanJ)、nivocasan(Gilead)、NGM-282(NGM Biopharmaceuticals)、ω-3羧酸或它们的混合物(例如EpanovaTM)、PX-102(Phenex)、PX-104(Phenex)、依碳酸瑞格列净(Kissei)、沙罗格列扎(Zydus-Cadila)、SAR-548304(sanofi-aventis)、泰鲁司特(Kyorin)、熊去氧胆酸、VK2809(Viking)或XL335(Exelixis)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗炎症的药物。在一些实施方案中，所述用于治疗炎症的药物减少Th17细胞的分化或活化。在一些实施方案中，所述用于治疗炎症的药物为半胱天冬酶抑制剂(例如恩利卡生)、TGF-β抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、IL-17抑制剂、IL-17a抑制剂、IL-17F抑制剂、IL-21抑制剂、IL-23抑制剂(例如guselkumab)、IMM-124E、RORγt抑制剂(例如JTE-151)、RORα抑制剂、索利霉素(Cempra)或血管粘附蛋白-1抑制剂(例如PXS-4728A)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗纤维化的药物。在一些实施方案中，所述用于治疗纤维化的药物为cenicriviroc(Tobira/Takeda)、CNX-014/023/024/025(Connexios)、内皮缩血管肽拮抗剂(例如A192621、安贝生坦、atracentan、波生坦、BQ-123、BQ-788、马西替坦、sitaxentan、tezosentan、zibotentan)、依那西普、evitar(AdeTherapeutics)、成纤维细胞生长因子抑制剂、半乳凝素-3抑制剂、伊马替尼、IVA337(Inventiva)、N-乙酰基半胱氨酸、nintedanib、吡非尼酮、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、泰鲁司特(tipelukast)(Kyorin)或XOMA 089(Xoma)。
在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为脂肪变性。在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为NASH引起的肝纤维化。在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为NASH引起的肝硬化。在一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝疾病为NASH引起的肝细胞癌(HCC)。
那些额外的药剂可以与本发明的化合物或组合物分开给药，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分给药，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
本文中所用的术语“组合(combination)”、“结合(combined)”、“联合(inconjunction)”和相关术语是指同时或依次给药根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以独立单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次给药。因此，本发明提供包含本发明化合物、其它治疗剂和药物可接受的载体、辅料或媒介物的单一单位剂型。
可以与载体物质组合产生单一剂型的本发明化合物和其它治疗剂两者(在包含如上所述的其它治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的主体和特定给药模式而变化。优选地，应该配制本发明组合物，使得可以给药介于每天每千克体重0.01mg与100mg之间的剂量。
在包含其它治疗剂的那些组合物中，所述其它治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，这些组合物中其它治疗剂的量将低于仅使用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在这些组合物中，可以给药剂量介于每天每千克体重0.01μg与100μg之间的其它治疗剂。
存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量将不大于通常在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中所给药的量。优选地，本发明所公开的组合物中其它治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
实施例
如以下实施例中所描述的，在某些示例性实施方案中，根据之前一般操作制备化合物和固体形式。应该理解的是，尽管一般方法描述了本发明的某些化合物的合成，但是下列方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以应用于所有化合物和亚类以及这些化合物中的每一种，如本文所述。
实验步骤:
如本文所述，“V”＝体积，“v/w”＝体积/重量比，“v/v”＝体积/体积比，且“w/w”＝重量/重量比。
实施例1.制备无定形化合物1
将根据US 2013/0123231A1所述方法制备的1克化合物1，完全溶于10mL二氯甲烷。二氯甲烷溶液在40℃在真空快速蒸发，得到无定形化合物1，其具有图18所示的XRPD图谱。
实施例2.制备化合物1的形式I
根据实施例1的方法制备的50毫克无定形化合物1在丙酮中形成浆液且经受40℃至25℃的温度循环，以4h的循环保持72h。化合物1的固体形式I通过过滤收集。形式I确定为化合物1的纯的多晶型物。形式I确定为在pH 5.5及以下具有差的水溶性(<10μg/mL)，且在pH 7.4的logD值为1.06。
化合物1的形式I的DSC曲线(图3A和图3B)表明吸热转变，其发生于约189-193℃，归因于熔化。化合物1的形式I的TGA曲线显示在高达约150℃没有显著的重量损失，表明未溶剂化的相。化合物1的形式I的水分吸附曲线还表明形式I略微吸湿，在约95％RH下显示出约0.45％的重量增加。DVS实验后样品的XRPD分析显示材料没有改变形式。
形式I的单晶从尝试的盐形成实验中获得。将0.5mL甲基乙基酮(MEK)加入到40.5毫克化合物1中以形成悬浮液。在单独的小瓶中，将10.2毫克L-脯氨酸溶解在0.1mL H2O中，并将该溶液加入到化合物1悬浮液中。将样品在约60℃下浆化约5天并形成金黄色溶液。将溶液急冷至约2-8℃并在约2-8℃下保持约4天，产生具有白色油的金黄色溶液。将样品置于室温下，约14天后，在溶液中观察到固体。
选择合适的单晶并通过单晶X射线衍射分析。将近似尺寸为0.19×0.13×0.06mm3的无色板以随机方向安装在尼龙环上。在Rigaku SuperNova衍射仪上进行初步检查和数据收集，该衍射仪配备有铜阳极微焦密封的X射线管和DectrisPilatus3R 200K混合像素阵列检测器。使用在3.5010°<θ<77.2150°范围内的15725反射的设定角度，从最小二乘精修获得用于数据收集的细胞常数和取向矩阵。该空间群由CRYSALISPRO程序确定为C2221(国际表第20号)。在室温下收集数据至最大衍射角(2θ)为155.284°。
发现形式I的晶系是斜方晶系，空间群是C2221。晶胞参数和计算体积为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°，分子量为569.62g mol-1，Z＝16，从而计算密度为1.352g cm-3。该数据的标准不确定度用结晶括号表示法书写，例如，0.123(4)相当于0.123±0.004。所得结构的质量很高，如拟合残差R为0.0446(4.46％)所示。2-6％范围内的R因子引用为最可靠确定的结构。
预期形式I是化合物1的最稳定形式。
实施例3.制备化合物1的形式II
根据实施例1的方法制备的100毫克无定形化合物1，在二甲基甲酰胺(DMF)中形成浆液且经受40℃至25℃的温度循环，以4h的循环保持72h。化合物1的固体形式II通过过滤收集。DSC曲线显示第一吸热在约74℃且第二吸热在高于180℃观察到(图37)。
实施例4.制备化合物1的形式III
根据实施例1的方法制备的100毫克无定形化合物1，在二甲基亚砜(DMSO)中形成浆液且经受40℃至25℃的温度循环，以4h的循环保持72h。化合物1的固体形式III通过过滤收集。形式III的热重量分析显示大的稳态重量损失，表明形式III可能是化合物1的DMSO溶剂合物。在溶剂损失之上没有观察到额外的热事件(图38)。
实施例5.制备化合物1的形式IV
根据实施例1的方法制备的500毫克无定形化合物1在甲醇中形成浆液且经受40℃至25℃的温度循环，以4h的循环保持48小时。化合物1的固体形式IV通过过滤收集。形式IV的DSC曲线包括吸热转变，其起始于85℃、约190℃和约202℃，并且在146℃放热。
热重量分析指示重量损失为4.2％或4.7％且相应的吸热在82-92℃，表明形式IV为化合物1的甲醇溶剂合物。在将样品进一步加热至120℃后，XRPD分析证实样品已转化为形式I。
实施例6.制备化合物1的形式V
根据实施例1的方法制备的100毫克无定形化合物1，在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中形成浆液且经受40℃至25℃的温度循环，以4h的循环保持72h。化合物1的固体形式V通过过滤收集。形式V的热重量分析显示13.5％的大的稳态重量损失，表明形式V可能为化合物1的NMP溶剂合物。在溶剂损失之上没有观察到额外的热事件(图39)。
实施例7.制备化合物1的形式VI
将根据实施例1的方法制备的100毫克无定形化合物1溶解在甲苯中，并在-18℃下急冷或蒸发甲苯。在两种情况下，通过过滤收集化合物1的固体形式VI。XRPD分析表明化合物1的独特的甲苯溶剂合物形式。
实施例8.制备化合物1的形式VII
将根据实施例5的方法制备的100毫克化合物1的形式IV在烘箱中加热至80℃。确认形式VII是通过干燥甲醇溶剂合物形式IV产生的形式IV的去溶剂化形式。XRPD分析显示，虽然形式VII具有与形式I相似的衍射图，但在两种形式之间存在许多不同的峰，这证实它们是不同的晶形。差示扫描量热法(DSC)结果(图40)与热重分析一致。在133.7℃观察到第一次吸热事件的发生(峰值在141.4℃)，放热峰值在151.6℃。观察到主要的尖锐吸热，其起始温度为192.3℃(峰值为195.0℃)。在207.0℃具有峰值的较小吸热可能表明形成较高熔点的结晶形式。形式VII的动态蒸汽吸附(DVS)分析表明该材料具有中度吸湿性(在90％RH下吸水率>4％)，并且DVS后分析显示形式没有变化。40％和70％RH之间的吸收可能表明水合物形成(暂时指定名称形式IX)。Karl-Fischer分析显示水含量为0.503％，与DVS分析期间测量的环境湿度观察结果一致。NMR和IR数据证实了存在的化合物1的结构完整性。测定形式VII的水溶解度为0.109mg/mL。XRPD分析证实，长时间暴露于水导致形式VII转化为形式I。然而，在40℃和75％RH下储存7天后，确定形式VII在化学和物理上是稳定的。没有观察到形式的变化，并且确定纯度为99.85％。
实施例9.制备化合物1的形式VIII
