KR20180080320A - 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해제 및 항인플루엔자 약을 조합하는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 치료용 의약 - Google Patents

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시오노기세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

A) 식 (I):
Figure pct00110

(식 중, P는 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기; A1은, CR1AR1B, S 또는 O; A2는, CR2AR2B, S 또는 O; A3은, CR3AR3B, S 또는 O; A4는, 각각 독립적으로 CR4AR4B, S 또는 O; 여기서, A1, A2, A3, A4, A1에 인접하는 질소 원자, 및 A4에 인접하는 탄소 원자로 구성되는 환의 환 구성 원자의 헤테로 원자의 수는, 1 또는 2개이며; R1A 및 R1B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬 등; R2A 및 R2B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬 등; R3A 및 R3B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬 등; R4A는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬 등; R4B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬 등; R3A 및 R3B는 인접하는 탄소 원자와 합쳐져서 비방향족 탄소환 또는 비방향족 복소환을 형성해도 되며; n은 1 내지 2의 정수; R1은,
Figure pct00111
등
.)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, (B) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약은, 인플루엔자의 치료 또는 예방 등에 유용하다.

Description

캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해제 및 항인플루엔자 약을 조합하는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 치료용 의약
본 발명은 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 활성을 갖는 화합물, 그 프로드러그, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, 적어도 하나의 항인플루엔자 활성을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 항인플루엔자 작용을 갖는 항체를 조합하는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 치료용 의약에 관한 것이다.
인플루엔자는, 인플루엔자 바이러스 감염에 기인하는 급성호흡기감염증이다. 일본에서는 매겨울마다 몇백만명으로부터의 인플루엔자형 환자의 보고가 있고, 인플루엔자는 높은 이환율과 사망률을 수반한다. 유아, 고령자 등 하이 리스크 집단에 있어서는 특히 중요한 질환이며, 고령자에 있어서는 폐렴의 합병률이 높아, 인플루엔자에 의한 사망의 대부분을 고령자가 차지하고 있다.
그러나, 현재 사용되고 있는 아만타딘 및 오셀타미비르 등은, 내성주의 출현이나 부작용의 문제를 갖고 있다.
현재, 항인플루엔자제를 조합하여 사용하는 방법은, 인플루엔자 바이러스의 내성화의 저감, 치료 효과의 증강 및/또는 부작용의 저감 등을 목적으로 하여 검토되고 있다. 그러나, 조합에 사용되는 약제의 수가 한정되어 있어, 반드시 만족할 수 있는 효과가 얻어지는 것은 아니었다.
항인플루엔자제로서는, 바이러스의 탈핵 과정을 저해하는 아만타딘(Amantadine; 상품명: 심메트렐(Symmetrel))이나 리만타딘(Rimantadine; 상품명: 플루마딘(Flumadine)), 바이러스의 세포로부터의 출아·방출을 억제하는 뉴라미니다아제 저해제인 오셀타미비르(Oseltamivir; 상품명: 타미플루(Tamiflu)), 자나미비르(Zanamivir; 상품명: 릴렌자(Relenza)), 페라미비르(Peramivir; 상품명: 라피악타(Rapiacta))나 라니나미비르(Laninamivir; 상품명: 이나비르(Inavir)), RNA 폴리머라아제를 저해하는 파비피라비르(Favipiravir; 상품명: 아비간(Avigan))가 공지이다.
또한, 인플루엔자 바이러스에 효과를 나타내는 여러가지 메커니즘에 작용하는 화합물이나 항체에 대해서, 항인플루엔자제의 후보로서 연구가 진행되고 있다. 예를 들어, 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖는 화합물, M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물, PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, HA 성숙 저해 작용을 갖는 화합물, 재조합 시알리다아제, 재조립 저해 작용을 갖는 화합물, RNA 간섭 작용을 갖는 화합물, 헤마글루티닌의 리셉터 결합 저해 작용을 갖는 화합물, HA의 막 융합 저해 작용을 갖는 화합물, NP의 핵 이행 저해 작용을 갖는 화합물, 캡 의존적 엔도뉴클레아제(CEN) 저해 작용을 갖는 화합물, CXCR 저해 작용을 갖는 화합물, CRM1 저해 작용을 갖는 화합물, 항HA 항체 등을 들 수 있다.
특허문헌 1 및 2에는, CEN 저해 작용을 갖는 식:
Figure pct00001
로 표시되는 화합물 및 그들의 프로드러그가 기재되어 있다. 그러나, 다른 약제와의 병용에 대하여 개시도 시사도 되어 있지 않다.
국제 공개 제2010/147068호 팸플릿 국제 공개 제2012/039414호 팸플릿
본 발명의 목적은, 강한 항인플루엔자 바이러스 활성을 갖고, 부작용이 적은 인플루엔자의 치료 또는 예방 등에 유용한 의약을 제공하는 데 있다.
일본 특허 출원 제2015-090909호(일본 특허 제5971830호로서, 2016년 8월 17일에 등록 공보 발행)에는, CEN 저해 작용을 갖는 식:
Figure pct00002
로 표시되는 화합물이 기재되어 있다. 상기 화합물과 함께 사용할 수 있는 약제로서, 6종류의 메커니즘의 항인플루엔자제가 나열적으로 기재되어 있다. 그러나, 구체적인 조합에 대해서는 기재되어 있지 않고, 병용 효과에 대해서도 개시도 시사도 되어 있지 않다.
본 발명은 이하에 나타나는 발명을 제공한다.
(1) (A) 식 (I):
Figure pct00003
(식 중, P는 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기;
A1은, CR1AR1B, S 또는 O;
A2는, CR2AR2B, S 또는 O;
A3은, CR3AR3B, S 또는 O;
A4는, 각각 독립적으로 CR4AR4B, S 또는 O;
여기서, A1, A2, A3, A4, A1에 인접하는 질소 원자, 및 A4에 인접하는 탄소 원자로 구성되는 환의 환 구성 원자의 헤테로 원자의 수는, 1 또는 2개이며;
R1A 및 R1B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R2A 및 R2B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R3A 및 R3B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R4A는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R4B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R3A 및 R3B는 인접하는 탄소 원자와 합쳐져서 비방향족 탄소환 또는 비방향족 복소환을 형성해도 되며;
n은 1 내지 2의 정수;
R1은,
Figure pct00004
.)
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과,
(B) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체
를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(2)
Figure pct00005
로 표시되는 기가
Figure pct00006
(식 중, 각 기호는 상기 (1)과 동일한 의미)
인 상기 (1)에 기재된 의약.
(3) (A)가 식:
Figure pct00007
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물인, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 의약.
(4) P가, 수소 원자 또는 이하의 식 중에서 선택되는 기;
Figure pct00008
Figure pct00009
(식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 알킬렌, 또는 직쇄 또는 분지상의 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 알케닐렌이며,
K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐이며,
PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술파닐이며,
PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 또는 히드록시이며,
인접하는 탄소 원자 상의 2개의 PR3은, 합쳐져서 알케닐렌 또는 알킬렌을 형성해도 되고,
PR4는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
PR5는, 각각 독립적으로, 히드록시 또는 OBn이며,
PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR7은, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며, 또는
PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 되고,
PR10은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
PR11은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알키닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR12는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR13은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술포닐이며,
p는, 2 내지 3의 정수이며,
q는, 1 내지 2의 정수이며,
r은, 2 내지 4의 정수이며,
t는, 2 내지 4의 정수이다.
치환기군 A; 옥소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 탄소환 알킬, 스피로환, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬옥시카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 트리알킬실릴, 및 포스포,
치환기군 B; 스피로환, 및 할로겐)인 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(5) P가, 수소 원자 또는 이하의 식 중에서 선택되는 기;
Figure pct00010
Figure pct00011
(식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 알킬렌
K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 또는 히드록시이며,
인접하는 탄소 원자 상의 2개의 PR3은, 합쳐져서 알케닐렌 또는 알킬렌을 형성해도 되고,
PR4는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며, 그리고
PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 되고,
PR10은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬이며,
PR11은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알키닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR12는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR13은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술포닐이며,
p는, 2 내지 3의 정수이며,
q는, 1 내지 2의 정수이며,
r은, 2 내지 4의 정수이며,
t는, 2 내지 4의 정수이다.
치환기군 A; 옥소, 알킬, 알케닐, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 스피로환, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬옥시카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 트리알킬실릴, 및 포스포,
치환기군 B; 스피로환)인 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(6) (A)가 식:
Figure pct00012
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물인 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(7) (B)가 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖는 화합물, M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물, PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, HA 성숙 저해 작용을 갖는 화합물, 재조합 시알리다아제, 재조립 저해 작용을 갖는 화합물, RNA 간섭 작용을 갖는 화합물, 헤마글루티닌의 리셉터 결합 저해 작용을 갖는 화합물, HA의 막 융합 저해 작용을 갖는 화합물, NP의 핵 이행 저해 작용을 갖는 화합물, CXCR 저해 작용을 갖는 화합물, 및 CRM1 저해 작용을 갖는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항HA 항체인 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(8) (B)가 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 파비피라비르, 아만다진, 플루마진, VX-787, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, 및 MEDI-8852로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 상기 (7)에 기재된 의약.
(9) (A)와 (B)가 병용하여 투여되는 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(10) 배합제인 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(11) 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위하여 사용되는, 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 의약.
(12) 상기 (1)에 기재된 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체의 항인플루엔자 작용 증강제.
(13) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체를 함유하는, 상기 (1)에 기재된 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 항인플루엔자 작용 증강제.
(14) 상기 (1)에 기재된 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체와 병용하기 위한 의약.
(15) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체를 유효 성분으로서 포함하는, 상기 (1)에 기재된 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 병용하기 위한 의약.
(16) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체가, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 파비피라비르, 아만다진, 플루마진, VX-787, 및 MHAA4549A로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인, 상기 (12) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 항인플루엔자 작용 증강제 또는 의약.
(17) (A) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과
(B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
(B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
을 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(18) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는,
(B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
(B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 항인플루엔자 작용 증강제.
(19) (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
(B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는,
캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 항인플루엔자 작용 증강제.
(20) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는,
(B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
(B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 병용하기 위한 의약.
(21) (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
(B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는,
캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 병용하기 위한 의약.
(22) (A) 식 (I):
Figure pct00013
(식 중, P는 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기;
A1은, CR1AR1B, S 또는 O;
A2는, CR2AR2B, S 또는 O;
A3은, CR3AR3B, S 또는 O;
A4는, 각각 독립적으로 CR4AR4B, S 또는 O;
여기서, A1, A2, A3, A4, A1에 인접하는 질소 원자, 및 A4에 인접하는 탄소 원자로 구성되는 환의 환 구성 원자의 헤테로 원자의 수는, 1 또는 2개이며;
R1A 및 R1B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R2A 및 R2B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R3A 및 R3B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R4A는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R4B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R3A 및 R3B는 인접하는 탄소 원자와 합쳐져서 비방향족 탄소환 또는 비방향족 복소환을 형성해도 되며;
n은 1 내지 2의 정수;
R1은,
Figure pct00014
.)
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과,
(B) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체
를 조합하고, 그의 치료 유효량을 인플루엔자의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 공정을 포함하는, 인플루엔자의 치료 방법.
(23) 인플루엔자를 치료하기 위한, (A) 식 (I):
Figure pct00015
(식 중, P는 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기;
A1은, CR1AR1B, S 또는 O;
A2는, CR2AR2B, S 또는 O;
A3은, CR3AR3B, S 또는 O;
A4는, 각각 독립적으로 CR4AR4B, S 또는 O;
여기서, A1, A2, A3, A4, A1에 인접하는 질소 원자, 및 A4에 인접하는 탄소 원자로 구성되는 환의 환 구성 원자의 헤테로 원자의 수는, 1 또는 2개이며;
