WO2004103946A1

WO2004103946A1 - カルボン酸化合物及びこれを含有する医薬

Info

Publication number: WO2004103946A1
Application number: PCT/JP2004/007316
Authority: WO
Inventors: Keisuke Inoue; Tsutomu Toma; Takahiro Kitamura; Yukiyoshi Yamazaki; Tetsuya Ishikawa
Original assignee: Kowa Company, Ltd.
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2004-05-21
Publication date: 2004-12-02
Also published as: EP1627866A4; BRPI0411136A; EP1627866A1; AU2004241224A1; CA2526637A1; DE602004018634D1; NZ544155A; EA010020B1; KR20060031605A; MXPA05012612A; IL171993A0; MY132415A; ATE418532T1; NO20056135L; EA200501853A1; EP1627866B1

Description

4 007316 明細書力ルポン酸化合物及びこれを含有する医薬技術分野

本発明は、強力な血糖降下作用、血漿インスリン低下作用およびトリダリセライド低下作用を示し、体重増加や肥満を伴わずに、糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、動脈硬化症等の疾患の予防及ぴ Z又は治療を可能にするカルボン酸化合物、及ぴこれを含有する医薬に関する。背景技術

糖尿病は、複数の原因により生じる代性疾患であり、ィンスリン分泌不全による 1型あるいは末梢組織におけるインスリン感受性低下に伴う 2型に大別される。 2型糖尿病は肥満や過食などの環境因子を背景として近年急増しており、世界の糖尿病有病率は 5%とされる。

糖尿病の薬物治療にはインスリンやスルホニルゥレア剤が多用されるが、副作用として低血糠や、スルホニルゥレア剤では膝臓の疲弊による二次無効を引き起こす。ビグアナィド剤はインスリン感受性を改善し高血糖をわずかに是正するが、乳酸ァシドーシスを誘発する場合がある。近年開発されたチアゾリジンジオン系糖尿病治療薬は末梢でのインスリン抵抗性改善効果を有し（Expert Opinion on Investigational Drugs, 9, ppl347-1361, 2000)、低血糖を起こさずに良好な血糠コントロールが可能とされるが、副作用として重篤な肝臓障害等が報告されている。このため、非チアゾリジンジオン系のインスリン抵抗性改善薬が望まれる。

—方、非チアゾリジンジオン系の化合物としては、 2, 2-ジクロロアルカンカルボン酸化合物が、糖尿病モデル動物において血糖値を降下させ、同時に血漿インスリン低下作用および血漿トリグリセライド低下作用を示すことが知られている (European Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp775- 787， 1998)。高インスリン血症はィンスリン抵抗性を示唆するものであり、また高脂血症は糖尿病に併発する脂質代謝異常として動脈硬化のリスクファクターとされる。したがって、これらを是正することは糖尿病およぴ糖尿病合併症の予防おょぴ Zまたは治療に重要である。

例えば、下記の化合物 Aは各種動物モデルにおいて抗糖尿病作用を示し（Eur. J. Med. Chera. , 33， pp. 775-787, 1998に記載の化合物 3e ; Metabolism, 48, pp34- 40， 1999)、その効力はチアゾリジンジオン系化合物を上回るとされる。また、チアゾリジンジオン系化合物の作用機序である PPAR y活性化作用を示さないことから (Archives of Toxicology, 73, pp440- 450, 1999)、明らかにチアゾリジンジオン系化合物と異なる作用を示し、副作用の軽減につながるものと期待されている。

化合物 A

発明の開示

糖尿病および糖尿病合併症の有効な治療のためには、副作用の軽減 ·回避等の目的のほか、血糖値を容易にコントロールし、他剤との併用における薬物相互作用を避けるための目的で、さらに高活性な化合物あるいは低用量で同等以上の活性を持つ化合物が望まれている。

この観点から、化合物 Aよりもさらに高活性な化合物あるいは化合物 Aよりも低用量で同等以上の活性を持つ化合物は、糖尿病および糖尿病合併症、さらには高脂血症や動脈硬化症の予防および/または治療に有用であることが期待される。そこで、本発明者はさらに高活性化合物を見出すべく検討した結果、後記一般式（1)で表わされるカルボン酸化合物が、強力な血糖降下作用を有しており、体重 4 007316 増加や肥満を伴わずに糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、動脈硬化症等を予防及び/又は治療するための医薬として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。

すなわち、本発明は、次の一般式（1 ) ：

(1)

[式中、 mは 0力、ら 4の整数を示し、 nは 5から 9の整数を示し、 Wは一 C H (O R) 一（Rは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は一 C (- 0) —を示す] で表される化合物、その塩、又はそのエステルを提供するものである。

また、本発明は、上記一般式（1 ) [式中、 mは 0から 4の整数を示し、 nは 5から 9の整数を示し、 Wは _ C H (O R) - (Rは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は一 C (- 0) —を示す] で表わされる化合物、生理学的に許容されるその塩、及び生理学的に許容されるそのエステルからなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬を提供するものである。

-上記の医薬は、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、及び心疾患からなる群から選ばれる疾患の予防及び/又は治療のための医薬として用いることができる。この医薬は、好ましくは、有効成分である上記の物質と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物として提供される。

別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記一般式（1 ) [式中、 mは 0 から 4の整数を示し、 nは 5から 9の整数を示し、 Wは一 C H (O R) 一（Rは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は一 C (= 0) 一を示す] で表わされる化合物、生理学的に許容されるその塩、及ぴ生理学的に許容されるそのエステルからなる群から選ばれる物質の使用、並びに高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、及ぴ心疾患からなる群から選ばれる疾患の予防及び/又は治療方法であって、上記一般式（1 ) [式中、 mは 0から 4の整数を示し、 nは 5 から ₉の整数を示し、 wは一 C H (O R) 一（Rは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は一 C (= 0) 一を示す] で表わされる化合物、生理学的に許容されるその塩、及ぴ生理学的に許容されるそのェステルからなる群から選ばれる物質の予防及び Z又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。発明を実施するための最良の形態

一般式（1 ) で表わされる化合物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ァンモニゥム塩、トリアルキルァミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらのうち、生理学的に許容される塩が好ましい。

一般式（1 ) で表される化合物の生理学的に許容されるエステルは一般式（1 ) で表される化合物のカルボキシル基により形成されるエステルであり、経口投与における腸管からの吸収率を高め、かつ生体内に吸収された後に容易に加水分解されるエステルが好ましい。例えば、アルキルエステル（該アルキル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよく、例えば炭素数 1 〜 2 0個程度であり、アルキル鎖中には酸素原子又は窒素原子などのへテロ原子及び Z又は不飽和結合を 1個以上含んでいてもよく、該鎖上には 1又は 2個以上の任意の置換基を有していてもよい）ゃァリールエステルなどを挙げることができる。より具体的には、ェチルエステル、フエュルエステル、力ルポキシメチルエステル、ジメチルァミノメチルエステル、ピパロィルォキシメチルエステル、エトキシカノレポ二/レオキシェチゾレエステノレ、フタリジノレエステノレ、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチルエステル、シク口へキシルォキシカルポニルェチルェステル等が挙げられるが、これらに限定されることはない。また、一般式（1 ) で表される化合物の生理学的に許容されるアミドを用いることもでき、例えばメチルアミドを挙げることができる。

一般式（1 ) において、 Wは一 C H (O R) 一（Rは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は一 C (- 0) 一を示す。 Rが示す水酸基の保護基としては、合成的に有用な保護基のほか（このような保護基は、例えば、プロテクティブ 'グループス 'イン .オーガニック 'シンセシス、 P . G. M. ブッッ、 T . グリーン編、第 3版、 1 9 9 9年、ジョンウィリーアンドサンズ刊などを参照することができる）、保護された化合物の腸管からの吸収率を高め、かつ生体内で容易に脱保護されて Rが水素原子の化合物を与える保護基を用いることができる。後者の保護基を有する化合物は、種々の目的に応じてプロドラッグとして利用する場合に有用である。例えば、保護基としてァセチル基、パルミトイル基、プロパノィル基、ピパロイル基、サクシ二ル基、フマリル基、ァラ-ル基、又はジメチルァミノメチルカルポ-ル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

一般式（1 ) において、 mは 0から 4の整数を示し、 nは 5力、ら 9の整数を示すが、 m+ nが 8〜1 0の範囲の整数であることが好ましく、 9であることが特に好ましい。 mは 1から 3の整数であることが好ましく、特に好ましくは 1又は 2である。 nは 6から 9の整数であることが好ましく、特に好ましくは 7又は 8 である。

