WO2007114223A1 - カルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2007114223A1
WO2007114223A1 PCT/JP2007/056811 JP2007056811W WO2007114223A1 WO 2007114223 A1 WO2007114223 A1 WO 2007114223A1 JP 2007056811 W JP2007056811 W JP 2007056811W WO 2007114223 A1 WO2007114223 A1 WO 2007114223A1
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general formula
producing
dichloro
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Manabu Katsurada
Yasuko Nakajima
Yuzo Kasuga
Kazuhiro Onogi
Toshiaki Oda
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Kowa Company, Ltd.
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 2,2-dichloromono- 12- (4-chlorophenol) 10-hydroxydodecanoic acid and a production intermediate thereof.
  • m represents an integer of 0 to 4
  • n represents an integer of 5 to 9
  • W represents CH (OR a ) —
  • R a represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group
  • Patent Document 1 2 dichloro-12 which is one of the compounds represented by the above formula
  • -10-hydroxydodecanoic acid is a 4- (2-bromoethyl) chlorobenzene 4-chloro-phenylethyl magnesium bromide (I) prepared from benzene and magnesium and 8-bromo 1 After reacting with otatanal to form 10 bromo 1- (4-chlorophenyl) -3-decanol (II), this compound is reacted with acetyl chloride to produce 3-acetoxy 10 bromo 1- (4-chloro This compound is reacted with methyl dichloroacetate to give 10-acetoxy-2,2-dichloro-12- (4-cyclomethylphenyl) dodecanoate methyl (IV). It is manufactured by further deprotection.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004Z103946 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a method for producing 2,2 dichloro-l 12- (4-chlorophale) 1- 10 hydroxydodecanoic acid in a simple and high yield. .
  • Another object of the present invention is to provide a production intermediate useful for the production of 2,2-dichloromono- 12- (4-cyclophenol) -mono 10-hydride oxydodecanoic acid in a simple and high yield. It is to provide.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group
  • C a compound represented by the following general formula (C):
  • R 1 is as defined above
  • a method comprising the step of producing a compound is provided.
  • an alkyl group more preferably a lower alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group can be used. Chlorine or iodine atoms are preferred.
  • a compound in which X is an iodine atom is reacted with a compound in which R 1 is an alkyl group in the general formula (B).
  • a method which is a step of producing a compound in which R 1 is an alkyl group in the formula (C).
  • the above-mentioned method further comprising the step of reacting a compound wherein X is a chlorine atom in general formula (A) with an iodinating agent to produce a compound wherein X is an iodine atom in general formula (A); Compound power in which R 1 is a protecting group of a carboxyl group in (C), preferably an alkyl group Deprotecting to produce a compound in which R 1 is a hydrogen atom in general formula (C) And the above method further comprising a step of reducing the compound in which R 1 is a hydrogen atom in the general formula (C) to produce 2,2-dichloro-12 (4-chlorophenol) 10-hydroxydodecanoic acid There is provided the above method further comprising the step of:
  • the compound represented by the general formula (A) is represented by the following general formula (D):
  • 2, 2 dichloro-12- (4 black mouth) 10 hydride A method for producing oral oxydodecanoic acid, comprising the following steps:
  • Another aspect of the invention is that, according to the present invention, a compound represented by the above general formula (A), preferably the above compound in which X is a chlorine atom or an iodine atom in the above general formula (A);
  • a compound represented by the general formula (D), preferably a compound in which X is a chlorine atom, R 2 is an alkyl group, particularly preferably X is a chlorine atom, and R 2 is an ethyl group is provided.
  • 2,2-dichloro-12 (4-chloroform) is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of diseases such as diabetes, diabetic complications, hyperlipidemia, and arteriosclerosis.
  • Mouth (Fuel) -10-Hydroxydodecanoic acid can be produced easily and in high yield.
  • the compound represented by the general formula (A) as an intermediate for production can be isolated and purified as a crystalline solid, and the column used in the conventional method can be used. Compared with the purification by chromatography, the workability can be remarkably improved and the yield of each process is also high, so that the overall process yield is also significantly improved compared to the conventional method.
  • X is preferably a chlorine atom or an iodine atom.
  • X is preferably a chlorine atom.
  • the type of the protecting group for the carboxyl group represented by R 1 is not particularly limited as long as it is a protecting group that can be deprotected under appropriate conditions. ! / A good one may be used.
  • the protecting group for the carboxyl group is described, for example, in TW Green & PGM Wuts, Protective Groups m Organic Syntnesis (Jonn Wiley & 3 ⁇ 4ons, Inc.), and those skilled in the art can easily select an appropriate protecting group.
  • an alkyl group preferably a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, can be used as a protective group.
  • the alkyl group may be a straight chain, branched chain, cyclic, or a combination of these, and a straight chain or branched chain alkyl group is preferred. . More specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. are preferred. A group or a methyl group is more preferred. Particularly preferred is a methyl group.
  • the carboxyl-protecting group represented by R 2 is the same as described above.
  • Step (1) is a method for producing compound (D) by reacting a compound (E) in which a carboxyl group is protected with 1-bromo 6-chlorohexane.
  • This step is typically performed by reacting a ketoester compound (E) as a compound (E) with 1-bromo 6-clohexane using an alkyl group as a protecting group for the carboxyl group. it can.
  • this preferred embodiment will be described.
  • the method of the present invention is not limited to the case where an alkyl group is used as a protecting group.
  • step (1) can be performed, for example, in a solvent in the presence of a base.
  • Keto Este Louis Compound (E) is, for example, ⁇ . Heterocyclic. Chem., 17 (2), 359—368 (1980), Synthesis, (18), 2844— 2850, (2003) ! / ⁇ ⁇ or so [can be produced by a similar method.
  • the amount of 1-bromo-6 black hexane used in the above reaction is 1.0 to 3.0 monole, preferably 1.0 to 1.2 monole relative to the ketoester compound (E) 1 monole.
  • the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, lithium Examples include lithium amide compounds such as sopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium methoxide, and potassium tert butoxide, and alkali metal alkoxides such as potassium tert butoxide. Is preferred. Two or more of these bases may be used in combination.
  • the amount of the base used is 0.5 to 2.0 mol, preferably 1.0 to 1.2 mol, relative to 1 mol of the ketester compound (E).
  • the step (1) is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Ureas Ureas, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfones such as sulfolane, ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, Ability to include alcohols such as tert-butanol, and ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone. Alcohols such as tert-butanol and ketones such as methyl isobutyl ketone are particularly preferred. Two or more of these solvents may be used in combination. The amount of the solvent used can be appropriately selected depending on the uniformity of the reaction and the stirrability. For example, 0.1 kg ⁇ : LOOkg, preferably 2. Okg ⁇ : It is about LOkg.
  • the above step (1) can be performed by a method of mixing a ketoester compound (E) and 1-bromo-6-clohexane, a base and a solvent, and reacting them with stirring.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is, for example, 100 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to around the boiling point of the solvent, and more preferably around the boiling point of the solvent.
  • a catalyst such as potassium iodide can be used to promote the reaction in the step (1).
  • the amount of potassium iodide used is not particularly limited, but for example, ketoester compound (E) l. 0 to 10 monoles, preferably about 0.1 to 0.5 monoles per mono. It is.
  • reaction solution containing the product may be directly subjected to the reaction of step (2) without complicated isolation / purification. If necessary, isolate and purify the target product by a general method such as filtration, neutralization, extraction, concentration, distillation, or column chromatography, and then repeat step (2). You can also respond.
  • This reaction can be carried out by deprotecting the protective group of the compound (D), the deoxy group, and decarboxylation.