R1A 및 R1B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R2A 및 R2B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R3A 및 R3B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R4A는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R4B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R3A 및 R3B는 인접하는 탄소 원자와 합쳐져서 비방향족 탄소환 또는 비방향족 복소환을 형성해도 되며;
n은 1 내지 2의 정수;
R1은,
Figure pct00016
.)
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과,
(B) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체
를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
본 발명의 의약은, 인플루엔자 감염증의 치료 및/또는 예방으로서 유용하다.
도 1은 (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물의 친화합물인 화합물 III-1을 프로드러그화한 화합물 II-4에 대해서, 비절식 하에서 래트에 경구 투여한 후의, 화합물 III-1 혈장 중 농도 추이를 측정한 결과이다.
도 2는 (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물의 친화합물인 화합물 III-1을 프로드러그화한 화합물 II-4에 대해서, 비절식 하에서 래트에 경구 투여한 후의, 화합물 II-4 혈장 중 농도 추이를 측정한 결과이다.
이하에 본 명세서에 있어서 사용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 단독으로 사용되는 경우든, 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 경우든, 동일한 의미에서 사용된다.
「로 이루어진다」라고 하는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.
「포함한다」라고 하는 용어는, 구성 요건에 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
본 발명은 (A) 식 (I):
Figure pct00017
(식 중, P는 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기;
A1은, CR1AR1B, S 또는 O;
A2는, CR2AR2B, S 또는 O;
A3은, CR3AR3B, S 또는 O;
A4는, 각각 독립적으로 CR4AR4B, S 또는 O;
여기서, A1, A2, A3, A4, A1에 인접하는 질소 원자, 및 A4에 인접하는 탄소 원자로 구성되는 환의 환 구성 원자의 헤테로 원자의 수는, 1 또는 2개이며;
R1A 및 R1B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R2A 및 R2B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R3A 및 R3B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R4A는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R4B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
R3A 및 R3B는 인접하는 탄소 원자와 합쳐져서 비방향족 탄소환 또는 비방향족 복소환을 형성해도 되며;
n은 1 내지 2의 정수;
R1은,
Figure pct00018
.)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과,
(B) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체
를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약이다.
(A)로서는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 중,
Figure pct00019
로 표시되는 기가
Figure pct00020
(식 중, 각 기호는 상기 (1)과 동일한 의미)인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물이 바람직하다.
특히,
Figure pct00021
인 화합물, 나아가,
Figure pct00022
인 화합물이 바람직하다.
또한, (A)로서는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 중, R1이,
Figure pct00023
인 화합물, 나아가,
Figure pct00024
인 화합물이 바람직하다.
특히, 식:
Figure pct00025
(P는, 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기이며, 특히 P의 프로드러그를 형성하는 기로서는, 상기 (4)에 기재된 프로드러그를 형성하는 기, 나아가, 상기 (5)에 기재된 프로드러그를 형성하는 기가 바람직하다.)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물이 바람직하고, 나아가, 식:
Figure pct00026
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물이 바람직하다.
(A)와 조합하는 (B)의 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」 및 「항인플루엔자 작용을 갖는 항체」로서는, 특허문헌 1의 시험예 6에 기재된 방법에 준하여 EC50값을 측정하고, 그 값이 100μM 미만, 바람직하게는 100nM 미만인 화합물 또는 항체를 사용할 수 있다. 단, (B)에서 사용하는 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체」는, (A)로서 사용하는 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과는 다른 화합물 또는 항체이다.
「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」로서는, 예를 들어 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖는 화합물, M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물, PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, HA 성숙 저해 작용을 갖는 화합물, 재조합 시알리다아제, 재조립 저해 작용을 갖는 화합물, RNA 간섭 작용을 갖는 화합물, 헤마글루티닌의 리셉터 결합 저해 작용을 갖는 화합물, HA의 막 융합 저해 작용을 갖는 화합물, NP의 핵 이행 저해 작용을 갖는 화합물, 캡 의존적 엔도뉴클레아제(CEN) 저해 작용을 갖는 화합물, CXCR 저해 작용을 갖는 화합물, CRM1 저해 작용을 갖는 화합물 등을 들 수 있다. 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」은, 시판 또는 개발중인 물에 한정되지는 않지만, 시판 또는 개발중인 것으로서는, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 파비피라비르, 아만다진, 플루마진, VX-787, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, 및 MEDI-8852 등을 들 수 있다. 특히, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 파비피라비르, 아만다진, 플루마진, VX-787, 및 MHAA4549A가 바람직하다. 나아가, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 및 VX-787이 바람직하다.
「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」로서는, (A)로서 사용하는 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과는 다른 작용 기서를 갖는 즉, 캡 의존적 엔도뉴클레아제(CEN) 저해 작용을 갖는 화합물 이외의 것이 바람직하다.
바람직하게는, 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖는 화합물, M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물, PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 재조립 저해 작용을 갖는 화합물이다. 더욱 바람직하게는, 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물 또는 PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물이다. 특히 바람직하게는, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 라니나미비르또는 VX-787이다.
「항인플루엔자 작용을 갖는 항체」로서는, 예를 들어 항HA 항체 등을 들 수 있다.
「뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물」이란, 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다.
「뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물」로서는, 예를 들어 이하에 기재된 화합물 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
(-)-에틸(3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트((-)-Ethyl(3R,4R,5S)-4-Acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)cyclohex-1-ene-1-carboxylate),
(+)-(4S,5R,6R)-5-아세틸아미노-4-구아니디노-6-[(1R,2R)-1,2,3-트리히드록시프로필]-5,6-디히드로-4H-피란-2-카르복실산((+)-(4S,5R,6R)-5-Acetylamino-4-guanidino-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-5,6-dihydro-4H-pyran-2-carboxylic acid),
(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(아세틸아미노)-2-에틸부틸]-4-구아니디노-2-히드록시시클로펜탄 카르복실산((1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(Acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-guanidino-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid),
(2R,3R,4S)-3-아세트아미도-4-구아니디노-2-[(1R,2R)-2-히드록시-1-메톡시-3-(옥타노일옥시)프로필]-3,4-디히드로-2H-피란-6-카르복실산((2R,3R,4S)-3-Acetamido-4-guanidino-2-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methoxy-3-(octanoyloxy)propyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid), 또는
(2R,3R,4S)-3-아세트아미도-4-구아니디노-2-[(1S,2R)-3-히드록시-1-메톡시-2-(옥타노일옥시)프로필]-3,4-디히드로-2H-피란-6-카르복실산((2R,3R,4S)-3-Acetamido-4-guanidino-2-[(1S,2R)-3-hydroxy-1-methoxy-2-(octanoyloxy)propyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid).
「뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서 바람직하게는, 오셀타미비르, 오셀타미비르인산염(상품명: 타미플루), 자나미비르, 자나미비르 수화물(상품명: 릴렌자), 페라미비르(상품명: 라피악타), 라니나미비르, 라니나미비르옥탄산에스테르 수화물(상품명: 이나비르) 등을 들 수 있다.
「RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖는 화합물」이란, RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다.
「RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖는 화합물」로서는, 예를 들어 이하에 기재된 화합물 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
6-플루오로-3-히드록시피라진-2-카르복사미드(6-Fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide).
「RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서 바람직하게는, 파비피라비르(상품명: 아비간) 등을 들 수 있다.
「M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물」이란, 바이러스의 탈핵 과정을 저해하는 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다. 「M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물」에는, M2 이온-채널 저해 작용을 갖는 화합물도 포함된다.
「M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물」로서는, 예를 들어 이하에 기재된 화합물 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
트리시클로[3.3.1.13,7]덱-1-일아민(Tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylamine), 또는
α-메틸-1-아다만탄메틸아민(α-methyl-1-adamantanemethylamine).
「M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서 바람직하게는, 아만타딘, 아만타딘염산염(상품명: 심메트렐) 또는 리만타딘(상품명: 플루마딘) 등을 들 수 있다.
「PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물」이란, 인플루엔자 A 폴리메라아제 복합체의 PB2 서브유닛의 cap-snatching 반응을 저해하는 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다.
「PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물」로서는, 예를 들어 이하에 기재된 화합물 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
(2S,3S)-3-((5-플루오로-2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산((2S,3S)-3-((5-Fluoro-2-(5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic Acid).
「PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서는, 예를 들어 VX-787(JNJ-872) 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
「HA 성숙 저해 작용을 갖는 화합물」이란, HA 성숙 저해 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다.
「HA 성숙 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서는, 예를 들어 티족사니드(Tizoxanide) 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
「재조합 시알리다아제」란, 시알리다아제 및 세포 잎면에 고착하는 도메인으로 이루어지는 유전자 조작 융합 단백이며, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다.
「재조합 시알리다아제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서 바람직하게는, DAS-181 등을 들 수 있다.
「재조립 저해 작용을 갖는 화합물」이란, 재조립 저해 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다.
「재조립 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서 바람직하게는, BTL-TML-001 등을 들 수 있다.
「RNA 간섭 작용을 갖는 화합물」이란, RNA 간섭 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다.
「RNA 간섭 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서 바람직하게는, Radavirsen 등을 들 수 있다.
「헤마글루티닌의 리셉터 결합 저해 작용을 갖는 화합물」이란, 헤마글루티닌의 리셉터 결합 저해 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다.
「HA의 막 융합 저해 작용을 갖는 화합물」이란, HA의 막 융합 저해 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 여기서, HA는 헤마글루티닌을 의미한다.
「NP의 핵 이행 저해 작용을 갖는 화합물」이란, NP의 핵 이행 저해 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 여기서, NP란 뉴클레오프로테인을 의미한다.
「CXCR 저해 작용을 갖는 화합물」이란, CXCR를 저해하는 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다.
「CXCR 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서 바람직하게는, Danirixin(GSK-1325756) 등을 들 수 있다.
「CRM1 저해 작용을 갖는 화합물」이란, CRM1을 저해하는 작용을 갖고, 상기 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물」에 해당하기만 하면 어떠한 것이어도 된다. 또한, 그들의 프로드러그체여도 된다.
「CRM1 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물」로서 바람직하게는, Verdinexor(KPT-335) 등을 들 수 있다.
「캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물」이란, CEN 저해 작용을 갖는 화합물이라면 어떠한 것이어도 된다. 예를 들어, 특허문헌 1의 시험예 1에 기재된 방법에 준하여 IC50값을 측정하고, 그 값이 1μM 미만, 바람직하게는 10nM 미만인 화합물을, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물로서 사용할 수 있다.
「항HA 항체」로서는, 예를 들어 MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, 또는 MEDI-8852 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체」란, 1 또는 2 이상의 약제이어도 되고, 1제에 한정되지 않는다.
(A)의 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 대해서, 이하에 설명한다.
「할로겐」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 포함한다. 특히 불소 원자, 및 염소 원자가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
「알킬」의 바람직한 형태로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더욱 바람직한 양태로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸을 들 수 있다.
「알케닐」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐 등을 들 수 있다.
「알케닐」의 바람직한 형태로서, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐을 들 수 있다.
「알킬렌」이란, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.
「알케닐렌」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등을 들 수 있다.
「히드록시알킬」이란, 1 이상의 히드록시기가, 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1,2-히드록시에틸 등을 들 수 있다.
「히드록시알킬」의 바람직한 형태로서, 히드록시메틸을 들 수 있다.
「알킬옥시」란, 상기 「알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, tert-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시」의 바람직한 형태로서, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, tert-부틸옥시를 들 수 있다.