将100毫克化合物1的无水形式VII加热至195℃。与形式VII的DSC分析一致，所得固体的XRPD分析显示产生化合物1的形式VIII。发现NMR光谱与化合物1的光谱一致，并且形式VIII的HPLC分析表明纯度为99.4％。形式VIII也通过以下制备：将50克化合物1的无水形式I运行通过Leistriz双螺杆挤出机，使用约170至约193℃的多个加热区，螺杆速度为30rpms。
形式VIII的DSC分析显示相同的尖峰，其起始温度为204.7℃(峰值在208.1℃)，对应于形式VIII的熔点。形式I的进一步DSC分析表明冷却形式I的熔化样品，然后第二次加热事件导致吸热，起始温度为204.7℃(峰值在208.1℃)，表明以这种方式加热后形式VIII直接由形式I产生。
图16中显示的DSC曲线显示，形式VIII包含在约205℃开始的吸热。
实施例10.形式I和形式VII的竞争性成浆
在环境温度和60℃时形式I和形式VII在丙酮、乙腈:水(10％)、乙醇和乙酸乙酯中的竞争性成浆，导致转化为形式I，如XRPD和DSC所证实。
实施例11.形式I和形式VIII的竞争性成浆
在环境温度和60℃时形式I和形式VIII在丙酮、乙腈:水(10％)、乙醇和乙酸乙酯中的竞争性成浆，导致转化为形式I，如XRPD和DSC所证实。
实施例12.形式I和形式VIII的竞争性成浆
通过XRPD证实，在室温下在6:4乙醇:水的溶液中以1:1比例的形式I和形式VIII的竞争性成浆，持续约两周，导致转化为形式I。
竞争性成浆分析的结果表明，形式I在22-60℃之间是更热力学稳定的形式。形式VIII可能是高温下更稳定的形式。
实施例13.制备化合物1钠形式I
如下制备钠形式I(水合物)。将3.48g化合物1的无水形式I置于具有0.27g NaOH和40mL水的烧杯中。将样品加热并搅拌直至溶液变澄清。接下来，将溶液过滤到小瓶中并置于真空离心机中。将所得固体在乙酸乙酯中浆化，然后用丙酮洗涤，过滤并干燥。化合物1钠形式I的XRPD图显示在图19中。DSC曲线显示在图20中，表明在37℃和283℃开始的多个吸热转变。TGA曲线显示在图21中，并显示鉴定为水的重量损失(4.1％RT至175℃)，基于TGA-质谱(TGA-MS)。高于250℃的重量损失归因于分解。动态蒸汽吸附曲线表明，该形式在高达95％RH(相对湿度)在25℃下吸收约32重量％的水。发现该材料在实验后已潮解。
实施例14.制备化合物1钠形式II
化合物1钠形式II(可变水合物)如下制备。将4.0g化合物1的无水形式I置于具有0.4g NaOH和约40mL水的烧杯中。将样品加热并搅拌直至溶液变澄清。接下来，将溶液过滤到小瓶中并置于真空离心机中。真空离心机得到的固体用10％水的乙腈溶液洗涤，然后干燥固体，然后在乙酸乙酯中浆化。将样品超声处理约1小时，然后在室温下静置。将固体在丙酮中浆化，过滤一部分，得到固体。化合物1钠形式II的XRPD图显示在图22中。DSC曲线显示在图23中，表明多个吸热转变，起始于约19、约78和约136℃。TGA曲线显示在图24中，并显示重量损失(约24％RT至约150℃)，表明为溶剂合物，基于TGA-MS鉴定为水。当将1092mg化合物1的形式I放入装有76mg NaOH和10mL水的小瓶中时，制备化合物1钠形式II的第二个样品。样品超声处理但固体仍然存留。加入另外45mg NaOH，另外加入10mL，溶液变得澄清。然后将样品在周末离心蒸发，得到干燥固体。然后将这些固体在EtOAc中浆化约10天。所得固体具有与化合物1钠形式II相同的XRPD图，并且发现在高达约175℃仅具有约10.4％的重量损失。这可能表明这种形式可以具有约4-10摩尔的水。高于约250℃的重量损失归因于分解。动态蒸汽吸附曲线表明，该形式在高达95％RH在约25℃下吸收约35重量％的水。发现该材料在实验后已潮解。
实施例15.制备化合物1钙形式I
化合物1钙形式I(水合物)如下制备。将4.47g化合物1的无水形式I置于具有0.4gKOH和约25mL水的烧杯中。将样品加热并搅拌直至溶液变澄清。接着，加入0.5g氯化钙，将样品冷却至室温，搅拌数小时。然后将样品过滤并在约20％水的乙腈溶液中浆化，得到混浊溶液。将样品超声处理约1小时以产生浆液。然后将样品过滤并在氮气箱中在5psi下干燥。化合物1钙形式I的XRPD图显示在图25中。DSC曲线显示在图26中并且表明多个吸热转变，起始于约17、约72、约180和约202℃。TGA曲线显示在图27中，并显示重量损失(约6.0％RT至约200℃)，其基于TGA-MS鉴定为水。高于约250℃的重量损失归因于分解。动态蒸汽吸附曲线表明，该形式在高达约95％RH在约25℃下吸收约9重量％的水。DVS实验后样品的XRPD分析表明材料没有改变形式。
实施例16.制备化合物1镁形式I
化合物1镁形式I(水合物)如下制备。将987.6毫克化合物1的无水形式I置于具有156毫克KOH和约10毫升水的小瓶中。对样品进行超声处理并加热直至溶液变澄清。接着，加入130毫克四水合乙酸镁，将样品在室温下搅拌约3天，然后分离。化合物1镁形式I的XRPD图显示在图28中。DSC曲线显示在图29中，表明单一吸热起始于约53℃。TGA曲线显示在图30中，并显示重量损失(约13.8％RT至约150℃)，其基于TGA-MS鉴定为水。高于约250℃的重量损失归因于分解。动态蒸汽吸附曲线表明，该形式在高达约95％RH在约25℃下吸收约8重量％的水。DVS实验后样品的XRPD分析表明材料没有改变形式。
实施例17.制备化合物1二乙醇胺形式I
化合物1二乙醇胺形式I(水合物)如下制备。将106.9毫克化合物1的无水形式I溶于约3mL丙酮。添加20μL二乙醇胺，且对样品进行超声处理约2小时。然后添加额外约40μL二乙醇胺，且样品在室温进一步浆化，然后分离。化合物1二乙醇胺形式I的XRPD图显示在图31中。DSC曲线显示在图32中，且指示起始于约118℃的吸热转变。TGA曲线显示在图33中，并显示重量损失(约2.7％RT至约150℃)，其基于TGA-MS鉴定为水。高于约250℃的重量损失归因于分解。动态蒸汽吸附曲线表明，该形式在高达约95％RH在约25℃下吸收约14重量％的水。DVS实验后样品的XRPD分析表明材料没有改变形式。
实施例18.制备化合物1哌嗪形式I
如下获得化合物1哌嗪形式I(水合物)：将化合物1的无水形式I置于离心管中，并且还加入1摩尔比的哌嗪。接下来，将30μl MeOH加入到粉末中，并将样品超声处理约30分钟。然后打开样品管并使其在氮气箱中干燥。化合物1哌嗪形式I的XRPD图显示在图34中。DSC曲线显示在图35中，并且表明在约27和约139℃开始的多个吸热转变。TGA曲线显示在图36中，并显示基于TGA-MS鉴定为水的重量损失(约7.3％RT至约100℃)。高于约250℃的重量损失归因于分解。动态蒸汽吸附曲线表明，该形式在高达约95％RH在约25℃下吸收约1.5重量％的水。DVS实验后样品的XRPD分析表明材料没有改变形式。
实施例19.X-射线粉末衍射(XRPD)分析方法A
化合物1的无定形和形式II、III、IV、V、VI、VII和VIII的XRPD分析通过SiemensD5000衍射计进行，在3至30度2θ扫描样品。将材料轻轻压在***样品架中的玻璃盘上。然后将样品加载到以反射模式运行的衍射仪中，并使用以下实验条件进行分析。
实施例20.X-射线粉末衍射(XRPD)分析方法B
化合物1形式I的XRPD分析在PANalytical Cubix Pro衍射仪上进行。将样品放入样品架中，使得化合物1的样品与仪器的零高度齐平。使用以下参数来获得化合物1形式I的XRPD图。
实施例21.X-射线粉末衍射(XRPD)分析方法C
化合物1钠形式I、化合物1钠形式II、化合物1钙形式I、化合物1镁形式I、化合物1二乙醇胺形式I或化合物1哌嗪形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)分析使用铜辐射(CuKα，λ＝1.541874)在衍射仪(PANalytical XPERT-PRO，PANalytical BV，Almelo，Netherlands)上进行。将样品均匀地涂布在零背景样品板上。发生器在45kV的电压和40mA的电流下操作。狭缝为Soller 0.02rad，防散射1.0°和发散。扫描从2到40°2θ进行，步长为0.0167。使用X’Pert Data Viewer V1.2d(PANalytical B.V.，Almelo，Netherlands)进行数据分析。
实施例22.热重/差示热分析(TG/DTA)
对于如实施例3至6和8中所讨论的每种分析，将5毫克材料称入开口铝盘中并装入同时的TG/DT分析仪中并保持在室温下。然后将样品以10℃/min的速率从25℃加热至300℃，在此期间记录样品重量的变化以及任何差示热事件(DTA)。使用氮气作为吹扫气体，流速为100cm3/min。
对于实施例2、5、7、9和13至18，TGA用于评估作为温度函数的样品重量损失，其通过将1-10毫克材料加载到铝称重盘(TA Instruments，New Castle，DE)上并以10℃/min的速率将样品加热至350℃或更高。样品和参照盘分别在60mL/min和40mL/min氮气吹扫下进行。使用Universal Analysis 2000Version 4.7A(TA Instruments，New Castle，DE)完成数据分析。
实施例23.差示扫描量热法(DSC)
对于如实施例8至11中所讨论的每种分析，将5毫克材料称入铝DSC盘中并用穿孔铝盖非气密地密封。然后将样品盘装入Seiko DSC6200(配备有冷却器)中，并冷却至并保持在25℃。一旦获得稳定的热流响应，将样品和参比物以10℃/min的扫描速率加热至约280℃(或通过TG/DTA观察到的降解温度)，并记录所得的热流响应。。
对于实施例2、5、7、9和13至18，通过将1至5毫克材料装入卷曲的Tzero标准铝盘中并以10℃/分钟从20至300℃或更高的温度加热样品来进行DSC。样品和参考盘在50mL/min氮气吹扫下进行。使用Universal Analysis 2000Version 4.7A(TA Instruments，NewCastle，DE)完成数据分析。
实施例24.Karl-Fischer库仑滴定(KF)
在分析化合物样品之前，使用Mettler Toledo C30紧凑型滴定仪分析仅含甲醇的空白样品，以测定空白水含量。精确称量约10-15毫克固体物质到小瓶中。然后将该物质溶解在甲醇中并记录加入的量。然后将所得物手动引入仪器的滴定池中。水含量以百分比计算并记录值。
实施例25.红外光谱仪(IR)
红外光谱在Bruker ALPHA P光谱仪上进行。将足够的材料置于光谱仪板的中心，并使用以下参数获得光谱。
| 分辨率(cm-1) | 4 |
| 背景扫描时间(扫描) | 16 |
| 样品扫描时间(扫描) | 16 |
| 数据收集范围(cm-1) | 4000–400 |
| 结果谱 | 透射率 |
| 软件 | OPUS v.6 |
实施例26.动态蒸气吸附(DVS)
对于如实施例8中所讨论的DVS分析，将约10毫克样品置于网状蒸气吸附平衡盘中并装载到DVS-1动态蒸汽吸附天平(表面测量***)中。使样品以10％的增量进行0-90％相对湿度(RH)的逐渐升高，在每个步骤保持样品直至达到稳定的重量(99.5％步骤完成)。在吸附循环完成后，使用相反的程序干燥样品，将RH降低至0％。绘制吸附/解吸循环期间的重量变化。
对于实施例2、5、7、9和13至18，使用动态蒸汽吸附(DVS，TA Q5000 SA，TAInstruments，New Castle，DE或DVS，DVS Intrinsic，Surface Measurement Systems，London，UK)研究吸湿性。将样品(2-20mg)置于铝制DVS盘中并装载在双盘天平的样品侧。研究了水吸附和解吸作为25℃下相对湿度(RH)的函数。以10％RH增量，相对湿度从5％RH增加到95％RH，然后降低到5％。除非重量变化％在30分钟内小于0.002％，否则每个相对湿度增量具有180分钟的平衡时间。使用用于TA DVS运行的Universal Analysis 2000版本4.7A(TA Instruments，New Castle，DE)和用于SMS DVS运行的Microsoft Excel进行数据分析。