  • the ketoester compound (D) when used according to the above preferred embodiment, It can be carried out by hydrolyzing the protecting group of the carboxyl group in a solvent in the presence of a catalyst, and then adding an acid or the like as necessary to decarboxylate the ⁇ -ketocarboxylic acid.
  • an acid is used as the hydrolysis catalyst
  • decarboxylation also proceeds simultaneously.
  • a base is used as the hydrolysis catalyst, after the hydrolysis reaction is completed, the acid is added and heated. Decarboxylation is possible.
  • the deprotection reaction can be appropriately selected by those skilled in the art by referring to, for example, the book of Green et al.
  • the case where an alkyl group is used as a protecting group for a carboxyl group will be described as V.
  • the method of the present invention is preferably not limited to this embodiment.
  • the catalyst used for the hydrolysis is preferably an acid or a base, for example.
  • the acid include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid and phosphoric acid, organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p —Organic sulfonic acids such as toluene sulfonic acid can be used.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium methoxide, hydrogen Forces such as alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and sodium carbonate, preferably alkali metal hydroxides can be used.
  • the amount of the catalyst used is not particularly limited, but is, for example, about 0.01 to 20 mol, preferably about 1 to 10 mol, relative to 1 mol of the ketoester compound (D).
  • Examples of the acid used for decarboxylation include the acids described above. The amount used is also the same as above.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • water can be mixed with the solvent described in the step (1).
  • alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol are used, and tert-butanol is particularly preferred. preferable. Two or more of these solvents may be used in combination.
  • the amount of solvent used can be appropriately selected depending on the uniformity of reaction and stirrability.
  • ketoester compound (D) 1. 0.1 kg to: LOOkg, preferably 2.0 kg to: L 0 kg It is.
  • the above step (2) is performed by a method of mixing the ketoester compound (D), the catalyst, and the solvent and reacting them while stirring.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is, for example, 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to around the boiling point of the solvent, and more preferably around the boiling point of the solvent.
  • the chlorine compound (A-1) obtained by the above step (2) may be used for the next step (3) without complicated isolation and purification after completion of the reaction. If necessary, isolate and purify the chlorinated compound (A-1) by a general method such as filtration, neutralization, extraction, concentration, distillation, or column chromatography, and then carry out the reaction of step (3). You can also.
  • step (3) the chlorine compound (A-1) obtained in step (2) (a compound in which is a chlorine atom in general formula (A)) is reacted with an iodinating agent to form a halogen.
  • This is a process for producing the corresponding iodine compound (A-2) (a compound in which X is an iodine atom in the general formula (A)) through an exchange reaction.
  • iodine glazes include sodium iodide and potassium iodide.
  • the amount of the iodinating agent used is 0.01-100 mol, preferably 0.1-10 mol, more preferably 1.0-1.0 mol, relative to 1.0 mol of the chlorine compound (A-1) as the raw material. 3. About 0 mole.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvents described in the step (1) can be used alone or in combination of two or more. It is particularly preferable to use a ketone such as methylisoptyl ketone alone.
  • the amount of the solvent used can be appropriately selected depending on the uniformity of the reaction and the stirring ability. For example, 0.1 kg to: LOOkg, preferably 2.0 kg for 1.0 kg of the chlorine compound (A-1) as the raw material. ⁇ : L is about 0 kg.
  • the step (3) is performed by a method such as mixing a raw material chlorine compound (A-1) and an iodinating agent in a solvent and reacting them while stirring.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is, for example, 100 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to around the boiling point of the solvent, and more preferably around the boiling point of the solvent.
  • the iodine compound (A-2) obtained by the above step (3) can be easily isolated by a crystallization method after completion of the reaction, and complicated for chromatography and distillation for isolation and purification. Therefore, the method of the present invention through which this iodine compound is used as a production intermediate is extremely advantageous in terms of simplification of the reaction operation as compared with the conventional method.
  • the iodine compound (A-2) is reacted with the dichloroacetic acid in which the carboxyl group represented by the general formula (B) is protected (C 1). It is a process to obtain.
  • This step is typically performed by using a dichloroacetic acid ester as the dichloroacetic acid in which the carboxyl group represented by the general formula (B) is protected, and obtaining an ester compound as the compound (C-1). It can be carried out.
  • the method of this invention is not limited to the case where an ester group is used as a protective group of a carboxyl group.
  • the dichroic acetate (B) to be used can be appropriately selected depending on the protecting group of the carboxyl group, and for example, dichloroacetic acid alkyl ester can be preferably used. More specifically, for example, force such as methyl dichloroacetate, ethyl dichloroacetate, isopropyl dichloroacetate, n-butyl dichloroacetate and the like. Methyl dichloroacetate is preferable.
  • the amount of dichloroacetic acid ester (B) used is not particularly limited, but for example 0.5 mol to 10 mol, preferably 2.0 to 8.0 mol, per 1 mol of iodine compound (A-2). is there.
  • a base in the step (4) it is preferable to use a base in the step (4).
  • the base for example, the base described in the above step (1) can be used, and sodium hydride is preferably used. Two or more bases may be used in combination.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but is, for example, about 0.5 to 2.0 mol, preferably about 1.0 to 1.2 mol with respect to 1 mol of the iodine compound (A-2).
  • the above step (4) is desirably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • amides such as N, N dimethylformamide, which can use the solvent described in the above step (1), are particularly preferred. That's right.
  • Two or more solvents may be used in combination.
  • the amount of the solvent used can be appropriately selected depending on the uniformity of the reaction and the stirring ability.
  • the iodine compound (A-2) 1. Okg, 0.1 kg to: LOO kg, preferably 2.0 kg to: L 0 kg Degree.
  • the step (4) is performed by a method of mixing the iodine compound (A-2), the dichroic acetate (B), the base, and the solvent and reacting them with stirring.
  • reaction temperature is not specifically limited, For example, it is 100 to 150 degreeC, Preferably it is 50 to 25 degreeC, More preferably, it is about 20 to 25 degreeC.
  • the ester compound (C-1) obtained in the above step (4) should be used as a raw material compound in the next step (5) without complicated isolation and purification after the completion of the reaction. Can do. If necessary, isolate and purify the ester compound (C-1) by general methods such as filtration, neutralization, extraction, concentration, distillation, and column chromatography, then proceed to step (5). It may be used.
  • Step (5) is a step of obtaining a carboxylic acid compound (C-2) by deprotecting the compound (C-1) having a protected carboxyl group.
  • the deprotection reaction can be appropriately selected by those skilled in the art by referring to, for example, the book of Green et al.
  • the ability to explain the case where an alkyl group is used as a protecting group for a carboxyl group The method of the present invention is not limited to this preferred embodiment.
  • the deprotection can be carried out by hydrolysis in the presence of a catalyst such as an acid or a base.
  • the catalyst used is preferably an acid or a base.
  • the acid or base described in step (2) can be used.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide is used.
  • the catalyst is used in an amount of 0.01 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the ester compound (C-1).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • water can be mixed with the solvent described in the step (1).
  • Preferred examples include alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol, with methanol being particularly preferred.
  • the step (5) is performed by a method of mixing the ester compound (C1), the catalyst, and the solvent and reacting them while stirring.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but for example 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to the vicinity of the boiling point of the solvent, and more preferably about 20 ° C to 40 ° C.
  • the carboxylic acid compound (C-2) obtained by the above step (5) can be easily isolated as a crystalline solid by a crystallization method after completion of the reaction, it is difficult to perform chromatography and other complicated processes.