「할로알킬」이란, 1 이상의 상기 「할로겐」이 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 모노클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,2-디브로모에틸, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 등을 들 수 있다.
「할로알킬」의 하나의 형태로서, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸을 들 수 있다.
「알킬카르보닐」이란, 상기 「알킬」이 카르보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 등을 들 수 있다.
「알킬카르보닐」의 바람직한 형태로서, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐을 들 수 있다.
「알킬아미노」란, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1 또는 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬기는, 동일해도 되고, 상이해도 된다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-이소프로필-N-에틸아미노 등을 들 수 있다.
「알킬아미노」의 바람직한 형태로서, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노를 들 수 있다.
「알킬아미노알킬」이란, 상기 「알킬아미노」가 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다.
「알킬아미노카르보닐」이란, 상기 「알킬아미노」가 카르보닐기에 결합한 기를 의미한다.
「알킬아미노카르보닐옥시」란, 상기 「알킬아미노카르보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다.
「알킬카르보닐아미노」란, 상기 「알킬카르보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, sec-부틸카르보닐아미노 등을 들 수 있다.
「알킬카르보닐아미노」의 바람직한 형태로서는, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노를 들 수 있다.
「알킬카르보닐옥시」란, 상기 「알킬카르보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, sec-부틸카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킬카르보닐옥시」의 바람직한 형태로서는, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시를 들 수 있다.
「알킬카르보닐아미노알킬」이란, 상기 「알킬카르보닐아미노」가 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다.
「알킬옥시카르보닐」이란, 상기 「알킬옥시」가 카르보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, sec-부틸옥시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카르보닐」의 바람직한 형태로서는, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐을 들 수 있다.
「알킬옥시카르보닐알킬」이란, 상기 「알킬옥시카르보닐」이 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다.
「알킬옥시카르보닐옥시」란, 상기 「알킬옥시카르보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다.
「알킬술파닐」이란, 상기 「알킬」이 술파닐기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐 등을 들 수 있다.
「알킬술포닐」이란, 상기 「알킬」이 술포닐기에 결합한 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, tert-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐 등을 들 수 있다.
「알킬술포닐」의 하나의 형태로서, 메틸술포닐, 에틸술포닐을 들 수 있다.
「트리알킬실릴」이란, 상기 「알킬」 3개가 규소 원자에 결합하고 있는 기를 의미한다. 3개의 알킬기는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다.
「탄소환식기」란, 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 탄소수 3 내지 16, 보다 바람직하게는 탄소수 4 내지 12의 탄소환식기를 의미하고, 방향족 탄소환식기 및 비방향족 탄소환식기를 포함한다.
「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난톨릴 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」의 하나의 형태로서, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있다. 다른 형태로서, 페닐을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소기를 포함한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환식기」는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또한, 「비방향족 탄소환식기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 환식기, 또는 스피로환을 형성하는 환식기도 포함한다.
Figure pct00027
단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3 내지 16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 12, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 8이다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 8 내지 13이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 9 내지 10이다. 예를 들어, 인다닐, 인데닐, 아세나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등을 들 수 있다.
「탄소환」으로서는, 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 탄소수 3 내지 16, 보다 바람직하게는 탄소수 4 내지 12의 탄소환을 의미하고, 방향족 탄소환 및 비방향족 탄소환을 포함한다.
「방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소를 포함한다. 예를 들어, 벤젠환, 나프탈렌환, 안트라센환, 페난트렌환 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환」의 하나의 형태로서, 벤젠환, 나프탈렌환을 들 수 있다. 다른 형태로서, 벤젠환을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환」은, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환에, 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또한, 「비방향족 탄소환」은, 이하와 같이 가교하고 있는 환, 또는 스피로환을 형성하는 환도 포함한다.
Figure pct00028
단환의 비방향족 탄소환으로서는, 탄소수 3 내지 16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 12, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 8이다. 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로헥사디엔 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 탄소환으로서는, 탄소수 8 내지 13이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 9 내지 10이다. 예를 들어, 인단, 인덴, 아세나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 플루오렌 등을 들 수 있다.
「복소환식기」로서는, O, S 및 N 중에서 임의로 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 방향족 복소환식기 및 비방향족 복소환식기를 포함한다.
「방향족 복소환식기」란, O, S 및 N 중에서 임의로 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 2환 이상의, 방향족환식기를 포함한다.
2환 이상의 「방향족 복소환식기」는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 복소환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
단환의 방향족 복소환식기로서는, 5 내지 8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 프릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사 디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 복소환식기로서는, 8 내지 18원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조프릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 옥사졸로피리딜, 티아졸로 피리딜 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 복소환식기로서는, 11 내지 26원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 13 또는 14원이다. 예를 들어, 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 디벤조프릴 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소환식기」란, O, S 및 N 중에서 임의로 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 2환 이상의, 환상 비방향족환식기를 포함한다.
2환 이상의 「비방향족 복소환식기」는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 복소환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」, 및/또는 「방향족 복소환식기」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것, 또한, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 복소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또한, 「비방향족 복소환식기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.
Figure pct00029
단환의 비방향족 복소환식기로서는, 3 내지 8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들어, 디옥사닐, 티이라닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로프릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로티아졸릴, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사지닐, 헥사히드로 아제피닐, 테트라히드로디아제피닐, 테트라히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 디옥솔라닐, 디옥사지닐, 아지리디닐, 디옥솔리닐, 옥세파닐, 티올라닐, 디이닐, 티아지닐 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 복소환식기로서는, 8 내지 20원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8 내지 16원이다. 예를 들어, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐, 이소크로마닐 등을 들 수 있다.
「복소환」으로서는, O, S 및 N 중에서 임의로 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 방향족 복소환 및 비방향족 복소환을 포함한다.
「방향족 복소환」이란, O, S 및 N 중에서 임의로 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 2환 이상의, 방향족환을 포함한다.
2환 이상의 「방향족 복소환」은, 단환 또는 2환 이상의 방향족 복소환에, 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
단환의 방향족 복소환으로서는, 5 내지 8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸, 푸란, 티오펜, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 복소환으로서는, 8 내지 18원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 인다졸린, 인돌리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈이소옥사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사디아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 트리아졸로피리딘, 이미다조티아졸, 피라지노피리다진, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 복소환으로서는, 11 내지 26원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 13 또는 14원이다. 예를 들어, 카르바졸, 아크리딘, 크산텐, 페노티아진, 페녹사티인, 페녹사진, 디벤조푸란 등을 들 수 있다.
「비방향족 복소환」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 임의로 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 단환 또는 2환 이상의, 환상 비방향족환을 포함한다.
2환 이상의 「비방향족 복소환」은, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 복소환에, 상기 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」, 및/또는 「방향족 복소환」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것도 포함한다.
또한, 「비방향족 복소환」은, 이하와 같이 가교하고 있는 환, 또는 스피로환을 형성하는 환도 포함한다.
Figure pct00030
단환의 비방향족 복소환으로서는, 3 내지 8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들어, 디옥산, 티이란, 옥시란, 옥세탄, 옥사티올란, 아제티딘, 티안, 티아졸리딘, 피롤리딘, 피로인, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디히드로티아졸린, 테트라히드로티아졸린, 테트라히드로이소티아졸린, 디히드로옥사진, 헥사히드로아제핀, 테트라히드로디아제핀, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 디옥솔란, 디옥사진, 아지리딘, 디옥솔린, 옥세판, 티올란, 티아진 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 복소환으로서는, 예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 크로만, 이소크로만 등을 들 수 있다.
「스피로환」으로서는, 하나의 원자에 결합한 상기 비방향족 탄소환, 및 상기 비방향족 복소환을 포함한다.
「탄소환 알킬」, 「탄소환 옥시」, 및 「탄소환 아미노」의 탄소환 부분도 상기 「탄소환」과 마찬가지이다
「복소환 알킬」, 「복소환 옥시」, 및 「복소환 아미노」의 복소환 부분도 상기 「복소환」과 마찬가지이다.
「치환기군 A로 치환되어 있어도 되는」이란, 치환기군 A로부터 선택되는 1 또는 2 이상이 동일하거나 또는 상이한 치환기로 임의의 위치에서 치환되어 있어도 되는 것을 의미한다.
「치환기군 B로 치환되어 있어도 되는」이란, 치환기군 B로부터 선택되는 1 또는 2 이상이 동일하거나 또는 상이한 치환기로 임의의 위치에서 치환되어 있어도 되는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「프로드러그」란, 이하의 반응식:
Figure pct00031
(식 중, PR은, 프로드러그를 형성하는 기; 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)에 있어서의 식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 가리키고, 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 약물대사효소, 가수분해효소, 위산, 장내감염 등에 의해 야기되는 분해 반응에 의해, 식 (III)으로 표시되는 화합물로 변환됨으로써, 캡 의존적 엔도뉴클레아제(CEN) 저해 활성, 및/또는 CPE 억제 효과를 나타내는 화합물을 의미한다.
그 프로드러그는, 보다 바람직하게는, 식 (III)으로 표시되는 화합물보다도, 생체 내 투여 시에 있어서의 바이오어베일러빌리티 및/또는 AUC(혈중 농도 곡선하면적)가 향상되어 있는 화합물을 의미한다.
따라서, 그 프로드러그는, 생체에의 투여(예를 들어, 경구 투여) 후에, 위 및/또는 장 등에서 효율적으로 체내에 흡수되고, 그 후, 식 (III)으로 표시되는 화합물로 변환되기 때문에, 바람직하게는, 식 (III)으로 표시되는 화합물보다도 높은 인플루엔자 치료 및/또는 예방 효과를 나타낸다.
본 명세서에 있어서의 「프로드러그를 형성하는 기」란, 이하의 반응식:
Figure pct00032
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
의, 식 (II)에 있어서의 「PR」기를 가리키고, -OPR기의 부분이, 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 약물대사효소, 가수분해효소, 위산, 장내감염 등에 의해 야기되는 분해 반응에 의해, 식 (III)에 있어서의 -OH기로 변환되는 기를 나타낸다.
그 「프로드러그를 형성하는 PR기」는, 보다 바람직하게는, 식 (III)으로 표시되는 화합물의 수산기 수소 원자와 치환함으로써, 식 (III)으로 표시되는 화합물의 바이오어베일러빌리티 및/또는 AUC(혈중 농도 곡선하면적)를 향상시키는 기를 의미한다.
프로드러그를 형성하는 기에는, Prog.Med. 5: 2157-2161(1985), 및 Supplied by The British Library-"The world's Knowledge"에 프로드러그를 형성하는 기로서 기재되어 있는 기나, 이하에 기재된 프로드러그를 형성하는 기도 포함된다.
식 (I) 또는 식 (II)의 「PR」기는, 생체 내에서 -OPR기가 -OH기로 변환되는 기이면 되고, 바람직하게는, 예를 들어 이하의 식 중에서 선택되는 기를 포함한다.
Figure pct00033
Figure pct00034
(식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 알킬렌, 또는 직쇄 또는 분지상의 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 알케닐렌이며,
K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐이며,
PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술파닐이며,
PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 또는 히드록시이며,
인접하는 탄소 원자 상의 2개의 PR3은, 합쳐져서 알케닐렌 또는 알킬렌을 형성해도 되고,
PR4는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
PR5는, 각각 독립적으로, 히드록시 또는 OBn이며,
PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR7은, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며, 또는
PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 되고,
PR10은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
PR11은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알키닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR12는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR13은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술포닐이며,