实施例27.高效液相色谱法–紫外线检测(HPLC-UV)。
纯度和浓度分析使用以下方法进行:
实施例28.pKa测量
使用UV度量方法进行pKa分析。在甲醇-水共溶剂条件下(甲醇浓度从53至30％(v/v)变化)，以三重滴定(pH 12.1至pH 2)以32至20μM的浓度滴定样品。使用光谱数据通过每次滴定结果的Yasuda-Shedlovsky外推测定pKa。
实施例29.LogP和LogD测定
使用电位计(pH-度量)方法进行LogP分析。样品以各种比例的辛醇/水滴定，以两次滴定覆盖pH范围1.9至12.0，浓度为1.0至0.6mM。在辛醇存在下水性pKa的位移用于测定中性和阴离子物质的logP。根据该信息，构建亲脂性曲线，使得可以确定给定pH下的logD。
实施例30.药物组合物
制备包含化合物1的形式I的药物组合物，其包含以下成分。
药物组合物如下制备。
实施例31.微粉化
将结晶化合物1(形式I)连续进料到2英寸垂直环形喷射磨机中。压缩空气供应是高纯氮气，入口压力至少为110p.s.i。在整个研磨过程推进器喷嘴和研磨器喷嘴压力均保持在80p.s.i。通过振动进料器控制进料速率，设备设定点为3。以这种方式在约5小时的过程中产生约800克材料。然后将该材料收集在单个容器中并混合，然后以10毫克、50毫克和200毫克剂量强度掺入热熔颗粒。
实施例32.热熔高剪切粒化、研磨和混合
在Vector GMX Lab-Micro High Shear造粒机上，在带夹套的4L碗中制备颗粒。将碗用60℃水夹套。将大约一半的乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和微粉化的化合物1药物物质加入到碗中。然后将剩余的乳糖用于在加入到碗中之前干燥洗涤化合物1药物物质转移容器。然后将干燥的固体组分混合直至混合物达到55℃。达到该温度后，Gelucire 50/13熔化，并且随着Gelucire 50/13熔化，颗粒继续混合直至产物温度下降。将颗粒继续混合直至产物温度恢复至55℃以确保Gelucire 50/13完全熔化和混合。然后将该粒状产物冷却至室温。使用配备有1905μm筛和圆形叶轮的Quadro Comil 197S研磨冷却的颗粒。
实施例33.胶囊制备
使用Profill装置将实施例22中制备的粉末包封在0号白色不透明凝胶胶囊中，然后将其除尘。最终的胶囊药物产品的填充重量为450mg，其中90毫克是Gelucire 50/13，22.5毫克是交联羧甲基纤维素钠，剩余重量由乳糖一水合物和微粉化的化合物1药物物质组成。乳糖一水合物和化合物1各自的量取决于剂量强度，它们的总重量等于337.5，以达到总计450毫克的填充重量。进行100％重量分选，最终产品包装在白色不透明HDPE瓶中，然后进行感应密封。
实施例34.合成中间体(R)-G-1-a
步骤1.合成rac-G-7-a
向1000L反应器添加330kg DMSO，且在10-25℃添加叔丁醇钾(30kg，1.22eq)。在18-25℃分批添加三甲基氧化锍碘(58kg，1.2eq)，且将混合物在该温度范围搅拌2小时。分批添加2-甲氧基苯甲醛(30.15kg，1.0eq)，同时保持反应器温度介于18-25℃。将混合物在温度18-25℃搅拌直到通过HPLC测定存在小于0.5％的2-甲氧基苯甲醛(通常1-2小时)，然后添加300kg水以淬灭反应，保持温度低于25℃。反应混合物用庚烷(3份的204kg)萃取，且将庚烷萃取物合并，用水(3份的300kg)洗涤，然后盐水(300kg)洗涤。有机层在40-45℃真空浓缩，得到rac-G-7-a(18.55kg，56％分离的产率，HPLC纯度96.6％，在220nm，94％wt.，通过NMR)，其为油状物，其用于下一步而不用任何进一步的纯化。
替代步骤1：合成rac-G-7-a
向2-甲氧基苯甲醛(1eq)添加三甲基锍甲基硫酸盐(1.08eq)，然后添加二氯甲烷(约75.5mL)，且搅拌所得混合物。向混合物分批添加约50wt％NaOH水溶液且在约28℃至约22℃的温度范围搅拌约2.5小时。添加额外的水，且将混合物冷却至约17℃的温度。将二氯甲烷添加至混合物且搅拌。分离混合物，且有机层真空浓缩，以提供rac-G-7-a.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.25(m，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.21(t，J＝2.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.14(t，J＝4.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)。
步骤2.合成rac-G-5-a
四氢-2H-吡喃-4-醇(16.3kg，4.0eq)装入50L反应器，然后添加FeCl3(225g，0.035eq)。滴加中间体rac-G-7-a(6.0kg，1.0eq)，保持温度介于-10至10℃。将反应在0-10℃搅拌直到通过HPLC显示起始环氧化物以小于0.5％存在(通常0.5-1小时)。一旦判断反应完成，反应混合物用甲苯(240L)稀释，且甲苯溶液用水(3份的24kg)萃取，然后用盐水(12kg)萃取。有机层在40-45℃真空浓缩，得到rac-G-5-a(19.64kg，47％产率)，其为油状物。
替代步骤2：合成rac-G-5-a
将甲苯装入反应器，然后添加四氢-2H-吡喃-4-醇(4eq)、BF3-Et2O(0.005v/w)。滴加中间体rac-G-7-a(1.0eq)，保持温度介于0至10℃。该反应在温度0至10℃搅拌约1小时。在约15至25℃将该溶液与甲苯(约8v/w)合并且用水洗涤约3次。合并水层，用MTBE洗涤，且MTBE层用水洗涤约2次。然后将有机层合并且真空浓缩。向所得残余物添加THF，且混合物真空浓缩，得到rac-G-5-a，作为储液。
步骤3.合成(R)-G-5-a
向50L玻璃反应器添加甲苯(5.0v/w)，然后一次性添加rac-G-5-a(6.2kg，1.0eq)。将溶液温热至40℃直到混合物变为澄清溶液，然后冷却至25℃。将丁酸乙烯酯(0.5eq)一次性添加至上述溶液，且将混合物在温度25-30℃搅拌0.5小时直到得到澄清溶液。将CAL-B脂肪酶(1.5％w/w)一次性添加至反应器且将混合物在22-26℃搅拌直到反应视为完成，此时IPC显示(S)-G-5-a/(R)-G-5-a的比例为96:3.5且(R)-G-8-a的e.e.为97.9％(通常4小时)。将CAL-B过滤出，且滤饼用THF(11.6L)洗涤。滤液与相同规模的另一批次混合，且合并的滤液在35-40℃真空浓缩直到保留13L残余物。添加石油醚(5.0v/w)，且将混合物搅拌30分钟。将沉淀的(S)-G-5-a过滤，且滤饼用石油醚(2.0v/w)洗涤。将滤液在温度40-45℃真空浓缩，得到粗油状物。将甲苯(3.0v/w)添加至50L玻璃反应器，然后添加之前步骤的油状物。添加琥珀酸酐(0.25eq.)和二甲基氨基吡啶(DMAP，0.02eq.)，且将混合物加热至70-80℃且搅拌2小时，周期性取样直到通过HPLC测定剩余(S)-G-5-a的量不超过0.5％。然后将混合物冷却至10-20℃且用饱和碳酸氢钠水溶液(两份的1.0v/w)洗涤。HPLC分析有机层显示存在的(S)-G-5-a的量小于0.1％。将有机溶剂浓缩以得到油状物(9.9kg，53.6％产率，89％纯度，97％e.e.)，将其用于下一步而不进一步纯化。向100L反应器添加甲醇(40L)，然后添加之前步骤的油状物，然后添加水(30kg，3.0w/w)。分多份添加氢氧化钠(1.23kg)同时保持温度介于10-25℃。将反应在该温度搅拌直到HPLC分析指示丁酸酯完全消耗。将pH用3N HCl水溶液调节至7，且将混合物在40-45℃真空浓缩直到剩余30体积。将混合物过滤且收集滤饼以得到粗物质(R)-G-5-a(9.0kg，96％纯度，96.8％e.e.)。将乙酸乙酯(4.3L)和石油醚(26L)添加至反应器，然后添加之前步骤的粗产物。将混合物在温度10-25℃搅拌1小时，然后过滤。收集的固体在真空烘箱中在40-45℃干燥，得到纯的(R)-G-5-a(5.2kg，对该步骤70％产率，99％纯度，96％e.e.)，其为灰白色固体。
替代步骤3：替代合成(R)-G-5-a
向50L玻璃反应器添加THF(29L)，然后一次性添加rac-G-5-a(5.8kg，1.0eq)。将琥珀酸酐(2.3kg，1.0eq)一次性添加至上述溶液，且将混合物在温度25-30℃搅拌0.5小时直到得到澄清溶液。将CAL-B脂肪酶(406g，7％w/w)一次性添加至反应器且将混合物在25-30℃搅拌直到反应视为完成(当通过IPC显示G-5-a与(R)-G-8-b的比例为51:49时(通常24小时))。将CAL-B过滤出，且滤饼用THF(11.6L)洗涤。合并滤液且在35-40℃真空浓缩。所得残余物在15-25℃用乙酸乙酯(58L)稀释，且乙酸乙酯在15-25℃用饱和碳酸氢钠(四份的23L)洗涤。源自乙酸乙酯层的样品通过HPLC分析，其指示(R)-G-8-b与G-5-a的比例不超过1:99。合并水层且用乙酸乙酯(三份，每份29L)洗涤。源自水层的样品通过HPLC分析，其指示(R)-G-8-b与G-5-a的比例大于99.5:0.5。在温度15-25℃向水层分多份添加氢氧化钠(5.8kg)。将反应在该温度搅拌0.5-1小时，直到HPLC分析指示(R)-G-8-b与(R)-G-5-a的比例不大于1:99。将反应混合物过滤，且滤饼用水(5.8L)洗涤。滤饼在40-45℃干燥至恒重，得到2.4kg粗物质(R)-G-5-a，其具有96％纯度和98.9％e.e。将源自多批次的粗物质如下通过重结晶纯化。向包含乙酸乙酯(72L，6体积)的100L反应器，添加粗(R)-G-5-a(12kg)，且将混合物温热至30-35℃且搅拌1小时。将溶液过滤以去除未溶解的固体，且将滤液在40-45℃真空浓缩直到剩余约2体积的溶剂。向该溶液添加庚烷(120L，10体积)，且混合物加热至回流以得到澄清溶液。将溶液经8小时逐渐冷却至温度介于15-20℃，且在该温度搅拌12小时。所得固体通过过滤收集，且滤饼用乙酸乙酯/庚烷(1:5，12L)的溶液洗涤一次。将滤饼收集且在40-45℃干燥至恒重，得到10.2kg(R)-G-5-a(通过HPLC测定99.2％纯度，99.8％e.e.)，其为灰白色固体。
合成(R)-G-5-a也通过类似于上述的方法进行，使用Novozyme 435代替CAL-B脂肪酶。
步骤4.合成(R)-G-6-a
在氮气下向100L玻璃反应器，添加二氯甲烷(58L)，然后添加(R)-G-5-a(5794g，1.0eq.)和三乙胺(4.8L)，且将反应混合物冷却至0-10℃。经35分钟添加甲磺酰氯(3160g)，保持反应温度不高于25℃。然后将混合物在20-30℃搅拌18小时，此时剩余的(R)-G-5-a的量测定为不超过1％。添加净化水(58L)，且将混合物转移至200L玻璃反应器且搅拌至少1小时。分离相且有机层转移至100L反应器且用2N HCl(29L)洗涤，然后用10％碳酸氢钠水溶液(29L)洗涤，且有机层在70℃真空浓缩至体积为29L。添加异丙醇(58L)且将混合物在70℃真空浓缩至体积为29L。再次添加异丙醇(58L)，且将混合物浓缩至最终体积为28L。添加净化水(29L)，且将混合物在搅拌下加热至50-60℃直到观察到完全溶解。将混合物然后冷却至0-10℃且搅拌至少14小时。所得固体通过过滤收集，用净化水(12L)洗涤，且在真空烘箱在25℃干燥至少12小时。在下一步使用分离的中间体(R)-G-6-a(6962g)而不进一步纯化。