一般式（1 ) で表される化合物、その塩、又はそのエステルは、水和物に代表される溶媒和物として存在する場合もあるが、任意の溶媒和物も本発明の範囲に包含される。また、一般式（1 ) で表される化合物は Rが水素原子の場合に不斉炭素を 1個有しており、 Rの種類により、あるいはエステルの種類により、本発明の化合物（以下、「本発明の化合物」と呼ぶ場合には一般式（1 ) で表される化合物及びそのエステルを包含する）はさらに 1個以上の不斉炭素を有する場合が 2004/007316 ある。 1個以上の不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジァステレオ異性体などの立体異性体、あるいはラセミ体などの立体異性体の任意の混合物も本発明の範囲に包含される。

本発明の化合物のうち、好ましい化合物としては、 2， 2-ジク口口- 12- (4-ク口口フエ-ル） - 10-ヒドロキシドデカン酸及び 2, 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエ二ル) -11 -ヒドロキシドデカン酸、並びに生理学的に許容されるこれらの塩及び生理学的に許容されるこれらのエステルを挙げることができる。

本発明の化合物は、例えば以下の合成ルート 1又は合成ルート 4に記載の方法により製造することができる。また、本発明の化合物において mが 0の化合物については、合成ルート 2に記載の方法によっても製造することができる。さらに、本発明の化合物において mが 1の化合物については、合成ルート 3に記載の方法によっても製造することができる。

(以下のスキーム中、 m及ぴ nは前記と同義であり、 R ¹は水酸基の保護基を示し、 R ²はアルキル基、ァリール基、又はァリル基を示し、 X及び Yはハロゲン原子を示す。）

<合成ルート 1 >

C o O

x H (CH

(I) (Π) (ΙΠ)

(IV)

(V)

(VI) (VII) 004励 16 第一工程：

アルデヒド体（Π) をテトラヒドロフラン（THF)、ジォキサン、エーテル、又はジメトキシェタン等の不活性溶媒に溶解後、不活性ガスの雰囲気下に対応するハライドより調製したグリニャール試薬（I) の不活性溶媒溶液を添加し、冷却下ないし室温にて 3 0分ないし数時間攪拌することで化合物（III)を製造することができる。

第二工程：

化合物（III) の水酸基をァセチル基、メトキシメチル基等の適当な保護基で保護する工程である。保護基の種類及び導入条件は、例えば、プロテクティブ ·グノレープス 'イン 'オーガニック ' シンセシス、 P . G . M. ブッッ、 T . グリーン編、第 3版、 1 9 9 9年、ジョンウィリーアンドサンズ刊などを参照することができる。

ニ丄 ·

本工程は、化合物（IV) とジクロ口酢酸のエステルとを T H F、ジォキサン、 1, 2 -ジメトキシェタン、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド (DMS0)等の溶媒に溶かし、不活性ガスの雰囲気下にアルコキシナトリウム、水素ィ匕ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA)等の塩基を加え、室温ないし加熱下に 1時間ないし 2 4時間攪拌することで達成できる。

第四工程：

化合物（V) の保護された水酸基を脱保護する工程である。水酸基の脱保護の条件は、例えば、プロテクティブ ·グループス 'イン'オーガニック ·シンセシス、 P . G . M. ブッッ、 T . グリーン編、第 3版、 1 9 9 9年、ジョンウィリーアンドサンズ刊などを参照することができる。なお、次の第五工程で脱保護を同時に行うことができる場合があり、そのような場合にはこの第四工程を省略可能である。

第五工程：化合物（VI) をメタノール、エタノール、 T H F、ジォキサン、 1，2-ジメトキシェタン等の溶媒に溶解し、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム等の塩基を添加して、冷却下ないし加熱下に 1時間ないし 2 4時間攪拌し、塩酸等の酸を加えて酸性にすることで目的物を製造することができる。

<合成ルート 2〉

. H₂ CI. CI

Ύ (CH₂ -C0₂H

cr

(VIII) (IX)

(X) (xi)

(ΧΠ)

第一工程：

化合物（VIII) を常法に従ってエステル化して化合物（IX)を製造することができる。エステル化法は特に限定されないが、一般的に用いられる活性エステルイ匕法、混合酸無水物法、又は縮合法など適宜の方法により行うことができる。

第二工程：

化合物（IX) を四塩化炭素、シクロへキサン、ベンゼン等の溶媒に溶解し、 N - ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化剤を添加し、室温ないし加熱下に 1時間ないし 2 4時間攪拌することで化合物（X)を得ることができる。反応を促進するために、過酸化ジベンゾィルゃァゾビスィソプチ口-トリル等のラジカル開始剤を添加してもよレ、。 6 第三工程：

化合物（X) を水、またはアセトン、 T H F、 D MF等の有機溶媒と水との混合溶媒に溶解し、硝酸銀、過塩素酸銀等の銀塩、あるいは炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加し、冷却下ないし加熱下に 1時間ないし 2 4時間攪拌することで化合物（XI)を得ることができる。

第四工程：

本工程は、合成ルート 1の第五工程と同様の方法で達成できる。

<合成ルート 3〉

(XIII) (XIV)

(XVII) 第一工程：

化合物（XIII)を無溶媒で、またはトルエン、アセトン、又は DM S Oなどの溶媒に溶解し、硫酸、リン酸、シユウ酸、 P-トルエンスルホン酸等の酸を添加し、室温ないし加熱下に 1時間ないし 2 4時間攪拌することにより化合物 (XIV)を得ることができる。

第二工程：

化合物（XIV)をクロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル等の溶媒に溶解 004励 16 し、この溶液あるいは上記の溶液と炭酸水素ナトリゥム水溶液等との混合溶液中に過安息香酸、 3-クロ口過安息香酸、トリフルォロ過酢酸等の過酸を添加し、冷却下ないし加熱下に 1時間ないし 2 4時間攪拌することにより化合物（XV)を得ることができる。

第三工程：

化合物（XV)を T H F、酢酸ェチル、アルコール類、酢酸等の溶媒に溶解し、パラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒を添加し、常圧又は加圧水素雰囲気下、冷却下ないし加熱下に 1時間ないし 2 4時間攪拌することにより化合物（XVI) を得ることができる。

第四工程：

<合成ルート 4 >

(VI) (XVIII) (XIX) 第一工程：

本工程は、化合物 (VI)をジクロロメタン、アセトン、ジェチルエーテル等の溶媒に溶解し、クロ口クロム酸ピリジ-ゥム（PCC)、 2クロム酸ピリジニゥム

(PDC) 等を加え冷却下乃至加熱下に 1時間乃至 2 4時間攙拌することで達成できる。

第二工程：

上記の合成ルート 1ないし 4の各工程の反応後には、常法に従って後処理を行うことができ、目的物を必要に応じて常法により精製した後に次工程の原料として用いることができる。

本発明の化合物のうち光学異性体は、例えばラセミ体の本発明の化合物あるいはその中間体を光学分割する方法により、または本発明の化合物あるいはその中間体の不斉合成などにより得る事ができる。光学分割の方法としては、例えば光学活性な充填剤を用いたクロマトグラフィーによる分割、ジァステレオマー化合物に誘導した後のクロマトグラフィーによる分割、ジァステレオマー塩に誘導した後での再結晶による分割などが挙げられる。不斉合成の方法としては、例えば光学活性な試薬や触媒を用いた不斉酸化反応、不斉還元反応、不斉炭素結合反応、酵素や酵母などの生体触媒を用いた還元、加水分解、エステル化などが挙げられる。

上記の合成ルートにより得られた本発明の化合物は、必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。なお、本明細書の実施例には、本発明の化合物の製造方法がさらに具体的かつ詳細に記載されているので、当業者は、上記の一般的な製造方法の説明及び実施例の具体的な説明を参照することにより、適宜の反応試薬、出発原料、及び反応条件を適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の改変ないし修飾を加えることによって、本発明の化合物を容易に製造することができる。

本発明の化合物又はその塩は、後記試験例に示すように、 in vivo評価系において強力な血漿グルコース降下作用を示すことから、糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、動脈硬化症等の予防及ぴノ又は治療のための医薬の有効成分として有用である。この医薬はヒトを含む哺乳類動物に投与可能であり、体重増加や肥満を伴わないという極めて優れた特徴を有している。

本発明の医薬は、上記一般式 ( 1 ) [式中、 mは 0から 4の整数を示し、 nは 5から 9の整数を示し、 Wは一 C H (O R) 一（Rは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は一 C (= θ) 一を示す] で表わされる化合物、生理学的に許容されるその塩、及ぴ生理学的に許容されるそのエステルからなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。本発明の医薬としては、上記の物質をそのまま用いて 004励 16 もよいが、一般的には、上記の物質と 1又は 2以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。本発明の医薬としては、上記の物質を 2種以上組み合わせて用いることもできる。

本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与又は非経口投与のいずれの投与経路により投与してもよい。経口投与に適する医薬組成物としては、固形又は液体の医薬組成物のいずれであってもよく、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤などの製剤形態を例示することができる。