p는, 2 내지 3의 정수이며,
q는, 1 내지 2의 정수이며,
r은, 2 내지 4의 정수이며,
t는, 2 내지 4의 정수이다.
치환기군 A; 옥소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 탄소환 알킬, 스피로환, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬옥시카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 트리알킬실릴, 및 포스포,
치환기군 B; 스피로환, 및 할로겐).
다른 형태로서, 바람직하게는, 예를 들어 이하의 식 중에서 선택되는 기를 포함한다.
Figure pct00035
Figure pct00036
(식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 알킬렌, 또는 직쇄 또는 분지상의 알케닐렌이며,
K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐이며,
PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술파닐이며,
PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 알킬이며,
PR4는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
PR5는, 각각 독립적으로, 히드록시 또는 OBn이며,
PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR7은, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며, 또는
PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 되고,
PR10은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
PR11은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이다.
치환기군 A; 옥소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 탄소환 알킬, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬옥시카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 트리알킬실릴, 및 포스포).
프로드러그를 형성하는 기는, 바람직하게는, 이하의 기 중에서 선택되는 기이다.
Figure pct00037
Figure pct00038
(식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 알킬렌
K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 또는 히드록시이며,
인접하는 탄소 원자 상의 2개의 PR3은, 합쳐져서 알케닐렌 또는 알킬렌을 형성해도 되고,
PR4는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며, 또는
PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 되고,
PR10은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬이며,
PR11은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알키닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR12는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR13은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술포닐이며,
p는, 2 내지 3의 정수이며,
q는, 1 내지 2의 정수이며,
r은, 2 내지 4의 정수이며,
t는, 2 내지 4의 정수이다.
치환기군 A; 옥소, 알킬, 알케닐, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 스피로환, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬옥시카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 트리알킬실릴, 및 포스포,
치환기군 B; 스피로환).
더욱 바람직하게는, 이하의 기 중에서 선택되는 기이다.
Figure pct00039
(식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 알킬렌
K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 알킬이며,
PR4는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며, 또는
PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 된다.
치환기군 A; 옥소, 알킬, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬옥시, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 및 트리알킬실릴).
본 명세서에 있어서의 「프로드러그화」란, 이하의 반응식:
Figure pct00040
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
에 나타낸 바와 같이, 식 (III), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 수산기를, -OPR기로 변환하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「친화합물」이란, 상기 「프로드러그」를 합성하기 전의 원료가 되는 화합물, 및/또는 상기 「프로드러그」로부터 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 방출되는 화합물을 의미하고, 구체적으로는, 상기한 식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물과, 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들어, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화 수소산 등), 및 유기산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타르타르산, 메탄술폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행하여지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용매화물로서는, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염에 대하여 임의의 수의 용매 분자(예를 들어, 물분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 예를 들어, 수화물, 알코올화물 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 이하의 이성체를 함유한다.
Figure pct00041
(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미이다)
PR기는, 생체에의 투여(예를 들어, 경구 투여) 후에, 약물대사효소, 가수분해효소, 위산, 및/또는 장내감염 등의 작용에 의해 OH기로 변환되는 기가 바람직하다.
PR의 보다 바람직한 양태로서, 이하의 식 a) 내지 ac) 중에서 선택되는 기를 들 수 있다.
Figure pct00042
Figure pct00043
(식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 알킬렌, 또는 직쇄 또는 분지상의 알케닐렌이며,
K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐이며,
PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술파닐이며,
PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 알킬이며,
PR4는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
PR5는, 각각 독립적으로, 히드록시 또는 벤질옥시이며,
PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR7은, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며,
PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 되고,
PR10은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
PR11은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이다.
치환기군 A; 옥소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 탄소환 알킬, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬옥시카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 트리알킬실릴, 및 포스포).
PR의 더욱 바람직한 양태로서, 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00044
(식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 알킬렌,
K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 알킬이며,
PR4는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며, 그리고
PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 된다.
치환기군 A; 옥소, 알킬, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬옥시, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 및 트리알킬실릴).
특히 바람직하게는, 이하의 기 중에서 선택되는 기이다.
PR이 이하의 식:
Figure pct00045
(식 중,
PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 알킬이며,
PR4는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
치환기군 A; 옥소, 알킬, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬옥시, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 및 트리알킬실릴)
PR의 바람직한 치환기의 다른 형태로서, 이하의 기를 들 수 있다.
Figure pct00046
본 발명에 사용되는 (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 이하에 기재된 방법에 의해 조정할 수 있다.
각 약어의 의미는 이하와 같다.
Boc: tert-부톡시카르보닐
DBU: 디아자비시클로운데센
DIAD: 아조디카르복실산디이소프로필
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
NMP: N-메틸피롤리돈
PPh3: 트리페닐포스핀
OBn: 벤질옥시
THF: 테트라히드로푸란
T3P: 프로필 포스폰산 무수물
WSC·HCl: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
또한, 「쐐기형」 및 「파선」은 절대 입체 배치를 나타낸다.
(제법 1)
Figure pct00047
(식 중, P1은 OH의 보호기; RP는, 아세탈의 보호기; L은 탈리기; 기타의 각 기호는 상기와 동일한 의미이다.)
제1 공정
화합물 A1에, DMF, THF, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드-N-히드록시벤조트리아졸, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5,-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄, WSC·HCl, HATU 등의 탈수 축합제 존재 하, 화합물 A2를 첨가하고, -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써, 화합물 A3을 얻을 수 있다.
또는, 화합물 A1을 THF, 디옥산, 디클로로메탄, DMF 등의 용매의 존재 하, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 디페닐클로로포스페이트(diphenylchlorophosphate), 염화티오닐, 염화옥살릴 등의 아실화 시약을 가함으로써 산클로라이드를 생성시키고, 화합물 A2를 첨가하고, -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시킴으로써, 화합물 A3을 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 A3에, DMF, DMA, NMP, THF 등의 용매의 존재 하, 탄산칼륨, 탄산나트륨, O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민을 첨가하고, 10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 A4를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 A4의 아세탈 보호기의 탈보호 반응은, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다. 그 후, 생성한 알데히드기를 분자 내 반응시킴으로써, 화합물 A5를 얻을 수 있다.
예를 들어, 화합물 A4에, DMF, 톨루엔, THF 등의 용매의 존재 하, 아세트산 및/또는 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등을 첨가하고, 10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 30℃ 내지 60℃에서 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 1시간 내지 6시간 반응시킴으로써, 화합물 A5의 라세미체를 얻을 수 있다. 화합물 A5의 라세미체를 SFC 또는 HPLC 시스템(키랄 컬럼)에서 광학 분할함으로써, 화합물 A5를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 A5에, DMF, DMA, NMP, THF 등의 용매의 존재 하 또는 그들의 혼합 용매 중, 화합물 A6 및, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기를 첨가하고, 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 A7을 얻을 수 있다.
또한, 화합물 A5에, DMF, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 1,4-디옥산 등의 용매의 존재 하 또는 그들의 혼합 용매 중, 화합물 A6 및, T3P, 메탄술폰산 또는 파라톨루엔술폰산을 첨가하고, 40℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃에서 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 A7을 얻을 수 있다.
제5 공정
화합물 A7의 수산기 보호기 탈보호 반응은, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다.
제6 공정
화합물 (III)의 히드록실기를 에스테르기 또는 에테르기로 변환하는 일반적인 방법에 의해 화합물 (II)를 얻을 수 있다.
예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons), Prog.Med. 5: 2157-2161(1985), 및 Supplied by The British Library­"The world's Knowledge" 등에 기재된 방법을 이용할 수 있다.
(제법 2)
Figure pct00048
(식 중, P2는 NH의 보호기; L1 및 L2는, 탈리기; 기타의 각 기호는, 상기와 동일한 의미이다.)
제1 공정
화합물 B1을 DMF, THF, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 요오드화 메틸 등 할로겐화 알킬을 디아자비시클로운데센 등 염기 존재 하, 화합물 A2를 첨가하고, -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써, 화합물 B2를 얻을 수 있다.
또는, 화합물 B1을 THF, 디옥산, 디클로로메탄, DMF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 디페닐클로로포스페이트, 염화티오닐, 염화옥살릴 등의 아실화 시약을 가함으로써 산클로라이드를 생성시키고, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 알코올을 첨가하고, -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃에서 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시킴으로써, 화합물 B2를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 B2를 THF, 디옥산, 디클로로메탄, DMF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, 파라톨루엔술폰산피리디늄과 Boc 히드라진 등 보호된 히드라진을 작용시켜, 10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 B3을 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 B3의 아미노기의 보호기 탈보호 반응은, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다.
제4 공정
화합물 B5를 THF, 디옥산, 디클로로메탄, DMF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, -100℃ 내지 0℃에서 n-부틸리튬 등 강 염기를 작용시킨 후, 할로포름산알킬과 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 B6을 얻을 수 있다.
제5 공정
화합물 B6을 THF, 디옥산, 디클로로메탄, DMF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, -100℃ 내지 0℃에서, 리튬디이소부틸알루미늄히드리드 등 환원제와 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 B7을 얻을 수 있다.
제6 공정
화합물 B7을 알코올에 용해하고, 파라톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산과 0℃ 내지 100℃에서 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 B8을 얻을 수 있다.
제7 공정
화합물 B9를 THF, 디옥산, 디클로로메탄, DMF 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중, -40℃ 내지 40℃에서 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 할로포름산알킬과 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 B10을 얻을 수 있다.
제8 공정
화합물 B10을, 알코올 중, 탄산칼륨 등의 염기와 과염소산테트라에틸암모늄에 탄소 전극(애노드)과 플라티나 전극(캐소드)을 침지하고, 0.1시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 교반하면서 0.1 내지 1.0A의 정전류를 흘림으로써, 화합물 B8을 얻을 수 있다.
제9 내지 10 공정
화합물 B4와 화합물 B8을 사용하여 제법 1의 제3 내지 6 공정을 실시함으로써, 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
본 발명의 의약은,
(A) 식 (I):
Figure pct00049
(식 중, P는 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기.)
로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과,
(B) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체
를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약이다.
여기에서 「조합하는 것을 특징으로 하는 의약」에는, 각 화합물을 배합제로서 사용하는 양태, 키트로서 사용하는 양태, 동시에 투여하는 양태, 시간을 두고 투여하는 양태, 어떤 약제를 다른 약제와 병용하는 양태도 포함된다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체와 병용하여 사용할 수 있고, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체의 항인플루엔자 작용을 증강할 수 있다.