替代步骤4.合成(R)-G-6-a
将2-甲基四氢呋喃(1300mL)添加至包含(R)-G-5-a(200g，1.0当量)的反应器，然后添加三甲基胺(120g，1.5当量)。将内含物冷却至5℃(2至8℃)且添加甲磺酰氯(109g，1.2当量)同时保持反应内含物不超过约25℃。2-甲基四氢呋喃(120mL)用于向前清洗甲磺酰氯，且将反应温热至约22℃且搅拌直到反应完成。然后缓慢添加水(1600mL)使得内部温度小于约40℃，且将溶液搅拌约30分钟。停止搅拌且将溶液沉降。去除底部水层且有机层在约22℃用HCl水溶液(约160g浓HCl在664g水中)洗涤。搅拌再次停止且将溶液沉降。去除底部水层且有机层然后在约22℃用碳酸氢钠水溶液(约72g NaHCO3在776g水中)洗涤。搅拌再次停止且将溶液沉降。去除底部水层且有机层然后用水(800mL，约4.0v/w(R)-G-5-a)洗涤。搅拌再次停止且将溶液沉降。去除底部水层。有机层真空蒸馏至约3V罐体积。添加2-丙醇(1200mL，约6.0v/w(R)-G-5-a)且将反应蒸馏至约6V罐体积两次。然后添加水(1000mL，约5.0v/w(R)-G-5-a)且溶液温热至约55℃至约65℃。将溶液然后冷却至约22℃(19至25℃)且添加(R)-G-6-a晶种(根据该方法或从如本文所述的之前的替代途径制备)(0.6g，约0.003w/w(R)-G-6-a)，将溶液冷却至约5℃且过滤。滤饼用水洗涤(约400mL，2.0v/w(R)-G-6-a)且干燥以得到(R)-G-6-a。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(d，J＝8.0Hz，1H)，4.34(d，J＝10.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝8.0，10.8Hz)，4.01(m，1H)，3.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.55(m，1H)，3.40(dq，J＝9.8，2.2Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.02(m，1H)，1.82(m，1H)，1.66(m，2H)。
步骤5.合成(R)-G-1-a
在氮气下向100L反应器添加N-甲基吡咯烷酮(NMP，14L)，且反应器冷却至0-10℃。经1小时分三份将溴化锂(9189g)添加至反应器，每次添加后使温度恢复至0-10℃。将混合物加热至55-65℃。在72L反应器中将(R)-G-6-a(6962g)与NMP(14L)合并且在30-40℃搅拌直到完全溶解。该溶液转移至包含溴化锂溶液的100L反应器，且将混合物在50-60℃搅拌18小时，每小时取样用于HPLC分析，直到剩余的(R)-G-6-a的量不超过1％。将100L反应器的内含物冷却至15-25℃且与净化水(70L)和乙酸乙酯(70L)一起转移至200L玻璃反应器，且将混合物搅拌至少15分钟，然后分离相。水相在搅拌下用乙酸乙酯(35L)萃取至少15分钟。合并的有机相用两份盐水(各35L)和两份净化水(各35L)洗涤，然后在40-50℃真空浓缩至干，得到(R)-G-1-a(6691g，92％产率)，其为油状物。
替代合成(R)-G-1-a
1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(148g，约2.4v/w)添加至反应器，搅拌，且调节至约5℃。然后将溴化锂(26.4g，约0.44w/w(R)-G-6-a，1.67当量)分批添加至反应器且搅拌约30分钟。一旦温度达到约5℃，进行下一次的溴化锂(26.4g，约0.44w/w(R)-G-6-a，1.67当量)添加。一旦反应冷却回至约5℃，进行第三次和最后的溴化锂(26.4g，约0.44w/w(R)-G-6-a，1.67当量)的添加。添加额外的NMP(37.1g，约0.6v/w(R)-G-6-a)且温度调节至约55℃。在单独的反应器中添加(R)-G-6-a(60.0g，约1.0当量)，然后添加NMP(80.3g，约2.3v/w(R)-G-6-a)，然后在搅拌下将其加热至约30℃至约38℃直到所有固体溶解。将(R)-G-6-a的NMP溶液添加至约55℃ NMP溴化锂浆液。(R)-G-6-a溶液用NMP(43.3g，约0.7v/w(R)-G-6-a)向前冲洗，然后在约55℃搅拌。一旦完成，将罐温度调节至约22℃，且缓慢添加水(300.1g，约5v/w(R)-G-6-a)以淬灭反应。使得罐温度保持不超过约30℃。添加乙酸乙酯(271.0g，约5v/w(R)-G-6-a)且搅拌溶液。分离层且将水层移出且保留。向该水层添加乙酸乙酯(271.1g，约5v/w(R)-G-6-a)且搅拌溶液。然后分离层，且去除水层。合并乙酸乙酯有机层且添加盐水[(水，291.0g，4约.85v/w(R)-G-6-a)，(氯化钠，29.1g，约0.485w/w(R)-G-6-a)]，将温度调节至约22℃，且搅拌混合物。然后分离层。有机层用水洗涤(300.0g，约5v/w(R)-G-6-a)且搅拌混合物。丢弃水层，进行另外的最后水(300.0g，约5v/w(R)-G-6-a)洗涤。将有机层蒸馏至约3V(罐体积)，其中最大夹套温度为约45℃。一旦达到约3V，将乙腈(ACN)(376.0g，约8v/w(R)-G-6-a)添加至反应器且内含物蒸馏至约3V(罐体积)，其中最大夹套温度为约45℃。然后添加NMP(185.0g，约5.5v/w(R)-G-6-a)，且内含物蒸馏至约3.3V(罐体积)，其中最大夹套温度为约90℃。一旦蒸馏完成，得到(R)-G-1-a的NMP储液。
实施例35.化合物1的合成–途径A
步骤1.合成4-甲基-2-[3-(1-甲基-1-叔丁氧基羰基乙基)脲基]-3-噻吩羧酸乙酯
在氮气下向300L反应器添加二氯甲烷(136.47L)，然后在15-25℃添加2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(12.91kg，1.0eq)。添加羰基二咪唑(12.66kg，1.1eq)，同时保持温度介于15-25℃。将混合物在该温度搅拌，提取样品且用甲醇淬灭，且通过IPC分析直到起始材料测定为存在2.0％或更少(通常12小时)。一旦满足该标准，在低于25℃的温度滴加三甲基胺(7.80kg，1.1eq)。分批添加2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯盐酸盐(14.98kg，1.1eq)，保持温度低于25℃。将反应在温度15-25℃搅拌5小时，提取样品，用甲醇淬灭且用IPC分析直到中间体异氰酸酯测定为以3.0％或更少存在。一旦满足该标准，将净化水(52.52L)添加至反应器，且将混合物搅拌30分钟，然后使之静置15分钟。将相分离且收集有机层且用水洗涤(两份的52.50L)。有机层在低于40℃的温度真空浓缩直到不超过4体积溶剂剩余。将MTBE(39.27L，3体积)添加至反应器，且将混合物在低于40℃的温度再次真空浓缩直到剩余不超过4体积溶剂。再次，将MTBE(39.27L，3体积)添加至反应器，且混合物再次在低于40℃的温度真空浓缩直到不超过4体积溶剂剩余。将石油醚(40.00L，3体积)添加至反应器，且将混合物在15-25℃搅拌5小时。将混合物离心，过滤，且所得滤饼用石油醚(13.11L，1体积)洗涤，然后在真空烘箱在35-45℃干燥6小时，得到23.38kg所需产物(90.5％产率，98.0％产率)，其为灰白色固体。
在一些实施方案中，使用庚烷代替石油醚。
步骤2.合成5-溴-4-甲基-2-[3-(1-甲基-1-叔丁氧基羰基乙基)脲基]-3-噻吩羧酸乙酯
在氮气下向500L反应器添加DMF(279.47L)，然后添加4-甲基-2-[3-(1-甲基-1-叔丁氧基羰基乙基)脲基]-3-噻吩羧酸乙酯(23.38kg，1.0eq.)。将混合物冷却至-10至0℃，且将N-溴代琥珀酰亚胺(11.22kg，1.0eq.)分批添加，保持温度低于0℃。将混合物在该温度搅拌1小时，取样且对各个样品通过IPC分析半小时直到剩余不超过2.0％起始材料。一旦根据该标准反应视为完成，则将混合物缓慢倒入净化水(1000L，42体积)，且搅拌2小时。将混合物离心，过滤，且收集的固体用水洗涤(48.00L，2体积)，然后在35-45℃在真空烘箱中干燥12小时。分离产物(26.20kg，92.39％产率，98.8％纯度)，为灰白色固体，且通过KarlFischer滴定测定具有的水含量小于0.07％。
在一些实施方案中，可使用约15体积净化水代替42体积。
步骤3.合成2-(2-溴-3-甲基-4,6-二氧代-1-硫杂-5,7-二氮杂-5,7-二氢茚-5-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(G-2-a)
在氮气下向1000L反应器添加1,4-二噁烷(393L，30体积，通过KarlFischer测定为0.03％水)，然后添加5-溴-4-甲基-2-[3-(1-甲基-1-叔丁氧基羰基乙基)脲基]-3-噻吩羧酸乙酯(13.09kg，1.0eq.)。分批添加叔丁醇钾(16.27kg，5.0eq.)。将混合物加热至40-50℃，且在该温度搅拌约1小时，取样且每30分钟通过HPLC分析直到起始材料的含量测定为不超过2.0％。一旦测定反应完成，将混合物冷却至20-30℃，然后倒入已冷却至0-10℃的氯化铵(327.50kg)在水(1310.00kg，100体积)中的溶液中。淬灭的混合物在温度0-10℃搅拌2小时，此时离心分离收集沉淀且过滤。所得固体用水(52.00L，4体积)洗涤，然后在真空烘箱保持35-45℃干燥12小时，此时Karl Fischer分析指示水含量小于1.0％。收集固体材料，总计8.89kg的产物(75.68％产率，97.1％纯度)，其为灰白色固体。
G-2-a的替代方法
向5-溴-4-甲基-2-[3-(1-甲基-1-叔丁氧基羰基乙基)脲基]-3-噻吩羧酸乙酯(0.65kg，1.0eq.)添加1,4-二噁烷(20.3kg，30v/w)。所得浆液然后通过KF分析且添加水，使得KF在约0.1％至约0.4％。然后添加叔丁醇钾(0.85kg，5.0eq.)且添加1,4-二噁烷(0.52kg，0.8w/w)以洗清漏斗。将混合物加热至约47℃直到视为完成，然后冷却至约10℃至约20℃，此时缓慢添加乙酸(0.44kg，5eq.)使得温度保持在该范围内。添加水(1.95kg，3v/wt)且去除水层。同时保持罐温度低于约40℃，该反应然后浓缩至约11V，然后在35℃经3小时添加水(12.8kg，19.7w/w)。分离的混合物经2小时冷却至15℃且再搅拌(>1hr)后将淬灭混合物过滤。所得滤饼用1,4-二噁烷/去矿物质水(1/2(w/w)(2,62w/w))洗涤，然后用去矿物质水(0,5w/w)洗涤。湿产物在35℃-45℃真空干燥。
步骤4.合成2-(2-溴-3-甲基-4,6-二氧代-1-硫杂-5,7-二氮杂-5,7-二氢茚-5-基)-2-甲基丙酸
在氮气下向300L反应器添加二氯甲烷(176.70L，10体积)，然后添加中间体G-2-a(17.74kg，1.0eq.)。在温度15-25℃滴加三氟乙酸(32.4L，2体积)，且将反应在该温度搅拌3小时，周期性取样用于IPC分析直到剩余的起始材料的量不超过2.0％。将混合物然后冷却至0-10℃，且滴加水(182.41L，10体积)，保持温度介于0-10℃。将反应混合物在该温度搅拌2小时，然后形成的固体通过离心分离收集且过滤。将固体用二氯甲烷(2.3体积)和水(5体积)洗涤，然后在真空烘箱在35-45℃干燥12小时，此时Karl Fischer分析指示水含量小于0.5％。收集固体材料，总计13.2kg产物(86.7％产率，98.1％纯度)，其为灰白色固体。