  • the target substance with high purity can be easily isolated without performing isolation and purification operations, and can be subjected to the reaction of the next step (6).
  • the target product is isolated and purified by general methods such as filtration, neutralization, extraction, concentration, distillation, recrystallization, and column chromatography, and then used as a raw material for step (6).
  • the carboxylic acid compound (C 2) is reduced to obtain the target compound, 2, 2 dichloro- 12- (4-cyclo-mouth)-10-hydroxydodecanoic acid. It is.
  • the reaction can be carried out by allowing a reducing agent to act on the carboxylic acid compound in a solvent.
  • a metal hydride compound such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride can be used, and sodium borohydride is preferable.
  • the amount of the reducing agent to be used is not particularly limited, but is, for example, about 0.5 to 10 mol, preferably about 1.0 to 4.0 mol with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound (C2).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent described in the step (1) can be used. Two or more of these solvents may be used in combination.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol are preferred.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited and may be appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction and the stirring ability.
  • Compound (C-2) 1. 0.1 kg to Okg: LOOkg, preferably about 2.0 kg to 50 kg It is.
  • the step (6) is performed by a method of mixing the carboxylic acid compound (C-2), the reducing agent, and the solvent and reacting them while stirring.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is, for example, ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 25 ° C., more preferably about ⁇ 20 to 10 ° C.
  • 2,2-Dichloro-1-12- (4-chlorophenol)-10 hydrate obtained by the above step (6) can be isolated by crystallization after completion of the reaction. Also needed Accordingly, the target product can be isolated and purified by general methods such as filtration, neutralization, extraction, concentration, distillation, recrystallization, and column chromatography.
  • the step (3) is omitted, the chlorine compound (A-1) is used as a raw material, and an iodinating agent is used as a catalyst in the reaction of the step (4). Can also be done.
  • the iodinating agent the iodinating agent described in the above step (3) can be used.
  • the catalytic amount for example, 1.0 mol of the chlorine compound (A-1) as a raw material is used. About 0.0001-0.01 moles can be mentioned.
  • compound (A) can be obtained in one pot without isolating compound (D) from compound (E) via steps (1) and (2).
  • the carboxylic acid compound (C 2) can be prepared without isolating the compound (C-1) from the iodine compound (A-2) via steps (4) and (5).
  • Such process simplification can be appropriately performed by those skilled in the art, and it goes without saying that a method including a simplified process is also included in the scope of the present invention.
  • Example 1 Production of 2, 2-dichloro-1 12- (4-chlorophenol) 1- 10-hydroxydodecanoic acid (1) Production of 10 chloro-1 (4-chlorophenol) decano-3one
  • the mixture was cooled to 33-37 ° C, a mixture of 0.8 lkg of sodium hydroxide and 2.58 kg of water was added dropwise, and the mixture was stirred at 33-37 ° C for 5 hours. Subsequently, 4.22 kg of 35% hydrochloric acid was added dropwise, and the mixture was stirred at 33-37 ° C for 4 hours. 12.81 kg of water was added to the mixture, and the mixture was separated, and the organic layer was sequentially mixed with 0.9 kg of sodium hydrogen carbonate and 12 kg of water, sodium thiosulfate with a mixture of 0.646 kg and 12.81 kg of water, and salted water.
  • the intermediate 10 chloro-11- (4-chlorophenol) -4-1 ethoxycarbonyldecane-3-one obtained in the above reaction step can be isolated on the way, and the crude product can be isolated by column chromatography. Purification gave a colorless oil.
  • the organic layer was washed twice with a mixture of Kawajiji, methanol, 5.92 kg and water 7.40 kg, and sodium chloride 1.44 kg and water 14.4 kg. After adding 0.18 kg of activated carbon to the organic layer and stirring, the activated charcoal was removed by filtration and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 1.8 kg of ethyl acetate and 6.8 kg of n-hexane, cooled to 5 ° C, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.45 kg of ethyl acetate and n-hexane 1.