또한, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 병용하여 사용할 수 있고, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 항인플루엔자 작용을 증강할 수 있다.
또한, (A) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, 상기 (7)에 기재된 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체」와의 조합 중, (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는 (B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 (A) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 조합이 특히 바람직함을 알아냈다.
본 발명에는, 이하의 발명도 포함된다.
(A) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과
(B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
(B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
을 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(A) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 상기 (7)에 기재된 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체」, 바람직하게는 (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는 (B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 (A) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 병용하여 사용할 수 있고, 상기 (7)에 기재된 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체」의 항인플루엔자 작용을 증강할 수 있다.
또한, 상기 (7)에 기재된 「항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체」, 바람직하게는 (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는 (B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, (A) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 병용하여 사용할 수 있고, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 항인플루엔자 작용을 증강할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 경로는, 특별히 한정되지 않고, 경구, 비경구 중 어느 방법으로든 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우에는 통상의 방법에 따라서, 내용 고형 제제(예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용물약(예를 들어, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향물제, 엑기스제, 탕약, 틴키제 등) 등의 통상 사용되는 어느 것인가의 제형으로 제조하여 투여하면 된다. 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 혀밑약, 버칼정, 츄어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여의 경우에는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들어, 점안제, 점비제, 점이제, 에어로졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 양치질제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 부착제, 퍼프제, 외용산제, 좌제 등) 등의 통상 사용되는 어느 제형이든 적합하게 투여할 수 있다. 주사제는, O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.
본 발명의 의약에 사용되는 화합물의 유효량에 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또한, 그 의약 조성물은, 본 발명의 의약에 사용되는 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경함으로써, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은, 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 소아용 의약 조성물은, 출생후 27일 미만, 출생후 28일 내지 23개월, 2세 내지 11세 또는 12세 내지 16세 또는 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, (A) 식 (I)로 표시되는 화합물과 (B) 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간일 경우, (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물 1중량부에 대하여 (B)의 병용 약제를 0.01 내지 400중량부 사용하면 된다.
본 발명의 의약은, 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 증상 및/또는 질환에 유용하다. 예를 들어, 발열, 오한, 두통, 근육통, 전신권태감 등을 수반하는 감기형 증상이나, 인두염, 콧물, 비폐, 기침, 담 등의 기도염증상, 복통, 구토, 설사와 같은 위장증상, 또한, 급성뇌증, 폐렴 등의 2차 감염을 수반하는 합병증의 치료 및/또는 예방, 증상 개선에 유효하다.
이하에 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
이하에, (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물의 합성예 및 중간체 합성예를 든다.
얻어진 화합물의 NMR 분석은, 300MHz로 행하고, DMSO-d6, CDCl3을 사용하여 측정하였다.
RT로 되어 있는 것은, LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석에서의 리텐션 타임을 나타내고 이하의 조건에서 측정하였다.
(측정 조건)
(1) 칼럼: ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18 (1.7㎛ i.d. 2.1×50mm) (Waters)
유속: 0.8 mL/분; UV 검출 파장: 254nm;
이동상: [A] 0.1％ 포름산 함유수 용액, [B] 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액
구배: 3.5분간에 5％-100％ 용매 [B]의 리니어 구배를 행한 후, 0.5분간, 100％ 용매 [B]를 유지하였다.
(2) 칼럼: Shim-pack XR-ODS (2.2㎛, i.d. 50×3.0mm) (Shimadzu)
유속: 1.6 mL/분; UV 검출 파장: 254nm;
이동상: [A] 0.1％ 포름산 함유수 용액, [B] 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액
구배: 3분간에 10％-100％ 용매 [B]의 리니어 구배를 행하고, 0.5분간, 100％ 용매 [B]를 유지하였다.
(3) 칼럼: ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18 (1.7㎛ i.d. 2.1×50mm) (Waters)
유속: 0.8 mL/분; UV 검출 파장: 254nm;
이동상: [A] 10mM 탄산암모늄 함유수 용액, [B] 아세토니트릴
구배: 3.5분간에 5％-100％ 용매 [B]의 리니어 구배를 행한 후, 0.5분간, 100％ 용매 [B]를 유지하였다.
참고예 1
Figure pct00050
제1 공정
화합물 1(5.0g, 49.5mmol)의 THF(100mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각 하, 1.62mol/L n-부틸리튬-헥산 용액(30.5mL, 49.5mmol)을 적하하고, -78℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름산알릴(5.96g, 49.5mmol)의 THF(20mL) 용액을 적하하고, -78℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭하고, 실온으로 승온 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 2(5.66g, 수율 62％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.83 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.92 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.30 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.44 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H),
제2 공정
화합물 2(6.6g, 35.6mmol)의 THF(66mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각 하, 1.03mol/L DIBAL-H 헥산 용액(45.0mL, 46.3mmol)을 적하하고, -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세톤으로 ?치 후, 로셀염 수용액을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 3(6.21g, 수율 93％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.44 (br, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.95 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.64 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.24 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.40 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.47 (d, J=4Hz, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H)
제3 공정
화합물 3(6.2g, 33.1mmol)의 메탄올(65mL) 용액에, 파라톨루엔술폰산 1수화물(0.63g, 3.31mmol)을 첨가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을, 탄산수소나트륨 수용액으로 ?치 후, 농축하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 4(5.77g, 수율 87％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.34 (s, 3H), 3.55 (br, 2H), 3.73-3.99 (m, 3H), 4.64 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.33 (d, J=16Hz, 1H), 5.88-6.05 (m, 1H)
제4 공정
화합물 5(20.0g, 81mmol)의 DMF(100mL) 용액에, 요오드화 에틸(22.8g, 146mmol)과 디아자비시클로 운데센(18.4mL, 122mmol)을 첨가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 10％ 염화암모늄 수용액에 쏟아 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 6(22.3g, 수율 100％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23 (t, J=8.0Hz, 3H), 4.28 (q, J=8.0Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.57 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.28-7.48 (m, 5H), 8.21 (d, J=4.0Hz, 1H).
제5 공정
화합물 6(500mg, 1.82mmol)의 DMA(5.0mL) 용액에, p-톨루엔술폰 산피리디늄(1.37g, 5.47mmol)과 Boc 히드라진(361mg, 2.74mmol)을 첨가하고, 60℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 7(519mg, 수율 73％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24 (t, J=8.0Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.26 (q, J=8.0Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H).
제6 공정
화합물 7(500mg, 1.29mmol)을 4mol/L 염산 아세트산에틸 용액(5mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 8(369mg, 수율 99％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26 (t, J=8.0Hz, 3H), 4.31 (q, J=8.0Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.47 (d, J=8.0, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H), 7.64 (d, J=8.0, 1H).
제7 공정
화합물 8(365mg, 1.27mmol)과 화합물 4(306mg, 1.52mmol)의 아세토니트릴(8mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, 드라이아이스-사염화탄소로 -25℃로 냉각 하, 사염화 주석(0.223mL, 1.90mmol)을 적하하고, -25℃에서 45분간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ?치 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 실온에서 교반하고, 셀라이트 여과를 하고, 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 9의 조생성물을 얻었다. 얻어진 화합물 9를 THF(8mL)에 용해하고, 모르폴린(1.10mL, 12.7mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(146mg, 0.127mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르(16mL)를 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 얻어진 고체를 건조시켜 화합물 10(418mg, 수율 100％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.90-2.99 (m, 1H), 3.13 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.14 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.0Hz, 1H)
제8 공정
(R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산(855mg, 7.36mmol), 화합물 10(2.00g, 6.11mmol)의 아세트산에틸(9ml) 현탁액에, 실온에서 피리딘(4.00ml, 49.6mmol) 및 T3P(50％ 아세트산에틸 용액, 11.0ml, 18.5mmol)를 순차 첨가하고, 철야 교반하였다. 석출한 고체를 여과취출한 후, 아세트산에틸(4ml), 에탄올(4ml)로 순차 세정하였다. 얻어진 고체를 에탄올(6ml)에 현탁하고, 실온에서 6.5시간 교반하였다. 현탁액을 여과하여 얻어진 고체를 에탄올(2ml)로 2회 세정하여, 화합물 11 (1.18g, 수율 45.4％)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO)δ: 1.80-1.94 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 2H), 3.21-3.35-(m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 3H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 5.14(dd, J=10.8Hz, 21.6Hz, 2H), 5.76-5.81 (m, 1H), 6.29(d; J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.64-7.75 (m, 1H)
제9 공정
화합물 11(500mg, 1.18mmol)의 에탄올(3.5ml) 현탁액에, 실온에서 DBU (0.0035ml, 0.023mmol)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 디이소프로필에테르(6.5ml)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출한 고체를 여과취출한 후, 아세트산에틸(1.5ml)로 2회 세정하여, 화합물 i1(346mg, 수율 89.9％)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO)δ: 2.80-3.00 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 6.22 (m, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.70(d, J=7.6Hz, 1H)
참고예 2
Figure pct00051
제1 공정
화합물 13 (8.0g, 50.8mmol)의 디클로로메탄(120mL) 현탁액에, 빙욕 하 트리에틸아민(17.6mL, 127mmol)을 첨가하고, 클로로포름산알릴(6.44mL, 60.9mmol)을 적하하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 5％ 시트르산 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 14(10.1g, 수율 97％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.96 (br, 4H), 3.62 (s, 4H), 4.60 (s, 2H), 5.22 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.30 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.86-5.99 (m, 1H)
제2 공정
화합물 14(0.9g, 4.39mmol), 탄산칼륨(60mg, 0.44mmol), 과염소산테트라에틸암모늄(50mg, 0.22mmol)의 메탄올(30mL) 용액에, 탄소 전극(애노드)과 플라티나 전극(캐소드)을 침지하고, 실온에서 6시간 교반하면서 0.1A의 정전류를 흘렸다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 15(992mg, 수율 96％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.81-2.15 (m, 3H), 2.39 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 4.11 (br, 1H), 4.61 (br, 2H), 5.20-5.36 (m, 2H), 5.57 (br, 1H), 5.88-5.99 (m, 1H)
제3 공정
참고예 1의 제7, 8과 마찬가지로 반응을 행하여, 화합물 16을 얻었다.
제4 공정
화합물 16(870mg, 2.41mmol)을 Waters제 SFC30 시스템(다이셀제 CHIRALPAK IB, 액화 탄산-메탄올)으로 키랄 분할하여, 화합물 i2(270mg, 수율 31％)를 얻었다.
분석 조건
<Waters제 SFC30 시스템(SPRC4·5N406)>
칼럼: CHIRALPAK IB/SFC (5㎛, i.d. 250×4.6mm) (DAICEL)
유속: 8.0mL/분; UV 검출 파장: 254nm
배압: 100bar
이동상: [A] 액화 탄산, [B] 메탄올
1분간, 5％ 용매 [B]를 유지한 후에, 6분간에 5％-40％ 용매 [B]의 리니어 구배를 행하였다. 그 후 2분간, 40％ 용매 [B]를 유지한 후에, 1분간, 5％ 용매 [B]를 유지하였다.
용출 시간: 7.3분
참고예 3
Figure pct00052
제1 공정