步骤5.合成2-(2-溴-3-甲基-4,6-二氧代-1-硫杂-5,7-二氮杂-5,7-二氢茚-5-基)-2-甲基丙酸苄基酯(G-2-b)
在氮气下向300L反应器添加二氯甲烷(116.7L，10体积)，然后添加2-(2-溴-3-甲基-4,6-二氧代-1-硫杂-5,7-二氮杂-5,7-二氢茚-5-基)-2-甲基丙酸(11.50kg，1.0eq.)。将羰基二咪唑(CDI，6.51kg，1.2eq.)分批添加至反应器，保持混合物温度低于25℃。将反应混合物在温度20-30℃搅拌3小时，每小时取样，用甲醇淬灭，用于通过IPC分析直到剩余的起始材料的量测定为不超过3.0％。然后将苄醇(4.64kg，1.3eq.)缓慢添加至反应器，保持温度低于25℃。将混合物在该温度搅拌2小时，每小时取样，用甲醇淬灭，用于通过IPC分析直到中间体的量不超过2.0％。将水(3体积)添加至混合物，将其搅拌30分钟，此时将相分离，且收集有机相，首先用1％HCl(3体积)洗涤，然后2％碳酸氢钠(3体积)洗涤，最后用水(3体积)洗涤。将有机相在低于50℃温度真空浓缩直到剩余残余物不超过4体积。将MTBE(4体积)添加至反应器，且将混合物在低于50℃再次真空浓缩直到剩余残余物不超过4体积。将MTBE(4体积)再次添加至反应器且将混合物真空浓缩直到剩余残余物不超过4体积。将1体积的MTBE添加至反应器，且将混合物在温度5-15℃搅拌5小时。将形成的固体离心且过滤收集。向300L反应器添加净化水(86.25L，7.5体积)和乙腈(28.75L，2.5体积)，然后添加在之前步骤分离的固体。将混合物在温度15-25℃搅拌2-3小时，然后离心，且所得固体过滤收集。固体在真空烘箱在温度35-45℃干燥12小时。分离粗产物(9.83kg，67.8％产率，97.7％纯度)，为灰白色固体。该产物加上在单独运行中产生的产物(1.55kg)一起在乙腈(20L)和净化水(60L)的混合物中在200L滚筒中在25℃搅拌16小时而纯化。将固体离心，过滤收集，且在真空烘箱在35-45℃干燥12小时。G-2-b的总产率为11.18kg(67.2％产率，98.9％纯度)，其为灰白色固体。
步骤6.合成2-{7-[(R)-2-(邻-甲氧基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙基]-2-溴-3-甲基-4,6-二氧代-1-硫杂-5,7-二氮杂-5,7-二氢茚-5-基}-2-甲基丙酸苄基酯(G-3-b)
将碳酸铯(3369g)在真空烘箱在50-60℃干燥60小时。在氮气下向100L玻璃反应器一次性添加干燥的碳酸铯(3340g)，以及9.2L NMP。向72L玻璃反应器添加NMP(15L)、(R)-G-1-a(3179g)和G-2-b(3054g)，且将混合物搅拌直到观察到完全溶解。将在72L反应器中的溶液转移至100L反应器，使用另外的NMP(6.1L)以将72L反应器的残余内含物清洗至100L反应器。100L反应器中的混合物然后加热至100℃，且在该温度搅拌至少60小时，然后通过HPLC测定剩余的G-2-b的量为10.6％。温度降低至45-55℃且添加净化水(23L)，且整个混合物转移至200L玻璃反应器。添加额外净化水(10L)和甲基叔丁基醚(MTBE，31L)，且将混合物搅拌15分钟。分离相，且有机相用净化水(31L)洗涤。水相返回至反应器，且用MTBE(31L)洗涤，且搅拌15分钟。合并的有机层用盐水(两份的15L)洗涤且转移至100L反应器。有机混合物在70℃真空浓缩至体积为15L。添加乙醇(31L)且将混合物在70℃真空浓缩至体积为21L，且添加乙醇且浓缩重复多次。将混合物加热至70-80℃且搅拌直到观察到完全溶解。经4小时将温度降低至45-55℃，且在该温度保持5小时。温度然后经至少3小时降低至15-25℃，且在该温度保持3小时。形成的固体真空过滤，且用乙醇(6.1L)冲洗。所得固体在真空烘箱在35-45℃干燥28小时，得到G-3-b(2993g，64％产率)。
步骤7.合成G-4-b
在氮气下在搅拌下向72L玻璃反应器添加THF(37L)和噁唑(918g)，且温度降低至-80至-60℃。将2.5摩尔正丁基锂的己烷溶液(3.98kg，储存在室温)添加至反应器，保持反应温度低于-60℃。将混合物在该温度搅拌90分钟。分8份添加氯化锌(II)(5059g)，保持混合物温度低于-60℃，且将混合物在该温度搅拌1小时，然后通过去除冷却浴温热至10-20℃。在氮气下将72L反应器的内含物转移至100L玻璃反应器，使用THF(4145mL)以将残余物从72L反应器清洗至100L反应器。将混合物搅拌，且温度调节至10-20℃。将中间体G-4-b(4192g，1.0eq.)添加至反应器，然后添加Pd(PPh3)4(357g)，且将温度调节至55-65℃，且将混合物在该温度搅拌12小时，此时剩余的G-4-b的量通过HPLC测定为不超过0.07％。温度降低至15-25℃，且将混合物与甲基叔丁基醚(MTBE，41L)和净化水(21L)一起转移至200L反应器。将混合物搅拌18分钟，且分离相。有机相与MTBE(41L)和饱和氯化铵(41L)一起搅拌，分离相，且有机相再次用饱和氯化铵(21L)，然后是2N HCl(21L)洗涤，且用净化水(每次21L)洗涤两次。有机层转移至100L反应器且在70℃真空浓缩至体积为41L。将混合物冷却至15-25℃，且转移至75L反应器且用活性炭(Darco G 60，829g)处理，且搅拌至少15小时。混合物通过在MTBE(13L)中形成浆液的硅藻土过滤(Celite，2520g)，用MTBE(21L)清洗反应器。将滤液在70℃真空浓缩至体积为29L，然后用乙醇(41L)稀释两次，且浓缩至体积为29L。将温度增加至79℃，此时观察到完全溶解。温度然后经5小时降低至45-55℃，且在该温度保持9小时。将温度经至少3小时降低至15-25℃，且形成的固体通过过滤收集，使用两份的乙醇(各4150mL)以将反应器的内含物清洗至滤器且洗涤滤饼。收集的固体在真空烘箱在45℃干燥18小时，得到粗物质G-4-b(3463g)。粗产物添加至包含乙醇(28L)和净化水(7L)的100L反应器，且将混合物在搅拌下加热至70℃，此时观察到完全溶解。将混合物经4.5小时冷却至45℃且在该温度保持6小时。将混合物然后经5小时冷却至20℃，且在该温度保持3小时，且形成的固体通过过滤收集，用乙醇(2770mL)和净化水(693mL)将反应器的内含物清洗至滤器。纯化的固体在真空烘箱在45℃干燥20小时，得到纯化的G-4-b(4116g，75％产率)。
步骤8.从G-4-b合成化合物1
向20L高压灭菌器添加THF(15L)和G-4-b(1503g，1.0eq.)。添加10％钯碳(76g，干基)，且将高压灭菌器吹洗3次，每次用15p.s.i.氮气回填，然后吹洗5次，每次用19p.s.i.氢气回填。将混合物在19p.s.i.氢气下搅拌7小时，且将高压灭菌器吹洗和用氮气回填。将混合物通过在THF(6L)中形成浆液的硅藻土过滤(Celite，1247g)，然后用另外的3.8L THF将高压釜冲洗到过滤器中。使用1538g G-4-b以相同方式处理第二批，并将来自两批的滤液合并并转移至100L玻璃反应器中。将Si-硫醇(Silicycle，757g)加入到反应器中，并将温度调节至35-45℃并在该温度下搅拌15小时。然后将温度调节至15-25℃，并将混合物通过硅藻土(Celite，1091g)过滤，在8L THF中浆化。用另外的THF(15L)将反应器洗涤到过滤器中。将合并的滤液在35-40℃的温度下真空浓缩至干。加入MTBE(30L)使残余物溶解，然后加入纯化水(30L)，用2N氢氧化钠水溶液(2.8L)将混合物调节至pH 13，并搅拌15分钟。分离各层，用2N HCl(3.5L)将水相调节至pH 1。用两份二氯甲烷(各30L)萃取含水混合物，用纯净水(3.8L)洗涤合并的有机萃取物。将有机层在35-40℃下真空浓缩，得到粗化合物1(3614g)。将粗产物与乙腈(18L)合并，并在搅拌下加热至75-85℃直至观察到完全溶解。加入纯化水(18L)，并将混合物再次加热至75-85℃。然后在1小时内将温度降至15-25℃。通过过滤收集形成的固体，滤饼用乙腈(3614g)和纯净水(3614g)洗涤。将收集的固体在真空烘箱中在35℃下干燥21小时，得到中等纯度的化合物1(2220g)。将该物质悬浮在乙醇(15.5L)和纯净水(6.7L)中，并在搅拌下加热至76℃直至观察到完全溶解。在4小时内将温度降至50℃，并在该温度下再保持3小时。在3小时内将温度降至20℃，然后在该温度下再保持6小时。通过过滤收集形成的固体，并用乙醇(2664mL)和纯净水(1.8L)洗涤滤饼。将固体在真空烘箱中在45℃下干燥26小时，得到1895g(71％收率)纯化合物1。
实施例36.化合物1的合成–途径B
步骤1.合成2-甲基-2-[3-甲基-2-(1,3-噁唑-2-基)-4,6-二氧代-1-硫杂-5,7-二氮杂-5,7-二氢茚-5-基]丙酸叔丁酯(G-9-a)
在氮气下向玻璃反应器中加入THF(10体积，通过Karl Fischer的0.01％水)和噁唑(380.6g，4.0当量，通过Karl Fischer的0.05％水)。将混合物冷却至-70至-80℃，加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.65L，4.8当量)，使温度保持在-70至-80℃之间，在该温度下将混合物再搅拌1小时。分批加入氯化锌(II)(1500g，8.0当量)，使温度保持在-70至-80℃之间。然后将混合物温热至15-25℃，并在该温度下将混合物再搅拌2小时。加入Pd(PPh3)4(79.5g，0.05当量)和G-2-a(556.5g，1.0当量)，将混合物加热至60℃并在该温度下搅拌27小时。一旦通过HPLC确定剩余少于5.0％的G-2-a，将反应冷却至30-40℃并过滤。将滤饼用THF(两个体积)洗涤，将合并的滤液合并并在真空下浓缩。将饱和氯化铵水溶液(10体积)和甲醇(10体积)加入到残余物中，将该混合物搅拌1小时，然后过滤。将滤饼用甲醇(5体积)和纯化水(1体积)浆化，并搅拌2小时。过滤收集固体，并在35-45℃的真空烘箱中干燥至恒重。将干燥的固体在1N HCl(15-20体积)中浆化24小时，并通过过滤再次收集固体，并用纯净水洗涤滤饼直至滤液的pH达到pH 7。将收集的固体在真空烘箱在35-45℃干燥至恒重。将干燥的固体在乙腈(8体积)中在80℃下浆化30分钟，然后将混合物冷却至20-30℃并搅拌3小时。过滤收集所得固体，用乙腈(2体积)洗涤，然后在35-45℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到纯的G-9-a。
G-9-a的替代合成2