  • the starting material 5- (4 chlorophenyl) 3-oxopentanoate ethyl is the target compound 2, 2-dichloro-12 (4-chlorophenol) 10 —Hydroxydodecanoic acid could be obtained with a total yield of 20.2%.
  • 2,2-dichloro-12 (4-chloroform) is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of diseases such as diabetes, diabetic complications, hyperlipidemia, and arteriosclerosis.
  • Mouth (Fuel) -10-Hydroxydodecanoic acid can be produced easily and in high yield.

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Abstract

　糖尿病などの疾患の治療薬の有効成分として有用な２，２－ジクロロ－１２－（4－クロロフェニル）－１０－ヒドロキシドデカン酸を簡便かつ高収率に製造する方法であって、下記の一般式（Ａ）： （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物と下記の一般式（Ｂ）：ＣＨＣｌ2ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す）で表される化合物とを反応させて、下記の一般式（Ｃ）： （式中、Ｒ1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程を含む方法。

Description

カルボン酸化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は 2, 2—ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10—ヒドロキシドデカン酸の 製造方法及びその製造中間体に関する。
背景技術
[0002] 下記式
[化 1]
Figure imgf000003_0001
〔式中、 mは 0から 4の整数を示し、 nは 5から 9の整数を示し、 Wは CH (ORa)—（Ra は水素原子又は水酸基の保護基を示す)又は C ( = 0)—を示す〕で表されるカル ボン酸ィ匕合物は、強力な血糖降下作用、血漿インスリン低下作用、及びトリグリセライ ド低下作用を示し、体重増加や肥満を伴わずに糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、 動脈硬化症等の疾患に対して優れた予防及び Z又は治療作用を発揮できることが 知られている（特許文献 1)。
[0003] 特許文献 1において、上記式で表される化合物の一つである 2, 2 ジクロロー 12
- (4—クロ口フエ-ル）一 10—ヒドロキシドデカン酸は、 4— (2—ブロモェチル）クロ口 ベンゼン及びマグネシウムから調製した 4 クロ口フエ-ルェチルマグネシウムブロミ ド（I)と 8 ブロモ 1 オタタナールとを反応させて、 10 ブロモ 1一（4ークロロフ ェニル）ー3—デカノール (II)とした後、この化合物をァセチルクロリドと反応させて 3 -ァセトキシ 10 ブロモ 1— (4—クロ口フエ-ル）デカン（III)とし、次!、でこのィ匕 合物をジクロ口酢酸メチルと反応させて 10 ァセトキシー 2, 2 ジクロロー 12—（4 —クロ口フエニル)ドデカン酸メチル (IV)とし、さらに脱保護を行うことにより製造してい る。
[0004] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0005] し力しながら、上記の製造方法において各工程で生成する製造中間体 (11、 III、及 び IV)はいずれも油状物であり、生成物の分離精製操作にはカラムクロマトグラフィー 等の煩雑な操作が必要であるという問題がある。また、製造中間体 (II)及び (IV)を製 造する上記工程の収率が低いことから、全工程のトータル収率が 5. 7%にすぎず、 2 , 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10 ヒドロキシドデカン酸の工業的な製 造法としては不利であった。従って、より簡便な操作で高収率に目的物を製造する方 法の開発が望まれていた。
特許文献 1：国際公開第 2004Z103946号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、 2, 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10 ヒドロキシドデ カン酸を簡便かつ高収率に製造するための方法を提供することにある。
また、本発明の別の課題は、 2, 2—ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10—ヒド 口キシドデカン酸を簡便かつ高収率に製造するために有用な製造中間体を提供する ことにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは上記の課題を解決すべく 2, 2—ジクロロー 12— (4—クロ口フエ-ル）
10—ヒドロキシドデカン酸の製造方法について鋭意研究を行った結果、後記反応 式に示すように、新規な製造中間体 (A)及び (D)を経由する製造方法により、簡便 かつ高収率に目的化合物を得ることができることを見出した。
[0008] すなわち、本発明により、 2, 2—ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10—ヒドロ キシドデカン酸の製造方法であって、下記の一般式 (A)：
[化 3]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示す)で表される化合物と下記の一般式 (B)：
CHC1 COOR1
2
(式中、 R1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す)で表される化合物とを 反応させて、下記の一般式 (C)：
[化 4]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1は上記と同義である)で表される化合物を製造する工程を含む方法が提供 される。上記反応において、 R1が示すカルボキシル基の保護基としては好ましくはァ ルキル基、より好ましくは炭素数 1ないし 6程度の低級アルキル基、特に好ましくはメ チル基を用いることができ、 Xとしては塩素原子又はヨウ素原子が好まし 、。
[0009] 本発明の好ま 、態様によれば、一般式 (A)にお 、て Xがヨウ素原子である化合物 と一般式 (B)において R1がアルキル基である化合物とを反応させ、一般式 (C)にお いて R1がアルキル基である化合物を製造する工程である上記の方法が提供される。 また、一般式 (A)において Xが塩素原子である化合物をヨウ素化剤と反応させて一 般式 (A)において Xがヨウ素原子である化合物を製造する工程をさらに含む上記の 方法;一般式 (C)において R1がカルボキシル基の保護基、好ましくはアルキル基で ある化合物力 脱保護して一般式 (C)にお 、て R1が水素原子である化合物を製造 する工程をさらに含む上記の方法;及び、一般式 (C)において R1が水素原子である 化合物を還元して 2, 2—ジクロロー 12 （4 クロ口フエ-ル） 10—ヒドロキシドデ カン酸を製造する工程をさらに含む上記の方法が提供される。
[0010] 本発明のより好ましい態様によれば、一般式 (A)で表される化合物が下記の一般 式 (D) :
Figure imgf000006_0001
(式中、 Xは上記と同義であり、 R2はカルボキシル基の保護基を示す)で表される化 合物を脱炭酸反応に付して製造された化合物である上記の方法；一般式 (D)で表さ れる化合物が下記の一般式 (E)；
[化 6]
Figure imgf000006_0002
(式中、 R2は上記と同義である）で表される化合物と 1, 6 ジハロゲノへキサンとを反 応させて得られたィヒ合物である上記の方法；及び上記反応において 1 プロモー 6 クロ口へキサンを用いる上記の方法が提供される。
[0011] 上記発明のさらに好ましい態様によれば、 2, 2—ジクロロー 12— (4—クロ口フエ- ル）— 10—ヒドロキシドデカン酸の製造方法であって、下記の工程：
(1)上記一般式 (A)において Xが塩素原子である化合物とヨウ素化剤とを反応させて 上記一般式 (A)にお 、て Xがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
(2)上記工程（1)で得られたィ匕合物と上記一般式 (B)で表される化合物にぉ 、て R1 がカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて上記一般式 (C)にお 、て がカルボキシル基の保護基である化合物を製造する工程;及び
(3)上記工程 (2)で得られた化合物を脱保護する工程 を含む方法が提供される。
[0012] また、さらに好ましい態様により、 2, 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10 ーヒドロキシドデカン酸の製造方法であって、下記の工程：
(1)上記一般式 (D)において Xが塩素原子である化合物を脱炭酸反応に付して上 記一般式 (A)にお 、て Xが塩素原子である化合物を製造する工程；