経口用の固形医薬組成物は、例えば、有効成分である上記の物質に賦形剤を加え、さらに必要に応じて結合剤、崩壌剤、滑沢剤、着色剤、又は矯味剤などの製剤用添加物を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤として調製することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。例えば、乳糖、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シ口ップ、ゼラチン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチルセルロース、シェラック、ポリビュルピロリドン等の結合剤；カンテン末、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の崩壌剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等の滑沢剤； β—力ロチン、黄色三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；及び白糖、橙皮等の矯味剤を例示できる。経口用の液体医薬組成物は、有効成分である上記の物質に矯味剤、安定化剤、又は保存剤など製剤用添加物の 1種又は 2種以上を加え、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等として調製することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。例えば白糖等の矯味剤；トラガント等の安定化剤；パラォキシ安息香酸エステル等の保存剤が挙げられる。

注射剤は、有効成分である上記の物質に安定化剤又は等張化剤等などの製剤用添加物の 1種又は 2種以上を添加し、常法により皮下、筋肉、又は静脈內投与用の注射剤として製造することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム等の安定化剤；塩ィヒナトリゥム等の等張化剤を例示できる。

坐薬は、有効成分である上記の物質に担体及び界面活性剤などの製剤用添加物を加えて常法により製造することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。例えば、ポリエチレンダリコール、ハードフアツト等の担体；ポリソルベート 8 0等の界面活性剤を例示でさる。

外用剤は、有効成分である上記の物質に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、又は保存剤等などの製剤用添加物の 1種又は 2種以上を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等として製造することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等の基剤；力ルポキシビ二ルポリマー等の水溶性高分子；グリセリン、水等の溶媒；ポリォキシエチレン脂肪酸エステル等の界面活性剤；パラォキシ安息香酸エステル等の保存剤が挙げられる。

点眼剤は、有効成分である上記の物質に安定化剤、等張化剤、又は保存剤等の製剤用添加物の 1種又は 2種以上を加えて常法により製造することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。例えば、ピロ亜硫酸ナトリゥム、 EDTA等の安定化剤；塩ィ匕ナトリゥム等の等張化剤；クロロブタノール等の保存剤を例示できる。

点鼻剤は、有効成分である上記の物質に安定化剤、等張化剤、又は保存剤等の製剤用添加物の 1種又は 2種以上を加えて常法により製造することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、 EDTA等の安定化剤；塩化ナトリウム等の等張化剤；塩化ベンザルコユウム等の保存剤を例示できる。

点耳剤は、有効成分である上記の物質に安定化剤、等張化剤、又は保存剤等の製剤用添加物の 1種又は 2種以上を加えて常法により製造することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。例えば、ピロ亜硫酸ナトリゥム、 EDTA等の安定化剤；塩ィヒナトリゥム等の等張化剤；塩化ベンザルコニゥム等の保存剤を例示できる。

貼付剤は、有効成分である上記の物質に粘着剤、溶媒、架橋剤、又は界面活性剤等の製剤用添加物の 1種又は 2種以上を加えて常法により含水型貼付剤、ブラスター貼付剤等として製造することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。例えば、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸 2—ェチルへキシル、スチレンーィソプレン一スチレンプロック共重合体等の粘着剤；グリセリン、水等の溶媒；ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミユウムゲル等の架橋剤；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の界面活性剤を例示でさる。

本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、及び症状、投与形態、投与経路、及ぴ投与回数などによって適宜選択可能である。通常は、有効成分である上記の物質の質量として成人 1日あたり 0. 1〜： 100 mgを投与することができる。本発明の医薬は 1日 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。実施例

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

例 1

(1) 10-ブロモ -1 -（4-クロロフヱ二ル）- 5-デカノールの合成マグネシウム（591 rag, 24. 31 讓 ol) に無水 THF 5 mLを加えてアルゴン雰囲気下、室温で攪拌し、よう素（lO mg) を加え茶褐色がほぼ消失するまで 2時間携拌した。反応液に 4- (4 -プロモブチル）クロルベンゼン（6. 02 g, 24. 32 mmol) の無水 THF 10 mL溶液を 10分間かけて滴下した。滴下終了後室温で 3時間攪拌を続けダリ-ャール試薬を調製した。

6 -ブロモへキサナール（4. 79 g, 49. 58 mmol)を無水 THF 10 mLに溶解し氷冷下攪拌した。この溶液に調製したグリニャール試薬を 10分かけて滴下した。反応液を室温に戻し、 18時間攪拌を続けた。

反応終了後、反応液を水冷冷却下、精製水 20 mLと飽和食塩水 20 mLをゆつくり加えて 20分間攪拌した。この混合物をジェチルエーテル（50 mL， 100 mL, 20 mL X 2) で抽出し、次いで抽出液を精製水 20mLで 1回、飽和食塩水 30 mLで 1回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物として淡緑色油状物 1⁶. ⁵4 g を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン /酢酸ェチル =10/1) で精製し、目的化合物（3. 14 g，収率 37. 1%) を無色油状物として得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ ： 1. 23-1. 67 (12H, m) , 1. 87 (2H, tt, J= 7， 7Hz) , 2. 59 (2H, t， J= 8Hz) , 3. 41 (2H, t, J= 7Hz)， 3. 58 (1H, m) , 7. 10 (2H, d， J= 8Hz) , 7. 24 (2H, d, J= 8Hz) .

(2) 5-ァセトキシ- 10 -ブロモ -1- (4-クロロフヱニル）デカンの合成

10-ブロモ -1 -（4-クロロフヱニル） - 5 -デカノール（3. 14 g， 9. 03 讓 ol)、 4-ジメチルァミノピリジン（111 mg， 0. 903 mmol)及びピリジン（3. 97 g, 18. 1 mmol) をジクロルメタン 50 mLに溶解した。この溶液を氷冷冷却し、 10分間攪拌後、ァセチルクロリド（851 mg, 10. 8 mmol) のジクロルメタン溶液 50 mLを 10分かけて滴下し、滴下終了後室温でさらに 3時間攪拌した。

反応終了後、反応液を水冷冷却下、 2 mol/L塩酸 20 mLと飽和食塩水 20 mLをゆっくり加えて 5分間攪拌した。有機層を分離後、水層からさらにクロ口ホルム 100 mLで 2回抽出した。抽出液を合わせて精製水 30 mLで 1回、飽和食塩水 30 mL で 1回洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物として淡黄色油状物 4.33 g を得た。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/酢酸ェチル =20/1)で精製し、目的化合物（3.50g, 収率 99.4%) を無色油状物として得た。

】H— MR (CDC1₃) δ '· 1.22—1.65 (12H, ra), 1.84 (2H, tt， J= 7, 7Hz), 2.02 (3H， s)， 2.56 (2H, t， J= 8Hz), 3.39 (2H, t, J= 7Hz), 4.85 (1H， m), 7.08 (2H， d， J= 8Hz) , 7.24 (2H， d, J= 8Hz) .

(3) 8-ァセトキシ- 2, 2 -ジクロ口- 12 -（4 -クロロブヱュル）ドデカン酸メチルの合成

5 -ァセトキシ- 10-ブロモ -1- (4-クロ口フエ-ル）デカン（3.50 g， 8.97 mmol) を DMF 50 mLに溶解しアルゴンガス雰囲気下、室温にて攪拌した。これにジクロ口酢酸メチル（5.14 g, 35.9 mmol)を加え氷冷冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（1.50 g, 35.9 mmol)を一度に加え 1時間攪拌し、さらに室温にて 36時間攪拌を続けた。

反応液を水冷冷却下、飽和食塩水 20 mLをゆつくり加えて 5分間攪拌した。さらに水 80 mLを加えた後、ジェチルエーテル 50 mLで 3回抽出し、次いで抽出液を精製水 _{50 mL}で 1回、飽和食塩水 50 mLで 1回洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物として淡黄色油状物 6.24 g を得た。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/酢酸ェチル =20/1)で精製し、目的化合物（1.43 g, 収率 35.5%) を無色油状物として得た。

— MR (CDC1₃) δ ·· 1.22-1.42 (6Η, m), 1.46—1.66 (8H， m)， 2.03 (3H, s)， 2.40 (2H， m)， 2.57 (2H， t， J= 8Hz) , 3.89 (3H， s), 4.85 (1H, m), 7.09 (2H, d, J= 9Hz), 7.23 (2H, d, J= 9Hz).