将THF(482mL，6.9v/w G-2-a)和噁唑(36.08g，0.51w/w G-2-a，3当量)合并到反应器中。将内含物冷却至约-20℃并逐滴加入2M异丙基氯化镁的THF溶液(304.8g，4.4w/w G-2-a，3.6当量)，保持反应内含物不超过约-10℃。一旦添加完成，将反应器再冷却至约-15℃并使用THF(35.1g，0.5w/w G-2-a)向前冲洗Grignard溶液。将溶液冷却至约-20℃并分批加入氯化锌(141.8g，2w/w G-2-a，6当量)，同时保持反应内容物不超过约-10℃。一旦添加完成，将反应内容物在约1小时内温热至约22℃。向反应混合物中加入G-2-a(70.0g)，并使用THF(35.4g，0.5w/w G-2-a)将材料冲洗到反应器中。将反应器的内容物调节至约60℃，并添加四(三苯基膦)钯(10.05g，0.14w/wG-2-a，0.05当量)在THF(142mL，2v/w G-2-a)中的浆液。将浆液用THF(39.4mL，0.5v/w G-2-a)向前冲洗，并将内容物增加至约65℃保持约6小时。将反应器的内容物调节至约20℃，并将乙酸(38.8g，0.55w/w G-2-a，3.7当量)在2-甲基四氢呋喃(662mL，9.5v/w G-2-a)中的溶液经不少于约3小时添加。然后将反应内容物在真空下浓缩至约14V，然后过滤。向反应器中加入水(525mL，7.5v/w G-2-a)，然后将其转移到过滤器中并用于使滤饼浆化。过滤浆液，依次用水洗涤得到的滤饼以除去盐。然后从过滤器中除去固体并在反应器中与乙腈(1046mL，15v/w G-2-a)合并。将反应器内容物加热至回流约2小时，然后在约4小时内冷却至约0℃并保持在约0℃。过滤浆液。将滤饼用两份乙腈(2×143mL，2v/w G-2-a)洗涤，然后干燥，得到G-9-a。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.31(s，1H)，8.20(s，1H)，7.36(s，1H)，2.73(s，3H)，1.64(s，6H)，1.37(s，9H)。
在一些实施方案中，可以进行上述方法，其中钯催化剂可以作为干燥固体直接加入反应混合物中。
G-9-a的替代合成3
将THF(395mL，7.9v/w G-2-a)和噁唑(25.6g，0.51w/w G-2-a，3当量)合并到反应器中。将内容物冷却至约-20℃并逐滴加入2M异丙基氯化镁的THF溶液(191.4g，3.9w/w G-2-a，3.2当量)，保持反应内容物不超过约-10℃。一旦添加完成，将反应器再次冷却至约-15℃并且添加预制的氯化锌(102.0g，2w/w G-2-a，6当量)在2-甲基四氢呋喃(349mL，7v/w)中的溶液，保持反应内容物不超过约-10℃。一旦添加完成，加入THF(22.07g，0.45w/w G-2-a)并将反应内容物在约1小时内温热至约22℃。向反应混合物中加入G-2-a(50.05g)，并使用THF(22.1g，0.45w/w G-2-a)将材料冲洗到反应器中。将反应器的内容物调节至约45℃并加入四(三苯基膦)钯(10.05g，0.14w/wG-2-a，0.05当量)。将反应器内容物加热至约65℃保持约6小时。将反应器的内容物调节至约20℃并过滤反应混合物，用THF(2×113mL，2.26v/wG-2-a)向前冲洗两次。在不少于约3小时内向反应器中的滤液中加入乙酸(27.6g，0.55w/wG-2-a，3.7当量)。将内容物在22℃下老化约8小时，然后浓缩至约6体积。在不少于约3小时的时间内向反应器中加入甲醇(249mL，5v/wG-2-a)。然后将反应器内容物在20℃下老化约12小时，然后在约6小时内冷却至约-15℃并保持在约-15℃。过滤浆液。将滤饼用两份甲醇(2×101mL，2v/w G-2-a)、一份乙腈(100mL，2v/w G-2-a)洗涤，然后干燥以得到G-9-a。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ12.31(s，1H)，8.20(s，1H)，7.36(s，1H)，2.73(s，3H)，1.64(s，6H)，1.37(s，9H)。
G-9-a的替代合成4
向反应器中加入THF(80.5mL，8v/w G-2-a)、噁唑(5.18g，0.51w/w G-2-a，3当量)和氯化锂(3.80g，0.38w/w G-2-a，3.6当量)。将内容物冷却至约-20℃并滴加2M异丙基氯化镁的THF溶液(43.1g，4.31w/w G-2-a，3.6当量)，保持反应内容物不超过约-10℃。一旦添加完成，将反应器再次冷却至约-20℃并加入1.9mol/L氯化锌(78mL，7.8w/w G-2-a，6当量)，保持反应内容物在不超过约-10℃。一旦添加完成，将反应内容物在约30分钟内温热至约22℃并老化约45分钟。向反应混合物中加入G-2-a(9.94g)并将反应器的内容物调节至约45℃。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(1.39g，0.14w/w G-2-a，0.05当量)和THF(9.67mL，1v/wG-2-a)。将内容物调节至约65℃保持约12小时。将反应器的内容物调节至约20℃，并将乙酸(5.52g，0.55w/w G-2-a，3.7当量)在2-甲基四氢呋喃(17.5mL，1.7v/w G-2-a)中的溶液在不少于约3小时的时间内添加并老化。然后将反应内容物在真空下浓缩至约14V。将浆液温热至约45℃保持约1小时，在约2小时内冷却至约20℃，在约20℃下老化并在约4小时内冷却至约0℃并老化。将浆液在约0℃下过滤，滤饼返回反应器。然后加入水(149.92mL，15v/w G-2-a)并在约20℃下搅拌浆液约1小时，然后过滤。将滤饼用水洗涤两次，然后在约40℃下真空干燥。将干燥的固体加入到具有乙腈(149mL，15v/w G-2-a)的反应器中并加热至回流(约77至80℃)保持约2小时，然后在约4℃下冷却至0℃且老化约1小时，然后过滤。将滤饼用乙腈洗涤两次，然后在约40℃下真空干燥，得到G-9-a。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.31(s，1H)，8.20(s，1H)，7.36(s，1H)，2.73(s，3H)，1.64(s，6H)，1.37(s，9H)。
G-9-a的替代合成5
将噁唑(1.76g，0.51w/w G-2-a，2当量)和THF(12.5mL，2.5v/w G-2-a)加入反应器中并将内容物冷却至约0℃。加入TMPZnCl·LiCl(33mL，6.6v/wG-2-a，2.4当量)，使得内部温度约<5℃。在单独的反应器中，将G-2-a(5.03g)和THF(40.0mL，8v/w G-2-a)加入反应器中并冷却至约0℃。加入TMPZnCl·LiCl(16mL，3.2v/w G-2-a，1.2当量)，使得内部温度约<5℃。将溶液在约0℃下老化约1小时，然后升温至约20℃并在该温度下老化。将G-2-a溶液转移到噁唑溶液中。将ZnCl2(6.80g，1.36w/w G-2-a，4当量)加入到反应混合物中，并将内容物调节至回流(约65至70℃)。然后加入t-BuXPhosPd G3预催化剂(0.40g，0.08w/w G-2-a，0.04当量)，为在THF中的浆液(10.0mL，2mL/g)。将反应混合物在回流下搅拌约60分钟。将反应混合物冷却至约20℃并在真空下蒸馏至约10V罐体积。将浓缩的反应混合物缓慢淬灭到HCl水溶液(125mL，1N HCl，25v/w G-2-a)中并搅拌约17小时。过滤浆液，通过用水洗涤三次(每次洗涤约50mL，5v/w G-2-a)中和滤饼。将滤饼在约40℃下真空干燥。将干燥固体加入到具有乙腈(75.0mL，15v/w G-2-a)的反应器中并加热至回流(约77至80℃)约90分钟，然后在约4小时内冷却至约20℃且老化约17小时，然后过滤。将滤饼用乙腈(每次洗涤约10mL，2v/wG-2-a)洗涤两次，然后在约40℃下真空干燥，得到G-9-a。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.31(s，1H)，8.20(s，1H)，7.36(s，1H)，2.73(s，3H)，1.64(s，6H)，1.37(s，9H)。
G-9-a的替代合成6
将噁唑(3.38g，0.51w/w G-2-a，3当量)加入到含有THF(40.0mL，6v/wG-2-a)的反应器中，并将内容物冷却至约-15℃。加入新制备的TMPMgCl·LiCl溶液(68mL，10.5w/w G-2-a，0.85mol/L，3.6当量)，使得内部温度低于约-10℃。将温度调节至约-20℃，并加入新制备的ZnCl2在2-甲基四氢呋喃(51mL，7.8v/w G-2-a，1.9mol/L，6.0当量)中的溶液，使得内部温度低于约-10℃。将反应混合物在约30分钟内温热至约20℃并老化。加入G-2-a(6.47g)并将反应混合物温热至约45℃。然后加入四(三苯基膦)-钯(0)(0.92g，0.14w/w G-2-a，0.05当量)并用THF(6.3mL，1v/w G-2-a)向前冲洗。将温度调节至约65℃并搅拌约20小时。然后将温度调节至约20℃并且在约3小时内加入新制备的乙酸(3.56g，0.55w/w G-2-a，3.7当量)在2-甲基四氢呋喃(11.0mL，1.7v/w G-2-a)中的溶液。将浆料再老化约4小时，然后在真空下蒸馏至约14V罐体积。将浆料温热至约45℃保持约1小时，在约2小时内冷却至约20℃，在约20℃下老化约6小时，并在约4小时内冷却至约0℃并老化约8小时。将浆液在约0℃下过滤，滤饼返回反应器。然后加入水(97.52g，15v/w G-2-a)并在约20℃下搅拌浆液约4小时，然后过滤。将滤饼用水洗涤两次(每次洗涤约13mL，2v/w G-2-a)，然后干燥，得到G-9-a。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.31(s，1H)，8.20(s，1H)，7.36(s，1H)，2.73(s，3H)，1.64(s，6H)，1.37(s，9H)。
步骤2.合成2-{7-[(R)-2-(邻-甲氧基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙基]-3-甲基-2-(1,3-噁唑-2-基)-4,6-二氧代-1-硫杂-5,7-二氮杂-5,7-二氢茚-5-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(G-4-a)
在氮气下向玻璃反应器中加入G-9-a(150.0g，1.0当量)和NMP(3体积)，然后加入G-1-a(1.10当量)和碳酸钾(1.05当量)。将混合物加热至130℃并在该温度下搅拌16小时。一旦通过HPLC确定剩余少于4.6％的G-9-a，将反应冷却至25-35℃，加入纯化水(20体积)并搅拌2小时。通过过滤收集形成的固体，并用纯净水(5体积)洗涤滤饼，然后在室温下真空干燥。将粗产物在甲醇(8体积)中浆化，并将混合物加热至回流，然后冷却至15-25℃。通过过滤收集形成的固体，得到纯化的G-4-a(170.7g，71.2％产率)，为灰白色固体。
G-4-a的替代合成
(R)-G-6-a储备溶液(根据上述(R)-G-1-a的替代合成制备)(89.34g溶液，21.67％(R)-G-1-a wt％，1.2当量)加入到含有G-9-a(20.00g，1.0当量)的反应器中，然后向前冲洗NMP(3.0g，0.15v/w G-9-a)并且加入碳酸钾(7.4g，0.37w/w G-9-a，1.05当量)。将内容物加热至约115℃并搅拌至少约22小时，直至认为反应完成。将内容物冷却至约30℃，然后缓慢加入饮用水(200.0g，10v/w G-9-a)中。然后加入二氯甲烷(211.6g，8v/w G-9-a)，并在约22℃下搅拌溶液约30分钟。停止搅拌并使溶液沉降。收集底部有机层，顶部水层用二氯甲烷(211.6g，8v/w G-9-a)在约22℃萃取约30分钟。再次停止搅拌并使溶液沉降。除去顶部水层，将底部有机层与另一有机层合并。将合并的有机层在真空下蒸馏至约3V至约4V罐体积。加入甲醇(130.0g，8v/w G-9-a)，将溶液蒸馏至约3V至约4V罐体积。加入甲醇(79.6g，5v/wG-9-a)，将浆液加热至回流(约63至69℃)保持约2小时。然后将浆液冷却至约0℃并过滤。将滤饼在约0℃下用甲醇(31.60g，2v/w G-9-a)洗涤并干燥，得到G-4-a。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(d，J＝0.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.6Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.29(td，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝0.8Hz，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39(dd，J＝4.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.18-4.15(m，1H)，3.99(br，1H)，3.86(s，3H)，3.78-3.73(m，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，2.86(s，3H)，1.80(s，3H)，1.76(s，3H)，1.76-1.71(m，2H)，1.59-1.51(m，1H)，1.46(s，9H)1.46-1.37(m，1H)。