(2)上記工程（1)で得られたィ匕合物とヨウ素化剤とを反応させて上記一般式 (A)に おいて Xがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
(3)上記工程 (2)で得られた化合物と上記一般式 (B)で表される化合物にぉ 、て R1 力 Sカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて上記一般式 (C)にお 、て 力 Sカルボキシル基の保護基である化合物を製造する工程;及び
(4)上記工程 (3)で得られた化合物を脱保護する工程
も提供される。
[0013] 特に好ましい態様として、 2, 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10 ヒドロ キシドデカン酸の製造方法であって、下記の工程：
(1)上記一般式 (E)で表される化合物を塩基の存在下に 1 ブロモ 6 クロ口へキ サンと反応させ上記一般式 (D)にお 、て Xが塩素原子である化合物を製造する工程
(2)上記工程（1)で得られた化合物を脱炭酸反応に付して上記一般式 (A)にお ヽて Xが塩素原子である化合物を製造する工程；
(3)上記工程 (2)で得られた化合物をヨウ素化剤と反応させて上記一般式 (A)にお いて Xがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
(4)上記工程 (3)で得られた化合物と上記一般式 (B)で表される化合物にお!/、て R1 力 Sカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて上記一般式 (C)にお 、て 力 Sカルボキシル基の保護基である化合物を製造する工程;及び
(5)上記工程 (4)で得られたィ匕合物を脱保護して上記一般式 (C)にお ヽて R1が水素 原子である化合物を製造する工程
を含む方法も本発明により提供される。
[0014] 最も好ましい態様によれば、 2, 2 ジクロロー 12—（4 クロ口フエ-ル） 10 ヒド 口キシドデカン酸の製造方法であって、下記の工程：
(1)上記一般式 (E)で表される化合物を塩基の存在下に 1 ブロモ 6 クロ口へキ サンと反応させ上記一般式 (D)にお 、て Xが塩素原子である化合物を製造する工程
(2)上記工程（1)で得られた化合物を脱炭酸反応に付して上記一般式 (A)にお ヽて Xが塩素原子である化合物を製造する工程；
(3)上記工程 (2)で得られた化合物をヨウ素化剤と反応させて上記一般式 (A)にお いて Xがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
(4)上記工程 (3)で得られた化合物と上記一般式 (B)で表される化合物にお!/、て R1 力 Sカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて上記一般式 (C)にお 、て がカルボキシル基の保護基である化合物を製造する工程；
(5)上記工程 (4)で得られた化合物を脱保護して一般式 (C)にお ヽて R1が水素原子 である化合物を製造する工程;及び
(6)上記工程（5)で得られた化合物を還元して 2, 2—ジクロロ— 12— (4—クロ口フエ -ル）—10—ヒドロキシドデカン酸を製造する工程
を含む方法も本発明により提供される。
[0015] 別の観点力もは、本発明により、上記一般式 (A)で表される化合物、好ましくは上 記一般式 (A)において Xが塩素原子又はヨウ素原子である上記化合物;及び上記一 般式 (D)で表される化合物、好ましくは Xが塩素原子であり、 R2がアルキル基、特に 好ましくは Xが塩素原子であり、 R2がェチル基である化合物が提供される。
発明の効果
[0016] 本発明の方法によれば、糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、動脈硬化症等の疾患 の予防及び/又は治療のための医薬として有用な 2, 2—ジクロロー 12 （4 クロ口 フエ-ル）— 10—ヒドロキシドデカン酸を簡便かつ高収率に製造できる。本発明の方 法によれば、製造用中間体として上記一般式 (A)で表される化合物を結晶性固体と して単離 '精製することができ、従来の方法において行われていたカラムクロマトダラ フィ一による精製に比べて顕著に作業性を改善することができ、さらに各工程の収率 も高いことから全工程収率も従来の方法に比べて著しく改善されている。 発明を実施するための最良の形態
[0017] 一般式 (A)で表される化合物において、 Xとしては塩素原子又はヨウ素原子が好ま しい。一般式 (D)で表される化合物において、 Xとしては塩素原子が好ましい。
一般式 (B)及び (C)で表される化合物にお 、て、 R1が示すカルボキシル基の保護 基の種類は特に限定されず、適宜の条件下で脱保護可能な保護基であれば!/ヽかな るものを用いてもよい。カルボキシル基の保護基は、例えば、 T. W. Green & P. G. M. Wuts着、 Protective Groups m Organic Syntnesis (Jonn Wiley & ¾ons, Inc.)などに記載されており、当業者は適宜の保護基を容易に選択できる。例えば、 アルキル基、好ましくは炭素数 1な ヽし 6程度の低級アルキル基を保護基として用い ることができる。アルキル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせか らなるアルキル基の 、ずれであってもよ!/ヽが、直鎖状又は分枝鎖状アルキル基が好 ましい。より具体的には、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n— ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、へキシル 基などが好ましぐェチル基又はメチル基がより好ましい。特に好ましいのはメチル基 である。一般式 (D)及び (E)で表される化合物にお 、て、 R2が示すカルボキシル基 の保護基も上記と同様である。
[0018] 以下、本発明を上記に説明した最も好ましい態様に従って説明するが、本発明の 方法はこの特定の態様に限定されることはない。また、下記の説明は例示のためのも のであり、本発明の範囲は下記の説明の細部に限定されることはない。下記スキーム には、上記の最も好ましい態様の各工程を示す。
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
[0019] 工程（1)はカルボキシル基が保護されたィ匕合物（E)と 1—ブロモ 6 クロ口へキサ ンとを反応させて化合物（D)を製造する方法である。この工程は、典型的にはカルボ キシル基の保護基としてアルキル基を用い、化合物 (E)としてケトエステルイ匕合物 (E )を 1—ブロモ 6 クロ口へキサンと反応させることにより行うことができる。以下、この 好ま 、態様にっ 、て説明するが、本発明の方法は保護基としてアルキル基を用い る場合に限定されることはない。
工程（1)の反応は、例えば、溶媒中で塩基の存在下に行うことができる。ケトエステ ルイ匕合物（E)は、例え ί . Heterocyclic. Chem. , 17 (2) , 359— 368 (1980)、 Synthesis, (18) , 2844— 2850, (2003)【こ記載の方法、ある!/ヽ ίまそれら【こ類似 の方法により製造することができる。
[0020] 上記反応において 1ーブロモー 6 クロ口へキサンの使用量は、ケトエステル化合 物（E) lモノレに対して 1. 0〜3. 0モノレ、好ましくは 1. 0〜1. 2モノレである。塩基として は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、リチウムィ ソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等のリチウムアミドィ匕合物、ナトリウム メトキシド、カリウムメトキシド、カリウム tert ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド 類等が挙げられ、カリウム tert ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類が好まし い。これらの塩基は 2種以上を組み合わせて使用してもよい。塩基の使用量はケトェ ステル化合物（E) lモルに対して 0. 5〜2. 0モル、好ましくは 1. 0〜1. 2モルである
[0021] 上記工程（1)は溶媒の存在下で行うことが好ましい。使用する溶媒としては、反応 を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類、 N, N ジメチルイミダゾ リジノン等の尿素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホラン等のスル ホン類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン 等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、 エタノール、 tert ブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルイソブチルケトン等 のケトン類が挙げられる力 tert ブタノール等のアルコール類、メチルイソブチルケ トン等のケトン類が特に好ましい。これらの溶媒を 2種以上組み合わせて使用してもよ い。溶媒の使用量は反応の均一性や攪拌性により適宜選択可能であるが、例えばケ 卜エステノレィ匕合物（E) l. Okgに対して 0. 1kg〜： LOOkg、好ましくは 2. Okg〜： LOkg程 度である。