(4) 2， 2 -ジクロ口- 12- (4-クロ口フエニル） - 8 -ヒドロキシドデカン酸の合成

8 -ァセトキシ- 2, 2 -ジクロ口- 12 -（4 -クロ口フエニル）ドデカン酸メチル（1.43 g， 3. 17 mmol) をメタノール 40 mLに溶解し氷冷下攪拌した。この溶液に 2 mol/L 水酸化リチウム水溶液（15. 9 mL， 31. 7 匪 ol)を加え 15分間攪拌し、室温下でさらに 20時間攪拌した。

反応終了後、反応液を水冷冷却下、飽和食塩水 20 mLと 2 mol/L塩酸 20 mL を滴下して酸性にし、クロ口ホルム 100 mLで 3回抽出し、次いで抽出液を精製水 50 mLで 1回、飽和食塩水 50 mLで 1回洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物として淡黄色油状物 1. 68 g を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロ口ホルム/メタノール =20/1〜2/1) で精製し、目的化合物（749 mg，収率 59. 7%)を淡黄色油状物として得た。

¾一 NMR (CDC1₃) δ ： 1 . 24-1. 77 (14H, m) , 2. 3 (2H, m) , 2. 58 (2H, t, J= 8Hz) , 3. 67 (1H, br)， 7. 09 (2H， d, J = 8Hz)， 7. 23 (2H, d， J = 8Hz) ·

例 2

(1) 10-ブロモ -1- (4-クロ口フエニル） - 3-デカノールの合成

マグネシウム（1. 07 g, 44. 0 mmol) に無水 THF20 mLを加えてアルゴン雰囲気下、室温で攪拌し、ヨウ素 (10 mg)を加え茶褐色がほぼ消失するまで 2時間攪拌した。この反応液に 4 -（2-ブロモェチル）クロルベンゼン (9. 62 g, 43. 8 mmol) の無水 THF 20 mL溶液をゆつくり加え 3時間攪拌を続けグリニャール試薬を調製した。

8 -ブロモ -1 -オクタ^ "一ル（10. 27 g， 49. 6 mmol)をアルゴン雰囲気下無水 THF 30 mLに溶解し氷冷下攪拌した。この溶液に調製したグリニャール試薬を 15分かけて滴下した。反応液を室温に戻し、 16時間攪拌を続けた。

反応終了後、反応液を水冷冷却下、精製水 20 mLと飽和食塩水 20 mLをゆつくり加えて 20分間攪拌した。この混合物をジェチルエーテル 100 mLで 2回抽出し、次いで抽出液を精製水 30 mLで 1回、飽和食塩水 30 mLで 1回洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物として淡緑色油状物 l⁶. 54 g を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 n -へキサン/酢酸ェチル =8/：!〜 4/1) で精製し、目的化合物（5. 85 g, 収率 38. 3%) を無色油状物として得た。

ー醒 R (CDCI3) δ： 1.23—1.76 (12H， m), 1.80 - 1.88 (2H， m), 2.56-2.69 (1H, m)， 2.70-2.81 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 7Hz), 3.51-3.66 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 9Hz), 7.24(2H, d， J = 9Hz).

(2) 3-ァセトキシ- 10-ブロモ- 1- (4-クロロフヱュル）デカンの合成

10 -ブロモ -1 -（4 -クロ口フエュル） - 3-デカノール（5.85 g， 16.8 mmol) をジクロルメタン 50 mLに溶解した。この溶液を氷冷冷却し、 4-ジメチルァミノピリジン（205 mg, 1.68 mmol)及ぴピリジン（7.38 g， 33.62讓 ol)を加え 10分間攪拌した。この溶液にァセチルクロリド（1.58 g, 20.13 mmol) のジクロノレメタン溶液 50mLを 5分かけて滴下し、そのまま 20分間攪拌し、室温でさらに 30分間攪拌した。

反応終了後、反応液を水冷冷却下、 2 mol/L塩酸 20 mLと飽和食塩水 20 mLをゆつくり加えて 5分間攪拌した。これを酢酸ェチル 200 mLで 2回抽出し、次いで抽出液を精製水 30 mLで 1回、飽和食塩水 30 mLで 1回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物として淡黄色油状物 7.02 g を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/酢酸ェチル =20/1) で精製し、目的化合物（5.17g，収率 78.8%) を無色油状物として得た。

- NMR (CDC1₃) δ ·· 1.24-1.60 (10Η, m), 1.76—1.89 (4H, m), 2.04 (3H, s), 2.51-2.68 (2H， m), 3.40 (2H， t, J = 7Hz)， 4.86—4.94 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8Hz)， 7.24 (2H， d, J - 8Hz) .

(3) 10 -ァセトキシ- 2， 2 -ジク口口- 12 -（4-ク口口フエ二ノレ）ドデカン酸メチルの合成

3 -ァセトキシ- 10 -ブロモ- 1 -（4-クロ口フエ二ノレ）デカン（5.17 g, 13.26 mmol) を DMF 50 mLに溶解しアルゴン雰囲気下、室温にて攪拌した。この溶液にジクロ口酢酸メチル（5.69 g, 39.80 画 ol)を加えて 10分間攪拌し、 - 10°Cにてさらに 10分間攪拌した。反応液に水素化ナトリウム（1.74 g， 39.79 mmol) をすばやく加えて 1時間攪拌し、さらに室温にて 15時間攪拌を続けた。

反応終了後、反応液を水冷冷却下、飽和食塩水 20 mLをゆつくり加えて 5分間攪拌した。この混合物をジェチルエーテル 200 mLで 2回抽出し、次いで抽出液を精製水 30 mLで 1回、飽和食塩水 30 mLで 1回洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物として淡黄色油状物 6. 3⁹ g を得た。この粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/ァセトン =20/1)で精製し、目的化合物（1. 68 g，収率 28. 0%) を淡黄色油状物として得た。

- NMR (CDC1₃) δ： 1. 22-1. 65 (12H, m)， 1. 76—1. 92 (2H, m) , 2. 04 (3H, s)， 2. 37-2. 46 (2H, m) , 2. 50-2. 66 (2H, m)， 3. 89 (3H, s) , 4. 86-4. 96 (1H， m) , 7. 10 (2H， d, J = 9Hz) , 7. 24 (2H， d, J = 9Hz) .

(4) 2, 2 -ジクロ口- 12 -（4-クロ口フエニル） - 10-ヒドロキシドデカン酸の合成

10 -ァセトキシ- 2，2 -ジクロ口- 12 -（4-クロ口フエニル）ドデカン酸メチル（1. 68 g, 3. 72 mmol) をメタノール 40 mLに溶解し氷冷下攪拌した。これに 2 mol/L水酸化リチウム水溶液 (18. 6 mL, 37. 2 mmol)を加え 10分間攪拌し、室温下でさらに 16時間攪拌した。

反応終了後、反応液を水冷冷却下、飽和食塩水 20 mLと 2 mol/L塩酸 20 mL を滴下して酸性にし、クロ口ホルム 150 mLで 3回抽出し、次いで抽出液を精製水 30 mLで 1回、飽和食塩水 30 mLで 1回洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物として淡黄色油状物 1. 68 g を得た。

この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロ口ホルム/メタノール =10/1〜2/1) で精製した。目的物を含むフラクションを減圧濃縮後クロ口ホルム 300 mLに溶解し飽和食塩水 30 mLと 2 mol/L塩酸 30 mLの混合液で洗浄し、次いで精製水 50 mLで 1回、飽和食塩水 50 mLで 1回洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物として無色油状物 1. 32 g を得た。この油状物に n-へキサンを加えて結晶化させ、白色結晶性粉末 1. 30 gを得た。この粗結晶を酢酸ェチル -n-へキサン混合溶媒より再結晶し目的化合物（1. 00 g, 収率 67.9%) を白色結晶性粉末として得た。

-蘭 R (CDC1₃) δ： 1.26-1.52 (雇, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.71-1.79 (2H， m)，

2.41-2.47 (2H， m), 2.60-2.69 (1H， m), 2.72-2.81 (1H， m), 3.67 (1H, br), 7.12

(2H, d, J = 8Hz)， 7.25 (2H, d, J = 8Hz) .

融点： 100.0〜； 101.7°C (再結晶溶媒：酢酸ェチル Kキサン）

例 3

(1) 2，2 -ジクロ口- 1²- (4-クロ口フエニル）ドデカン酸メチルの合成

2， 2-ジクロロ- 12 -（4-クロ口フエニル）ドデカン酸（47.3 g， 124.5腿 ol) をメタノール 1000 mL に溶解し、硫酸（6.10 g， 62.19 mmol) を加えて 24時間加熱還流攪拌した。

反応液を冷却後、減圧濃縮し、クロ口ホルム 500 mL、水 500 mL を加え、有機層を分離した。水層よりさらにクロ口ホルムで抽出（100mLX3) 後、有機層を合わせて、水洗（200 mL)、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧にて溶媒留去し、粗目的化合物（47.35 g，収率 96.6%) を淡黄色油状物として得た。

-腿 (CDC1₃) δ： 1.22-1.40 (12H, m), 1.51-1.62 (4H, m)， 2.41 (2H, m)， 2.56 (2H, t, J= 8Hz) , 3.89 (3H， s)， 7.10 (2H, d， J= 8Hz), 7.23 (2H, d, J= 8Hz) .