步骤3.化合物1的合成
在氮气下向玻璃反应器中加入9M H2SO4水溶液(5体积)和异丙醇(5体积)，将混合物冷却至5-10℃。加入G-4-a(150.0g，1.0当量)，使混合物的温度保持在5-10℃，并将反应在该温度下搅拌20小时。一旦确定通过HPLC剩余不超过0.3％的起始G-4-a，将混合物逐滴倒入纯净水(20体积)中并搅拌1小时。通过过滤收集形成的固体，并用纯净水(5体积)洗涤滤饼。将滤饼重新悬浮在纯净水(10体积)中，并用氢氧化钠水溶液(20％w/w)将pH调节至8-9。用乙酸乙酯(三份，每份5体积)萃取水溶液，用4M HCl将水层酸化至pH4-5。用乙酸乙酯(三份，每份10体积)萃取水溶液，过滤合并的有机萃取物，并在真空下浓缩至干。将残余物在70-80℃下溶解在乙醇/水(7:3，10体积)中，并将所得溶液在4小时内冷却至50℃并在该温度下保持过夜。然后将溶液在3小时内冷却至20℃，并在该温度下保持至少3小时。通过过滤收集所得固体，并将滤饼用乙醇/水(7:3，2体积)洗涤，然后在真空下干燥至恒重，得到纯化的化合物1(110.0g，80.5％产率，通过HPLC，NMR>99％纯度)。
化合物1的替代合成
硫酸溶液通过以下制备：向水(12g，1.2v/w G-4-a)中添加浓硫酸(47g，4.7w/w G-4-a)，然后添加水(15g，1.5v/w G-4-a)向前冲洗。将2-丙醇(37g，4.7v/w G-4-a)缓慢加入到含有约9℃的硫酸溶液的反应器中，同时保持反应内容物不超过约40℃，并将溶液冷却至约5℃。向溶液中加入G-4-a(10g，1.0当量)，然后向前冲洗2-丙醇(2g，0.25v/w G-4-a)。将内容物冷却至约7℃并搅拌至少约21小时。将内容物缓慢加入水中，搅拌浆液约30分钟。过滤浆液，洗涤滤饼并在真空下干燥约4小时。将粗湿滤饼装回反应器中，然后加入乙酸乙酯(40g，4.4v/w G-4-a)和水(100g，10v/w G-4-a)。在约22℃下用约20wt％氢氧化钠溶液将浆液pH调节至约8-9，然后在约22℃下搅拌约30分钟。使溶液沉降。收集顶部有机层，并在约22℃下用乙酸乙酯(40g，4.4v/wG-4-a)洗涤底部水层约30分钟。使溶液沉降，并除去顶部有机层。然后加入2-甲基四氢呋喃(86g，10v/w G-4-a)，用约4N HCl溶液在约22℃将pH调节至约4-5。在约22℃下将溶液搅拌约30分钟，然后使其沉降。将底部水层用2-甲基四氢呋喃(52g，6v/w G-4-a)在约22℃下萃取约30分钟。在使溶液沉降后，除去底部水层。将有机层合并并在真空下蒸馏(夹套在约≤45℃)至约4V罐体积。加入乙醇(55.4g，7v/w G-4-a)，蒸馏反应(重复两次)。再次加入乙醇(23.7g，3v/w G-4-a)，然后加入水(30g，3v/w G-4-a)。将反应加热至约75℃，然后在约4小时内冷却至约50℃，然后在约5小时内冷却至约0℃。然后将反应物老化并过滤，用预冷的乙醇(9.5g，1.2v/w G-4-a)和水(6g，0.6v/wG-4-a)的混合物洗涤滤饼。所得滤饼洗涤干燥以得到化合物1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(s，1H)，7.57(dd，J＝1.6Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.29(td，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝0.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，4.17-4.14(m，1H)，4.04(br，1H)，3.86(s，3H)，3.78-3.67(m，2H)，3.46-3.40(m，1H)，3.37-3.32(m，2H)，2.85(s，3H)，1.87(s，3H)，1.83(s，3H)，1.75-1.72(m，2H)，1.59-1.51(m，1H)，1.48-1.39(m，1H)。
实施例37.酶拆分筛选
根据以下程序测定多种脂肪酶在式rac-G-5的外消旋醇的动态拆分中的有效性。将测试底物rac-G-5-a与1当量的酰基供体(乙酸乙烯酯)一起溶解在甲苯或MTBE中。加入5-10毫克待测脂肪酶，搅拌混合物3-10小时，同时定期取样，用于通过手性HPLC分析。下表10报告了酶拆分筛选的结果。ND表示“未测定”。
表10.酶拆分筛选的结果
实施例38.酶拆分底物筛选.
实施例37的酶促拆分和水解也在多种式rac-G-5的醇底物上进行，以证明转化的范围。下表11报告了底物筛选的结果。
表11.底物筛选的结果
实施例39.化合物1的研究
在三个研究：研究A、研究B和研究C中评估化合物1的形式I。
研究A评估了禁食状态下30、80、200、500、800和1000毫克的安全性和耐受性以及高脂肪餐(喂养状态)后的200毫克对8名健康受试者(每组6个活性剂受试者和2个安慰剂对照)组的安全性和耐受性。
研究B(8名受试者(6名活性剂和2名安慰剂)的五(5)个组)评估50mg每日两次(BID)(每日100mg)、100mg每日一次(QD)(每日100mg)、100mgBID(每日200mg)、200mg QD(每日200mg)，或150mg QD(每日150mg)，或匹配的安慰剂。受试者接受多次口服剂量的化合物1或安慰剂连续9天，在第10天早晨接受单次口服剂量的化合物1或安慰剂。饭后约30分钟给药。
研究C评估了与安慰剂(10个受试者的3个组)相比，单次口服剂量的20、50或200mg化合物1对部分从头脂肪生成(DNL)的影响。通过使用[13C]乙酸和质量同位素分布分析(MIDA)测量响应于口服果糖(10小时内，间隔30分钟)的极低密度脂蛋白(VLDL)中棕榈酸的从头合成的外观来评估DNL。两个给药期间隔至少5天，用于[13C]乙酸和研究药物的清除。
研究A
表12总结了研究A的禁食条件下的PK参数(平均值)。报告的因子可以变化至多约2％。
在进食和禁食条件下200mg化合物1后的血浆化合物1AUCt和AUC∞的比较导致90％置信区间，其中下限在80％至125％参考区间之外，几何平均比(GMR)证明了，与禁食条件相比，进食条件下总体血浆化合物1暴露仅低约9％至14％，这可能不是临床相关差异。在进食与禁食条件下，200mg化合物1后的血浆化合物1Cmax的比较表明，与禁食条件相比，进食条件下最大血浆化合物1暴露低约68％。与禁食条件相比，进食条件下血浆化合物1浓度对时间曲线证明了在第一可定量浓度下的延迟和观察到的延长的吸收/分布阶段。然而，在进食和禁食条件下施用200mg化合物后，平均t1/2、CL/F、Vz/F值和中值tmax值是相当的。
表12.单剂量口服化合物1至健康志愿者后的平均(SD)药代动力学参数
a平均值(Min,Max)
b NC-未计算
研究B
表13总结了10天后研究B的PK参数。报告的因子可以变化至多约2％。
与第1天相比，化合物1的最大暴露(Cmax)从第1天到第10天通常增加，并且总暴露(AUCt)在第10天增加约1.5-3.0倍。平均t1/2在2倍范围内，与在每个研究日的剂量或方案无关，并且在第10天相对第1天表现出更长的平均半衰期的趋势，除了最高剂量(200mgQD)。
表13.多个剂量化合物1后的药代动力学参数
a可用于一个受试者的值，因此不计算STD
b Tmax D10-稳态
c平均值(Min，Max)
d Cmax D10-稳态
e ND–未进行
研究C
在研究C中，平均化合物1血浆PK参数总结如下：在剂量为20mg，tmax(hr)a＝1.8(1,3)，Cmax(ng/mL)＝15.5±11.5，AUCt(hr*mg/mL)＝40.0±16.0，％代谢物/母体比率＝4.3％；在剂量为50mg，tmax(hr)a＝1.30(0.99,2)，Cmax(ng/mL)＝36.5±17.0，AUCt(hr*mg/mL)＝98.8±41.3，％代谢物/母体比率＝11％；在剂量为200mg，tmax(hr)a＝2.0(1.3)，Cmax(ng/mL)＝222±196，AUCt(hr*mg/mL)＝518.±295，％代谢物/母体比率＝5.0％.a表示平均(Min，Max)。报告的因子可以变化至多约2％。
实施例40.肝功能正常和受损的受试者中化合物1的研究
该研究评估了具有正常和受损肝功能的受试者中化合物1的形式I，并评估了化合物1单剂量给药在肝功能正常和受损的受试者中的安全性和耐受性。
队列如下：队列1(轻度肝损伤)包括大约20个受试者(每组10个(轻度受损和匹配的对照)，每组可评估8个)；队列2(中度肝损伤)包括大约20名受试者(每组10名(中度受损和匹配的对照)，每组8名可评估)；和队列3(严重肝功能损害)包括大约20名受试者(每组10名(严重受损和匹配的对照)，每组8名可评估)
符合条件的受试者包括男性和非怀孕/非哺乳期女性受试者，年龄18-70岁，包括轻度受损、中度受损、严重受损和正常肝功能。受试者将是当前非吸烟者(在过去14天内不使用烟草、含尼古丁或含THC的产品)。对照组中的每个受试者将与肝脏损伤组中的受试者针对年龄(±10岁)、性别、种族和体重指数(±15％18≤BMI≤36kg/m2)匹配。具有正常肝功能的受试者可以作为队列中的匹配对照，但是可以仅作为队列内的一个肝受损受试者的匹配对照。可以并行给药队列1和2，而队列3(严重肝损伤)的给药在审查了先前队列中的肝功能受损受试者的安全性和初步PK数据(如果有的话)之后进行。根据来自队列1和2的安全性和PK数据的累积评估，队列3根据研究者和赞助商的意见可能会开始或可能不会开始。肝功能正常的受试者给药将在肝功能损伤的匹配受试者完成所有第1天PK评估后(例如，给药后96小时)开始。
合格的受试者可表现出不同程度的肝损伤和匹配的健康对照。肝损伤的受试者将根据美国FDA和国际指导文件(U.S.Department of Health and Human Services Foodand Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research(CDER)；Centerfor Biologics Evaluation and Research(CBER)2003)推荐的CPT肝脏损害分类***进行分类。在Child-Pugh-Turcotte(CPT)***中，受试者将根据评估高胆红素血症、低蛋白血症、凝血时间的INR延长、腹水和肝性脑病的存在和严重程度的累积评分，分配到A、B或C类(CPT A、B或C类)。肝功能损害的分类将指定如下：(1)轻度：A类，CPT评分5-6；(2)中等：B类，CPT评分7-9；和(3)严重：C类，CPT评分为10-15。
此外，可以招募具有肝损伤和健康匹配对照的受试者。对照组可以由具有正常肝功能的匹配的健康受试者组成。
纳入标准
可以使用其他纳入标准，例如：
·除肝功能不全外，研究者认为，根据病史、体格检查、生命体征和筛查实验室评估，受试者必须足够健康，以便参与研究。