화합물 17(4.00g, 16.3mmol)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, 빙냉 하, 옥살산디클로라이드(1.56mL, 17.9mmol) 및 DMF(0.013mL, 0.162mmol)을 적하하고, 실온으로 상승시키면서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 디클로로메탄(40mL)에 용해시키고, 빙냉 하, 2,2,2-트리플루오로에탄올(2.44g, 24.4mmol), 트리에틸아민(4.50mL, 32.5mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(99.0mg, 0.812mmol)을 첨가하고, 실온으로 상승시키면서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 1mol/L 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1mol/L 염산 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜서, 화합물 18(5.33g, 수율 100％)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.64 (q, J=8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J=5.6 Hz, 1H).
제2 내지 3 공정
참고예 1의 제5, 6과 마찬가지로 반응을 행하여, 화합물 20을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.55 (q, J=8.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 6H).
제4, 5 공정
참고예 1의 제7과 마찬가지로 반응을 행하여, 화합물 23을 얻었다.
LC/MS (ESI): m/z=342.1 [M+H]+, RT=1.00, 1.09 min, method (1)
제6 공정
화합물 23(820mg, 2.40mmol)의 디클로로메탄(16.5mL) 용액에, Boc2O(0.837mL, 3.60mmol), 트리에틸아민(0.499mL, 3.60mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(44.0mg, 0.360mmol)을 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 1mol/L 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1mol/L 염산 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 24(593mg, 수율 56％) 및 화합물 i3(170mg, 수율 16％)을 얻었다.
화합물 24: LC/MS (ESI): m/z=441.9 [M+H]+, RT=1.67 min, method (1)
제7 공정
화합물 24(547mg, 1.24mmol)를 아세트산(5.5mL)에 용해하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 i3(454mg, 수율 100％)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.45 (dd, J=10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.76 (dq, J=13.9, 4.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J=12.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H).
합성예 1
Figure pct00053
제1 공정
화합물 i1(1100g, 3360mmol) 및 7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조티에핀-11-올(977g, 3697mmol)을 50wt％ T3P의 아세트산에틸 용액(3208g, 5041mmol) 및 아세트산에틸(1.1L)에 현탁시켰다. 반응액에, 실온에서 메탄술폰산(436ml, 6721mmol)을 첨가하고, 70℃에서 5.5시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응액에 물을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반 후, THF를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 8％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 THF(5.5L)에 용해시키고, 탄산칼륨(790g, 5713mmol)을 첨가하고, 50℃로 승온하고, 벤질브로마이드(240ml, 2016mmol)을 적하하고, 60℃에서 8.5시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응액에 2 mol/L 염산 수용액을 적하하고, 실온에서 10분간 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 8％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 활성탄(Norit SX-2,240g)을 첨가하고, 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고, 고체를 석출시킨 후, 여과취출함으로써, 화합물 25(1019g, 1776mmol, 수율 53％)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.88 (1H, t, J=11.2 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 3.72 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.86 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.03 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.67 (1H, d, J=13.1 Hz), 5.19-5.26 (2H, m), 5.45 (1H, d, J=10.9 Hz), 5.63 (1H, d, J=10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.40 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.68 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.61 (2H, d, J=7.1 Hz).
제2 공정
화합물 25(1200g, 2092mmol)의 DMA(3.6L) 용액에, 실온에서 리튬클로라이드(443g, 10.5 mol)를 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 빙냉 하, 반응액에 아세톤(1.2L), 0.5 mol/L 염산 수용액(6.0L) 및 물(2.4L)을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과취출하였다. 얻어진 고체를 클로로포름에 용해하고, 이소프로필에테르를 첨가하고, 고체를 석출시킨 후, 여과취출함으로써, 화합물 III-1(950g, 1965mmol, 수율 94％)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.99 (1H, dt, J=17.5, 6.8 Hz), 3.47 (1H, td, J=11.9, 2.5 Hz), 3.60 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J=11.9, 3.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J=11.0, 2.9 Hz), 4.07 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J=10.0, 2.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J=13.5, 1.9 Hz), 5.26-5.30 (2H, m), 5.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.07-7.15 (3H, m).
상기 합성예와 동일한 방법에 따라서, 시판 화합물 또는 참고예에 나타낸 중간체 화합물을 사용하여, 이하의 화합물을 합성하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
합성예 2
Figure pct00059
화합물 III-1(1.00g, 2.07mmol)의 DMA(5ml)의 현탁액에, 클로로메틸메틸카르보네이트(0.483g, 3.10mmol) 및 탄산칼륨(0.572g, 4.14mmol), 요오드화칼륨(0.343g, 2.07mmol)을 첨가하고, 50℃로 승온하고 6시간 교반하였다. 또한 반응액에, DMA(1ml)를 첨가하고 6시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, DMA(6ml)를 첨가하고 50℃에서 5분간 교반하고, 여과하였다. 얻어진 여과액에, 빙냉 하, 1mol/L 염산물(10ml) 및 물(4ml)을 적하하고, 1시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과취출하고, 60℃에서 3시간 감압 건조를 행하여, 화합물 II-4(1.10g, 1.93mmol, 수율 93％)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J=10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J=11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J=10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J=11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J=9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J=14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J=6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m).
합성예 3
Figure pct00060
제1 공정
클로로포름산클로로메틸(300mg, 2.33mmol)과 화합물 27(330mg, 2.79mmol)의 디클로로메탄(6.0mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, 피리딘(207μL, 2.56mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 승온시키고, 또한 1시간 교반하였다. 반응액에, 2mol/L 염산을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 28(440mg, 수율 90％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.65 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.71 (s, 2H).
제2 공정
화합물 III-1(300mg, 0.62mmol), 탄산칼륨(172mg, 1.24mmol), 요오드화칼륨(103mg, 0.62mmol)과 화합물 31(261mg, 1.24mmol)을 DMA(3.0mL)에 용해하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에, 2mol/L 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-24(350mg, 수율 86％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.63 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.38-3.61 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.06 (d, J=14.0Hz, 1H), 4.51 (dd, J=2.0Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J=12.4Hz, 1H), 5.21 (d, J=14.4Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.80-5.95 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.03-7.22 (m, 5H).
합성예 4
Figure pct00061
화합물 III-1(90mg, 0.186mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에, 무수아세트산(0.053mL, 0.558mmol), 트리에틸아민(0.077mL, 0.558mmol), 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하였다. 얻어진 용액에, 에테르를 첨가하고, 고체를 석출시킨 후, 여과취출함으로써 화합물 II-2(71mg, 73％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.46(s, 3H), 2.88-2.99 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05(d, J=14.0Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.24-5.34 (m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 7.06-7.20 (m, 4H)
LC/MS (ESI): m/z=526.2 [M+H]+, RT=1.87 min, method (1)
합성예 5
Figure pct00062
제1 공정
트리포스겐(300mg, 2.54mmol)의 디클로로메탄(6.0mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, 피리딘(257μL, 3.17mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분간 교반하였다. 그 후, 반응액에, 화합물 27(377mg, 1.27mmol)의 디클로로메탄(1.0mL) 용액을 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반 후, 실온으로 승온하고, 또한 15분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 아세트산에틸(4.0mL)을 첨가하여 여과하였다. 여과액을 감압 증류 제거하여, 화합물 29(380mg)를 얻었다.
제2 공정
화합물 III-1(350mg, 0.724mmol)의 디클로로메탄(3.5mL) 용액에, 화합물 32(196mg, 1.09mmol), 트리에틸아민(301μL, 2.17mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에, 2mol/L 염산을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-1(380mg, 수율 84％)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.73 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.57 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.76 (dd, J=2.8Hz, 12.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (dd, J=2.8Hz, 10.8Hz, 1H), 4.05 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=2.8Hz, 9.6Hz, 1H), 4.65 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.28 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.03-7.15 (m, 5H).
합성예 6
Figure pct00063
화합물 30(276mg, 0.402mmol)의 THF(1mL) 용액에, 빙냉 하, 아세트산(121mg, 2.01mmol), 1mol/L TBAF THF 용액(1.21mL, 1.21mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-91(179mg, 수율 78％)을 얻었다.
LC/MS (ESI): m/z=572.0 [M+H]+, RT=1.74 min, method (2)
합성예 7
Figure pct00064
화합물 III-1(300mg, 0.62mmol)의 DMF(4mL) 용액에, 실온 하에서, 탄산칼륨(258mg, 1.87mmol), 4-(클로로메틸)페닐 아세테이트(344mg, 1.87mmol), 요오드화나트륨(139mg, 1.87mmol)을 첨가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-77(120mg, 수율 31％)을 얻었다.
LC/MS (ESI): m/z=631.95 [M+H]+, RT=2.07 min, method (2)
합성예 8
Figure pct00065
화합물 III-1(150mg, 0.31mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에, 실온 하에서, 중합체 담지 트리페닐포스핀 3mmol/g(310mg, 0.93mmol), 피리딘-4-일메탄올(68mg, 0.62mmol), DEAD 40％ 톨루엔 용액(270mg, 0.62mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 아미노 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-105(63mg, 수율 35％)를 얻었다.
LC/MS (ESI): m/z=575.00 [M+H]+, RT=1.43 min, method (2)
합성예 9
Figure pct00066
화합물 III-1(65mg, 0.134mmol)의 피리딘(0.8mL) 용액에, 디메틸카르바모일 클로라이드(21.7mg, 0.202mmol)를 첨가하고, 80℃에서 철야 교반하였다. 반응액에, 1mol/L 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산으로 고체화를 행하여 화합물 II-9(65mg, 수율 87％)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.89 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.45 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.59 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.6Hz, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.21-5.35 (m, 2H), 5.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 6H).
합성예 10
Figure pct00067
에틸포스포로디클로리데이트(135mg, 0.829mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에, L-발린 메틸염산염(139mg, 0.829mmol)을 첨가하고, -78℃에서 트리에틸아민(168mg, 1.66mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 화합물 III-1(200mg, 0.414mmol)과 트리에틸아민(126mg, 1.25mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 6시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-18 (112mg, 수율 38％)을 얻었다.
LC/MS (ESI): m/z=705.05 [M+H]+, RT=2.18 min, method (2)
합성예 11
Figure pct00068
에틸포스포로디클로리데이트(202mg, 1.24mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에, -78℃에서, 트리에틸아민(126mg, 1.24mmol)과 글리콜산메틸(112mg, 1.24mmol)의 디클로로메탄(2mL) 혼합 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반 후, 화합물 III-1(200mg, 0.414mmol)과 트리에틸아민(126mg, 1.25mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-20(143mg, 수율 52％)을 얻었다.
LC/MS (ESI): m/z=664.00 [M+H]+, RT=1.93 min, method (2)
합성예 12
Figure pct00069
옥시염화인(1.53g, 10mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, -78℃에서, 트리에틸아민(2.12g, 20.95mmol)과 글리콜산메틸(1.89mg, 21mmol)의 디클로로메탄(5mL) 혼합 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액(2mL)에, 실온 하에서, 화합물 III-1(200mg, 0.414mmol)과 트리에틸아민(126mg, 1.25mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-21(166mg, 수율 57％)을 얻었다.
LC/MS (ESI): m/z=707.90 [M+H]+, RT=1.93 min, method (2)
합성예 13
Figure pct00070
제1 공정
(R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올((R)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol)(492mg, 3.72mmol)의 THF(6mL) 용액에, 화합물 III-1(300mg, 0.620mmol) 및 PPh3(651mg, 2.482mmol)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 반응액에, 0℃에서, DIAD(1.3mL, 2.482mmol)을 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-239(130mg, 수율 35％)를 얻었다.