(2) 12 -ブロモ -2，2 -ジクロロ- 12 -（4-クロ口フエニル）ドデカン酸メチルの合成粗 2， 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエニル）ドデカン酸メチル（47.25 g, 120.0 mmol) を四塩化炭素 500 mLにて溶解し、 N-ブロモこはく酸イミド 22.42 g (12⁶.0 麵 ol)、 2, 2' ァゾイソブチロニトリノレ 39.4 mg (0.24 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下 1時間加熱還流攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、酢酸ェチル 800 mL に溶かし、水洗（200 mLX3)、飽和食塩水洗（200 mL) 後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。この溶液を減圧にて溶媒留去し、粗目的化合物（⁵7.35 g，定量的）を淡黄色油状物として得た。

— NMR (CDC1₃) δ： 1.22 - 1.62 (14H, m), 2.10 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.41 (2H, m)， 3.89 (3H, s), 4.90 (1H， t, J= 7Hz), 7.30 (2H, d, J= 9Hz) , 7.33 (2H, d, J= 9Hz) ..

(3) 2, 2 -ジクロロ- 12 -（4-クロ口フエニル） - 12-ヒドロキシドデカン酸メチルの合成

粗 12 -ブロモ -2， 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエニル）ドデカン酸メチル（57. 35 g , 120. 0 mmol) をァセトン 1000 mL—水 200 mLの混合溶媒にて溶解した。この溶液に 40%過塩素酸銀水溶液 68. 4 mL (132 mmol) を室温で 10分間かけて滴下し、滴下終了後室温で 90分間攪拌した。反応液に飽和食塩水 200 mLを加え、 30分間攪拌後不溶物を濾去した。濾液から減圧にてアセトンを留去した後、不溶物を酢酸ェチル 500 mLで洗った洗液と合わせ、有機層を分離した。水層より更に酢酸ェチルにて抽出（200 mL X 2) 後、有機層を水（200 mL) 及び飽和食塩水（200 mL) で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧にて溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/ァセトン =8/1〜2/1) で精製し、目的化合物（28. 97 g，収率 58. 9%) を淡黄色油状物として得た。

—匪 R (CDC1₃) 8： 1. 22-1. 44 (12H, m)， 1. 51—1. 83 (4H, m) , 2. 40 (2H， m) , 3. 89 (3H， s)， 4. 65 (1H, br) , 7. 27 (2H, d, J= 6Hz) , 7. 32 (2H, d, J= 6Hz) ,

(4) 2， 2-ジクロロ- 12- (4 -クロロフヱ二ル）- 12-ヒドロキシドデカン酸の合成

2, 2-ジク口口- 12- (4-クロロフェニル）-12-ヒドロキシドデカン酸メチル

(28. 88 g, 70. 48 mmol)をメタノール 300 mLにて溶解し、 2 mol/L水酸化リチウム水溶液（70. 5 mL, 141 mmol) を加え、室温で 1時間攪拌した。減圧にて反応液からメタノールを留去した後、水 200 mLを加え、氷冷下 2 mol/L塩酸を滴下し酸性とした。

この混合物にクロ口ホルム -メタノール 10 : 1の混液 800 mLを加えて有機層を分離し、水層よりさらにクロ口ホルム-メタノール 10: 1の混液で抽出（200 mLX ³) した。有機層を水（100 mL) 及ぴ飽和贪塩水（100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧にて溶媒留去して無色油状物を得た。この油状物に種晶を接種し、さらに攪拌下減圧乾燥して粗目的物 27.80 _g を白色結晶性粉末と ' して得た。これをジェチルエーテル- n-へキサンの混液より再結晶し、目的化合物 (16.00 g, 収率 57.4%)を白色結晶性粉末として得た。

¾一 NMR (CDC1₃) δ： 1.22—1.45 (12H, m)， 1.57 (2H, m), 1.68 (1H, m)， 1.78 (1H, m)， 2.45 (2H， m)， 4.03-5.01 (1H, br)， 4.70 (1H, dd, J- 8, 6Hz), 7.27 (2H， d， J= 9Hz), 7.32 (2H, d, J= 9Hz).

融点： 62.2〜63.5°C (再結晶溶媒：ジェチルエーテル- キサン）

例 4

(1) メチル 2， 2-ジクロロ- 12 -（4-クロ口フエニル） - 11-ドデセノエートの合成 2, 2 -ジクロ口- 12 -（4-クロ口フエニル) -12-ヒドロキシドデカン酸メチル (8.89 g， 21.91 膽 ol) をトルエン 300 mL に溶解し、 p-トルエンスルホン酸一水和物 (1.67 g, 8.78画 ol)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反応液に水 200 mL、飽和重曹水 10 mL を加えて洗浄し、水層をさらに酢酸ェチル 100 mL で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸ェチル /n -へキサン = 1/1)で精製した。溶媒を減圧留去し、目的化合物（8.38g，収率 ⁹7.6%) を黄色油状物として得た。

¾ -丽 R (CDC1₃) δ :1.24-1.41 (8H， m)， 1.42-1.51 (2H, ra), 1.52-1.63 (2H， m), 2.14-2.25 (2H, m)， 2.37-2.48 (2H， m) , 3.89 (3H， s)， 6.20 (1H, dt， J = 16， 7Hz) , 6.32 (1H， d, J = 16Hz) , 7.22-7.30 (4H, m) .

(2) 2， 2 -ジク口ロ- 12 -（4 -ク口口フエニル） - 11， 12 -エポキシドデカン酸メチルの合成

メチル 2， 2-ジクロロー 12- (4-クロ口フエニル） - 1卜ドデセノエート（8.38 g, 21.39 mmol) をクロ口ホルム 200 mL に溶解し、 ³ -クロ口過安息香酸 .38 g, 42.77 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 5%チォ硫酸ナトリウム溶液 200 mL、飽和食塩水 200 mL の順に洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶の残留物 12.24g を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/クロ口ホルム = 1/9) で精製し、目的化合物 (8.30 g, 収率 95.2 °/。）を無色油状物として得た。

¾一 NMR (CDC1₃) δ :1.23-1.41 (8Η, m)， 1.42—1.62 (4H， m), 1.62—1.72 (2H, m), 2.36-2.46 (2H, m)， 2.89 (1H, td, J = 6, 2Hz), 3.58 (1H， d， J = 2Hz), 3.89 (3H， s)， 7.16-7.22 (2H, d, J = 9Hz)， 7.28-7.33 (2H， d, J = 9Hz) .

(3) 2, 2 -ジクロ口- 12- (4-クロ口フエニル） -11-ヒドロキシドデカン酸メチノレの合成

2, 2 -ジク口口- 12- (4 -ク口口フエュル） - 11， 12-エポキシドデカン酸メチル (6.87 g, 16.85腿 ol)を酢酸ェチル 200 mL に溶解し、 - 12°Cにて 10%パラジゥム炭素触媒（1.37 g)を加え、水素ガス雰囲気下同温度で 1時間攪拌した。パラジゥム炭素を濾別し、濾過物を酢酸ェチル 60 mLで洗浄した。濾液を減圧留去し、無色油状物の残留物 6.89 gを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/酢酸ェチル =8/；!〜 4/1) で精製し、目的化合物（6.27 g, 収率 90.8%)を無色油状物として得た。

一 NMR (CDC1₃) 6： 1.23-1.64 (14H, m), 2.36-2.46 (2H， m), 2.63 (1H, dd, J = 14， 8Hz), 2.79 (1H， dd, J = 14, 4Hz), 3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s)， 7.15 (2H, d, J = 8Hz)， 7.28 (2H， d, J = 8Hz) .

(4) 2， 2 -ジクロ口- 12- (4 -クロロフヱ二ル）- 11-ヒドロキシドデカン酸の合成

2, 2 -ジク口口- 12 -（4 -クロロフエニル） - 11 -ヒドロキシドデカン酸メチル（4.62 g， 11.27謹 ol) をメタノール 25 mLに溶解し、氷水冷却下 2 mol/L水酸化リチゥム溶液（11.3 mL, 22.60 mmol) を約 5分間かけて滴下し、同温度で 30分間攪拌した。反応液に飽和食塩水 75 mL を加え、氷水冷却下 2 mol/L塩酸 15 mLを滴下し酸性にし、クロ口ホルムで抽出（50 mL、 ²0mLX2)した。有機層を合わせ飽和食塩水 100 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この残留物に n-へキサン 100 mLを加え氷水冷却下攪拌して結晶化し、結晶を濾取、 n-へキサン洗浄、風乾し、無色結晶性粉末 4.41 g得た。この結晶を酢酸ェチル 5 mL- n-へキサン 40 mLの混液から再結晶し、目的化合物（4.01 g, 収率 89.9%) を無色微小針状晶として得た。

— NMR (CDC1₃) δ :1.24-1.42 (10Η, m)， 1.42-1.65 (4H, m), 2.38—2.48 (2H， m),

2.67 (1H, dd, J = 14, 8Hz)， 2.81 (1H, dd, J = 14, 4Hz), 3.86 (1H， m), 7.15

(2H， d, J = 8 Hz)， 7, 27 (2H， d, J = 8Hz) .