·可能诊断为慢性(>6个月)、稳定的肝功能损害，在研究药物给药(第1天)前3个月(或90天)内没有临床显著变化
·在筛选时可能符合所有以下实验室参数:
·丙氨酸氨基转移酶(以前血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(ALT)值≤10×正
常上限(ULN)
·天冬氨酸氨基转移酶(AST)值≤10×ULN
·绝对中性粒细胞计数≥1,000/mm3
·血小板≥25,000/mm3
·血红蛋白≥8g/dL
·甲胎蛋白≤50ng/mL
·患有轻度肝损伤的受试者必须在筛选时对Child Pugh Turcotte量表的评分为5-6。如果受试者的分数在研究过程中发生变化，则筛选时的分数将用于分类
·患有中度肝损伤的受试者必须在筛选时对Child Pugh Turcotte量表的评分为7-9。如果受试者的分数在研究过程中发生变化，则筛选时的分数将用于分类
·患有严重肝损伤的受试者必须在筛选时对Child Pugh Turcotte量表的评分为10-15。如果受试者的分数在研究过程中发生变化，则筛选时的分数将用于分类。
·肝损伤的受试者，且具有需要药物治疗的与肝损伤不相关的合并疾病，必须在筛选前服用药物而不改变剂量达至少4周(或5个半衰期，以较长者为准)。在此时间段内剂量的任何变化都应由赞助商审查和批准。
剂量和给药
在第1天，受试者将接受单次口服剂量的20mg化合物1(2×10mg胶囊)。在具有肝损害的匹配受试者完成所有第1天PK评估(例如，给药后96小时)之后，将开始在具有正常肝功能的受试者中给药。队列1和2可以平行给药，而队列3(严重肝损伤)的给药在审查了先前队列中的肝功能受损受试者的安全性和初步PK数据(如果有的话)之后进行。根据来自队列1和2的安全性和PK数据的累积评估，队列3根据研究者和赞助商的意见可能会开始或可能不会开始。可以进行药代动力学评估和其他评估(如上所述)。
实施例41.在具有NASH的受试者中研究化合物1
该研究评估化合物1的形式I在患有NASH的受试者中的安全性、耐受性和功效。有资格参加的受试者可能有肝脏脂肪变性和肝硬度增加，如通过磁共振成像-蛋白质密度脂肪分数(MRI-PDFF)和磁共振弹性成像(MRE)分别评估，或者与NASH和非肝硬化性纤维化一致的历史肝脏活检。任何有失代偿性肝病史的受试者，包括腹水、肝性脑病或静脉曲张出血，都可能没有资格。
符合研究入选标准的受试者将以2:2:1的比例随机分配到3个不同的治疗组中的1个，如下所述的A、B和C。随机化可根据糖尿病的存在与否进行分层，如病史、使用药物治疗糖尿病适应症所确定，或根据筛查实验室值(如果事先未确诊)(即血红蛋白A1c≥6.5％或空腹血糖≥126mg/dL)。从基线/第1天的访问开始，研究药物将被施用总共12周。
5毫克化合物1或安慰剂，或10毫克化合物1或安慰剂，可以每天一次与或不与食物一起施用。基于治疗组随机化，研究药物给药和施用可如下发生：
·治疗组A：化合物1 5mg，每日口服一次；
·治疗组B：化合物1 20mg，每日一次口服；
·治疗组C：每日一次口服安慰剂。
受试者可在研究期间在第0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24周通过以下进行评估：
·QoL调查问卷(简表(36)健康调查(SF-36)、世界生产力和活动减损(WPAI)和慢性肝病调查问卷(CLDQ))。注意：建议在执行任何研究程序之前以及在受试者看到医疗保健提供者之前完成QoL问卷。
·症状驱动的体检
·记录生命体征、腰围和体重
·获取化学、血液学、凝血组、脂质谱、血红蛋白A1c、生物标志物或基因组测试的血样(仅当受试者同意参与可选的基因组研究时)
·进行标准的12导联心电图
·执行(如果有)
·收集生物标志物或仅对有生育能力的女性收集尿液样本进行尿液妊娠试验
·收集粪便样品用于生物标志物(有关说明，请参阅Study Reference Binder)
·分配研究药物，并向受试者提供适当剂量和给药的指导；受试者将在现场服用基线/第1天的研究药物剂量
·收集MRE数据
·收集MRI-PDFF数据
·记录自上次就诊以来受试者已服用的所有伴随药物
·记录自筛选访问以来发生的任何严重不良事件和所有不良事件。
虽然我们已经描述了本发明的许多实施方案，但显然可以改变我们的基本实施例以提供利用本发明化合物和方法的其他实施方案。因此，应当理解，本发明的范围由所附权利要求限定，而不是由已经通过示例表示的特定实施例限定。
Claims (44)
1.化合物1的晶形:
或其盐、共晶、水合物或溶剂合物。
2.化合物1的晶形:
(化合物1形式I)，其特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：9.3、15.0和19.8°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。
3.权利要求2的晶形，其中所述衍射图包含一个或多个位于以下的另外的峰：16.0、24.0、25.8和27.3°2θ±0.2°2θ。
4.化合物1的晶形:
其特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约9.2、约15.8、约19.6、约24.0、约25.6、约28.6和约8.7度2θ。
5.权利要求2的晶形，其特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在约189℃至约193℃的吸热。
6.权利要求2的晶形，其中所述晶形为至少约85％的形式I。
7.化合物1的晶形:
或其药物可接受的盐或共晶，
其选自：化合物1形式II、化合物1形式III、化合物1形式IV、化合物1形式V、化合物1形式VI、化合物1形式VII、化合物1形式VIII、化合物1钠形式I、化合物1钠形式II、化合物1钙形式I、化合物1镁形式I、化合物1二乙醇胺形式I和化合物1哌嗪形式I。
8.无定形化合物1:
9.根据权利要求8的无定形化合物1，其中所述形式基本上无晶体化合物1。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-7任一项的化合物1的晶形，和药物可接受的载体、辅料或稀释剂。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求9或10的无定形化合物1，和药物可接受的载体、辅料或稀释剂。
12.治疗ACC-介导的疾病的方法，其包括向需要的患者给药权利要求1-7任一项的晶形、权利要求8或9的无定形化合物或权利要求10或11的药物组合物。
13.根据权利要求12的方法，其中所述ACC-介导的疾病为非酒精性脂肪性肝疾病。
14.根据权利要求13的方法，其中所述非酒精性脂肪性肝疾病为非酒精性脂肪性肝炎。
15.权利要求12所述的方法，其中所述ACC-介导的疾病为寻常痤疮。
16.制备化合物1或其盐或共晶的方法:
包括将化合物G-4-a:
与酸接触。
17.制备化合物G-4-a的方法:
包括将化合物G-9-a:
与化合物H-1接触:
其中RH为卤素。
18.权利要求7的方法，其中RH为溴。
19.制备化合物1的方法:
包括将化合物G-4-b:
与氢源和钯催化剂接触。
20.制备式(R)-G-5的对映异构体富集的化合物的方法:
其中Ra为任选取代的基团，所述基团选自具有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环和C1-6脂族基团；
R2为氢或任选取代的C1-6脂族基团；且
R5为氢或卤素；
包括以下步骤：
c)将式rac-G-5的外消旋化合物
与脂肪酶和[酰基]供体接触，从而形成式(R)-G-8的化合物:
其中[酰基]为C1-C7酰基；和
d)去除[酰基]基团；
从而制备式(R)-G-5的对映异构体富集的化合物。
21.权利要求20的方法，其中式(R)-G-5的化合物为(R)-G-5-a:
22.权利要求20或21的方法，其中所述[酰基]供体为任选取代的4-7元内酯或4-7元任选取代的环酐；或式RxC(O)ORy的化合物，其中Rx为任选取代的C1-4脂族基团；且Ry为任选取代的C1-4脂族基团或任选取代的C1-4酰基。
23.权利要求20-22任一项的方法，其中[酰基]为C4酰基。
24.权利要求20-23任一项的方法，其中所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B。
25.下式的化合物:
26.下式的化合物:
27.式(R)-G-8的化合物:
其中
[酰基]为RxC(O)-，其中Rx为任选取代的C1-4脂族基团；
Ra为任选取代的基团，所述基团选自具有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环和C1-6脂族基团；
R2为氢或任选取代的C1-6脂族基团；且
R5为氢或卤素。
28.权利要求27所述的化合物，其中Rx为任选取代的C3-4脂族基团。
29.权利要求27或28所述的化合物，其中所述化合物为式(R)-I-1:
30.权利要求27所述的化合物，其中所述化合物为式(R)-I-2:
31.式(R)-G-1的化合物:
其中
RH为离去基团；
Ra为任选取代的基团，所述基团选自具有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环和C1-6脂族基团；
R2为氢或任选取代的C1-6脂族基团；且
R5为氢或卤素。
32.权利要求31所述的化合物，其中所述化合物为式H-1:
33.权利要求31所述的化合物，其中所述化合物为式H-2:
34.权利要求31-33任一项的化合物，其中RH为卤素或磺酸酯基。
35.权利要求31-33任一项的化合物，其中RH为溴。
36.权利要求31-33任一项的化合物，其中RH为甲磺酸酯基。
37.权利要求20或21任一项的方法，其中[酰基]为琥珀酰基。
38.权利要求20-22任一项的方法，其中所述[酰基]供体为琥珀酸酐。
39.权利要求27所述的化合物，其中所述化合物为式:
或其盐。
40.权利要求27所述的化合物，其中所述化合物为式:
或其盐。
41.权利要求17-18任一项的方法，其中制备化合物G-9-a包括将化合物G-2-a:
在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触。
42.制备化合物1或其盐或共晶的方法:
包括:
(a)将化合物G-2-a:
在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触:
(b)在足以形成化合物G-4-a的条件下将化合物G-9-a与化合物(R)-G-1-a接触:
(c)在足以形成化合物1的条件下水解化合物G-4-a。
43.权利要求42的方法，其中制备化合物(R)-G-1-a包括:
(d)将化合物(R)-G-5-a或其氧阴离子:
在足以形成化合物(R)-G-6-a的条件下与磺酰化试剂接触:
(e)将化合物(R)-G-6-a与溴化物盐在足以形成化合物(R)-G-1-a的条件下接触。
44.制备化合物1或其盐或共晶的方法:
包括:
(a)将化合物(R)-G-5-a或其氧阴离子:
在足以形成化合物(R)-G-6-a的条件下与磺酰化试剂接触:
(b)将化合物(R)-G-6-a与溴化物盐在足以形成化合物(R)-G-1-a的条件下接触:
(c)将化合物G-2-a:
在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触:
(d)将化合物G-9-a与化合物(R)-G-1-a在足以形成化合物G-4-a的条件下接触:
和(e)在足以形成化合物1的条件下水解化合物G-4-a。
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