[0022] 上記工程（1)はケトエステル化合物（E)及び 1ーブロモー 6 クロ口へキサン、並び に塩基及び溶媒を混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行うことができ る。反応温度は特に限定されないが、例えば 100°C〜150°Cであり、好ましくは 0 °C〜溶媒の沸点付近であり、さらに好ましくは溶媒の沸点付近である。
工程（1)の反応を促進するためにヨウ化カリウム等の触媒を用いることができる。ョ ゥ化カリウムの使用量は特に限定されないが、例えばケトエステルイ匕合物 (E) l. 0モ ノレに対して 0. 01〜10モノレ、好ましく ίま 0. 1モノレ〜 0. 5モノレ程度である。
反応終了後、煩雑な単離 ·精製を行うことなく生成物を含む反応液をそのまま工程 ( 2)の反応に付してもよい。必要に応じて、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、又はカラム クロマトグラフィー等の一般的方法によって目的物を単離 ·精製した後、工程 (2)の反 応を行うこともできる。
[0023] 上記工程 (2)は、上記工程 (1)で得られたィ匕合物 (D)を脱炭酸して化合物 (A— 1)
(ただし、 Xが塩素原子である）を製造する反応である。この反応は、化合物 (D)の力 ルポキシル基の保護基を脱保護した後に脱炭酸することにより行うことができ、例え ば上記の好ましい態様に従ってケトエステルイ匕合物（D)を用いる場合には、溶媒中 で触媒の存在下にカルボキシル基の保護基を加水分解し、その後、必要に応じて酸 などを加えて α—ケトカルボン酸を脱炭酸することにより行うことができる。この場合、 加水分解の触媒として酸を用いた場合は、脱炭酸も同時に進行し、加水分解の触媒 として塩基を用いた場合は、加水分解反応が終了後、酸を加えて加温することにより 脱炭酸することが可能である。脱保護反応はカルボキシル基の保護基の種類に応じ て、例えば、上掲の Greenらの著書を参照することにより当業者が適宜選択すること が可能である。以下、カルボキシル基の保護基としてアルキル基を用いる場合につ V、て説明するが、本発明の方法はこの好ま 、態様に限定されることはな 、。
[0024] 加水分解に使用する触媒としては、例えば酸又は塩基などが望ましい。酸としては 、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、燐酸等の鉱酸類、蟻酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等の有 機カルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類が挙げられ、塩 基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、 ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、水素化ナトリ ゥム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる力 好ましくはアルカリ金属水酸化物を用 いることができる。前記触媒の使用量は特に限定されないが、例えばケトエステルイ匕 合物（D) 1モルに対して 0. 01〜20モル、好ましくは 1〜 10モル程度である。
脱炭酸に使用する酸としては、上記の酸が挙げられる。またその使用量も、上記と 同様である。
[0025] 使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ェ 程（1)に記載した溶媒に水を混合して使用することもできる。好ましくはメタノール、ェ タノール、 tert—ブタノール等のアルコール類が挙げられ、 tert—ブタノールが特に 好ましい。これらの溶媒を 2種以上組み合わせて使用してもよい。溶媒の使用量は反 応の均一性や攪拌性により適宜選択可能であるが、例えばケトエステル化合物 (D) 1. Okgに対して 0. 1kg〜： LOOkg、好ましくは 2. 0kg〜： L 0kg程度である。
上記工程 (2)は、ケトエステル化合物 (D)、触媒、及び溶媒を混合して攪拌しなが ら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に限定されないが、例えば 0 °C〜150°Cであり、好ましくは 20°C〜溶媒の沸点付近であり、さらに好ましくは溶媒 の沸点付近である。
上記工程 (2)により得られる塩素化合物 (A—1)は、反応終了後、煩雑な単離，精 製を行なうことなく次の工程（3)の反応に用いてもよい。必要に応じて、濾過、中和、 抽出、濃縮、蒸留、又はカラムクロマトグラフィー等の一般的方法によって塩素化合 物 (A— 1)を単離'精製した後、工程 (3)の反応を行なうこともできる。
[0026] 工程 (3)は上記工程 (2)で得られた塩素化合物 (A— 1) (一般式 (A)にお ヽて が 塩素原子である化合物）をヨウ素化剤と反応させてハロゲン交換反応を行 ヽ、対応す るヨウ素化合物 (A— 2) (—般式 (A)において Xがヨウ素原子である化合物）を製造 する工程である。
ヨウ素ィ匕剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。ヨウ 素化剤の使用量は、原料である塩素化合物（A— 1) 1. 0モルに対して 0. 01-100 モル、好ましくは 0. 1モル〜 10モル、さらに好ましくは 1. 0〜3. 0モル程度である。
[0027] この反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻 害しないものならば特に限定されず、例えば、工程（1)において説明した溶媒を単独 で、又は 2種以上を組み合わせて使用することができる。メチルイソプチルケトン等の ケトン類を単独で用いることが特に好ましい。溶媒の使用量は反応の均一性や攪拌 性により適宜選択可能であるが、例えば原料である塩素化合物 (A— 1) 1. 0kgに対 して 0. 1kg〜： LOOkg、好ましくは 2. 0kg〜： L 0kg程度である。
[0028] 上記工程 (3)は、原料である塩素化合物 (A—1)及びヨウ素化剤を溶媒中で混合 して攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に限定され ないが、例えば 100°C〜150°Cであり、好ましくは 0°C〜溶媒の沸点付近であり、さ らに好ましくは溶媒の沸点付近である。 上記工程 (3)により得られるヨウ素化合物 (A— 2)は、反応終了後、晶析法により容 易に単離することができ、単離及び精製のためにクロマトグラフィーや蒸留などの煩 雑な操作を行う必要がないことから、このヨウ素化合物を製造中間体として経由する 本発明の方法は、従来の方法に比べて反応操作の簡略ィ匕などの点で極めて有利で ある。もっとも、必要に応じて、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマト グラフィ一等の一般的な単離及び精製手段を採用してヨウ素化合物 (A— 2)を分離 した後、下記工程 (4)の反応に用いてもよい。
[0029] 工程 (4)は、ヨウ素化合物 (A— 2)と一般式 (B)で表されるカルボキシル基が保護 されたジクロロ酢酸とを反応させてカルボキシル基が保護された化合物 (C 1)を得 る工程である。この工程は、典型的には一般式 (B)で表されるカルボキシル基が保 護されたジクロ口酢酸としてジクロロ酢酸エステルを用い、化合物（C— 1)としてエス テルィ匕合物を得ることにより行うことができる。以下、この好ましい態様について説明 するが、本発明の方法はカルボキシル基の保護基としてエステル基を用いる場合に 限定されることはない。
[0030] 使用するジクロ口酢酸エステル (B)はカルボキシル基の保護基に応じて適宜選択 できるが、例えば、ジクロロ酢酸アルキルエステルを好ましく用いることができる。より 具体的には、例えば、ジクロロ酢酸メチル、ジクロロ酢酸ェチル、ジクロロ酢酸イソプロ ピル、ジクロロ酢酸 n ブチル等が挙げられる力 ジクロロ酢酸メチルが好ましい。ジク ロロ酢酸エステル (B)の使用量は特に限定されな 、が、例えばヨウ素化合物 (A— 2) 1モルに対して 0. 5モル〜 10モル、好ましくは 2. 0〜8. 0モルである。
[0031] 上記工程 (4)において塩基を用いることが好ましい。塩基としては、例えば前記ェ 程（1)において説明した塩基を用いることができ、水素化ナトリウムを用いることが好 ましい。塩基を 2種以上組み合わせて使用してもよい。塩基の使用量は特に限定さ れないが、例えばヨウ素化合物（A— 2) 1モルに対して 0. 5〜2. 0モル、好ましくは 1 . 0-1. 2モル程度である。
上記工程 (4)は溶媒の存在下で行うことが望ましい。使用する溶媒としては、反応 を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、前記工程（1)において説明した溶 媒などを用いることができる力 N, N ジメチルホルムアミド等のアミド類が特に好ま しい。溶媒を 2種以上組み合わせて使用してもよい。溶媒の使用量は反応の均一性 や攪拌性により適宜選択可能であるが、例えばヨウ素化合物 (A— 2) 1. Okgに対し て 0. 1kg〜： LOOkg、好ましくは 2. 0kg〜： L 0kg程度である。
[0032] 上記工程 (4)は、ヨウ素化合物 (A— 2)とジクロ口酢酸エステル (B)、塩基、及び溶 媒を混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に 限定されないが、例えば 100°C〜150°Cであり、好ましくは 50°C〜25°Cであり、 さらに好ましくは 20〜 25°C程度である。
上記工程 (4)で得られたエステルイ匕合物 (C—1)は、反応終了後、煩雑な単離，精 製することなく次の工程 (5)の原料ィ匕合物として使用することができる。必要に応じて 濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、及びカラムクロマトグラフィー等の一般的方法によつ てエステルイ匕合物 (C—1)を単離 ·精製した後、工程 (5)に用いてもよい。