融点： 84.；!〜 85.8°C (再結晶溶媒：酢酸ェチル κキサン）

例 5

(1) 3-ベンゾィルォキシ -10-ブロモ -1- (4-クロロフエニル）デカンの合成

例 2 (2)と同様の方法で 10 -ブロモ -1 -（4 -クロロブヱニル) - 3 -デカノール（196 mg, 0.56 mmol) とべンゾイルクロリド（95mg， 0.676讓 ol)より、目的化合物（211 mg, 収率 82.8%) を無色油状物として得た。

!H- MR (CDC1₃) δ： 1.24 - 1.80 (12H, m)， 1.80-2.09 (2H, m), 2.57—2.76 (2H, m), 3.34 (2H， t, J = 7Hz), 5.11-5.22 (1H， m), 7.09 (2H， d, J = 9Hz), 7.21 (2H, d, J = 9Hz), 7.44 (2H, t, J = 7Hz), 7.56 (1H, t, J = 7Hz), 8.02 (2H， d， J = 7Hz).

(2) 10 -ベンゾィルォキシ -2,2-ジクロロ- 12-(4-クロ口フエ-ル）ドデカン酸メチルの合成

例 2 (3)と同様の方法で 3 -ベンゾィルォキシ - 10 -ブロモ- 1-（4 -クロロフヱ二ル)デカン（116 mg， 0.257 mmol) より、目的化合物（31.3 mg，収率 23.7%) を無色油状物として得た。

^XH-NMR (CDCI3) δ： 1.15-1.82 (12H, m), 1.82-2.11 (2H, m), 2.33-2.44 (2H, m), .2.58-2.76 (2H， m)， 3.88 (3H， s), 5.1ト 5.22 (1H, m), 7.10 (2H， d， J = 9Hz), 7.22 (2H, d, J = 9Hz), 7.45 (2H, t, J = 7Hz), 7.57 (1H， t, J = 7Hz), 8.02 (2H. d， J = 7Hz).

(3) 10 -ベンゾィルォキシ -2， 2-ジクロロ- 12- (4 -クロロフヱニル）ドデカン酸メチルの光学分割

光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業製 Chiralcel 0J，移動相 n -へキサン： 2 -プロパノール 19:1) により、 10 - ベンゾィルォキシ- 2， 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエニル）ドデカン酸メチルのラセミ体 1.28 gを光学分割した。

(a) リテンションタイムが短いピーク成分のみを含むフラクションを合わせて減圧濃縮後、再度フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 n キサン/酢酸ェチル =20/1〜10/1) で精製し、（+)-10-ベンゾィルォキシ - 2， 2 -ジクロ口 - 12- (4 -クロロブヱニル）ドデカン酸メチル（光学活性カラム Chiralcel 0J リテンシヨンタイムが短いピーク成分）（449 mg，収率 ³⁵ · 1%)を無色油状物として得た。

HPLC 面積比による光学純度：〉99°/。ee (Chiralcel 0J, 移動相 n-へキサン： 2 - プロパノール 19:1)

比旋光度： [a]_D ²⁷= +8.23 (c l.15， CHC1₃) '

(b) リテンションタイムが長いピーク成分のみを含むフラクションを合わせて減圧濃縮後、再度フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 n キサン/酢酸ェチル =20/1〜10/1) で精製し、（-） - 10-ベンゾィルォキシ - 2， ² -ジクロ口 - 12- (4-ク口口フエニル）ドデカン酸メチル（光学活性力ラム Chiralcel 0J .リテンシヨンタイムが長いピーク成分）（432 mg，収率 33.8%)を無色油状物として得た。

HPLC 面積比による光学純度： >99%ee (Chiralcel 0J，移動相 n -へキサン： 2- プロパノール 19:1)

比旋光度： [ひ ] _D ²⁷= -8.06 (c l.10, CHC1₃)

(4) (+)-2,2-ジクロロ- 12 -（4-クロロフヱ二ル）- 10 -ヒドロキシドデカン酸の合成例 2 (4)と同様の方法で（+)-10-ベンゾィルォキシ- 2,2-ジクロロ- 12 -（4-クロ口フニル）ドデカン酸メチル（光学活性カラム Chiralcel 0J前成分， >"%ee) (44.2 g, 86.0 mmol) より目的化合物（19.58 g，収率 57.5%) を白色結晶性粉末として得た。

融点： 103.1〜： 103.6 °C (再結晶溶媒：酢酸ェチルキサン）

^-NMR (CDC1₃) δ： 1.26—1.63 (12H, m), 1.71—1.79 (2H, m), 2.38-2.47 (2H, m)， 2.58-2.69 (IH, m)， 2.70-2.80 (IH, m)， 3.68 (IH, br)， 7.12 (2H, d, J = 8Hz) , 7.24 (2H, d, J = 8Hz) ·

HPLC面積比による光学純度： >99%ee (Chiralpak AD-RH, 移動相ァセトニトリル： 5mM H₃P0₄緩衝液 70:30)

比旋光度： [a]_D ²³= +8.06 (c 5.00, CHC1₃)

(5) (-)-2， 2-ジクロロ- 12- (4 -クロ口フエ二ル）- 10-ヒドロキシドデカン酸の合成上記（4) と同様の方法で（-）- 10 -ベンゾィルォキシ - 2,2-ジクロロ- 12 -（4 -クロロフヱニル）ドデカン酸メチル（光学活性カラム Chiralcel 0J 後成分， >9⁹% ee) (44.3 g, 86.2 mmol) より目的化合物（20.5'9 _g，収率 60.4%) を白色結晶性粉末として得た。

融点： 103.0〜： 103.7 °C (再結晶溶媒：酢酸ェチル -n^キサン）

^-NMR (CDCI3) δ： 1.19-1.63 (12H, m), 1.68-1.85 (2H， m), 2.38—2.47 (2H， m),

2.58-2.68 (1H， m)， 2.70-2.81 (IH, m), 3.68 (IH, br), 7.12 (2H, d, J = 9Hz) ,

7.24 (2H， d, J = 9Hz) .

HPLC 面積比による光学純度： >99%ee (Chiralpak AD-RH, 移動相ァセトニトリル： 5 mM H₃P0₄緩衝液 70:30)

比旋光度： [a]_D ²³= - 8.02 (c 5.00, CHC1₃)

例 6

(1) 10 -ブロモ- 1- (4 -クロロフヱュル） - 5-メトキシメトキシデカンの合成

例 1 (1)で得た 10 -ブロモ -1- (4 -クロロフヱニル）-5 -デカノール（14.51 g, 41.7腿 ol)とジイソプロピルェチルァミン（10· 78 g, 83.4 mmol) をクロ口ホルム 200 mL に溶解し氷冷下攪拌した。これにクロロメチルメチルエーテル（5.04 g, 62.6讓 ol)を滴下した後、氷冷下 1時間攪拌し、更に室温にて 30時間攪拌を続けた。

反応液を氷水冷却下、 2 mol/L塩酸 100 mLをゆつくり加えて攪拌した後、有機層を分取した。水層より更にクロ口ホルムで抽出（50 mLX2) した後、有機層を合わせ精製水 50 mLで一回、次いで飽和食塩水 50 mLで一回洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/酢酸ェチル =20/1)で精製し、目的化合物（13.30 g, 収率 81.4%) を無色油状物として得た。

^- MR (CDC1₃) δ： 1.22-1.66 (12H, m), 1.86 (2H， quint. , J = 7 Hz), 2.58 (2H, t， J = 8 Hz), 3.36 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 7 Hz), 3.52 (1H, quint. , j' =

7 Hz), 4.63 (2H， s), 7.09 (2H, d， J = 8 Hz), 7.23 (2H， d, J= 8 Hz).

(2) 2， 2 -ジクロ口- 12 -（4 -クロ口フエ二ル）- 8-メトキシメトキシドデカン酸メチルの合成

例 1(3)と同様の方法で 10 -ブロモ -1 -（4 -クロ口フエニル） - 5-メトキシメトキシデカン（13.30 g, 33.95 mraol) と、ジクロロ酢酸メチル (19.42 g, 135.8 mmol) より目的化合物（4.02 g, 収率 26.1%) を無色油状物として得た。

^-NMR (CDCI3) δ： 1.25-1.64 (14H, m)， 2.38-2. 4 (2H， m)， 2.58 (2H, t, J=

8 Hz), 3.36 (3H， s), 3.51 (1H， quint. , J= 6 Hz), 3.89 (3H, s)， 4.63 (2H， s)， 7.09 (2H， d, J= 9 Hz)， 7.23 (2H， d, J= 9 Hz) .