LC/MS (ESI): m/z=558 [M+H]+, RT=1.66 min, method (2)
제2 공정
화합물 II-239의 에탄올(2.4mL) 용액에, 4-메틸벤젠술폰산(4-methylbenzenesulfonic acid)(13.83mg, 0.080mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 II-240(52mg, 수율 70％)을 얻었다.
LC/MS (ESI): m/z=558 [M+H]+, RT=1.66 min, method (2)
상기 합성예와 동일한 방법에 따라서, 시판 화합물을 사용하여, 이하의 화합물을 합성하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
시험예 1: 캡 의존적 엔도뉴클레아제(CEN) 저해 활성의 측정
1) 기질의 제조
5' 말단의 G를 2인산화 수식, 또한 2' 정도의 수산기를 메톡실화 수식하고, 5' 말단으로부터 6번째의 U를 Cy3 표지, 3' 말단을 BHQ2 표지한 30merRNA(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3': 일본 바이오 서비스사제)를 구입하고, EPICENTRE사제의 스크립트 캡(ScriptCap) 시스템을 사용하여 cap 구조를 부가했다(산물은 m7G [5'] -ppp-[5'] [m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3') . 이것을 변성 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동법으로 분리·정제하고, 기질로서 사용하였다.
2) 효소의 제조
RNP는 통상적인 방법에 따라서 바이러스 입자로부터 제조했다(참고 문헌 : VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). 구체적으로는 A/WSN/33 바이러스 1×103 PFU/mL, 200μL를 10일령 발육 계란에 접종하고, 37℃에서 2일간 배양 후, 계란의 장요액을 회수하였다. 20％ 수크로오스를 사용한 초원심 분리에 의해 바이러스 입자를 정제하고, TritonX-100과 리솔레시틴을 사용하여 바이러스 입자를 가용화 후, 30-70％ 글리세롤 밀도 구배를 사용한 초원심 분리에 의해 RNP 분획(50 내지 70％ 글리세롤 분획)을 채취하고, 효소액(약 1nM의 PB1·PB2·PA 복합체를 포함한다)으로서 사용하였다.
3) 효소 반응
폴리프로필렌제의 384웰 플레이트에 효소 반응액(조성: 53mM Tris-염산염 (pH7.8), 1mM MgCl2, 1.25mM 디티오트레이톨, 80mM NaCl, 12.5％ 글리세롤, 효소액 0.15μL)을 2.5μL 분주하였다. 다음으로 디메틸술폭시드(DMSO)로 단계적으로 희석한 피검 화합물 용액 0.5μL, 포지티브 컨트롤(PC) 및 네거티브 컨트롤(NC)에는, DMSO 0.5μL를 첨가하고, 잘 혼합하였다. 다음으로 기질 용액(1.4nM 기질 RNA, 0.05％ Tween20) 2μL를 첨가하여 반응을 개시하고, 실온에서 60분간 인큐베이트한 후, 반응액 1μL를 10μL의 Hi-Di Formamide 용액(사이징 마커로서 GeneScan 120 Liz Size Standard를 포함한다: 어플라이드 바이오시스템(ABI)사제.)에 첨가하고, 반응을 정지하였다. NC는 반응 개시 전에 EDTA(4.5mM)를 가함으로써 미리 반응을 정지시켰다(표기 농도는 모두 최종 농도다).
3) 저해율 (IC50값)의 측정
반응 정지시킨 용액을 85℃에서 5분간 가열하고, 빙상에서 2분간 급랭 후, ABI PRIZM 3730 제네틱 애널라이저로 분석하였다. 해석 소프트웨어 ABI Genemapper에 의해 캡 의존적 엔도뉴클레아제 산물의 피크를 정량하고, PC, NC의 형광 강도를 각각 0％ 저해, 100％ 저해로 하여 피검 화합물의 CEN 반응 저해율(％)을 구한 후, 커브 피팅 소프트웨어(XLfit2.0: Model205(IDBS사제) 등)를 사용하여 IC50값을 구하였다.
시험예 2: CPE 억제 효과 확인 시험
<재료>
·2％ FCS E-MEM(MEM(Minimum Essential Medium) (Invitrogen)에 카나마이신 및 FCS를 첨가하여 조정)
·0.5％ BSA E-MEM(MEM(Minimum Essential Medium) (Invitrogen)에 카나마이신 및 BSA를 첨가하여 조정)
·HBSS(hanks'Balanced Salt Solution)
·MDBK 세포
2％ FCS E-MEM으로 적당 세포수(3×105/mL)로 조정하였다.
·MDCK 세포
HBSS로 2회 세정한 후, 0.5％ BSA E-MEM으로 적당 세포수(5×105/mL)로 조정하였다.
·트립신 용액
Trypsin from porcine pancreas(SIGMA)를 PBS(-)로 용해하고, 0.45um의 필터로 필트레이션하였다.
·EnVision(PerkinElmer)
·WST-8 Kit(기시다 가가꾸)
·10％ SDS 용액
<조작 수순>
·피검 시료의 희석, 분주
배양액으로서, MDBK 세포 사용 시에는 2％ FCS E-MEM을 사용하고, MDCK 세포 사용 시에는 0.5％ BSA E-MEM을 사용하였다. 이하, 바이러스·세포·피검 시료의 희석에 대하여 같은 배양액을 사용하였다.
미리 피검 시료를 배양액으로 적당한 농도로 희석하고, 96 well플레이트에 2 내지 5배 단계 희석 계열을 제작했다(50μL/well). 항Flu 활성 측정용, 세포독성 측정용의 2장 제작하였다. 각 약제에 대하여 3중 측정을 실시하였다.
MDCK 세포 사용 시에는, 항Flu 활성 측정용에만, 세포에 트립신을 최종 농도 3μg/mL가 되도록 첨가하였다.
·인플루엔자 바이러스의 희석, 분주
미리, 인플루엔자 바이러스를 배양액으로 적당한 농도로 희석하고, 피검 시료가 들어간 96 well플레이트에 50μL/well씩 분주하였다. 세포독성 측정용의 플레이트에는, 배양액을 50μL/well씩 분주하였다.
·세포의 희석, 분주
적당 세포수로 조정한 세포를, 피검 시료가 들어간 96 well플레이트에 100μL/well씩 분주하였다.
플레이트 믹서로 혼화하고, CO2 인큐베이터로 배양하였다. 항Flu 활성 측정용, 세포독성 측정용 모두에, 3일간 배양하였다.
·WST-8의 분주
3일간 배양한 96 well플레이트를 육안, 현미경 하에서 관찰하고, 세포의 형태·결정의 유무 등을 확인하였다. 플레이트로부터 세포를 빨아들이지 않도록 상청을 제거하였다.
WST-8 Kit를, 배양액으로 10배 희석하고, 이 WST-8 용액을 각 well에 100μL씩 분주하였다. 플레이트 믹서로 혼화 후, CO2 인큐베이터로 1 내지 3시간 배양하였다.
항Flu 활성 측정용 플레이트에 대해서는, 배양 후, 각 well에 10％ SDS 용액을 10μL씩 분주하고, 바이러스를 불활성화하였다.
·흡광도의 측정
혼화한 96well플레이트를, EnVision으로 450nm/620nm의 2파장으로 흡광도를 측정하였다.
<각 측정 항목값의 산출>
다음과 같은 계산식에 기초하여 Microsoft Excel 또는 동등한 계산 처리 능력을 갖는 프로그램을 사용하여 산출하였다.
·50％ 인플루엔자 감염 세포사 저해 농도(EC50) 산출
EC50=10Z
Z=(50％-High％)/(High％-Low％) x {log(High conc.)-log(Low conc.)}+log(High conc.)
(A)의 식 (I)로 표시되는 화합물의 친화합물에 대해서, 시험예 1 및 시험예 2의 측정 결과를 표 27에 나타내었다.
Figure pct00092
(비교예)
시험예 1에 기재된 방법에 따라서, 특허문헌 2 기재된 라세미체인 친화합물에 대하여 CEN 저해 활성을 측정한 결과는 이하와 같다. 또한, 표 중의 「굵은 선」 및 「파선」은, 상대 입체 배치를 나타내고, 이하의 화합물은 라세미체입니다.
Figure pct00093
이상의 결과로부터, (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물의 친화합물(P가 수소 원자인 화합물)은 높은 캡 의존적 엔도뉴클레아제(CEN) 저해 활성, 및/또는 높은 CPE 억제 효과를 나타내기 때문에, 인플루엔자 바이러스에 감염되는 것에 의해 유발되는 증상 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 의약이 될 수 있다.
시험예 3: 병용 효과 확인 시험
<재료>
·트립신 용액
Trypsin from porcine pancreas(SIGMA)를 PBS(-)로 용해하고, 0.45㎛의 필터로 필트레이션하였다.
·0.5％ BSA MEM
MEM(Minimal Essential Medium) (Invitrogen)에 카나마이신 및 BSA를 첨가하여 제조하였다.
·MDCK 세포
0.5％ BSA MEM으로 적당 세포수(7.5×105 cells/mL)로 제조하였다.
·EnVision(PerkinElmer)
·WST-8 Kit(기시다 가가꾸)
·10％ SDS 용액
<조작 수순>
·세포의 희석, 분주
적당 세포수에 제조한 세포를, 96 well플레이트에 80μL/well씩 분주하고, CO2 인큐베이터에 37℃에서 배양하였다.
·인플루엔자 바이러스의 희석, 흡착
다음날, 인플루엔자 바이러스를 0.5％ BSA MEM으로 적당한 농도로 희석하고, 전날 96well 플레이트에 파종한 세포에 20μL/well씩 첨가했다(감염 가 MOI=0.003). 바이러스 첨가 후, CO2 인큐베이터에 37℃에서 1시간 배양하고, 바이러스를 흡착시켰다.
·피검 시료의 희석, 첨가
6μg/mL 트립신을 포함하는 0.5％ BSA MEM을 각 피검 시료를 적당한 농도가 되도록 희석하여, 단계 희석 계열을 제작하였다. 바이러스 흡착 후, 세포배양 상청을 제거하여 세포를 1회 세정하고, 0.5％ BSA MEM을 50 μL/well씩 첨가하였다. 또한, 단제 평가에는 희석한 피검 시료를 50μL/well, 병용 효과 평가에는 희석한 피검 시료 2종을 각각 25μL/well씩 첨가하고, 혼화하였다. 그 후, CO2 인큐베이터에 37℃에서 2일 내지 3일 배양하였다.
·WST-8의 분주
2일 또는 3일간 배양한 96 well플레이트를 육안, 현미경 하에서 관찰하고, 세포의 형태·결정의 유무 등을 확인하였다. 플레이트로부터 세포를 빨아들이지 않도록 상청을 제거하였다.
WST-8 용액 10μL와 배양액 100μL를 플레이트에 첨가하고, 혼화하였다. 그 후, CO2 인큐베이터로 1 내지 3시간 배양하였다. 배양 후, 각 well에 10％ SDS 용액을 10μL씩 첨가하여 혼화하고, 바이러스를 불활성화하였다.
·흡광도의 측정
혼화한 96well플레이트를, EnVision으로 450nm/620nm의 2파장으로 흡광도를 측정하였다.
<각 측정 항목값의 산출>
·50％ 인플루엔자 감염 세포사 저해 농도(EC50) 산출
바이러스를 감염시키지 않은 세포를 100％ 저해, 바이러스 감염 후에 피검 시료를 포함하지 않는 조건에서 배양한 세포를 0％ 저해로서 피검 시료의 인플루엔자 감염 세포사 저해율을 산출한 후, XL fit 5.3.1.3을 사용하여 EC50을 산출하였다.
·CI (Combination Index) 산출
CI=(DA/A+B)/DA+(DB/A+B)/DB+(DA/A+B×DB/A+B)/(DA×DB)
DA: 피검 물질 A 단제의 EC50
DB: 피검 물질 B 단제의 EC50
DA/A+B: 피검 물질 A, B 병용 시에 인플루엔자 감염 세포사를 50％ 저해할 때의 피검 물질 A의 농도
DB/A+B: 피검 물질 A, B 병용 시에 인플루엔자 감염 세포사를 50％ 저해할 때의 피검 물질 B의 농도
<병용 효과의 판정>
Naruto Taira 등의 논문(Acta Med. Okayama, 2006 vol. 60, p25-34)의 기재에 순차, CI≤0.8인 때 상승, 0.8<CI<1.2인 때 상가, 1.2≤CI인 때 길항으로 하였다.
각각의 단제에서의 EC50값을 표 29에 나타내었다. 또한, 화합물(No.III-1) 및 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 또는 항체를 각각의 단제에서의 EC50값의 비에 상당하는 비율로 병용했을 때의 CI값을 표 30에 나타내었다.
Figure pct00094
Figure pct00095
이상의 결과로부터, 화합물(No.III-1) 및 뉴라미니다아제 저해제(오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 및 자나미비르)의 조합 투여, 화합물(No.III-1) 및 PB2 Cap 결합 저해 작용제 (VX-787)의 조합 투여는, 각각의 단제 투여에 비하여, 우수한 상승적인 A형 바이러스 증식 억제 효과를 나타내는 것을 알았다. 이것으로부터, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는 (B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 조합함으로써, 우수한 상승적인 A형 바이러스 증식 억제 효과를 발휘함을 알았다.
또한, 화합물(No.III-1) 및 RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해제(파비피라비르)의 조합 투여, 화합물(No.III-1) 및 M2 단백 저해제(아만타딘 및 리만타딘)의 조합 투여, 화합물(No.III-1) 및 HA 성숙 저해제(티족사니드)의 조합 투여, 화합물(No.III-1) 및 항HA 항체의 조합 투여도, 각각의 단제 투여에 비하여, 길항적인 효과를 나타내는 일 없이, 상가적인 A형 바이러스 증식 억제 효과를 나타냈다. 따라서, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, (B-3) RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, (B-4) M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, (B-5) HA 성숙 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, (B-6) 항HA 항체를 조합함으로써, 상가적인 A형 바이러스 증식 억제 효과를 발휘함을 알았다.
또한, 화합물(No.III-1) 및 뉴라미니다아제 저해제(오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 및 자나미비르)의 조합 투여도, 각각의 단제 투여에 비하여, 길항적인 효과를 나타내는 일 없이, 상가적인 B형 바이러스 증식 억제 효과를 나타냈다. 따라서, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 조합함으로써, 상가적인 B형 바이러스 증식 억제 효과를 발휘함을 알았다.
시험예 4: BA 시험
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 또는 SD 래트를 사용하였다.
(2) 사육 조건: 마우스 또는 SD 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군 분류의 설정: 경구 투여, 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여하였다. 이하와 같이 군을 설정하였다. (화합물마다 투여량은 변경 있음)
경구 투여 1 내지 30mg/kg(n=2 내지 3)
정맥내 투여 0.5 내지 10mg/kg(n=2 내지 3)
(4) 투여액의 제조: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로서 투여하였다. 정맥내 투여는 가용화하여 투여하였다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위 내에 투여하였다. 정맥내 투여는, 주사 바늘을 구비한 시린지에 의해 미정맥으로부터 투여하였다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하고, 혈장 중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 사용하여 측정하였다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 반해서, 비선형 최소 제곱법 프로그램 WinNonlin(등록 상표)을 사용하여 혈장 중 농도-시간 곡선하면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 AUC로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티(BA)를 산출하였다.
(결과)
화합물 No.II-4: 14.9％
화합물 No.III-1: 4.2％
이상의 결과로부터, 프로드러그는, 친화합물보다도 바이오어베일러빌리티가 향상되었다.
따라서, 본 발명 화합물은, 경구 흡수성이 우수하고, 인플루엔자 바이러스에 감염되는 것에 의해 유발되는 증상 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 의약이 될 수 있다.
도 1은, (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물의 친화합물인 화합물 III-1을 프로드러그화한 화합물 II-4에 대해서, 비절식 하에서 래트에 경구 투여한 후의, 화합물 III-1의 혈장 중 농도 추이를 측정한 결과를 나타내고 있다.
도 2는, (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물의 친화합물인 화합물 III-1을 프로드러그화한 화합물 II-4에 대해서, 비절식 하에서 래트에 경구 투여한 후의, 화합물 II-4의 혈장 중 농도 추이를 측정한 결과를 나타내고 있다.
화합물 II-4는, 전체 혈장 샘플 중의 농도는 정량 하한 이하이었기 때문에, 친화합물인 화합물 III-1을 프로드러그화한 화합물 II-4는, 투여 후 생체 내에서 빠르게 화합물 III-1로 변화하고 있음을 알 수 있다(도 2 참조).
마찬가지로, 친화합물인 화합물 III-1을 프로드러그화한 화합물 II-2, II-260, 및 II-139에 대해서, 비절식 하에서 원숭이에게 경구 투여한 후의, 각각의 프로드러그 화합물의 혈장 중 농도는, 전체 혈장 샘플 중의 농도는 정량 하한 이하였다.
이들 시험 결과로부터, (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그 화합물은, 경구 투여 후에 체 내에 흡수되어, 혈 중에서 빠르게 친화합물로 변환되는 것이 판명되었다. 따라서, (A)의 식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그 화합물은, 인플루엔자 바이러스에 감염되는 것에 의해 유발되는 증상 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 의약이 될 수 있다.
이들 시험 결과로부터, 본 발명의 의약은, 인플루엔자 바이러스에 감염되는 것에 의해 유발되는 증상 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 의약이 될 수 있다.
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이며, 발명의 범위를 뭔가 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.
제제예 1: 정제
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 유당 및 스테아르산칼슘을 혼합하고, 파쇄 조립하고 건조하고, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음으로 스테아르산칼슘을 첨가하여 압축 성형하여 정제로 한다.
제제예 2: 캡슐제
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 유당 및 스테아르산칼슘을 균일하게 혼합하여 분말 또는 미립상으로서 산제를 만든다. 그것을 캡슐 용기에 충전하여 캡슐제로 한다.
제제예 3: 과립제
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 유당 및 스테아르산칼슘을 균일하게 혼합하고, 압축 성형한 후, 분쇄, 정립하고, 체별하여 적당한 크기의 과립제로 한다.
제제예 4: 구강내 붕괴정
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 및 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 조립 후 타정하여 구강내 붕괴정으로 한다.
제제예 5: 드라이 시럽
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 및 유당을 혼합하고, 분쇄, 정립, 체별하여 적당한 크기의 드라이 시럽으로 한다.
제제예 6: 주사제
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.
제제예 7: 점적제
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 및 인산 완충액을 혼합하여, 점적제로 한다.
제제예 8: 흡입제
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 및 유당을 혼합하고 미세하게 분쇄함으로써, 흡입제로 한다.
제제예 9: 연고제
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 및 바셀린을 혼합하여, 연고제로 한다.
제제예 10: 부착제
식 (I)로 표시되는 화합물, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체, 및 점착 플라스터 등의 기제를 혼합하고, 부착제로 한다.
본 발명의 의약은, 인플루엔자 바이러스에 감염되는 것에 의해 유발되는 증상 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (22)