[0033] 工程 (5)は、カルボキシル基が保護された化合物（C— 1)から脱保護してカルボン 酸化合物 (C - 2)を得る工程である。脱保護反応はカルボキシル基の保護基の種類 に応じて、例えば、上掲の Greenらの著書を参照することにより当業者が適宜選択す ることが可能である。以下、カルボキシル基の保護基としてアルキル基を用いる場合 について説明する力 本発明の方法はこの好ましい態様に限定されることはない。
[0034] 脱保護反応として用いる上記の好ま ヽ態様では、酸又は塩基などの触媒の存在 下に加水分解することにより脱保護を行うことができる。使用する触媒としては、酸又 は塩基が好ましぐ例えば工程（2)において説明した酸又は塩基が挙げられる力 好 ましくは水酸ィ匕ナトリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物を用いることができる。触媒の使 用量はエステル化合物（C—1) 1モルに対して、 0. 01〜20モル、好ましくは 1〜10 モルである。
使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ェ 程（1)において説明した溶媒に水を混合して使用することができる。好ましくはメタノ ール、エタノール、 tert—ブタノール等のアルコール類が挙げられ、メタノールが特に 好ましい。
[0035] 上記工程 (5)は、エステル化合物 (C 1)、触媒、及び溶媒を混合して攪拌しなが ら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に限定されないが、例えば 0 °C〜150°Cであり、好ましくは 20°C〜溶媒の沸点付近であり、さらに好ましくは 20°C 〜40°C程度である。
上記工程（5)により得られるカルボン酸ィ匕合物（C— 2)は、反応終了後、晶析法に より結晶性固体として容易に単離することができるため、クロマトグラフィーなどの煩雑 な単離及び精製操作を行うことなく純度の高い目的物を容易に単離することができ、 次の工程 (6)の反応に供することができる。もっとも、必要に応じて、濾過、中和、抽 出、濃縮、蒸留、再結晶、及びカラムクロマトグラフィー等の一般的方法によって目的 物を単離及び精製した後に工程 (6)の原料として使用してもよ!、。
[0036] 工程（6)は、カルボン酸化合物（C 2)を還元して目的化合物である 2, 2 ジクロ 口— 12— (4—クロ口フエ-ル）— 10—ヒドロキシドデカン酸を得る工程である。典型的 には溶媒中でカルボン酸ィヒ合物に対して還元剤を作用させることにより反応を行うこ とがでさる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム などの水素化金属化合物を用いることができ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還 元剤の使用量は特に限定されないが、例えばカルボン酸ィ匕合物（C 2) 1モルに対 して 0. 5〜10モル、好ましくは 1. 0〜4. 0モル程度である。
[0037] 使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ェ 程（1)において説明した溶媒を使用することができる。これらの溶媒を 2種以上組み 合わせて使用してもよい。例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、メ タノール、エタノール、 tert—ブタノール等のアルコール類が好ましい。溶媒の使用 量は特に限定されず、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物 (C— 2 ) 1. Okgに対して 0. 1kg〜： LOOkg、好ましくは 2. 0kg〜50kg程度である。
[0038] 上記工程 (6)は、カルボン酸ィ匕合物（C— 2)、還元剤、及び溶媒を混合して攪拌し ながら反応させる等の方法によって行われる。反応温度は特に限定されないが、例 えば—100°C〜150°Cであり、好ましくは 50°C〜25°Cであり、さらに好ましくはー2 0〜10°C程度である。
上記工程（6)により得られる 2, 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ノレ） - 10 ヒド 口キシドデカン酸は、反応終了後、晶析法により単離することができる。また、必要に 応じて濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、及びカラムクロマトグラフィー等の一 般的方法によって目的物を単離及び精製することもできる。
[0039] なお、本発明の方法において、上記工程（3)を省略して、塩素化合物 (A— 1)を原 料として用い、ヨウ素化剤を触媒的に使用して工程 (4)の反応を行うこともできる。ヨウ 素化剤としては、上記工程 (3)で説明したヨウ素化剤を用いることができ、触媒的使 用量としては、例えば、原料である塩素化合物（A— 1) 1. 0モルに対して 0. 0001- 0. 01モル程度を挙げることができる。
また、本発明の方法において、反応条件を適宜選択することにより、化合物 (E)か ら工程（ 1)及び (2)を経て化合物 (D)を単離することなく化合物 (A)をワンポットで製 造することもでき、ある 、はヨウ素化合物 (A— 2)から工程 (4)及び（5)を経て化合物 (C- 1)を単離することなくカルボン酸ィ匕合物（C 2)をワンポットで製造することも可 能である。このような工程の簡略ィ匕は当業者が適宜なしうるものであり、簡略化された 工程を含む方法も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
実施例
[0040] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例により限定されることはない。
例 1 : 2, 2—ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10—ヒドロキシドデカン酸の製造 (1) 10 クロロー 1 （4ークロロフヱ-ル）デカンー3 オンの製造
窒素雰囲気下で、 5—（4 クロ口フエ-ル） 3 ォキソペンタン酸ェチル 3. 02kg (純度 85. 3wt%)、ヨウ化ナトリウム 0. 3kg、カリウム tert—ブトキシド 1. 25kg、 tert —ブタノール 10. 25kg、メチルイソブチルケトン 5. 19kgの混合溶液を加温し、還流 下 1ーブロモー 6 クロ口へキサン 2. 22kgとメチルイソブチルケトン 5. 19kgの混合 溶液を 1時間かけて滴下し、混合物を 9時間還流下攪拌した。混合液を 33〜37°Cに 冷却し、水酸ィ匕ナトリウム 0. 8 lkgと水 2. 58kgの混合液を滴下し、混合物を 33〜37 °Cで 5時間攪拌した。次いで 35%塩酸 4. 22kgを滴下し、混合物を 33〜37°Cで 4時 間攪拌した。混合液に水 12. 81kgを加え分液し、有機層を順次、炭酸水素ナトリウ ム 0. 9kgと水 12kgの混合液、チォ硫酸ナトリウム 0. 646kgと水 12. 81kgの混合液 、塩ィ匕ナトリウム 3. 23kgと水 9. 71kgの混合液で洗浄し、溶媒を留去した後、薄膜 蒸留により初留を除去（100°C、 2mmHg)し、 10 クロロー 1一（4ークロロフヱ-ル） デカンー3 オン 2. 99kg (純度 65. lwt%)を褐色油状物として得た (収率 64%)。 得られた褐色油状物の一部をとり、カラムクロマトグラフィーで精製して 10—クロ口 — 1— (4 クロ口フエ-ル)デカン一 3 オンの性状及び機器データを測定した。 性状：白色結晶
融点： 23.9〜25.1°C
NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.20—1.34 (m, 4Η), 1.36—1.46 (m, 2H), 1.50—1.60 (m, 2H)
3
, 1.70-1.80 (m, 2H), 2.37 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.52 (t, 2H, J = 7.6Hz), 7.09—7.13 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)
[0041] また、上記反応工程で得られる中間体 10 クロロー 1一（4ークロロフヱ-ル）ー4一 エトキシカルボニルデカン 3—オンを途中単離することもでき、粗生成物をカラムク 口マトグラフィ一により精製し、無色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.22 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.24—1.44 (m, 6H), 1.70—1.88 (m,
3
4H), 2.68-2.93 (m, 4H), 3.37 (t, 1H, J = 7.3Hz), 3.51 (t, 2H, J = 6.6Hz), 4.13 (q, 2 H, J = 7.1Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.3Hz)
[0042] (2) 1— (4—クロ口フエ-ル） 10 ョードデカンー3 オンの製造