(3) 2， 2 -ジク口口- 12 -（4-ク口口フエニル） - 8 -ヒドロキシドデカン酸メチルの合成 2， 2 -ジクロロ- 12 -（4 -クロロフヱュル） - 8 -メトキシメトキシドデカン酸メチル

(4.02 g, 8.86 mmol) をメタノール 150 mL に溶解し氷冷下攪拌した。これに塩酸 0.2 mLを加え氷冷下 15分間攪拌し、更に室温にて 20時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮した残渣にクロ口ホルム lOOmLと精製水 lOOmLを加えて有機層を分取した。水層より更にクロ口ホルムで抽出（20 mLX3) した後、有機層を合わせ精製水 50 mLで一回、次いで飽和食塩水 50 mLで一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/酢酸ェチル =10/：！〜 5/1) で精製し、目的化合物（2.93 g，収率 80.7%) を無色油状物として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 1.22-1.51 (10H, m), 1.54—1.67 (4H, m), 2.39-2.45 (2H， m)， 2.59 (2H， t, J = 8 Hz) , 3.58 (1H， m), 3.89 (3H， s)， 7.10 (2H， d， J = 9 Hz), 7.24 (2H, d, J= 9 Hz) .

(4) 2,2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエニル) - 8 -ォキソドデカン酸メチルの合成 2,2—ジクロロー 12— (4—クロ口フエ二ル）— 8-ヒドロキシドデカン酸メチル (1.50 g,

3.66 mmol) を塩化メチレン 50 mLに溶解し氷冷下攪拌した。これにクロ口クロム酸ピリジユウム（PCC) (1.58 g, 純度 98%, 7.33讓 ol)をゆつくり加えた後、氷冷下 30分間攪拌し、更に室温にて 3時間攪拌を続けた。

反応液を水冷冷却下、ジェチルエーテル 100mLをゆつくり加えて 10分間攪拌した。この溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム）に付し極性成分を除いた後に、減圧にて溶媒留去した。この残留物を更にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 n-へキサン/酢酸ェチノレ =20/1〜10/1) で精製し、目的化合物（l.³5g, 収率 .⁴%) を淡黄色油状物として得た。

^-NMR (CDCI3) δ： 1.35 (2Η, quint. , J= 8 Hz), 1.53—1,65 (8H， m), 2.36-2.44 (6H, m), 2.58 (2H, t, J= 7 Hz)， 3.89 (3H, s)， 7.09 (2H, d, J =8 Hz), 7.23 (2H， d， J= 8 Hz).

(5) 2，2-ジクロロ- 12- (4-クロロフヱニル） - 8-ォキソドデカン酸の合成

例 1(4)と同様の方法で 2,2-ジクロロ- 12- (4-クロロブヱ二ル)- 8-ォキソドデカン酸メチル（1.35 g， 3.31 mmol) より目的化合物（1.15 _g，収率 88.2°/。）を白色結晶性粉末として得た。

融点： 48.8〜49.7 °C (再結晶溶媒：ジェチルエーテル- n-へキサン）

^-NMR (CDCI3) δ： 1.37 (2Η, quint. , J= 8Hz), 1.53-1.68 (8H， m), 2.38-2.46 (6H, m), 2.58 (2H, t, J= 7 Hz), 7.09 (2H， d, J - 9 Hz) , 7.23 (2H, d, J= 9

Hz).

例 7

(1) 10-ブロモ -1- (4 -クロロフヱ二ル）- 3-メトキシメトキシデカンの合成

例 6(1)と同様の方法で、例 2(1) で得た 10 -ブロモ -1- (4-クロロフヱ二ル)- ³- デカノール（5.80 g, 16.7 mmol)とクロロメチルメチルエーテル (4.04 g, 40.1 mmol)より目的化合物（5.73 g, 収率 87.7%) を無色油状物として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 1.25-1.60 (10H, m), 1.72—1.89 (4H, m), 2.61 (IH, m)， 2.70 (IH, m), 3.40 (3H， s)， 3.50-3.59 (3H， m)， 4.65 (IH, d， J= 7 Hz) , 4,68 (1H， d, J= 7 Hz), 7.12 (2H， d, J= 8 Hz), 7.24 (2H， d， J= 8 Hz).

(2) 2, 2-ジクロロ- 12- (4-クロロフヱニル） - 10-メトキシメトキシドデカン酸メチルの合成

例 1(3)と同様の方法で 10 -ブロモ- 1- (4-クロ口フエ二ル)- 3 -メトキシメトキシデカン（5.70 g， 14.6 mmol) と、ジクロロ酢酸メチル（6.23 g, 43.6 mmol) より目的化合物（645 mg, 収率 9.8 %) を淡黄色油状物として得た。

!H-NMR (CDCI3) δ： 1.23 - 1,79 (14H, m), 2.41 (2H, m), 2.61 (IH, m), 2.70 (1H， m), 3.40 (3H, s), 3.56 (IH, m), 3.89 (3H， s)， 4.65 (1H， d， J= 7 Hz), 4.68 (1H， d, J= 7 Hz), 7.12 (2H， d， J= 8 Hz), 7.24 (2H， d， J= 8 Hz).

(3) 2， 2-ジクロロ- 12— (4-クロ口フエニル） - 10-ヒドロキシドデカン酸メチルの合成

例 6(3)と同様の方法で 2, 2 -ジクロ口- 12 -（4-クロロフヱニル） - 10-メトキシメトキシドデカン酸メチル（1.09 g， 2.40 mmol) より目的化合物（842 mg, 収率 85.6%) を無色油状物として得た。

!H- R (CDCI3) δ： 1.23—1.63 (12H, m), 1.64—1.82 (2H， m), 2.41 (2H， m), 2.64 (IH, m), 2.77 (IH, m)， 3.60 (1H， m), 3.89 (3H, s), 7.13 (2H, d, J= 8 Hz), 7.24 (2H， d, J= 8 Hz) . 004励 16

(4) 2， 2-ジクロロ- 12- (4-クロロフヱ二ル）- 10-ォキソドデカン酸メチルの合成例 6(4)と同様の方法で 2,2-ジクロロ- 12 -（4 -クロ口フエ二ル）- 10 -ヒドロキシドデカン酸メチル（840 mg, 2.05 mmol) より目的化合物（749 mg, 収率 89.6%) を無色油状物として得た。

^-NMR (CDC1₃) δ： 1.19-1.42 (6Η, m), 1.49 - 1.61 (4H, m), 2.37 (2H, t， J= 8 Hz), 2.40 (2H, m)， 2.70 (2H， t， J= 8 Hz), 2.86 (2H， t, J= 8 Hz), 3.89 (3H， s), 7.12 (2H, d, J= 8 Hz), 7.23 (2H， d, J= 8 Hz).

(5) 2， 2 -ジクロ口- 12 -（4 -クロロフヱュル） -10-ォキソドデカン酸の合成

例 1(4)と同様の方法で 2,2-ジクロロ- 12- (4-クロロフヱ二ノレ） - 10-ォキソドデカン酸メチル（735 mg, 1.80 mmol) より目的化合物（567 mg，収率 79.9%) を淡黄色油状物として得た。

^-NMR (CDCI3) δ： 1.19-1.42 (6Η, m)， 1.47-1.65 (4H， m)， 2.39 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.71 (2H， t, J= 8 Hz) , 2.86 (2H， t， J= 8 Hz), 7.11 (2H, d， J= 8 Hz) , 7.24 (2H， d， J= 8 Hz).