  1. (A) 식 (I):
    Figure pct00096

    (식 중, P는 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기;
    A1은, CR1AR1B, S 또는 O;
    A2는, CR2AR2B, S 또는 O;
    A3은, CR3AR3B, S 또는 O;
    A4는, 각각 독립적으로 CR4AR4B, S 또는 O;
    여기서, A1, A2, A3, A4, A1에 인접하는 질소 원자, 및 A4에 인접하는 탄소 원자로 구성되는 환의 환 구성 원자의 헤테로 원자의 수는, 1 또는 2개이며;
    R1A 및 R1B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R2A 및 R2B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R3A 및 R3B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R4A는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R4B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R3A 및 R3B는 인접하는 탄소 원자와 합쳐져서 비방향족 탄소환 또는 비방향족 복소환을 형성해도 되며;
    n은 1 내지 2의 정수;
    R1은,
    Figure pct00097

    .)
    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과,
    (B) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체
    를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00098

    로 표시되는 기가
    Figure pct00099

    (식 중, 각 기호는 제1항과 동일한 의미)
    인 의약.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (A)가 식:
    Figure pct00100

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물인, 의약.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, P가, 수소 원자 또는 이하의 식 중에서 선택되는 기;
    Figure pct00101

    Figure pct00102

    (식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 알킬렌, 또는 직쇄 또는 분지상의 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 알케닐렌이며,
    K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
    PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐이며,
    PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술파닐이며,
    PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
    PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 또는 히드록시이며,
    인접하는 탄소 원자 상의 2개의 PR3은, 합쳐져서 알케닐렌 또는 알킬렌을 형성해도 되고,
    PR4는, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 또는 트리알킬실릴이며,
    PR5는, 각각 독립적으로, 히드록시 또는 OBn이며,
    PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
    PR7은, 각각 독립적으로, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
    PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
    PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며,
    PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 되고,
    PR10은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
    PR11은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알키닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
    PR12는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
    PR13은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술포닐이며,
    p는, 2 내지 3의 정수이며,
    q는, 1 내지 2의 정수이며,
    r은, 2 내지 4의 정수이며,
    t는, 2 내지 4의 정수이다.
    치환기군 A; 옥소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 탄소환 알킬, 스피로환, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬옥시카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 트리알킬실릴, 및 포스포,
    치환기군 B; 스피로환, 및 할로겐)인 의약.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, P가, 수소 원자 또는 이하의 식 중에서 선택되는 기;
    Figure pct00103

    Figure pct00104

    (식 중, L은, 직쇄 또는 분지상의 치환기군 B로 치환되어 있어도 되는 알킬렌
    K는, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
    PR0은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
    PR1은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
    PR2는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이며,
    PR3은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 또는 히드록시이며,
    인접하는 탄소 원자 상의 2개의 PR3은, 합쳐져서 알케닐렌 또는 알킬렌을 형성해도 되고,
    PR4는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
    PR6은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
    PR8은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이며,
    PR9는, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 옥시, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 아미노, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환 아미노이며, 그리고
    PR8 및 PR9는, 인접하는 인 원자와 합쳐져서, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환을 형성해도 되고,
    PR10은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환 알킬이며,
    PR11은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알케닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알키닐, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 탄소환식기, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 복소환식기이며,
    PR12는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬이며,
    PR13은, 치환기군 A로 치환되어 있어도 되는 알킬술포닐이며,
    p는, 2 내지 3의 정수이며,
    q는, 1 내지 2의 정수이며,
    r은, 2 내지 4의 정수이며,
    t는, 2 내지 4의 정수이다.
    치환기군 A; 옥소, 알킬, 알케닐, 알킬아미노, 탄소환식기, 복소환식기, 스피로환, 알킬카르보닐, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐알킬, 알킬옥시카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 아지드, 알킬술포닐, 트리알킬실릴, 및 포스포,
    치환기군 B; 스피로환)인 의약.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (A)가 식:
    Figure pct00105

    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물인 의약.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (B)가 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 저해 작용을 갖는 화합물, M2 단백 저해 작용을 갖는 화합물, PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, HA 성숙 저해 작용을 갖는 화합물, 재조합 시알리다아제, 재조립 저해 작용을 갖는 화합물, RNA 간섭 작용을 갖는 화합물, 헤마글루티닌의 리셉터 결합 저해 작용을 갖는 화합물, HA의 막 융합 저해 작용을 갖는 화합물, NP의 핵 이행 저해 작용을 갖는 화합물, CXCR 저해 작용을 갖는 화합물, 및 CRM1 저해 작용을 갖는 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항HA 항체인 의약.
  8. 제7항에 있어서, (B)가 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 라니나미비르, 파비피라비르, 아만다진, 플루마진, VX-787, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, 및 MEDI-8852로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물인 의약.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (A)와 (B)가 병용하여 투여되는 의약.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 배합제인 의약.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위하여 사용되는 의약.
  12. 제1항에 기재된 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체의 항인플루엔자 작용 증강제.
  13. 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체를 함유하는, 제1항에 기재된 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 항인플루엔자 작용 증강제.
  14. 제1항에 기재된 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체와 병용하기 위한 의약.
  15. 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체를 유효 성분으로서 포함하는, 제1항에 기재된 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 병용하기 위한 의약.
  16. (A) 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과
    (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 또는
    (B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
  17. 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
    (B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 항인플루엔자 작용 증강제.
  18. (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
    (B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 항인플루엔자 작용 증강제.
  19. 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
    (B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 병용하기 위한 의약.
  20. (B-1) 뉴라미니다아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 또는
    (B-2) PB2 Cap 결합 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는, 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해 작용을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과 병용하기 위한 의약.
  21. (A) 식 (I):
    Figure pct00106

    (식 중, P는 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기;
    A1은, CR1AR1B, S 또는 O;
    A2는, CR2AR2B, S 또는 O;
    A3은, CR3AR3B, S 또는 O;
    A4는, 각각 독립적으로 CR4AR4B, S 또는 O;
    여기서, A1, A2, A3, A4, A1에 인접하는 질소 원자, 및 A4에 인접하는 탄소 원자로 구성되는 환의 환 구성 원자의 헤테로 원자의 수는, 1 또는 2개이며;
    R1A 및 R1B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R2A 및 R2B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R3A 및 R3B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R4A는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R4B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R3A 및 R3B는 인접하는 탄소 원자와 합쳐져서 비방향족 탄소환 또는 비방향족 복소환을 형성해도 되며;
    n은 1 내지 2의 정수;
    R1은,
    Figure pct00107

    .)
    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과,
    (B) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체
    를 조합하고, 그의 치료 유효량을 인플루엔자의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 공정을 포함하는 인플루엔자의 치료 방법.
  22. 인플루엔자를 치료하기 위한, (A) 식 (I):
    Figure pct00108

    (식 중, P는 수소 원자 또는 프로드러그를 형성하는 기;
    A1은, CR1AR1B, S 또는 O;
    A2는, CR2AR2B, S 또는 O;
    A3은, CR3AR3B, S 또는 O;
    A4는, 각각 독립적으로 CR4AR4B, S 또는 O;
    여기서, A1, A2, A3, A4, A1에 인접하는 질소 원자, 및 A4에 인접하는 탄소 원자로 구성되는 환의 환 구성 원자의 헤테로 원자의 수는, 1 또는 2개이며;
    R1A 및 R1B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R2A 및 R2B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R3A 및 R3B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R4A는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R4B는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 또는 페닐;
    R3A 및 R3B는 인접하는 탄소 원자와 합쳐져서 비방향족 탄소환 또는 비방향족 복소환을 형성해도 되며;
    n은 1 내지 2의 정수;
    R1은,
    Figure pct00109

    .)
    로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과,
    (B) 항인플루엔자 작용을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및/또는 항인플루엔자 작용을 갖는 항체
    를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
KR1020187016821A 2015-12-15 2016-12-14 캡 의존적 엔도뉴클레아제 저해제 및 항인플루엔자 약을 조합하는 것을 특징으로 하는 인플루엔자 치료용 의약 KR102084109B1 (ko)

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