窒素雰囲気下で、 10 クロロー 1 （4 クロ口フエ-ル）デカンー3 オン 2. 96kg (純度 65. lwt%)、ヨウィ匕ナトリウム 3. 04kg、メチルイソブチルケトン 19. 55kgの混 合溶液を加温し、混合物を 12時間還流下攪拌した。混合液を 20〜25°Cに冷却し、 混合液に n—ヘプタン 4. 15kgと水 12. 81kgを力卩ぇ分液し、有機層を順次、チォ硫 酸ナトリウム 0. 646kgと水 12. 27kgの混合液、水 12. 8 lkgで洗浄し、溶媒を留去 した。残渣にイソプロピルアルコール 6. 08kgを加えた後、 5°Cに冷却し、析出する結 晶を濾取し、冷イソプロピルアルコール 3. 14kgで洗浄した後、減圧乾燥して、 1— ( 4 クロ口フエ-ル）一 10 ョードデカン一 3—オン 2. 19kg (純度 81. 9wt%)を淡 褐色結晶として得た (収率 72%)。得られた淡褐色結晶の一部をとり、カラムクロマト グラフィ一で精製して 1— (4—クロ口フエ-ル）— 10 ョードデカン— 3—オンの性状 及び機器データを測定した。
性状：白色結晶 融点： 44.5〜46.5°C
NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.20—1.42 (m, 6H), 1.50—1.59 (m, 2H), 1.75—1.85 (m, 2H)
3
, 2.37 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.18, (t, 2H, J = 7.6Hz), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H)
[0043] (3) 2, 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10—ォキソドデカン酸メチルの製 造
蜜素雰囲気下で、水素ィ匕ナ卜ジクム 0. 732kg, N, N—ジメチノレホノレムアミ 15, 8k gを— 5〜0°Cに冷却し、 1— (4—クロ口フエ-ル）— 10 ョードデカン— 3—オン 2. 1 9kg (純度 81. 9wt%)、ジクロロ酢酸メチル 2. 62kg, N, N—ジメチルホルムアミド 1 5, 8kgの混合液を内温 15°C以下で滴下し、 5〜5°Cで 4時間攪拌した。 35%塩酸 2. 96kgと水 11. 43kgの混合液を滴下した後、 n—ヘプタン 10. 2kgとトルエン 6. 4 6kgを加えて分液し、水洗した。有機層を順次、炭酸水素ナトリウム 0. 652kgと水 8. 65kgの混合液、チォ硫酸ナトリウム 0. 465kgと水 8. 84kgの混合液、水 9kgで洗浄 し、溶媒留去し 2, 2—ジクロロ— 12— (4—クロ口フエ-ル）— 10—ォキソドデカン酸 メチル 2. 41kg (純度 65. 7wt%)を淡褐色油状物として得た (収率 85%)。
[0044] (4) 2, 2 ジクロロー 12— (4 クロ口フエ-ル） 10—ォキソドデカン酸の製造
窒素雰囲気下で、 2, 2—ジクロロー 12— (4—クロ口フエ-ル） 10—ォキソドデカ ン酸メチル 2. 41kg (純度 65. 7wt%)とメタノール 7. 89kgの混合液に、水酸化ナト リウム 0. 73kgと水 1. 91kgの混合液を滴下し、 20〜30°Cで 4時間攪拌した。次に、 反応液をトルエン 6. 24kgをカ卩えて分液した。得られた水層に 35%塩酸と水 10. 84 kgの混合液を滴下して、酸性とした後トルエン 18. 73kgをカ卩えて分液した。有機層 を川頁次、メタノーノレ 5. 92kgと水 7. 40kgの混合液、塩ィ匕ナ卜リウム 1. 44kgと水 14. 4kgの混合液で 2回洗浄した。有機層に活性炭 0. 18kgを加えて攪拌した後、活性 炭を濾去し、溶媒留去した。残渣に酢酸ェチル 1. 8kgと n—へキサン 6. 8kgをカロえ 溶解した後、 5°Cに冷却して析出する結晶を濾取し、酢酸ェチル 0. 45kgと、 n—へ キサン 1. 70kgの混合液で洗浄し、減圧乾燥して 2, 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口 フ -ル）— 10—ォキソドデカン酸 1. 34kg (純度 76. 4wt%)を淡褐色結晶として得 た (収率 67%)。 [0045] (5) 2, 2 ジクロロー 12— (4—クロロフヱ-ル） 10 ヒドロキシドデカン酸の製造 窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム 0. 29kgとテトラヒドラフラン 13. 3kgの混合 液を 5〜10°Cに冷却し、 2, 2 ジクロロ一 12— (4—クロ口フエ-ル）一 10—ォキソド デカン酸 1. 31kg (純度 76. 4wt%)とエタノール 4. 16kgの混合液を滴下し、 20〜 25°Cで 1時間攪拌した。反応液を 5〜10°Cに冷却した後、 35%塩酸 1. 58kgと水 1 4. 8kgの混合液を滴下し、トルエン 10. 4kgで抽出した。有機層を水 12kgで 2回洗 浄し、溶媒留去した。次いでトルエン 1. 80kgをカ卩えて 20〜25°Cに加温して溶解し、 析出する結晶を濾取し、減圧乾燥して 2, 2—ジクロロー 12 （4 クロ口フエ-ル） 10 ヒドロキシドデカン酸（1) 0. 80kg (純度 97. 3wt%)を白色結晶として得た（収 率 77%)。
以上の工程（ 1)ないし（5)により、出発原料である 5—（4 クロロフヱ-ル） 3—ォ キソペンタン酸ェチルから目的化合物である 2, 2—ジクロロー 12 （4 クロ口フエ二 ル） 10—ヒドロキシドデカン酸が全収率 20. 2%で得ることができた。
産業上の利用可能性
[0046] 本発明の方法によれば、糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、動脈硬化症等の疾患 の予防及び/又は治療のための医薬として有用な 2, 2—ジクロロー 12 （4 クロ口 フエ-ル） - 10—ヒドロキシドデカン酸を簡便かつ高収率に製造できる。

Claims

請求の範囲
2, 2—ジクロロ— 12— (4—クロ口フエ-ル）— 10—ヒドロキシドデカン酸の製造方法 であって、下記の一般式 (A)：
[化 1]
Figure imgf000021_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示す)で表される化合物と下記の一般式 (B)：
CHC1 COOR1
2
(式中、 R1は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す)で表される化合物とを 反応させて、下記の一般式 (C)：
[化 2]
Figure imgf000021_0002
(式中、 R1は上記と同義である）で表される化合物を製造する工程を含む方法。
[2] 一般式 (A)にお 、て Xがヨウ素原子である化合物と一般式 (B)にお 、て R1がアルキ ル基である化合物とを反応させ、一般式 (C)において R1がアルキル基である化合物 を製造する工程である請求項 1に記載の方法。
[3] 一般式 (A)にお ヽて Xが塩素原子である化合物をヨウ素化剤と反応させて一般式 (A
)において Xがヨウ素原子である化合物を製造する工程をさらに含む請求項 2に記載 の方法。
[4] 一般式 (C)にお 、て R1がアルキル基である化合物から脱保護して一般式 (C)にお ヽ て R1が水素原子である化合物を製造する工程をさらに含む請求項 2又は 3のいずれ 力 1項に記載の方法。
[5] 一般式（C)において R1が水素原子である化合物を還元して 2, 2—ジクロ 12—（ 4—クロ口フエニル） - 10—ヒドロキシドデカン酸を製造する工程をさらに含む請求項 4に記載の方法。
[6] 一般式 (A)で表される化合物が、下記の一般式 (D)
[化 3]
Figure imgf000022_0001
(式中、 Xは上記と同義であり、 R2はカルボキシル基の保護基を示す)で表される化 合物を脱炭酸して製造された化合物である請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載 の方法。
[7] 一般式 (D)で表される化合物が、下記の一般式 (E)；
[化 4]
Cl
Figure imgf000022_0002
(式中、 R2は上記と同義である）で表される化合物と 1, 6 ジハロゲノへキサンとを反 応させて得られた化合物である請求項 6に記載の方法。
1 プロモー 6 クロ口へキサンを用いる請求項 7に記載の方法。
2, 2—ジクロロ— 12— (4—クロ口フエ-ル）— 10—ヒドロキシドデカン酸の製造方法 であって、下記の工程：
(1)請求項 7に記載の一般式 (E)で表される化合物を塩基の存在下に 1 ブロモ 6 クロ口へキサンと反応させ請求項 6に記載の一般式 (D)にお 、て Xが塩素原子で ある化合物を製造する工程；
(2)上記工程（1)で得られたィ匕合物を脱炭酸して請求項 1に記載の一般式 (A)にお いて Xが塩素原子である化合物を製造する工程；
(3)上記工程 (2)で得られた化合物をヨウ素化剤と反応させて請求項 1に記載の一 般式 (A)にお 、て Xがヨウ素原子である化合物を製造する工程；
(4)上記工程 (3)で得られた化合物と請求項 1に記載の一般式 (B)で表される化合 物にぉ 、て R1がカルボキシル基の保護基である化合物とを反応させて請求項 1に記 載の一般式 (C)にお 、て R1がカルボキシル基の保護基である化合物を製造するェ 程；
(5)上記工程 (4)で得られたィ匕合物を脱保護して請求項 1に記載の一般式 (C)にお いて R1が水素原子である化合物を製造する工程;及び
(6)上記工程（5)で得られた化合物を還元して 2, 2—ジクロロ— 12— (4—クロ口フエ -ル）—10—ヒドロキシドデカン酸を製造する工程
を含む方法。
[10] 請求項 1に記載の一般式 (A)で表される化合物。
[11] Xが塩素原子又はヨウ素原子である請求項 10に記載の化合物。
[12] 請求項 6に記載の一般式 (D)で表される化合物。
[13] Xが塩素原子であり、 R2がェチル基である請求項 12に記載の化合物。
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