例 8

(1) 2,2-ジクロロ- 12- (4 -クロロフヱュル） -11 -ォキソドデカン酸メチルの合成例 6(4)と同様の方法で、例 4(3) で得た 2, 2 -ジクロ口- 12 - (4 -クロロブヱ二ル） - 11-ヒドロキシドデカン酸メチル（5.06 g， 12.35 mmol) より目的化合物 (4.36 g, 収率 86.6%) を無色油状物として得た。

^XH-NMR (CDCI3) δ： 1.17-1.38 (8Η, m), 1.49-1,61 (4H, m), 2.36-2.42 (2H， m), 2.44 (2H， t, J= 7 Hz), 3.65 (2H， s)， 3.89 (3H， s), 7.13 (2H, d, J = 9 Hz), 7.30 (2H， d, J= 9 Hz) ·

(2) 2, 2-ジクロロ- 12 -（4-クロロブヱ二ノレ） - 11 -ォキソドデカン酸の合成

例 1(4)と同様の方法で 2， 2 -ジクロ口- 12 - (4 -クロロフヱニル) - 11 -ォキソドデカン酸メチル（4.36 g, 10.69 mmol) より目的化合物（3.90 g, 収率 92.6%) を白色結晶性粉末として得た。融点： 5⁶.8〜⁵⁷.8 °C (再結晶溶媒：ジェチルエーテル- n-へキサン）

^-NMR (CDCI3) δ： 1.18-1.40 (8H， m)， 1.50-1.61 (4H， m), 2.40-2.45 (2H, m), 2.45 (2H, t， J= 8 Hz), 3.67 (2H, s)， 7,13 (2H, d, J = 9 Hz), 7.30 (2H， d, J= 9 Hz).

例 9

(1) 2, 2 -ジクロロ- 12-(4-クロロフヱ二ル）- 12-ォキソドデカン酸メチルの合成例 6(4)と同様の方法で、例 3(3) で得た 2， 2 -ジクロ口- 12 - (4 -クロロブヱ二ル）- 12-ヒドロキシドデカン酸メチル（3.07 g， 7.49 mmol) より目的化合物（2.87 g, 収率 93.9%) を白色結晶性粉末として得た。

融点： 55.2〜56.2 °C (再結晶溶媒：クロ口ホルム- n-へキサン）

^-NMR (CDCI3) δ： 1.28—1.41 (10H, m)， 1.57 (2H， m), 1.72 (2H, m), 2.41 (2H， m)， 2.93 (2H, t, J= 8 Hz) , 3.89 (3H, s) , 7.43 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.90 (2H, d, J- 9 Hz).

(2) 2, 2-ジクロロ- 12 -（4-クロロブヱニル） - 12-ォキソドデカン酸の合成

例 1(4)と同様の方法で 2,2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエニル） - 12-ォキソドデカン酸メチル (2.75 g， 6.74 mmol) より目的化合物（1.74 g, 収率 ⁶5.5%) を白色結晶性粉末として得た。

融点： 82.4〜83.0 °C (再結晶溶媒：クロ口ホルム- n-へキサン）

^-NMR (CDCI3) δ： 1.27 - 1.42 (10H, m), 1.60 (2H， m), 1.72 (2H, m)， 2.45 (2H, m)， 2.94 (2H， t, J= 8 Hz), 7.44 (2H， d， J = 9 Hz), 7.91 (2H， d, J= 9 Hz). 試験例 1

本発明の化合物おょぴ比較化合物として前記の化合物 Aおよび塩酸ピオグリタゾンの in vivoにおける血漿グルコース、インスリン、トリグリセライド低下作用を以下の方法で測定した（Metabolism, 48, pp34- 40， 1999, Journal of Medicinal Chemistry, 44, pp2601-2611, 2001)。 (1)測定方法

試験動物として、ジャクソン ·ラボラトリー（米国）で開発され、肥満、高脂血症、高ィンスリン血症及ぴィンスリン抵抗性モデルとして知られている

C57BL/KsJ db/db マウス（Journal of Clinical Investigation, 85, pp962 - 967， 1990)を用いた。

7週齢の db/dbマウスからへパリン処理毛細管を用いて眼窩静脈叢から採血し、遠心分離後に血漿を採取して血漿グルコース濃度、インスリン濃度およびトリグリセライド濃度を測定して群分けを行つた。採血翌日より化合物の投与を開始し、 14日間 1 日 1回経口投与した。投与開始 14日目の化合物投与 2時間後に眼窩静脈叢から採血した。血漿を採取して血漿グルコース濃度、インスリン濃度およびトリグリセライド濃度を測定した。

また、血漿グルコース濃度については、本発明の化合物と比較化合物の効力比を明らかにするため、媒体投与における平均値を 100%とした時にそれぞれ 25% 低下させる投与量 (ED₂₅)を本発明化合物と比較化合物それぞれについて求め比較した（Arznimittel - Forschung, 40, ppl56- 162， 1990)。

(2)結果

表 1に本発明化合物おょぴ比較化合物の血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセライド低下活性を示す。表 1に示された結果から、本発明化合物は化合物 Aや塩酸ピオグリタゾンよりも優れた血漿グルコース、インスリン、トリグリセライド低下作用を示すことがわかる。

血漿グルコース、インスリンおょぴトリグリセライド低下率

投与用量血漿グルコース血漿ィンスリン血漿トリグリセ実施例

(mg/kg) 低下率低下率ライド低下率

3 44.4± 17.0 -12.5±58.1 53.2±6.9 例 2 (4) 10 66.6±4.1 39.1±21.3 54.1±5.5

30 75.2±3.1 64.3 ±10.1 55.7±6.3

3 29.3±28.7 - 2.8 + 46.6 23.2±24.7 例 3 (4) 10 53.4±14.7 39.0±10.3 40.6±8· 9

30 74.5±3.0 61.7±18.5 25.8±24.7

3 35.0±21.2 -19.8±71.8 45.5 ±13.9 例 4 (4) 10 65.2±8.0 20.3 ±24.9 58·8±3·7

30 67.2±6.8 51.1±20.2 54.1±6.6

0.5 20.7±14.3 -22.0±84.1 42.0±17.3 例 5 (4) 1.5 40.6±5.8 39.5±37.5 48.3±6.9

5 42.4±11.4 43.8±26.3 44.6±9.7

0.5 一 10.3±35.4 20.8±32.0 23.0±13.8 例 5 (5) 1.5 28.5±10.7 20.4±38.0 40.5±15.3

5 49.2±9.6 68.9±13.2 37.6±11.3

1 一 5.0±19.5 0.7±77.6 23.4±15.3 化合物 A 3 25.4±17.7 7.4±18.7 27.5±17.5

10 65.3±5.0 10·7±61·6 54·6±4· 1

3 13.4±18.3 —24.7± 119.3 9.4±15.9 塩酸ピオダリ

10 22.3±22.8 -18.7±52.5 25.4±16.9 タゾン

30 45.2±21.2 13.9±22.7 38.2±8.1 本発明の化合物は低用量から作用が認められることから、血漿グルコース低下作用について、 ED₂₅値を算出して作用発現用量の比較を行った。表 2に本発明の化合物と比較化合物の血漿グルコース低下作用の効力比を ED₂₅値でまとめた。本発明の化合物のうち、例 2 (4)のィヒ合物では 0. 6 mg/kg, 例 4 (4)の化合物では 1. 1 m g/kg、例 5 (4)の化合物では 0. 5 mg/kgであるのに対し、化合物 Aでは 2· 8 mg/kgであった。すなわち、本発明の化合物は化合物 Aの 1/2. 5〜： 1/5. 6の用量で同等の血漿ダルコース低下作用を示した。

この結果から、本発明の化合物を有効成分として含む医薬には、副作用の軽減や他剤との併用における薬物相互作用の回避が期待できることがわかった。表 2 血漿グルコース低下作用（ED₂₅)

産業上の利用可能性

上記一般式（1 ) で表わされる化合物、その塩、及びそのエステルは、強力な血糖降下作用、血漿インスリン低下作用、及ぴトリグリセライド低下作用を有しており、体重増加や肥満を伴わずに、糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、及び動脈硬化症等の疾患の予防及び/又は治療を可能にする医薬の有効成分として有用である。

Claims

. 次の一般式（ 1 ) ：

(1)

言

[式中、 mは 0から 4の整数を示し、 nは 5から 9の整数を示し、 Wは一C H (O R) 一（Rは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は—C (= 0) 一を示す] で表される化合物、その塩、又はそのエステル。囲

2 . n + mが 9である請求の範囲第 1項に記載の化合物、その塩、又はそのエステノレ。

3 . 2, 2-ジクロロ- 12- (4-クロ口フエ二ル）- 10-ヒドロキシドデカン酸及び 2, 2 -ジクロ口- 12- (4-クロロフヱ-ル）- 11-ヒドロキシドデカン酸からなる群から選ばれる化合物、その塩、又はそのエステル。

4 .請求の範囲第 1項に記載の一般式（ 1 ) [式中、 mは 0から 4の整数を示し、 nは 5から 9の整数を示し、 Wは一 C H (O R) 一（Rは水素原子又は水酸基の保護基を示す）又は一 C (= O) —を示す] で表わされる化合物、生理学的に許容されるその塩、及び生理学的に許容されるそのエステルからなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。

5 . 高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、及び心疾患からなる群から選ばれる疾患の予防及び/又は治療のための請求の範囲第 4項に記載の医

6 . さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態の請求の範囲第 4項又は第 5項に記載の医薬。